JPS607970B2 - 利胆剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式 で表わされる化合物を有効成分とする利胆剤である。

上記式（１）で表わされる化合物は１１ーデオキシパト
リノサィドアグリコンと称される。

上記化合物１１−デオキシパトリノサィドアグリコンは
、オミナエシ科の植物であるマルバキンレィカ、オミナ
エシ、オトコェシなどから得られ、オミナエシおよびオ
トコェシは漢方において敗醤と称され、沼炎、緋膿、解
毒等の薬効が期待されている。

１１ーデオキシパトリノサイドアグリコンは、例えばマ
ルバキンレイカ（Ｐａｔｒｉｎｉａ ｇｉｂｂｏｓａＮ
Ｅｘｉｍ）より得ることができる。

即ち、マルバキンレィカの根を粉砕し、メタノールで温
時抽出し、これを濃縮して得たエキスを水に溶解した水
溶液をｎープタノールにて抽出する。得られたエキスを
活性炭を用いたカラムクロマトグラフイーに付し、水、
メタノールの順で展開し、メタノール溶出部からメタノ
ールを蟹去することを１回以上行なって約５．４％の収
率で粗配糖体部を得る。さらにこの粗配糖体部をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムに対しメタノールの混合割合を順次増加させたク
ロロホルム・メタノール混合溶剤で展開し、クロロホル
ム・メタノール（１００：１５）の溶出部から溶剤を蟹
去して約２．３％の収率でパトリノサィドを得る。次に
このパトリノサイドをＢ−グルコシダーゼ（酢酸緩衝液
に溶解）で加水分解したのち、反応液を酢酸エチルェス
テルで１回以上抽出し「酢酸ヱチルェステル液を合せて
減圧濃縮すると、約４０％の収率で白色固体のパトリノ
サィドアグリコンが得られる。次にこのパトリノサィド
アグリコンをメタノールに溶解し、メタノール液に５％
のパラジウムを含む活性炭を加え、燈拝しながらこの液
にパトリノサィドアグリコンと等モル以上の水素ガスを
通じ約１時間反応させる。この反応液を炉遇し、炉週を
減圧濃縮し１１−デオキシパトリノサィドアグリコンを
含む粘楓液を得る。さらにこの粘鋼液をシリカゲルを用
いた分離用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム・メタノール混合溶剤（８：１）で展開し、１１−デ
オキシパトリノサィドアグリコン部分をかきとり、これ
を酢酸エチルェステルで抽出し、この抽出液から酢酸エ
チルェステルを留去すると約７０％の収率で白色固体の
１１−デオキシパトリノサイドアグリコンが得られる。
この方法による１１−デオキシパトリノサィドアグリコ
ンの製造の具体例を示すと次の如くである。

マルバキンレィカの根の粉砕物１０．６ｋ９を３０その
メタノールで塩時３回抽出し、このメタノール液を合せ
て減圧濃縮し、１．７２ｋ９のエキスを得る。

このエキスを水３夕に溶解し、この溶液を２等分し、そ
れぞれ分液ロート中で３そのｎ−ブタノ−ルで３回ずつ
抽出を行ない。このｎ−プタノール液を合せてｎーブタ
ノールを蟹去し、約１．２４ｋｇのエキスを得る。この
エキスを活性炭２ｋ９を用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、水１００そで展開して糖を除いた後、メタノ
ールで展開し、メタノール溶出部からメタノールを留去
して５７０夕の粗配糖体部を得る。さらに、この粗配糖
体部をシリカゲル５ｋｇを用いたカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムに対しメタノールの混合割合
を順次増加させたクロロホルム・メタノール混合溶剤で
展開して１〆づつ分取し、クロロホルム・メタノール（
１００：１５）の溶出部のうち、薄層クロマトグラフィ
ーにより単一成分であることがわかった溶出部から溶剤
を蟹去して白色固体のパトリノサィド３８夕を得、そし
てまた他の溶出部から溶剤を留去してパトリノサィドを
含む粘鋼液を得る。この粘稲液を再びシリカゲル４ｋ９
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、上記と同様
にクロロホルム・メタノール混合溶剤で展開し、クロロ
ホルム・メタノール（１００ミ１５）の溶出部から溶剤
を蟹去して白色固体のパトリノサィド２０９夕を得た。
次にパトリノサイド４２夕を酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．０
）２のこ溶解し、この溶液にＢーグルコシダーゼを１夕
加えて溶解し、３７℃で３餌時間放置する。

その後、この反応液を分液ロート中で２その酢酸エチル
ヱステルで２回抽出を行ない、酢酸エチルェステル液を
合せて溶剤を留去して白色固体のパトリノサィドアグリ
コン１６．１１夕を得た。次にこのパトリノサイドアグ
リコン３１８の９を１０の‘のメタノールに溶解し、メ
タノール液に５％のパラジウムを含む活性炭を３００の
勿ｏえ、損拝しながらこの液に徐々に水素ガスを２２．
４汝以上通じ、約１時間反応させる。反応終了後この反
応液を炉過し、炉液を減圧濃縮し、１１−デオキシパト
リノサイドアグリコンを含む粘稲液を得る。さらにこの
粘鋼液をシリカゲルを用いた分離用薄層クロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム・メタノール混合溶剤（８：
１）で展開し、１１−デオキシパトリノサィドアグ１Ｊ
コン部分をかきとり、これを２０地の酢酸エチルェステ
ルで３回抽出し、酢酸エチルェステル液を合せて溶剤を
留去して白色固体の１１−デオキシパトリノサイドアグ
リコン２２４の９を得た。この１１ーデオキシ／ゞトリ
ノサイドアグリコンの核磁気共鳴スペクトル（６ｉｎＣ
ＤＣ１３）は０．９７（母日、ダブレツト、Ｊ＝７ヘル
ツ、）、１．５７（牝、シングレッ ト、Ｈ‐１１）、３．９０（が、マルチプレット、Ｈ−
１０）、４．３８（ＩＨ、マルチプレツト、Ｈ−７）、
５．９２（ＩＨ、ダブレツト、Ｊ＝４．５ヘルツ、Ｈ−
１）、６．０３（ＩＨ、マルチプレツト、日一３）であ
って、これより１１−デオキシパトリノサイドアグリコ
ンが（１）式の構造式をもつことが認められる。

次に、１１ーデオキシパトリノサイドアグリコンが利胆
作用を有することについて実験例を挙げて説明する。

ラットをウレタン麻酔（１．５夕／ｋｇ、皮下注射）下
で開腹し、総胆管の小腸に近い部位に小穴を開け、そこ
からポリエチレンカニューレを挿入する。

このカニューレから流出する胆汁を３０分間ずつ２回採
取したのち、１１−デオキシパトリノサィドアグリコン
の生理食塩水溶液を静脈内および十二指腸内投与し、そ
の後３粉ご間毎に胆汁を採取し胆汁の量を測定した。そ
の結果は図面に示す如くである。

即ちＬ第１図は静脈内投与における１１−デオキシパト
リノサィドアグリコンの利胆作用の成績を示す図であり
、第２図は十二指腸内投与における１１−デオキシパト
リノサィドアグリコンの利胆作用の成績を示す図である
。図面に示す結果から、１１−デオキシパトリノサィド
アグリコンは明らかに利胆作用を有することが認められ
る。

また実験の結果、この化合物の経口投与における利胆作
用の成績は、十二指腸内投与における利胆作用の成績と
ほぼ同じであることが認められた。

次に、１１−デオキシパトリノサイドアグリコンの急性
毒性について実験例を示して説明する。

１１−デオキシパトリノサィドアグリコンの生理食塩水
溶液をマウスに静脈内および経口的にそれぞれ投与し、
７加時間後の生死判定によりＬＤ弧を算出した。

計算にはアップ・アンド・ダウン（ｕｐａｎｄｄｏｗｎ
）法〔１９６ｇ王南山堂発行、高木・小津共編「薬物学
実験」第２０４頁〜第２０５頁参照〕を用いた。その結
果は第１表に示す如くである。第１表第１表に示すＬＤ
５。

値と利胆作用発現量とを比較した場合、１１ーデオキシ
パトリノサイドアグリコンの利胆作用の有効量に比べ急
性毒性は弱いことが認められる。即ち、１１−デオキシ
パトリノサィドアグリコンは静脈内投与ではＬＤ５。値
の３分の１以下の投与量（３０の９′ｋ９）で、経口で
もＬＤ５ｏ値の５分の１以下の投与量（１００ｍ９／ｋ
９）で利胆作用を発現し、この化合物の利胆作用の有効
量とＬＤ５。値との間に差があることから上記のことが
認められる。つぎに、利胆作用のデータから考えて、１
１−デオキシパトリノサィドアグリコンの有効投与量は
、静脈注射では１回量１５〜３０の９、経口投与では１
回量５０〜１００の９で症状に合せて１日３回までの服
用が適当と認められる。

１１−デオキシパトリノサィドアグリコンは製剤に用い
られる適当な溶剤、担体、増量剤、補助剤などを使用し
て、製剤製造の常法にしたがって液剤、注射剤、粉剤、
顎粒剤、錠剤、カプセル剤などの製剤をつくることがで
きる。

次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより制限されるものではない。

実施例 １ １１−デオキシパトリノサイドアグリコン５０夕を１５
０の上のポリソルベート８０に溶解し、これに６０００
に加溢した滅菌生理食塩水４．８５夕を加えよく振溢し
、無菌的にバィアルに１１−デオキシパトリノサィドア
グリコソが５０爪９含有する様に分配し、密封して注射
剤を製造した。

本注射剤は用時振渇し成人患者１日当り症状に応じて１
．５〜３の上静脈内投与する。

実施例 ２ １１−ヂオキシパトリノサイドアグリコン１００夕を細
末とし、これを乳糖９９夕およびステアリソ酸マグネシ
ウム１夕と混合し、この混合物を単発式スラツグ打錠機
にて打錠して直径２仇肌、重量約２．３９のスラッグ錠
を作り、これをオシレータにて破砕し、整粒し、節別し
て２０〜５０メッシュの粒子の良好な顎粒剤を得た。

この額粒剤は症状に合せて１回量１００〜２００の９（
１１ーデオキシパトリノサイドアグリコンとして５０〜
１００の９に相当）として１日に３回服用する。

実施例 ３１１−デオキシパトリノサイドアグリコン１
００夕を細末とし、これを徴結晶セルロース２０夕、お
よびステアリン酸マグネシウム５夕と混合し、この混合
物を単発式打錠機にて打錠して径７肌、重量１２５の９
の錠剤を製造した。

本錠剤１錠は１１−デオキシパトリノサィドアグリコン
１００の９を含有する。

本錠剤は１回１錠、１日３回服用する。実施例 ４ １１−デオキシパトリノサイドアグリコン１００の９を
細末とし、Ｎｏ．３のゼラチンカプセルに充てんしてカ
プセル剤を得た。

本カプセル剤は症状に合‐せて１回１カプセル、１日３
回まで服用する。

【図面の簡単な説明】

第１図は静脈内投与における１１ーデオキシパトリノサ
ィドアグリコンの利胆作用の成績を示す図であり、第２
図は十二指腸内投与における１１−デオキシパトｌｊノ
サィドアグリコンの利胆作用の成績を示す図である。 第ー図 第２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を有効成分とする利胆剤。