JP2008519824A - 腫瘍壊死因子アルファの阻害剤としての縮合三環系化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式1:
【化1】
(式中、Vは、CH2であり、Wは、S(O)mであり、mは、整数0、1、又は2であり、Uは、O、C(O)、CR13R14、又はNR15であり、ここでR13は、H、アルキルであり、R14は、H、OH、OR13、又はOCOR13であり、R15は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、C(O)R13、C(O)OR13、又はアルキルアミノカルボニルであり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、本明細書の定義通りである。)で示される化合物。こうした化合物は、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)の阻害剤であり、TNF−α活性の増加により生じる障害、特に炎症の治療及び予防用の薬剤として有用である。
Description
1.局所的血管拡張と毛細管透過性の増加とを特徴とする急性遷移段階、
2.白血球及び食細胞による部位の浸潤を特徴とする亜急性段階、及び
3.組織の変性及び線維形成を特徴とする慢性増殖段階。損傷部位での炎症細胞の回復には、幾つかの種類の媒介物の協調的相互作用が関与する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、−S(O)2−NH−アルキル、−S(O)2−NH−シクロアルキル、−S(O)2−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−NH−ヘテロアリール、−S(O)2−NH−アリール、−NH−S(O)2−アルキル、−NH−S(O)2−シクロアルキル、−NH−S(O)2−アリール、−NH−S(O)2−ヘテロシクリル、−NH−S(O)2−ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、−C(O)NR11R12、−NR11R12、ヒドラジン、及びN=R’の中から選択され;
nは、整数0、1、又は2であり;
R9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチル、OR10、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、アルキルアミノ、及びシクロアルキルアミノカルボニルの中から選択され、或いは、R11及びR12は、それらが結合されているN原子と共に、O、N、及びSから選択される1個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する、五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成し;
R’は、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり;ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアリール、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
Uは、Oであり;
Vは、CH2、CHCH3、或いはC(CH3)2又はNHであり;
Wは、S(O)mであり;
mは、整数0、1、又は2である。)で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、−S(O)2−NH−アルキル、−S(O)2−NH−シクロアルキル、−S(O)2−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−NH−ヘテロアリール、−S(O)2−NH−アリール、−NH−S(O)2−アルキル、−NH−S(O)2−シクロアルキル、−NH−S(O)2−アリール、−NH−S(O)2−ヘテロシクリル、−NH−S(O)2−ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、−C(O)NR11R12、−NR11R12、ヒドラジン、及びN=R’の中から選択され;
nは、整数0、1、又は2であり;
R9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチル、アラルキル、OR10、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アラルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、アルキルアミノ、及びシクロアルキルアミノカルボニルの中から選択され、或いは、R11及びR12は、それらが結合されているN原子と共に、O、N、及びSから選択される1個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する、五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成し;
R’は、ヘテロシクリル及びシクロアルキルの中から選択され;
Uは、C(O)、CR13R14、又はNR15であり;
R13は、H、アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルであり;
R14は、H、OH、OR13、又はOCOR13であり;
R15は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、C(O)R13、C(O)OR13、又はアルキルアミノカルボニルであり;ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアリール、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される1個又は2個の同一もしくは異なる基で置換されており;
Vは、CH2、CHCH3、或いはC(CH3)2又はNHであり;
Wは、S(O)mであり;
mは、整数0、1、又は2である;ただし、
(i)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8がC(O)NR11R12である場合、R11又はR12は、ヘテロアリールで置換されているアルキル以外であり;
(ii)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8がC(O)NR11R12であり、R11及びR12の一方がH又はアルキルであり、他方が置換アリールである場合、WはS(O)mで、mは整数1又は2であり;
(iii)UがNR15であり、R15がH又は置換アルキルである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、又はR8の少なくとも一つは、C(O)R9又はC(O)NR11R12であり;
(iv)UがCR13R14であり、R13が−NH−アルキルアリール又はヒドロキシルで置換されているアルキル或いはアルケニルであり、R14が水素又はアルコキシである場合、WはS(O)mで、mは整数1又は2であり;
(v)UがC(O)である場合、WはS(O)mで、mは整数1又は2である。)で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
(i)R7がC(O)NR11R12である場合、R11及びR12は、ヘテロアリールにより置換されているアルキル以外であり、
(ii)R7がC(O)NR11R12であり、R11及びR12の一方がH又はアルキルであり、他方が置換アリールである場合、WはS(O)mで、mは整数1又は2であり、
(iii)UがCR13R14であり、R13又はR14が−NH−アルキルアリール又はヒドロキシルにより置換されているアルキル、或いはアルケニルであり、R14が水素又はアルコキシである場合、WはS(O)mで、mは整数1又は2であり、
(vi)UがC(O)である場合、WはS(O)mで、mは整数1又は2である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−S(O)2−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−NH−ヘテロアリール、スルホンアミド、−S(O)2−NH−アルキル、−S(O)2−NH−シクロアルキル、−S(O)2−NH−アリール、−NH−S(O)2−アルキル、−NH−S(O)2−シクロアルキル、−NH−S(O)2−アリール、−NH−S(O)2−ヘテロシクリル、−NH−S(O)2−ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、NR11R12、ヒドラジン、及びN=R’の中から選択され:
R7は、アルキル、−(CH2)nC(O)R9、又は−C(O)NR11R12であり;
R9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、OR10、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nC(O)R9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され;或いは、R11及びR12は、それらが結合されているN原子と共に、O、N、及びSから選択される1個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成して;
R’は、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり;
nは、整数0、1、又は2であり;ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
Wは、S(O)mであり;
mは、整数0、1、又は2である)で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
R2は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C4アルキルヘテロシクリル、アミノC1−C4アルキルヘテロシクリル、アリールC1−C4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールベンジルC1−C4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールC1−C4アルキルヘテロシクリル、ジ(C1−C4アルキル)ベンジルヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキルヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、−S(O)2−NH−ヘテロシクリル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、−NR11R12、NHR16、又はN=ヘテロシクリルであり;
R3は、水素、NR11R12、又はNHR16であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ニトロ、アミノ、ハロC1−C4アルキルアミノ、及びヘテロシクリルC1−C4アルキルアミノ、
R6及びR8は、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、及びハロゲンの中から選択され;
R7は、ヒドロキシC1−C4アルキル、クロロC1−C4アルキル、シアノC1−C4アルキル、ホルミル、−(CH2)nC(O)OR10、又はCONHR16であり;
R10は、水素、C1−C4アルキル、アミノC1−C4アルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、アミノC1−C4アルキル、アリールC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの中から選択され;、或いは、R11及びR12は、それらが結合されているN原子と共に、1個以上の追加N又はOヘテロ原子を随意的に有する六員又は七員ヘテロシクリルを形成し;
R16は、ホルミル、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキル、ヘテロアリールC1−C4アルキル、ヘテロアリールアミノC1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノC1−C4アルキル、アミノC1−C4アルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、カルボキシ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ジ(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルアミノC1−C4アルキルカルボニル、ハロC1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルアミノC1−C4アルキルカルボニル、C6−C10アリールカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロカルボニルC1−C4アルキルカルボニル、アミノカルボニルC1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニルオキシC1−C4アルキルカルボニル、又はヘテロシクリルC1−C4アルキルカルボニルであり;
nは、整数0、1、又は2であり;ここで、
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキル、ヘテロアリールC1−C4アルキル、C6−C10アリールC1−C4アルキル、C1−C4アルキルヘテロアリール、C3−C10シクロアルキルヘテロアリール、ホルミル、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルコキシカルボニル、C6−C10アリールC1−C4アルコキシカルボニル、C6−C10アリールカルボニル、C3−C10シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−C1−C4アルキル、−S(O)2−C1−C4アルキル、−S(O)2−C6−C10アリール、C1−C4アルキルヘテロアリール、C3−C10シクロアルキルヘテロアリール、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルヘテロアリールアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、C1−C4アルキル、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−C1−C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1−C4アルキル、及びC6−C10arC1−C4アルキルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキル、ニトロ、及びアミノから選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換される。
R2が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、モルホリニル、[1,4]ジアゼパニル、4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジニル、ピペラジニル、N−ホルミルピペラジニル、C1−C4アルキルカルボニルピペラジニル、C1−C4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−C4アルキルピペラジニル、C1−C4アルキルスルホニルピペラジニル、C3−C6シクロアルキルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、C1−C4アルコキシカルボニルピペラジニル、C6−C10アリールC1−C4アルコキシカルボニルピペラジニル、C6−C10アリールカルボニルピペラジニル、アミノC1−C4アルキルピペラジニル、置換フェニルC1−C4アルキルピペラジニル、イミダゾリルベンジルC1−C4アルキルピペラジニル、C3−C6シクロアルキルチアジアゾリルピペラジニル、ピロリルカルボニルピペラジニル、フラニルC1−C4アルキルピペラジニル、ジメチルアミノベンジルピペラジニル、チオフェニルC1−C4アルキルピペラジニル、モルホリニルC1−C4アルキルピペラジニル、C1−C4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、イソオキサゾリルアミノスルホニル、ホルミルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジメチルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルアミノ、ジメチルアミノC1−C4アルキルカルボニルアミノ、C3−C6シクロアルキルアミノC1−C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルオキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ、クロロC1−C4アルキルカルボニルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ピペラジニルC1−C4アルキルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、イミダゾリルアミノC1−C4アルキルアミノ、イミダゾリルC1−C4アルキルアミノ、ジメチルアミノC1−C4アルキルアミノ、イソブチルアミノ、アミノC1−C4アルキルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルアミノ、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキルアミノ、クロロC1−C4アルキルアミノ、ジメチルアミノC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキルアミノ、カルボキシC1−C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1−C4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−C4アルキル)アミノ、クロロC1−C4アルキルアミノ、ジ(クロロC1−C4アルキル)アミノ、ベンジルオキシカルボニルC1−C4アルキルアミノ、NR11R12、又はピロリジン−2イリデンであり;
R11及びR12が、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、モルホリニルC1−C4アルキル、C6−C10アリールC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、クロロC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの中から選択され;ここで、
ヘテロシクリルは、C1−C4アルキルにより置換され;
アリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及び一置換又は二置換アミノから選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており、
R3が水素、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキルアミノ、非置換ピペラジニル、或いは、C1−C4アルキルにより置換されているピペラジニルであり;
R4が水素又はハロゲンであり、R5が水素又はC1−C4アルキルであり;
R7がC(O)OC1−C4アルキル、C(O)OH、CH2C(O)OC1−C4アルキル、CH2C(O)OH、ホルミル、ヒドロキシC1−C4アルキル、クロロC1−C4アルキル、シアノC1−C4アルキル、又は−C(O)NHC3−C6シクロアルキルである化合物である。
R2が、アミノ、ホルミルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルアミノ、クロロC1−C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルオキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ、カルボキシC1−C4アルキルアミノ、ジ(クロロC1−C4アルキル)アミノ、ジ(ヒドロキシC1−C4アルキル)アミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、モルホリニル、[1,4]ジアゼパニル、非置換ピペラジニル、或いは「C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ホルミル、C1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、C1−C4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換C6−C10アリールカルボニル、又は「C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、及びトリフルオロメチル」の中から選択される少なくとも1個の基により置換されているC6−C10アリールカルボニル」の中から選択される少なくとも1個の基により置換されているピペラジニルであり;
R3が水素であり;
R4がハロゲンであり、R5がC1−C4アルキルであり;
R7がC(O)OC1−C4アルキル、C(O)OH、CH2C(O)OC1−C4アルキル、CH2C(O)OHである化合物である。
R1及びR2が水素であり;
R3がアミノ、アミノC1−C4アルキルアミノ、非置換ピペラジニル、或いは、C1−C4アルキルにより置換されているピペラジニルであり;
R4がクロロ、ブロモ、又はフルオロであり;
R5がメチル又はエチルであり;
R6及びR8が水素であり;
R7がC(O)OC1−C4アルキル、C(O)OHである化合物である。
R1が水素であり;
R2が非置換ピペラジニル、或いは、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ホルミル、C1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、C1−C4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換C6−C10アリールカルボニル、又はC1−C4アルキルにより置換されているC6−C10アリールカルボニルにより置換されているピペラジニルであり;
R3が水素であり;
R4がクロロ、ブロモ、又はフルオロであり;
R5がメチル又はエチルであり;
R6及びR8が水素である化合物である。
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、又はNR11R12であり、
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択され;
R7は、−(CH2)nC(O)R9であり;
R9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチル、OR10、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nC(O)R9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され;或いは、R11及びR12は、それらが結合されるN原子と共に、O、N、及びSから選択される1個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成し;
Uは、C(O)、CR13R14、又はNR15であり;
R13は、H、アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルであり;
R14は、H、OH、OR13、又はOCOR13であり;
R15は、H又はアルキルであり;
nは、整数0、1、又は2であり;ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される1個又は2個の同じ又は異なる基により置換されており;
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される1個又は2個の同じ又は異なる基により置換されており;
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される1個又は2個の同じ又は異なる基により置換されている。)で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
R4は、水素又はクロロであり;
R5は、水素又はメチルであり;
R7は、C(O)OC1−C4アルキル又はC(O)OHであり;
Uは、NH、CO、CHOH、又はCH2である。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸;
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸ナトリウム塩;
4−クロロ−2−(2−クロロ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−アセトキシ−アセチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−プロピオニルアミノ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸ナトリウム塩;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸エチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸イソプロピルエステル;
2−[ビス−(2−クロロ−エチル)アミノ]−4−クロロ−6−メチル10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−6−メチル−2−ピペラジン−1−イル−11H−5−オキサ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステルメシラート;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メシラート;
4−クロロ−2−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−メチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−(4−クロロ−8−メトキシカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−クロロ−2−[1,4]ジアゼパン−1−イル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−3−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−酢酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルバルデヒド;
[4−クロロ−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル]−メタノール;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩;
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
5−10,10−トリオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
5−ヒドロキシ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
及び10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル。
)のスルファニル化合物を得て、この式Cのスルファニル化合物を随意的に酸化させてスルホキシド又はスルホニル誘導体とすることで得られうる。
は、これら実施例に何ら限定されるものではない。本明細書で説明する特定のプロセスにおいて、採用される合成ステップの順序は変更されてよく、その順序が、特に、特定の基質に存在する官能基の性質及び採用される保護基の戦略(存在する場合)等の要素に依存することは、当業者に理解されるであろう。明らかに、こうした要素は、合成ステップにおいて使用される試薬の選択にも影響する。
1.一般式B、C、及びDの中間体において、置換基Lは、アミノ、ニトロ、及び保護ヒドロキシ基の中から選択される1つの基を表すものであってよく、保護ヒドロキシ基における保護基は、t−ブチル−ジメチルシリル(TBDMS)、アセチル等の中から選択されてよい。
ステップ(i):一般式Cの化合物の調製
一般式A(式中、R5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)のチオール化合物を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下、0℃〜室温で0.5〜10時間かけてN2、Ar、He等の気体による不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、一般式B(式中、R4は上記の定義通りであり、Xはハロゲン、好ましくはBrを表し、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ等の保護ヒドロキシ基を表す)の化合物により求核置換、具体的には、Sアルキル化し、さらに、当業者に公知の方法で処理し、スルファニル誘導体である一般式C(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7は、アルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBr、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ基等の保護ヒドロキシ基を表す)の化合物を得てよい。一般式Aのチオール化合物を一般式B(式中、LはNO2を表す)の化合物によりアルキル化させた場合、式Cの重要中間体(R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBr、LはNO2を表す)が得られる。
上記ステップ(i)において得られた一般式C(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ又はNO2、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA)、過塩素酸カリウム又はOXONETMから選択される1つの酸化剤、好ましくはm−CPBAを使用して、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、及びメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒から選択される1つの有機溶媒の存在下、0℃〜還流温度で1〜8時間かけて酸化させ、さらに、当業者に公知である方法で処理して、対応するスルホニル誘導体である一般式D(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ又はNO2、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(ii)において得られた一般式D(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、LはNH2、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物は、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で環化しうる。環化反応を、DMF等の非プロトン性溶媒中で、不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下において、0℃〜100℃の温度で、2〜24時間実施することにより、環化中間体である一般式E(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、UはNHを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(iii)において得られた一般式E(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を、この技術において公知の任意の標準的なニトロ化法に従い、硝酸−硫酸を使用してニトロ化させてよい。例えば、ニトロ化反応を、0〜40℃の温度で、1〜20時間かけて実施し、対応するニトロ誘導体である一般式E1(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNO2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物又はE1’(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R3はNO2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(iv)において得られた式E1又はE1’(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2又はR3はNO2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物のニトロ基を、有機溶媒中、室温で適切な還元剤を使用して還元させ、当業者に公知の方法で処理することで、対応するアミノ誘導体である一般式E2(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNH2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)又はE2’(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R3はNH2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。
ステップ(i):一般式Pの重要中間体の調製
プロセス1−ステップ(i)において得られた一般式C(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Lはt−ブチル−ジメチルシリルオキシ基、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を、適切な有機溶媒中、窒素等のガスを使用した不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、0℃〜還流温度で0.5〜3時間(Tetrahedron, 1985, 41, 3257の報告通りに)、適切な脱保護剤で処理することによりシリルエーテル基の脱保護を施し、ヒドロキシ中間体である一般式P(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(i)において得られた一般式P(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物は、炭酸カリウム等の塩基の存在下で環化し得る。環化を、DMF等の非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、0℃〜100℃の温度で、2〜24時間かけて実施し、環化中間体である一般式Q(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(ii)において得られた一般式Q(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を、この技術において公知である任意の標準的ニトロ化法に従い、硝酸−硫酸を使用してニトロ化させてよい。例えば、ニトロ化反応を、0℃〜40℃の温度で、1〜20時間かけて実施し、対応するニトロ誘導体である一般式Q1(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNO2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。この反応では、さらに、環硫黄原子のスルホキシドへの部分的酸化をもたらしうる。
上記ステップ(iii)において得られた一般式Q1(R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNO2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を、有機溶媒中、室温で適切な還元剤を使用して還元させ、当業者に公知の方法で処理することで、対応するアミノ誘導体である一般式Q2(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNH2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(i)において得られた一般式Q2(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNH2、R7はアルキルカルボキシラート、WはSOを表す)の化合物を、標準的方法で還元させ、一般式Q3(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNH2、R7はアルキルカルボキシラート、WはSを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(i)において得られた一般式Q2(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNH2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を、過酸化水素、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA)、過塩素酸カリウム、及びOXONETMの中から選択される1つの酸化剤、好ましくはm−CPBAを使用し、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、及びメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒の中から選択される1つの有機溶媒の存在下、0℃〜還流温度で、1〜8時間かけて酸化させ、当業者に公知の方法で更に処理して、対応するスルホニル誘導体である一般式(1a)又は(1a’)(式中、R4及びR5は上記の定義通りで、R2はNH2、R7はアルキルカルボキシラートを表す)の化合物を得てよい。
上記プロセスにより得られた重要中間体である一般式E、E1、E1’、Q2、Q3、E2、及びE2’(式中R2、R3、R4、R5、及びUは上記の定義通りで、R7は、アルキルカルボキシラート又はシクロアルキルカルボキシラート等のカルボキシラートエステル基、或いは置換シクロアルキルカルボキシラート基、好ましくはメチルカルボキシラートを表す)の化合物を、酸性又はアルカリ条件を使用し、好ましくは、水酸化ナトリウム等のアルカリを使用し、溶媒中又はTHF−水等の溶媒混合物中で、0℃〜60℃の温度で0.5〜10時間かけて加水分解させ、さらに、当業者に公知の方法で処理して、一般式E、E1、E1’、Q2、Q3、E2、及びE2’(式中、R2、R3、R4、R5、及びUは上記の定義通りで、R7は−COOHを表す)で表される対応するカルボン酸を得てよい。
一般式Q2、Q3、E2、及びE2’に属する化合物を、場合に応じて、機能化させて、更なる誘導体を得ることは、当業者に理解されよう。
の定義通りで、R2又はR3はNH2、R7はカルボン酸又はアルキルカルボキシラート基、UはO又はNHを表す)で表されるいずれか一つの化合物に文献公知の一連の反応を施すことにより、更に、一級アミノ基(R2又はR3)を機能化/誘導体化して、式(1a)又は(1a’)で表される様々な誘導体を得てよい。
の定義通りで、R2又はR3はNH2、R7はカルボン酸、UはO又はNHを表す)で表される化合物とアミノ誘導体(上記)は、置換又は非置換アミドが得られるように、適切なアミノと反応させることで更に機能化/誘導体化されてよい。
ステップ(i):一般式A−i及びA−iiの化合物の調製
一般式A−iの、適切に置換されたハロゲン化アリール、好ましくは適切に置換された4−ハロ安息香酸(R5は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)を、クロロスルホン酸により、40℃〜140℃の温度で4〜24時間、標準的方法に従って処理して、対応するクロロスルホニル誘導体である一般式A−ii(式中、R5は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を得てよい。
上記ステップ(i)において得られた一般式A−ii(式中、R5は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の化合物を酸性条件下で還元させて、好ましくは、HCl−H2O(4:1v/v)中、攪拌下で、氷酢酸−塩化第一スズを使用し、80℃の温度で1時間、一般式A−iiの化合物の還元反応を実施して、一般式A−iii(式中、R5は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)のチオール化合物を得てよい。この反応の過程では、主要な副生成物として、ジスルフィドも得られるが、このジスルフィドは、(Synthesis, 59, 1974)で報告されているように水性メタノール中でトリフェニルホスフィンを使用して還元開裂されることにより、或いは当業者に公知の方法により、式A−iiiのチオール化合物へ変換されてよい。
上記ステップ(ii)において得られた式A−iii(式中、R5は上記の定義通りで、R7はCOOH、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)のチオール化合物及びそのジスルフィドを、硫酸又は塩酸等の鉱酸の存在下、メタノール等の適切なアルコールで還流することによりエステル化させ、或いは、この技術において公知の他の任意の標準的方法、例えば、式A−iiiの化合物を、塩化チオニル及びメタノール等の適切なアルコールで処理する方法によりエステル化させて、一般式A(R5は上記の定義通りで、R7はアルキルカルボキシラート、Xはハロゲン、好ましくはBrを表す)の対応するエステルを、一般式A−ivの二量体エステルと共に得てよい。最も好適な方法は、メタノール等の溶媒中の、式A−iiiの化合物とその二量体の混合物に、MeOH濃度15%のH2SO4の混合物を還流下で滴下して加え、6〜24時間攪拌することを含む。
ステップ(i):式B−iiの化合物の調製
一般式B−i(式中、R4は上記の定義通り)の適切に置換されたo−クレゾールのヒドロキシ基は、この技術において公知の任意の標準的方法を使用して保護されうる。すなわち、一般式B−iの化合物を、適切なヒドロキシ保護試薬で処理し、対応する、一般式B−iiのヒドロキシ保護誘導体(R4は上記の定義通り)を得てよい。ヒドロキシ保護試薬の適切な例としては、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、安息香酸無水物、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン、塩化トリメチルシリル、及び塩化t−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。本発明によれば、好適な保護基は、アセチル又はt−ブチルジメチルシリル基であり、更に好ましくは、t−ブチルジメチルシリル基である。従って、式B−iの化合物を、この技術において公知の方法により、塩化t−ブチルジメチルシリルで処理し、一般式B−iiのt−ブチルジメチルシリルオキシ誘導体(R4は上記の定義通り)を得てよい。
上記ステップ−iにおいて得られた式B−ii(式中、R4は上記の定義通り)の化合物は、式B−iiの化合物のメチル基がハロゲン化メチル基へ変換されるように、この技術において公知の従来のハロゲン化試薬で処理されてよい。つまり、CCL4等の溶媒中、過酸化ベンゾイル又は2,2−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)等の酸化剤の存在下、2〜24時間かけてN−ブロモスクシンイミド(NBS)等の適切なハロゲン化試薬で式B−iiの化合物を処理することを含むこの技術において公知の方法に従い、式B−iiの化合物にハロゲン化反応を施して一般式B(式中、R4は上記の定義通りで、Xはハロゲン、好ましくはBr、Lはt−ブチルジメチルシリルオキシ基を表す)の化合物を得てよい。
一般式B(R4は上記の定義通りで、Xはハロゲン、好ましくはBr、LはNO2を表す)の化合物は、プロセス6−1−ステップ(ii)で記載した方法と同様の方法で、一般式G−i(式中、R4は上記の定義通り)の適切に置換された化合物をハロゲン化させることにより、合成されてもよい。
下記一般式(1a’):
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン
Pet.エーテル:石油エーテル
HBr:臭化水素
HCl:塩酸
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
DMF(500mL)に実施例1jの化合物(38g、0.75mol)を溶解させた溶液を、DMF(50mL)に活性化ラネーNi(22g)を懸濁させた懸濁液に加え、水素化(圧力100psi及び25℃)を4時間に渡り施した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、真空下で濃縮した。クロロホルム(400mL)を、攪拌しながら残留物に加えた。得られた結晶性固形物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量:29g(92.45%)、mp:258〜260℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.60(s、3H、CH3)、3.85(s、3H、OCH3)、5.07(s、2H、CH2)、5.64(s、2H、NH2)、6.61(d、2H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)368(M+1)、分析:C16H14ClNO5Sは、C,52.25、H,3.84、N,3.81、Cl,9.64、S,8.72を必要とする。実測値:C,52.37、H,3.75、N,3.26、Cl,9.87、S,8.95%。
4−アミノ−3−メチル安息香酸
DMF(500mL)に3−メチル−4−ニトロ安息香酸(100g、0.55mol)を溶解させた溶液に、DMF(50ml)に活性化ラネーNi(22g)を懸濁させた懸濁液を加え、水素化(圧力200psi及び25℃)を6時間に渡り施した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、全体積の3分の1に濃縮した。反応混合物を、攪拌しながら水(1300mL)に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量:70g(84%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.03(s、3H、CH3)、5.60(s、2H、CH2)、6.56(d、1H、Ar)、7.46(d、1H、Ar)、7.49(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)150(M−1)。
4−ブロモ−3−メチル安息香酸
水(411mL)及び47%HBr(486mL)に実施例1aの化合物(73g、0.483mol)を溶解させた溶液を25℃で1時間攪拌し、反応混合物を−2℃まで冷却した。水(100mL)に硝酸ナトリウム(32g、0.463mol)を溶解させた溶液を、15分間に渡って反応混合物に加え、−1℃〜−2℃に維持した。反応混合物を、−1℃〜−2℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を水(73mL)及びHBr水(73mL)に臭化第一銅(73g、0.508mol)を懸濁させた懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を25℃で1時間攪拌し、70℃で1時間熟成した。固形物を濾過し、濾過物のpHが7となるまで水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量:94g(90%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.37(s、3H、CH3)、7.64(m、2H、Ar)、7.87(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)214(M−1)。
4−ブロモ−3−クロロスルホニル−5−メチル安息香酸
クロロスルホン酸(150mL、2.18mol)を、0℃の実施例1bの化合物(74g、0.344mol)にゆっくりと加えた。反応混合物を4.5時間還流させ、氷水(1500mL)に攪拌しながら注いだ。固形物を濾過し、濾過物が中性になるまで水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:72.40g(66.8%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.40(s、3H、CH3)、7.80(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)315(M−1)。
4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸の二量体
濃塩酸(250mL)及び水(55mL)に塩化第一スズ(196g、0.86mol)を溶解させた溶液を、酢酸(580mL)に実施例1cの化合物(64g、0.217mol)を懸濁させた80℃の攪拌懸濁液に、20分間かけて加えた。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を、冷却し、水(500mL)に攪拌しながら注ぎ、80℃で30分熟成した。固形物を濾過し、濾過物が中性になるまで水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:48g(90%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.40(s、3H、CH3)、7.70(s、1H、Ar)、7.84(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)491(M−1)。
4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステルの二量体
塩化チオニル(130mL、1.82mol)を、0℃の実施例1dの化合物(48g、0.198mol)にゆっくりと加えた。反応混合物を18時間還流させた。余分な塩化チオニルを反応混合物から留去した。反応混合物を0℃まで冷却し、メタノール(200mL)を15分間に渡り、ゆっくりと加えた。反応混合物を1時間還流させた。反応混合物からメタノールを減圧下で除去し、水(500mL)を加え、15分間攪拌した。沈殿固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:47g(93%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.42(s、3H、CH3)、3.77(s、3H、OCH3)、7.78(s、1H、Ar)、7.89(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)520(M+)。
4−ブロモ−3−メルカプト−5−メチル安息香酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン(34g、0.126mol)を、メタノール(1000mL)及び水(300mL)に実施例1eの化合物(47g、0.09mol)を懸濁させた懸濁液に加えた。反応混合物を2時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、水(500mL)を加え、エチルアセテート(3×300mL)を使用して抽出した。化合した有機層を、水(300mL)とブライン(200mL)とで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜80℃のPet.エーテル中の1%エチルアセテート)により精製して表題化合物を得た。収量:43g(92%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.44(s、3H、CH3)、3.89(s、3H、OCH3)、4.07(s、1H、SH)、7.63(s、1H、Ar)、7.84(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)260(M−1)。
4−ブロモ−3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−クロロ−ベンジルスルファニル]−5−メチル安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン(36mL、0.263mol)を、クロロホルム(600mL)に(2−ブロモメチル−6−クロロ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン(72g、0.214mol)[t−ブチルジメチルシランによりヒドロキシ基を保護し、N−ブロモスクシニミドを使用して臭素化することで、6−クロロクレゾールから調製される]と実施例1fの化合物(43g、0.164mol)を溶解させた5℃の溶液に、20分間に渡り加えた。反応混合物を25℃で30分間攪拌した。反応混合物を水(2×200mL)とブライン(200mL)とで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状の塊にメタノール(300mL)を攪拌しながら加えた。得られた結晶性固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:70g(83%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 0.28(s、6H、2CH3)、1.03(s、9H、3CH3)、2.45(s、3H、CH3)、3.89(s、3H、OCH3)、4.19(s、2H、CH2)、6.89(t、1H、Ar)、7.24(t、1H、Ar)、7.32(d、1H、Ar)、7.61(s、1H、Ar)、7.69(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)515(M−1)。
4−ブロモ−3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−クロロ−フェニルメタンスルホニル]−5−メチル安息香酸メチルエステル
m−クロロ安息香酸(127g、0.33mol)を、ジクロロメタン(700mL)に実施例1gの化合物(70g、0.135mol)を溶解させた15℃の溶液に、10分間隔で3回に分けて加え、更に25℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を濾過物から減圧下で除去し、残留物を、飽和重炭酸塩溶液(2×200mL)中で攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:72.8g(97%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 0.22(s、6H、2CH3)、0.99(s、9H、3CH3)、2.56(s、3H、CH3)、3.89(s、3H、OCH3)、4.75(s、2H、CH2)、6.81(t、1H、Ar)、7.13(d、1H、Ar)、7.26(d、1H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、8.29(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI)549(M+1)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン(250mL)にフッ化テトラブチルアンモニウム(90g、0.283mol)を溶解させた溶液を、テトラヒドロフラン(350mL)に実施例1hの化合物(72g、0.135mol)を溶解させた溶液に、窒素下で25分間かけ、5℃で滴下して加えた。反応混合物を、5℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(250mL)を加えた。固形物を濾過し、水(2000mL)で洗浄した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中のメタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:37.0g(87%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.71(s、3H、CH3)、3.91(s、3H、OCH3)、4.72(s、2H、CH2)、7.25(d、1H、Ar)、7.33(d、1H、Ar)、7.45(d、1H、Ar)、8.09(s、1H、Ar)、8.46(s、1H、Ar)、MS:m/e(El)352(M+)。
4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
濃硫酸(240mL、4.2mol)を、濃硝酸(1100mL、17.34mol)に実施例1iの化合物(37g、0.105mol)を溶解させた5℃の溶液に加えた。反応混合物を、5℃で25分間、その後、40℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を氷水(25mL)で冷し、固形沈殿物を濾過し、濾過物が中性のpHになるまで水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:38g(90.91%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.7(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、4.79(s、2H、CH2)、8.10(s、1H、Ar)、8.22(s、1H、Ar)、8.38(s、1H、Ar)、8.48(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)396(M−1)。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
水(5mL)に水酸化ナトリウム(0.32g、7.13mmol)を溶解させた溶液を、メタノール(30mL)に実施例1(1g、2.71mmol)を溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、60℃で1.5時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、水(20mL)を加えた。10%塩酸水を使用して、反応混合物をpH3まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.85g(89%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.61(s、3H、CH3)、5.66(s、2H、CH2)、6.64(d、2H、Ar)、8.03(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)352(M−1)。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸ナトリウム塩
水(0.2mL)に水酸化ナトリウム(0.018g、0.47mmol)を溶解させた溶液を、メタノール(5mL)に実施例2(0.167g、0.47mmol)を溶解させた溶液に加え、25℃で15分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.16g(91%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.55(s、3H、CH3)、4.92(s、2H、CH2)、5.57(s、2H、NH2)、6.60(m、2H、Ar)、7.90(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)352(M−Na)、分析:C15H11ClNNaO5S.2H2Oは、C,43.75、H,3.67、N,3.40、Cl,8.61、S,7.79を必要とする。実測値:C,44.20、H,3.34、N,3.49、Cl,9.25、S,8.36%。
4−クロロ−2−(2−クロロ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化クロロアセチル(3.3mL、40.8mmol)を、ジクロロメタン(100mL)に実施例1の化合物(5g、13.6mmol)を溶解させた20℃の溶液に加えた。ピリジン(6.6mL、81.6mmol)を加え、反応混合物を2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水(200mL)を加えた。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、エチルアセテート(200mL)中、還流下で30分間攪拌することにより精製した。固形物を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:4.86g(80.1%)、mp292〜293℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.64(s、3H、CH3)、3.86(s、3H、OCH3)、4.27(s、2H、CH2)、5.34(s、2H、CH2)、7.67(s、1H、Ar)、7.88(s、1H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、10.70(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)445(M+1)、分析:C18H15Cl2NO6Sは、C,48.66、H,3.40、N,3.15、Cl,15.96、S,7.22を必要とする。実測値:C,48.09、H,3.37、N,3.38、Cl,16.37、S,7.72%。
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(A)
2−(2−アセトキシ−アセチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(B)
水(5mL)中の酢酸ナトリウム(0.054g、0.658mmol)を、DMF(5mL)に実施例4の化合物(0.18g、0.405mmol)を溶解させた25℃の溶液に加え、反応混合物を80℃で6時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水(15mL)を加え、エチルアセテート(3×30mL)を使用して抽出した。化合した有機層を、水(2×100mL)とブライン(100mL)とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、未精製産物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル)により精製して、表題化合物(B)(クロロホルム中の1%メタノール)及び化合物(A)(クロロホルム中の2%メタノール)を得た。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−プロピオニルアミノ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(20mL)に塩化オキサリル(0.17mL、2.03mmol)及びプロピオン酸(0.15mL、2.03mmol)を溶解させた溶液を1時間攪拌した。DMF(5mL)中の実施例1の化合物(0.5g、1.35mmol)を、25℃の反応混合物に加え、18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水(25mL)を加え、沈殿した固形物を濾過した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中のメタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:0.28g(60%)、mp226〜228℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.06(t、3H、CH3)、2.33(q、2H、CH2)、2.64(s、3H、CH3)、3.85(s、3H、OCH3)、5.30(s、2H、CH2)、7.66(d、1H、Ar)、7.88(s、1H、Ar)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、10.26(s、1H、NH)、MS:m/e(EI)423(M+)、分析:C19H18ClNO6Sは、C,53.66、H,4.28、N,3.30、Cl,8.32、S,7.56を必要とする。実測値:C,53.38、H,4.27、N,3.48、Cl,8.64、S,7.75%。
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
ギ酸ナトリウム(0.308g、4.58mmol)を、ギ酸85%(8mL)に実施例2の化合物(0.8g、2.26mmol)を溶解させた溶液に加え、2時間還流させた。反応混合物を水(20mL)で希釈し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をDMF/メタノールで結晶化させることにより精製して、表題化合物を得た。収量:0.78g(91%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.64(s、3H、CH3)、5.31(s、2H、CH2)、7.70(s、1H、Ar)、7.87(s、1H、Ar)、7.93(s、1H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.31(s、1H、CHO)、10.57(s、1H、NH)、MS:m/e(ES−)380(M−1)。
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸ナトリウム塩
水(0.1mL)に水酸化ナトリウム(0.108g、0.27mmol)を溶解させた溶液を、メタノール(5mL)に実施例7(0.104g、0.27mmol)の化合物を溶解させた溶液に加え、25℃で15分間攪拌し、溶媒を除去し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.11g(100%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.58(s、3H、CH3)、5.16(s、2H、CH2)、7.69(d、1H、Ar)、7.87(d、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、CHO)、10.78(s、1H、NH)、MS:m/e(ES−)380(M−Na)、分析:C16H11ClNNaO6S.2H2Oは、C,43.70、H,3.44、N,3.81、Cl,8.06、S,7.29を必要とする。実測値:C,42.88、H,3.19、N,3.04、Cl,8.69、S,7.67%。
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ギ酸ナトリウム(7.29g、0.108mol)を、ギ酸(200mL)に実施例1の化合物(20g、0.054mol)を懸濁させた懸濁液に加え、1.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水(800mL)に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:18g(83%)、mp258〜262℃(分解)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.64(s、3H、CH3)、3.86(s、3H、OCH3)、5.25(s、2H、CH2、微量トランス異性体)、5.33(s、2H、CH2、主シス異性体)、7.33(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.50(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.69(d、1H、Ar、主シス異性体)、7.86(d、1H、Ar、主シス異性体)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、CHO、主シス異性体)、8.80(d、1H、CHO、微量トランス異性体)、10.40(d、1H、NH、微量トランス異性体)、10.57(s、1H、NH、主シス異性体)、MS:m/e(ES−)394(M−1)、分析:C17H14ClNO6Sは、C,51.54、H,3.56、N,3.54、Cl,8.96、S,8.10を必要とする。実測値:C,51.96、H,3.63、N,3.60、Cl,9.43、S,8.50%。
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸エチルエステル
ギ酸ナトリウム(0.075g、1.1mol)を、ギ酸(25mL)に2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸エチルエステル(0.420g、1.1mmol)[実施例1の化合物を加水分解させ、次いで、エタノール/H2SO4によりエステル化させることにより調製される]を懸濁させた懸濁液に加え、1.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水(100mL)に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:0.21g(47%)、mp202〜204℃(分解)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.31(t、3H、OCH2CH3)、2.64(s、3H、CH3)、4.31(q、2H、OCH2CH3)、5.25(s、2H、CH2、微量トランス異性体)、5.33(s、2H、CH2、主シス異性体)、7.34(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.50(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.69(d、1H、Ar、主シス異性体)、7.86(d、1H、Ar、主シス異性体)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.31(s、1H、CHO、主シス異性体)、8.80(d、1H、CHO、微量トランス異性体)、10.43(d、1H、NH、微量トランス異性体)、10.57(s、1H、NH、主シス異性体)、MS:m/e(ES−)408(M−1)、分析:C18H16ClNO6Sは、C,52.75、H,3.93、N,3.42、Cl,8.65、S,7.82を必要とする。実測値:C,52.47、H,3.86、N,3.36、Cl,8.81、S,7.67%。
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸イソプロピルエステル
ギ酸ナトリウム(0.040g、0.581mol)を、ギ酸(20mL)に2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸イソプロピルエステル(0.23g、0.581mmol)[実施例1の化合物を加水分解させ、次いでイソプロパノール/H2SO4によりエステル化させることにより調製される]を懸濁させた懸濁液に加え、1.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水(100mL)に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物を、60〜80℃のエチルアセテート/Pet.エーテルにより結晶化させ、表題化合物を得た。収量:0.12g(48%)、mp212〜215℃(分解)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.30(d、6H、OCH(CH3)2)、2.64(s、3H、CH3)、5.12(m、1H、OCH(CH3)2)、5.25(s、2H、CH2、微量トランス異性体)、5.32(s、2H、CH2、主シス異性体)、7.33(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.50(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.69(d、1H、Ar、主シス異性体)、7.86(d、1H、Ar、主シス異性体)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、CHO、主シス異性体)、8.80(d、1H、CHO、微量トランス異性体)、10.40(d、1H、NH、微量トランス異性体)、10.57(s、1H、NH、主シス異性体)、MS:m/e(ES−)422(M−1)、分析:C19H18ClNO6Sは、C,53.84、H,4.28、N,3.30、Cl,8.36、S,7.56を必要とする。実測値:C,54.27、H,4.45、N,2.94、Cl,8.76、S,7.77%。
2−[ビス−(2−クロロ−エチル)アミノ]−4−クロロ−6−メチル10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(2.90g、0.072mol)を、ベンゼン(300mL)及び乾燥テトラヒドロフラン(30mL)にクロロ酢酸(12.08g、0.12mol)を溶解させた、10℃の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で分割して加えた。反応混合物を、新たな水素ガスの発生が観察されなくなるまで1時間攪拌した。実施例1の化合物(4.7g、0.012mol)を、反応混合物に加え、混合物を3時間還流させた。10%重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を反応混合物に加え、エチルアセテート(3×100mL)で抽出した。化合した有機層を、水(2×100mL)とブライン(100mL)とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、未精製の生成物をエチルアセテート/ヘキサンで結晶化させて、表題化合物を得た。収量:3.30g(52%)、mp190〜191℃、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.80(s、3H、CH3)、3.82(s、8H、4CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.20(s、2H、CH2)、6.90(d、1H、Ar)、7.10(d、1H、Ar)、8.1(s、1H、Ar)、8.45(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)492(M+1)、分析:C20H20Cl3NO5Sは、C,48.75、H,4.09、N,2.84、Cl,21.58、S,6.51を必要とする。実測値:C,48.75、H,3.93、N,2.58、Cl,21.85、S,6.73%。
2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
エチレンオキシド(120mL)を、酢酸(50mL)、水(50mL)、及びTHF(20mL)の混合物に溶解させた実施例1の化合物(4.5g、12.26mmol)の攪拌溶液に、−70℃で1時間かけて加え、その後、25℃で14時間攪拌した。反応混合物を冷却し、10%重炭酸ナトリウム水溶液を使用して、pHを7に調整した。反応混合物をエチルアセテート(3×250mL)で抽出した。化合した有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を除去し、生じた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:4g(72%)、mp199〜201℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.62(t、3H、CH3)、3.40(t、4H、2CH2)、3.51(t、4H、2CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、4.80(t、2H、2OH)、5.11(s、2H、CH2)、6.76(s、1H、Ar)、6.83(s、1H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)456(M+1)。
4−クロロ−6−メチル−2−ピペラジン−1−イル−11H−5−オキサ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(化合物A)
実施例15:
4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(化合物B)
アンモニア水溶液(25%、30mL)を、メタノール(120mL)中の2−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸(3.2g、6.9mmol)[実施例15eの化合物のアルカリ加水分解により調製される]に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、110℃で9時間維持し、冷却して密閉を開放した。反応混合物を濃縮して、溶媒及びアンモニアを除去し、トルエンと一度共沸させた。生成物をメタノールHCl溶液(45mL)中に入れ、90℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷却した。分離した固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて未精製の生成物を得た。未精製の生成物をクロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウム水により処理して遊離塩基を取得し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の5%メタノール)により精製して化合物Aの遊離塩基(収量:0.3g)と、化合物Bの遊離塩基(収量:0.25g)とを得た。
Mp:256〜259℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.53(s、3H、CH3)、3.14(s、4H、2CH2)、3.40(s、4H、2CH2)、3.78(s、3H、OCH3)、4.32(s、2H、CH2)、7.02(s、2H、Ar)、7.57(s、1H、Ar)、7.58(s、1H、Ar)、及び9.18(s、2H、NH及びHCl)、MS:m/e(ES+)405(M+1、遊離塩基)。
Mp:>320℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.58(s、3H、CH3)、3.19(s、4H、2CH2)、3.42(s、4H、2CH2)、3.89(s、3H、OCH3)、4.73(d、2H、CH2)、7.16(s、2H、Ar)、8.01(s、1H、Ar)、8.12(s、1H、Ar)、及び9.18(s、2H、NH及びHCl)、MS:m/e(ES+)421(M+1、遊離塩基)。
4−ブロモ−3−(3−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル)−5−メチル安息香酸メチルエステル
THF(350mL)にフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(42.8g、0.13mol)を溶解させた溶液を、THF(150mL)に実施例1gの化合物(35g、0.068mol)を溶解させた溶液に、窒素下において5℃で滴下して加え、30分間攪拌した。反応混合物から溶媒を除去し、氷水(200mL)を加えた。分離した固形物を濾過し、水(3×100ml)で洗浄した。得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:24g(88%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.44(s、3H、CH3)、3.87(s、3H、OCH3)、4.26(s、2H、CH2)、6.81(t、1H、Ar)、7.20〜7.26(m、2H、Ar)、6.81(t、1H、Ar)、7.70(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)401(M+)。
4−クロロ−6−メチル−11H−5−オキサ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム(1.65g、0.068mol)を、DMF(600mL)に実施例15aの化合物(23g、0.057mol)を溶解させた溶液に分割して加え、80℃で10時間攪拌した。溶媒を除去し、クロロホルム(300mL)を加えた。有機層を、10%HCl(2×80mL)で洗浄した後、水(100mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:9g(49%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.50(s、3H、CH3)、3.91(s、3H、OCH3)、4.21(s、2H、CH2)、7.05(m、2H、Ar)、7.28(d、1H、Ar)、7.60(d、2H、Ar)、MS:m/e(EI)320(M+)。
4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10−オキサ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
実施例15bの化合物(4.1g、12.8mmol)を、0℃のニトロ化混合物(硝酸200mL及び硫酸20mL)の溶液に加え、18時間攪拌した。反応混合物を氷水(200mL)にゆっくりと攪拌しながら注いだ。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:2.5g(52%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.65(s、3H、CH3)、3.93(s、3H、OCH3)、4.57(s、2H、CH2)、8.16(d、2H、Ar)、8.35(d、2H、Ar)、MS:m/e(ES−)380(M−1)。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
DMF(100mL)に実施例15cの化合物(3.7g、9.7mmol)を溶解させた溶液を、DMF(10mL)に活性化ラネーニッケル(3.7g)を懸濁させた懸濁液に加え、圧力50psi、25℃で6時間、水素化を施した。反応混合物をセライト床を使用して濾過し、溶媒を除去した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール/クロロホルム)により精製して、表題化合物を得た。収量:2.5g(74%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.56(s、3H、CH3)、3.84(s、3H、OCH3)、4.61(q、2H、CH2)、5.5(s、2H、NH2)、6.61(s、2H、Ar)、7.97(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)351(M+)。
2−[ビス−(2−クロロエチル)アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム(1.48g、39.22mmol)を、ベンゼン(200mL)及び乾燥THF(20mL)にクロロ酢酸(7.41g、78.45mmol)を溶解させた攪拌溶液に、10℃の窒素雰囲気下で分割して加えた。反応混合物を1.5時間(新たな水素ガスの発生が観察されなくなるまで)攪拌し、実施例15dの化合物(2.3g、6.54mmol)を加え、反応混合物を6時間還流させた。反応混合物に対して10%重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を加え、エチルアセテート(3×200mL)により抽出した。化合した有機層を、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を除去し、得られた未精製の生成物を、エチルアセテート/ヘキサンにより結晶化させて、表題化合物を得た。収量:2.6g(80%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.65(s、3H、CH3)、3.62〜3.66(m、4H、2CH2)、3.72〜3.76(m、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.35(d、J=12.3Hz、1H、CHAHBSO)、4.62(d、J=12.3Hz、1H、CHAHBSO)、6.51(d、J=2.98Hz、1H、Ar)、6.66(d、J=3.05Hz、1H、Ar)、8.02(d、J=1.47Hz、1H、Ar)、8.33(d、J=1.78Hz、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)492(M−1)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
アンモニア水溶液(25%、300mL)を、メタノール(100mL)中の2−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸(52g、0.109mol)[実施例12の化合物のアルカリ加水分解により調製される]に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、110℃で9時間維持し、冷却して密閉を開放した。反応混合物を濃縮して、溶媒及びアンモニアを除去し、トルエンと共沸させた。生成物をメタノールHCl溶液(300mL)中に入れ、70℃で9時間攪拌した。反応混合物を冷却し、分離した固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて未精製の生成物を得た。未精製の生成物をクロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウム水により処理して遊離塩基を取得し、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の5%メタノール)により精製して表題化合物の遊離塩基を得た。収量:32g(68%)。メタノールHClを使用して、これを塩酸塩に変換した。mp:277〜280℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.66(s、3H、CH3)、3.19(m、4H、2CH2)、3.40(m、4H、2CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.10(s、2H、CH2)、7.10(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.05(s、1H、Ar)、及び8.20(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)437(M+1、遊離塩基)、分析:C20H22Cl2N2O5Sは、C,50.75、H,4.68、N,5.92、Cl,14.98、S,6.77を必要とする。実測値:C,50.85、H,4.62、N,6.14、Cl,15.30、S,6.80%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステルメシラート
メタノール(1mL)にメタンスルホン酸(0.023mL、0.3612mmol)を溶解させた溶液を、メタノール(10mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.15g、0.344mmol)を溶解させた25℃の溶液に加え、15分間攪拌した。結果的に生じた沈殿を濾過し、メタノールを使用して洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.13g(71%)、mp:279〜281℃、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.30(s、3H、CH3)、2.63(s、3H、CH3)、3.22(s、4H、2CH2)、3.39(s、4H、2CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.17(s、2H、CH2)、7.18(s、1H、Ar)、7.20(s、1H、Ar)、8.09(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.72(s、2H、NH2)、MS:m/e(ES+)437(M+1、遊離塩基)、分析:C21H25ClN2O8S2は、C,47.32、H,4.73、N,5.26、Cl,6.65、S,12.03を必要とする。実測値:C,47.80、H,4.93、N,5.44、Cl,7.07、S,11.75%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸
水(15mL)に水酸化ナトリウム(0.22g、5.49mmol)を溶解させた溶液を、テトラヒドロフラン(25mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.88g、1.83mmol)を溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、40℃で4時間攪拌し、真空下で溶媒を除去した。10%塩酸水を使用して、反応混合物をpH4〜5まで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.84g(98%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.65(s、3H、CH3)、3.26(s、4H、2CH2)、3.43(s、4H、2CH2)、5.16(s、2H、CH2)、7.20(s、2H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)421(M−1)、分析:C19H19ClN2O5S.2H2Oは、C,49.73、H,5.05、N,6.10、Cl,7.73、S,6.99を必要とする。実測値:C,50.27、H,5.12、N,6.12、Cl,7.47、S,6.92%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メシラート
メタノール(1mL)にメタンスルホン酸(0.058mL、0.852mmol)を溶解させた溶液を、メタノール(10mL)に実施例18の化合物(0.3g、0.710mmol)を溶解させた25℃の溶液に加え、濾過した。溶液を1時間攪拌し、沈殿固形物を濾過し、メタノールを使用して洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.244g(66%)、mp:278〜280℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.31(s、3H、CH3)、2.62(s、3H、CH3)、3.21(s、4H、2CH2)、3.38(s、4H、2CH2)、5.16(s、2H、CH2)、7.19(s、1H、Ar)、7.19(s、1H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、8.80(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)423(M+1、遊離塩基)、分析:C20H23ClN2O8S2は、C,46.29、H,4.47、N,5.40、Cl,6.83、S,12.36を必要とする。実測値:C,46.75、H,4.26、N,5.37、Cl,7.33、S,12.58%。
4−クロロ−2−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ギ酸ナトリウム(0.1g、1.37mol)を、ギ酸(85%、5mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.3g、0.68mmol)を溶解させた溶液に加え、90℃で15時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、エチルアセテートを使用して抽出し、水、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の1.5%メタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:0.11g(35%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.62(s、3H、CH3)、3.17〜3.24(m、4H、2CH2)、3.47(s、4H、2CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、7.13(s、1H、Ar)、7.17(s、1H、Ar)、8.06(s、1H、CHO)、8.08(t、1H、Ar)、8.14(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)465(M+1)、分析:C21H21ClN2O6S.0.5H2Oは、C,53.23、H,4.64、N,5.91、Cl,7.49、S,6.75を必要とする。実測値:C,53.82、H,4.48、N,5.42、Cl,8.07、S,7.17%。
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化アセチル(0.15mL、2.06mol)を、ジクロロメタン(15mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.3g、0.68mmol)を溶解させた溶液に加え、20℃で10分間攪拌した。これに対して、ピリジン(0.33mL、4.12mmol)を加え、混合物を更に18時間攪拌した。混合物から溶媒を除去し、水(15mL)を加えた。塩酸水(10%)を使用して、反応混合物のpHを3に調整した。得られた固形物を濾過し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の2%メタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:0.3g(91%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.02(s、3H、CH3)、2.63(s、3H、CH3)、3.15(s、2H、CH2)、3.17(s、2H、CH2)、3.55(s、4H、2CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.16(s、2H、CH2)、7.09(d、1H、Ar)、7.15(d、1H、Ar)、8.08(t、1H、Ar)、8.15(t、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)479(M+1)。
4−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
メタノール(8mL)に2−[ビス−(2−クロロエチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸[実施例12の化合物の加水分解により調製、0.5g、1.044mmol]を溶解させた溶液に対して、アミノエタノール(0.25mL、4.17mmol)を加え、密閉反応器内で120℃まで4時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この残留物に、メタノールHCl(20mL)を加え、3時間還流させた。溶媒を除去し、炭酸ナトリウム溶液を使用して、反応混合物をpH8まで塩基性化し、エチルアセテート(3×25mL)を使用して抽出した。有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:0.317g(67.13%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.4(t、2H、CH2)、2.48(s、4H、2CH2)、2.63(s、3H、CH3)、3.17(s、4H、2CH2)、3.41(t、2H、CH2)、3.86(s、3H、OCH3)、4.44(t、1H、OH)、5.15(s、2H、CH2)、7.04(s、1H、Ar)、7.12(s、1H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)481(M+1)、分析:C22H25ClN2O6Sは、C,54.94、H,5.24、N,5.82、Cl,7.37、S,6.67を必要とする。実測値:C,54.78、H,5.34、N,5.7、Cl,7.87、S,6.88%。
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
炭酸セシウム(0.33g、0.82mmol)及び塩化ベンジル(0.1mL、0.82mmol)を、DMF(10mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.3g、0.68mmol)を溶解させた溶液に加え、80℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)を加え、固形物を濾過した。得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の1〜3%メタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:0.11g(30.4%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.62(s、3H、CH3)、3.18(s、4H、2CH2)、3.31(s、4H、2CH2)、3.50(s、2H、CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.14(s、2H、CH2)、7.04(s、1H、Ar)、7.11(s、1H、Ar)、7.3〜7.32(m、5H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.14(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)528(M+1)、分析:C27H27ClN2O5Sは、C,61.53、H,5.16、N,5.32、Cl,6.73、S,6.08を必要とする。実測値:C,61.22、H,4.99、N,4.82、Cl,6.91、S,6.15%。
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−メチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
カルボニルジイミダゾール(0.074g、0.55mmol)を、DMF(3mL)に2−トルイル酸(0.111g、0.67mmol)を溶解させた溶液に加え、22℃で1時間攪拌した。これに対して、DMF(2mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.2g、0.45mmol)を溶解させた溶液を加え、22℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、氷水(5mL)を加えた。分離した固形物を濾過し、水で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:0.093g(53%)、mp:201〜204℃、1H NMR(DMSO−d6、500MHz):δ 2.23(s、3H、CH3)、2.64(s、3H、CH3)、3.15(s、2H、CH2)、3.28(s、2H、CH2)、3.34(s、2H、CH2)、3.39(s、2H、CH2)、3.87(s、3H、OCH3)、5.16(s、2H、CH2)、7.12(s、1H、Ar)、7.16(s、1H、Ar)、7.20(m、4H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、8.16(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)555(M+1)。
4−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
塩化メシル(0.16mL、2.059mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.3g、0.68mmol)を溶解させた溶液に加え、20℃で10分間攪拌した。これに対して、ピリジン(0.3mL、4.12mmol)を加え、混合物を更に5時間攪拌した。10%塩酸水(15mL)、水、その後、ブライン溶液を使用して、反応混合物を洗浄した。溶媒を除去し、得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の1%メタノール)により精製して表題化合物を得た。収量:0.14g(38.45%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.63(s、3H、CH3)、2.90(s、3H、CH3)、3.22(s、4H、2CH2)、3.31(s、4H、CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.16(s、2H、CH2)、7.13(d、1H、Ar)、7.18(s、1H、Ar)、8.09(t、1H、Ar)、8.15(d、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)515(M+1)、分析:C21H23ClN2O7S2.H2Oは、C,47.32、H,4.73、N,5.26、Cl,6.65、S,12.03を必要とする。実測値:C,46.86、H,4.18、N,4.96、Cl,7.11、S,12.57%。
4−(4−クロロ−8−メトキシカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
カルボニルジイミダゾール(0.34g、0.021mmol)を、DMF(3mL)にベンジルアルコール(0.2g、0.014mmol)を溶解させた溶液に加え、22℃で1時間攪拌した。これに対して、DMF(2mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例16の遊離塩基、0.228g、0.016mmol)を溶解させた溶液を滴下して加え、22℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、氷水(5mL)を加えた。分離した固形物を濾過し、水で洗浄した。エチルアセテートを使用して、未精製物を結晶化させて表題化合物を得た。収量:0.093g(53%)、mp:170〜173℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.47(s、3H、CH3)、3.25(s、4H、2CH2)、3.52(s、4H、2CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.09(s、2H、CH2)、5.15(s、2H、CH2)、7.09(s、1H、Ar)、7.14(s、1H、Ar)、7.32(m、5H、Ar)、8.09(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)572(M+1)。
4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
シクロプロピルアミン(0.082g、14mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(5mL)に実施例27aの化合物(0.3g、5.9mmol)を溶解させた攪拌溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、80℃で2時間攪拌した。溶媒を部分的に除去し、反応混合物を水(50mL)で希釈した。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、1%メタノール/クロロホルム)により精製し、メタノールHClを使用して塩酸塩に変換し、表題化合物を得た。収量:0.18g(58.06%)、mp:205℃ dec.、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 0.79〜0.81(m、2H、CH2)、1.07(bs、2H、CH2)、2.60(s、3H、CH3)、2.89(bs、1H、CH)、3.65〜3.70(m、4H、2CH2)、3.88(s、3H、OCH3)、4.12〜4.15(m、2H、CH2)、5.37(s、2H、CH2)、7.61(s、1H、Ar)、7.68(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.18(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)490(M+1、遊離塩基)。
4−クロロ−2−[(2−クロロ−アセチル)−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−6−メチル−10,10ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
4−クロロ−2−(2−クロロ−エチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル(実施例29a又は実施例29bで説明した方法に従って調製、1.9gm、4.4mmol)を、室温で塩化クロロアセチル(6mL)に加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水(100mL)で希釈した。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:1.85g(83%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.60(s、3H、CH3)、3.67(t、2H、CH2)、3.88(s、3H、OCH3)、3.99(t、2H、CH2)、4.27(bs、2H、CH2)、5.31(s、2H、CH2)、7.66(s、1H、Ar)、7.80(s、1H、Ar)、8.17(s、1H、Ar)、8.19(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)505(M+1)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩
濃硫酸(1mL)を、乾燥イソプロパノール(50mL)に実施例18の化合物(0.5g、1.18mmol)を溶解させた90℃の攪拌溶液に、滴下して加えた。反応混合物を、90℃で2時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルム(100mL)に入れ、炭酸ナトリウム溶液(10%)を使用して、これを中和した。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を除去し、得られた生成物をイソプロパノール/エーテルHClにより塩酸塩に変換して表題化合物を得た。収量:0.4g(67.79%)、mp:262〜64℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.29(d、6H、2CH3)、2.63(s、3H、CH3)、3.18(bs、4H、2CH2)、3.44(bs、4H、2CH2)、5.11(s、1H、CH)、5.17(s、2H、CH2)、7.19(s、2H、Ar)、8.07(s、1H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、9.45(bs、2H、NH、HCl)、MS:m/e(ES+)465(M+1、遊離塩基)。
4−クロロ−2−[1,4]ジアゼパン−1−イル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
アンモニア溶液(25%、4mL)を、メタノール(10mL)に4−クロロ−2−[(2−クロロ−エチル)−3−(クロロ−プロピル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸(1.0g、2.1mmol)[実施例29bの化合物の加水分解により得られる]を溶解させた攪拌溶液に、加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、110℃で6.5時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた固形物を、トルエン(20mL)を使用して共沸させた。得られた残留物をメタノールHClに懸濁させ、一晩(18時間)還流させた。溶媒を除去し、クロロホルム(100mL)を加えた。炭酸ナトリウム溶液(10%)を使用して、溶液を中和した。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、4%メタノール/クロロホルム)により精製し、メタノールHClを使用して塩酸塩に変換して表題化合物を得た。収量:0.275g(29.25%)、mp:270℃ dec.1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.06(bs、2H、CH2)、2.63(s、3H、CH3)、3.09(bs、2H、CH2)、3.19(bs、2H、CH2)、3.70(t、2H、CH2)、3.85(bs、2H、CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、6.91(s、1H、Ar)、6.99(s、1H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、9.06(bs、1H、NH)、MS:m/e(ES+)451(M+1、遊離塩基)。
4−クロロ−2−(3−クロロプロピルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
粉末水素化ホウ素ナトリウム(0.93g、24mmol)を、THF(13mL)及びベンゼン(210mL)にクロロプロピオン酸(5.32g、49mmol)を溶解させた溶液に0℃で分割して加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌し、実施例1の化合物(3.0g、8.17mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液を使用して急冷し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:3.7g(99%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.96(q、2H、CH2)、2.62(s、3H、CH3)、3.11(q、2H、CH2)、3.72(t、2H、CH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.12(s、2H、CH2)、6.29(s、1H、Ar)、6.31(s、1H、Ar)、8.07(s、1H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)443(M+)。
4−クロロ−2−[(2−クロロ−エチル)(3−クロロ−プロピル)−アミノ]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
粉末水素化ホウ素ナトリウム(0.33g、8.6mmol)を、THF(6mL)及びベンゼン(90mL)にクロロ酢酸(1.68g、17mmol)を溶解させた溶液に0℃で分割して加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌し、実施例29aの化合物(1.3g、2.9mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液を使用して急冷し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:1.25g(87%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.00(t、2H、CH2)、2.63(s、3H、CH3)、3.66(t、2H、CH2)、3.69〜3.80(m、6H、3XCH2)、3.85(s、3H、OCH3)、5.16(s、2H、CH2)、6.74(s、1H、Ar)、6.85(s、1H、Ar)、8.08(s、1H、Ar)、8.14(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)506(M+)。
4−クロロ−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
触媒量のp−トルエンスルホン酸(PTSA)を、キシレン(50mL)に実施例13の化合物(1g、2.19mmol)を溶解させた攪拌溶液に加えた。反応混合物を、ディーンスターク装置で6時間還流させ、キシレンを蒸留により除去した。反応混合物を、水50mLで希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、エチルアセテート(3×50mL)を使用して抽出し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート/Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:0.32g(33%)、mp:>320℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.68(s、3H、CH3)、3.15(s、4H、2CH2)、3.74(s、4H、2CH2)、3.90(s、3H、OCH3)、4.65(s、2H、CH2)、6.76(s、1H、Ar)、6.88(s、1H、Ar)、8.06(s、1H、Ar)、8.44(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)437(M+)。
3−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(化合物A)
実施例32:
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−3−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(化合物B)
4−クロロ−6−メチル−3−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステルは、実施例1jのスケールアップにおいて得られる微量成分であり、実施例1及び実施例12で説明した方法により処理することで、3−(2−クロロ−エチル−アミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステルと3−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステルとの混合物を生成させた。これらのエステルを加水分解させて対応する酸を得た。
収量:0.085g、mp:202℃ dec.、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.66(s、3H、CH3)、2.99(bs、2H、CH2)、3.39(bs、2H、CH2)、3.86(s、3H、OCH3)、5.21(s、2H、CH2)、5.31(s、2H、NH2)、6.66(d、1H、Ar)、7.33(d、1H、Ar)、7.98(bs、2H、NH、HCl)、8.10(s、1H、Ar)、8.11(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)411(M+1、遊離塩基)。
収量:0.29g、mp:235〜37℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.66(s、3H、CH3)、3.08(bs、4H、2CH2)、3.33(bs、4H、2CH2)、3.87(s、3H、OCH3)、5.31(s、2H、CH2)、7.31(d、1H、Ar)、7.64(d、1H、Ar)、8.15(s、2H、Ar)、9.05(bs、2H、NH、HCl)、MS:m/e(ES+)437(M+1)、分析:C20H22Cl2N2O5S.H2Oは、C,48.84、H,4.88、N,5.69、Cl,14.44、S,6.51を必要とする。実測値:C,48.94、H,4.97、N,5.73、Cl,14.62、S,6.63%。
(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−酢酸メチルエステル塩酸塩
アンモニア水(5mL)を、メタノール(20mL)に{2−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル}酢酸(0.4g、0.88mmol)[実施例33hの化合物の加水分解により得られる]を溶解させた攪拌溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、120℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。得られた残留物は、トルエンと共沸させ、その後、メタノールHCl(20mL)に懸濁させ、3時間還流させ、溶媒を除去した。得られた残留物をクロロホルム(50mL)に懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液(10%)を使用して中和した。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノールクロロホルム)により精製して化合物を得、メタノールHClを使用して塩酸塩に変換して、表題化合物を得た。収量:0.23g(58%)、mp:280℃ dec.、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.56(s、3H、CH3)、3.19(bs、4H、2CH2)、3.41(bs、4H、2CH2)、3.59(s、3H、OCH3)、3.74(s、2H、CH2)、5.06(s、2H、CH2)、7.17(s、2H、Ar)、7.43(s、1H、Ar)、7.56(s、1H、Ar)、9.17(bs、2H、NH、HCl)、MS:m/e(ES+)451(M+1)、分析:C21H24Cl2N2O5Sは、C,51.75、H,4.96、N,5.74、Cl,14.55、S,6.58を必要とする。実測値:C,51.47、H,4.76、N,6.04、Cl,14.96、S,6.89%。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−メタノール
ボランジメチルスルフィド錯体(28mL、0.292mol)を、10℃の窒素雰囲気下で、乾燥THF(200mL)に4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸(19.75g、0.058mol)[1iの加水分解により取得]を溶解させた攪拌溶液に加えた。反応混合物を60℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノールにより急冷し、溶媒を除去した。残留物をエチルアセテート(200mL)に懸濁させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量:19g(100%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.60(s、3H、CH3)、4.46(d、2H、CH2)、5.17(s、2H、CH2)、5.38(t、1H、OH)、7.31(t、1H、Ar)、7.47(s、1H、Ar)、7.55〜7.60(m、3H、Ar)、MS:m/e(EI)324(M+)。
4−クロロ−8−クロロメチル−6−メチル−11−H−5オキサ−10−チア.ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−10,10−ジオキシド
塩化チオニル(80mL)を、実施例33aの化合物(12g、37mmol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温(22℃)で2時間攪拌した。塩化チオニルを蒸留して取り出し、残留物をクロロホルムに懸濁させ、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量:11.77g(93%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.61(s、3H、CH3)、4.79(s、2H、CH2)、5.21(s、2H、CH2)、7.34(t、1H、Ar)、7.58(d、1H、Ar)、7.60(d、1H、Ar)、7.64(s、1H、Ar)、7.76(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)342(M+)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−アセトニトリル
水(30mL)中の硫酸マグネシウム(0.113g、0.94mmol)を、DMF(200mL)に実施例33bの化合物(3.24g、9.4mmol)を溶解させた溶液に加え、続いて、シアン化ナトリウム(1.024g、20.8mmol)を加えた。反応混合物を室温(22℃)で一晩(18時間)攪拌した。塩化第二鉄溶液を加えることで反応物を急冷し、DMFを真空下で除去した。残留物をエチルアセテート(100mL)に懸濁させ、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量:2.7g(85.44%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.61(s、3H、CH3)、4.08(s、2H、CH2)、5.23(s、2H、CH2)、7.35(t、1H、Ar)、7.53〜7.60(m、3H、Ar)、7.67(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)333(M+)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−酢酸
実施例33cの化合物(2.5g、0.0074mol)を、酢酸(25mL)及びオルトリン酸(25mL)の混合物に懸濁させた。反応混合物を1.5時間還流させ、冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、エチルアセテートにより抽出した。希HClを使用して水性層を酸性化し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール−クロロホルム)により精製して表題化合物を得た。収量:1.98g(75.57%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.58(s、3H、CH3)、3.63(s、2H、CH2)、5.11(s、2H、CH2)、7.32〜7.60(m、5H、Ar)、MS:m/e(EI)352(M+)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−酢酸メチルエステル
濃硫酸(0.66mL)を、乾燥メタノール(100mL)に実施例33dの化合物を溶解させた還流温度の攪拌溶液に加えた。反応物を6時間還流させた。溶媒を除去し、未精製物をエチルアセテートに懸濁させた。有機層を、10%重炭酸ナトリウム溶液(50mL)と水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、メタノール−クロロホルム)により精製して表題化合物を得た。収量:3.5g(67.43%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.56(s、3H、CH3)、3.56(s、3H、OCH3)、3.70(s、2H、CH2)、5.10(s、2H、CH2)、7.32(t、1H、Ar)、7.48(s、1H、Ar)、7.51〜7.57(m、3H、Ar)、MS:m/e(EI)366(M+)。
(4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−酢酸
冷硫酸(6mL)を、濃硝酸(30mL)に実施例33eの化合物(2g、5.4mmol)を溶解させた0℃の溶液に加えた。反応混合物を室温(22℃)まで温め、1.5時間攪拌した。反応混合物を、冷水(100mL)にゆっくりと注ぎ、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量:1.62g(72.32%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.57(s、3H、CH3)、3.66(s、2H、CH2)、5.39(s、2H、CH2)、7.38(s、1H、Ar)、7.52(s、1H、Ar)、8.47(s、1H、Ar)、8.50(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)397(M+)。
(2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−酢酸メチルエステル
活性化ラネーニッケル(1.6g)を、DMF(50mL)に(4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−イル)−酢酸メチルエステル(1g)[実施例33fの化合物のエステル化により得られる]を溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、水素化のため45psiで3時間維持した。触媒をセライトの床を通す濾過により除去し、DMFで洗浄し、濃縮して、体積を半分に減らした。反応混合物を水で希釈し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.4g(67.79%)、mp.262〜64℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.54(s、3H、CH3)、3.58(s、3H、OCH3)、3.73(s、2H、CH2)、5.03(s、2H、CH2)、6.7〜6.8(m、2H、Ar)、7.5〜7.6(m、2H、Ar)、MS:m/e(ES+)381(M+1)。
{2−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル}−酢酸メチルエステル
粉末水素化ホウ素ナトリウム(0.258g、7.1mmol)を、ベンゼン(20mL)及びTHF(2.5mL)にクロロ酢酸(1.37g、14mmol)を溶解させた攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃で分割して加えた。反応混合物を室温(22℃)まで温め、1.5時間攪拌した。これに対して、実施例33gの化合物(0.5g、1.19mmol)を加えた。反応混合物を3.5時間還流させ、冷却し、10%重炭酸ナトリウム溶液を使用して急冷し、エチルアセテート(2×100mL)を使用して抽出した。有機層を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エーテルクロロホルム)により精製して表題化合物を得た。収量:0.46g(76.66%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.63(s、3H、CH3)、3.58(s、2H、CH2)、3.68(s、3H、OCH3)、3.61〜3.65(m、8H、4XCH2)、4.64(s、2H、CH2)、6.52(s、1H、Ar)、6.66(s、1H、Ar)、7.34(s、1H、Ar)、7.61(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)508(M+1)。
[4−クロロ−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル]−メタノール
ボランジメチルスルフィド錯体(0.85mL、8.7mmol)を、窒素雰囲気下において、ドライTHF(70mL)に2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸(0.8g、1.7mmol)[実施例21の化合物の加水分解により取得]を溶解させた攪拌溶液に10℃で加えた。反応混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノールにより急冷し、溶媒を除去した。固形物をエチルアセテート(100mL)に懸濁させ、水と、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、2%メタノール−クロロホルム)により精製して表題化合物を得た。収量:0.5g(67.74%)、mp:230〜32℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.88(t、3H、CH3)、2.57(s、3H、CH3)、2.86(t、2H、CH2)、2.88〜2.91(m、4H、2CH2)、3.31〜3.41(m、4H、2CH2)、4.45(d、2H、CH2)、5.04(s、2H、CH2)、5.37(t、1H、OH)、7.07(s、1H、Ar)、7.13(s、1H、Ar)、7.43(s、1H、Ar)、7.58(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)437(M+1)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルバルデヒド
DMSO(2.6mL、37.5mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に塩化オキサリル(0.46mL、37.5mmol)を溶解させた溶液に、−70℃で加えた。反応混合物を5分間攪拌し、これに対して、ジクロロメタン(5mL)中の(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)メタノール(0.489g、1.19mmol)[実施例34で説明した方法に従って得られる]を加えた。反応混合物を、5分間攪拌し、これに対して、トリエチルアミン(8.4mL、62.5mmol)を加えた。反応混合物を室温(22℃)まで温め、0.5時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(200mL)により希釈し、水(100mL)とブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、エチルアセテート−Pet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:0.2g(42%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.64(s、3H、CH3)、3.20(s、4H、2CH2)、3.20(s、4H、2CH2)、5.15(s、2H、CH2)、7.14(d、2H、Ar)、8.03(s、1H、Ar)、8.24(s、1H、Ar)、9.97(s、1H、CHO)、MS:m/e(EI)406(M+)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩
1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.172g、11mmol)を、窒素雰囲気下で、ドライDMF(10mL)に実施例18の化合物(0.3g、7mmol)を溶解させた攪拌溶液に、25℃で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、シクロプロピルアミン(0.06mL、8.4mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。溶媒を部分的に除去し、反応混合物を、水(50mL)により希釈し、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し乾燥させた。メタノールHClを使用して、生成物を塩酸塩に変換して、表題化合物を得た。収量:0.15g(42.5%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 0.56(s、2H、CH2)、0.66(d、2H、CH2)、2.61(s、3H、CH3)、2.82(bs、1H、CH)、3.20〜3.36(m、8H、4CH2)、5.11(s、2H、CH2)、7.14(d、1H、Ar)、7.66(d、1H、Ar)、8.01(s、1H、Ar)、8.13(s、1H、Ar)、8.67(s、1H、NH)、MS:m/e(ES+)462(M+1、遊離塩基)。
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
活性化ラネーニッケル(0.06g)を、DMF(50mL)に実施例37fの化合物(0.3g、0.75mmol)を溶解させた溶液に加えた。反応混合物に、1時間、水素化(圧力30psi)を施した。触媒を濾過により除去し、ジメチルホルムアミドにより洗浄し、濃縮して、体積を半分に減らした。反応混合物を水で希釈し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た。収量:0.176g(63%)、mp:278〜280℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.60(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、4.80(s、2H、CH2)、5.60(s、1H、NH)、6.70(s、1H、Ar)、6.75(s、1H、Ar)、7.50(s、1H、NH)、7.95(s、1H、Ar)、8.30(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)366(M+)、分析:C16H15ClN2O4Sは、C,52.39、H,4.12、N,7.64、Cl,9.67、S,8.75を必要とする。C,52.29、H,4.17、N,7.07、Cl,9.92、S,9.02%。
1−ブロモメチル−3−クロロ−2−ニトロベンゼン
N−ブロモスクシンイミド(4.67g、26.23mmol)を、蒸留された四塩化炭素に6−メチル−2−クロロ−1−ニトロベンゼン(4.5g、26.23mmol)を溶解させた攪拌溶液に、加えた。過酸化ベンゾイル(0.01g)を反応混合物に加え、混合物を8時間還流させた。分離した固形物を濾過した。濾過物を濃縮して、未精製の生成物を得、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜80℃のPet.エーテル)により精製して表題化合物を得た。収量:2.69g(41%)、MS:m/e(CI)253(M+1)。
4−ブロモ−3−(3−クロロ−2−ニトロ−ベンジルスルファニル)−5−メチル安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン(1.16mL、8.61mmol)を、乾燥ジクロロメタン(75mL)に実施例37aの化合物(2.87g、11.78mmol)と実施例1fの化合物(1.5g、5.74mmol)とを溶解させた攪拌溶液に、加えた。反応混合物を0℃で20分間攪拌し、水(100mL)に注ぎ、クロロホルム(2×50mL)により抽出した。化合した抽出物を、水(50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、真空下で濃縮して未精製の生成物を得、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜80℃のPet.エーテル中の5%エチルアセテート)により精製して表題化合物を得た。収量:1.93g(77.82%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.55(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、4.25(s、2H、CH2)、7.45(s、1H、Ar)、7.50〜7.60(m、2H、Ar)、7.75(s、1H、Ar)、7.85(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES−)431(M−1)。
4−ブロモ−3−(3−クロロ−2−ニトロ−フェニルメタンスルホニル)−5−メチル安息香酸メチルエステル
メタクロロ過安息香酸(0.9g、5.6mmol)を、ジクロロメタン(50mL)に実施例37bの化合物(0.484g、1.12mmol)を溶解させた攪拌溶液に、分割して加えた。反応混合物を25℃で2時間攪拌し、濃縮して溶媒を除去した。得られた半固形物を10%重炭酸ナトリウム溶液(100mL)とともに攪拌した。得られた固形物を濾過し、水(100mL)で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜80℃のPet.エーテル中の15%エチルアセテート)により精製して表題化合物を得た。収量:0.48g(92.30%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.65(s、3H、CH3)、3.95(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、7.60(d、1H、Ar)、7.70(t、1H、Ar)、7.95(s、1H、Ar)、8.20(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、MS:m/e(ES+)463(M+1)。
3−(2−アミノ−3−クロロ−フェニルメタンスルホニル)−4−ブロモ−5−メチル安息香酸メチルエステル
活性化ラネーニッケルを、ジメチルホルムアミド(100mL)に実施例37cの化合物(1.50g、3.46mmol)を溶解させた溶液に加えた。反応混合物に、2時間、水素化(圧力25psi)を施した。触媒を濾過により除去し、ジメチルホルムアミドにより洗浄し、濃縮して、未精製の生成物を得、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜80℃のPet.エーテル中の30%エチルアセテート)により精製して表題化合物を得た。収量:0.785g(56.07%)、MS:m/e(ES+)433(M+1)。
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム(0.234g、5.07mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(10mL)に実施例37d(0.785g、1.69mol)を溶解させた0℃の攪拌溶液に分割して加えた。反応混合物を、0.5時間攪拌した。メタノール(5mL)を使用して、余分な水素化ナトリウムを破壊した。反応混合物を冷水(100mL)で希釈し、分離した固形物を濾過し、60〜80℃のエチルアセテート/Pet.エーテルを使用して結晶化させ、表題化合物を得た。収量:0.409g(64.10%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.65(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、5.15(s、2H、CH2)、7.25(t、1H、Ar)、7.65(d、1H、Ar)、7.75(d、1H、Ar)、7.85(s、1H、NH)、8.05(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)351(M+)。
4−クロロ−6−メチル−2−ニトロ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
冷硫酸(1mL)を、濃硝酸(10mL)に実施例37eの化合物(0.3g、0.85mmol)を溶解させた0℃の溶液に加えた。反応混合物を0℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を、冷水(100mL)にゆっくりと注ぎ、得られた固形物を濾過し、pHが中性になるまで水で洗浄した。得られた固形物を、60〜80℃のエチルアセテート/Pet.エーテルを使用して結晶化させ、表題化合物を得た。収量:0.31g(91.70%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.70(s、3H、CH3)、3.90(s、3H、OCH3)、5.30(s、2H、CH2)、8.10(s、1H、Ar)、8.15(s、1H、Ar)、8.35(s、1H、NH)、8.55(s、2H、Ar)、MS:m/e(EI)396(M+)。
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
ギ酸ナトリウム(0.074g、0.108mmol)を、ギ酸(2mL)に実施例37の化合物(0.20g、0.547mmol)を懸濁させた懸濁液に加え、1.5時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水(50mL)に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物を、クロロホルム/メタノール(3:1)で摩砕して精製し、表題化合物を得た。収量:0.18g(84%)、mp:280〜282℃、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.48(s、3H、CH3)、3.82(s、3H、OCH3)、4.91(s、2H、CH2、微量トランス異性体)、4.97(s、2H、CH2、主シス異性体)、7.30(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.47(d、1H、Ar、微量トランス異性体)、7.56(s、1H、Ar、主シス異性体)、7.63(s、1H、Ar、主シス異性体)、7.89(s、1H、Ar)、7.94(s、1H、Ar)、8.26(s、1H、CHO、主シス異性体)、8.29(s、1H、NH)、8.78(d、1H、CHO、微量トランス異性体)、10.40(d、1H、NH、微量トランス異性体)、10.46(s、1H、NH、主シス異性体)、MS:m/e(ES+)395(M+1)、分析:C17H14ClNO6Sは、C,51.72、H,3.83、N,7.10、Cl,8.98、S,8.12を必要とする。実測値:C,51.24、H,3.80、N,6.79、Cl,9.22、S,7.84%。
5−10,10−トリオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
メタクロロ過安息香酸(1.96g、11.4mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に実施例39aの化合物(0.65g、2.28mmol)を溶解させた溶液に0℃で2分割して加え、反応混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を、濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で処理し、エチルアセテートにより抽出した。化合した有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、クロロホルム中の1%メタノール)により精製し、表題化合物を得た。収量:0.6g(83%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 4.00(s、3H、CH3)、4.82(s、2H、CH2)、7.29(t、1H、Ar)、7.59(m、1H、Ar)、7.85(d、1H、Ar)、8.02(d、1H、Ar)、8.10(d、1H、Ar)、8.35(d、1H、Ar)、8.71(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)316(M+)。
5−オキソ−5,11−ジヒドロ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、報告済みの方法を使用して得た(J. Med. Chem., 21, 10, 1035, (1978))。収率:55%、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 3.93(s、3H、OCH3)、4.08(s、2H、CH2)、7.27(d、1H、Ar)、7.36(t、1H、Ar)、7.49(t、1H、Ar)、7.6(d、1H、Ar)、7.85(d、1H、Ar)、8.00(s、1H、Ar)、8.23(s、1H、Ar)、MS:m/e(EI)284(M+)。
5−ヒドロキシ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
酸化白金(0.015g、10%w/w)を、エタノール(50mL)及び酢酸(20ml)に実施例39の化合物(0.15g、0.47mmol)を溶解させた溶液に加えた。反応混合物に、100psiの水素により、65℃で11時間、水素化を施した。30℃に冷却し、高流量床を通して濾過した。混合物を濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。化合した有機層を、10%重炭酸ナトリウム溶液(15mL)と、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、60〜60℃のエチルアセテート/Pet.エーテルにより結晶化させ、表題化合物を得た。収量:125mg(82%)、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 3.87(s、3H、OCH3)、5.23(d、1H、CHa)、5.53(d、1H、CHa')、6.49(d、1H、CHb)、6.49(d、1H、CHb')、7.33(m、2H、Ar)、7.48(d、1H、Ar)、7.57(d、1H、Ar)、8.00(d、1H、Ar)、8.17(d、1H、Ar)、8.25(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI)319(M+1)。
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル
Pd/C(0.015g、10%w/w)及び触媒量の過塩素酸を、酢酸(60ml)に実施例40の化合物(0.11g、0.3mmol)を溶解させた溶液に、加えた。反応混合物に、100psiの水素により、65℃で6.5時間、水素化を施した。反応混合物を25℃に冷却し、高流量床を通して濾過した。濾過物を濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。化合した有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜80℃のエチルアセテート及びPet.エーテル)を使用して精製し、表題化合物を得た。収量:0.05g(47%)、1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 3.90(s、3H、OCH3)、4.32(s、2H、CH2)、5.21(s、2H、CH2)、7.38(m、5H、Ar)、8.09(d、1H、Ar)、8.61(s、1H、Ar)、MS:m/e(CI)303(M+1)。
実施例42:
一次スクリーニング−全血細胞培養検定
全血液中のリポ多糖体(LPS)によるTNF−αの生成を、Wilsonらにより示された方法(J. Immonol. Methods, 139: 233-240, 1991)により測定した。簡単に言うと、健康な提供者からの血液を、カリウムEDTAバキュテイナチューブ(Vacutest Plast/Becton Dickinson)に採取し、採取した血液を、血清を追加せずに、100U/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン(100培養液、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical Co.)を含むRPMI1640培養液(イギリス、ペイスリのGibco BRL)で希釈した。白血球の数を1×106細胞/mlに調整し、希釈血液100μl/ウェルを96ウェル培養プレートに移送した。細胞の平板培養に続き、培養液79μl、及びDMSO(ジメチルスルホキシド、米国ミズーリ州のSigma)に溶解させた試験化合物1μl(最終濃度1μM)を細胞に加えた。DMSOの最終濃度を、0.5%に調整した。媒質(0.5%DMSO)1μlを、対照として使用した。ロリプラム(100μM)を、標準化合物として使用した。5%CO2雰囲気下において、プレートを37℃で30分間培養した。最後に、1ウェル当たり20μl(10μg/ml)のLPS(大腸菌0127、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical Co.)を加え、最終濃度を1μg/mlとした。5%CO2雰囲気下において、プレートを37℃で4.5時間培養した。上清を採取し、製造業者(ミネソタ州のR&D Systems)により示された通りのELISA法により、或いは、L929細胞における細胞毒性のバイオアッセイにより、TNF−αを検定した。対照との比較におけるTNF−α放出の阻害パーセントを計算した。
二次スクリーニング−末梢血単核細胞(PBMC)
末梢血単核細胞(PBMC)中でのLPSによるTNF−αの生成を、Henryらにより示された方法(J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 3335-3340, 1998)により測定した。簡単に言うと、健康な提供者からの血液を、カリウムEDTAバキュテイナチューブ(Vacutest Plast/Becton Dickinson)に採取した。Ficoll−Paque溶液(Pharmacia)中に、勾配遠心分離を使用して、PBMCを分離させた。分離したPBMCを、10%ウシ胎仔血清(FBS)(米国ユタ州のHyclone)と、100U/mlペニシリン(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical Co.)と、100μg/mlストレプトマイシン(ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical Co.)とを含むRPMI1640培養液(イギリス、ペイスリのGibco BRL)に懸濁させた。細胞濃度を、1×106細胞/mlに調整した。トリパンブルー色素により判定した生存率は、一様に98%以上となった。細胞懸濁液(100μl)を、96ウェル培養プレートのウェルに追加した。細胞の平板培養に続き、培養液79μl、及びDMSO(ジメチルスルホキシド、米国ミズーリ州のSigma)に溶解させた八種類の濃度の試験化合物1μl(最終濃度0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μM)を細胞に加えた。DMSOの最終濃度を、0.5%に調整した。適切なDMSO濃度を対照として使用した。ロリプラム(30μM)を、標準化合物として使用した。5%CO2雰囲気下において、プレートを37℃で30分間培養した。最後に、1ウェル当たり20μl(10μg/ml)のLPS(大腸菌0127:B8、ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical Co.)を加え、最終濃度を1μg/mlとした。5%CO2雰囲気下において、プレートを37℃で4.5時間培養した。試験化合物の細胞毒性を判定するために、培養4.5時間後に、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホニル)−2H−テトラゾリウム)試薬(Promega)を使用して、細胞の生存率を評価した。上清を採取し、製造業者(ミネソタ州のR&D Systems、BD Biosciences Pharmingen)により示された通りのELISA法により、或いは、L929細胞における細胞毒性のバイオアッセイにより、TNF−αを検定した。GraphPadソフトウェア(Prism3.03)を使用して、50%阻害濃度(IC50)の値を非線形回帰法により計算した。
関節リウマチ(RA)患者から取得した滑膜細胞が生成した炎症誘発性サイトカインに対する効果
膝代替手術を受けた関節リウマチ(RA)患者から取得した滑膜細胞によるサイトカインの生成を、Brennan,F.M.らによって示された方法(The Lancet. July 29: 244-247, 1989)により測定した。10%FBS、100U/mlのペニシリンと、100μg/mlのストレプトマイシンと、4mg/mlのI型コラゲナーゼ(Worthington)と、1.5μg/mlのI型Dnase(Sigma)と、15U/mlのヘパリンとを含むDMEM(Gibco)中で滑膜組織を消化させ、37℃で3時間培養した。培養後、消化された組織を70μの膜で濾過し、細胞を完全培養液(10%FBSを含むDMEM)で3度洗浄した。試験化合物が存在する状態/存在しない状態で、滑膜細胞を1×106細胞/mlで10時間培養した。上清を遠心分離により採取し、サイトカイン(TNF−α、IL−1β、及びIL−6)のレベルをELISA法により測定した。試験化合物の細胞毒性効果を評価するために、MTS試薬を用いて細胞生存率試験を実行した。
LPS刺激hPBMCにより放出された炎症誘発性サイトカインに対する効果
炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン1β(IL−1β)、インターロイキン6(IL−6)、及びインターロイキン8(IL−8)に対する活性分子の効果は、一次スクリーニングアッセイ[実施例42で説明]で生じた上清を使用して測定した。こうしたサイトカインのレベルは、製造業者(OptiEIA ELISAセット、BD Biosciences Pharmingen)によって示された通りのELISA法により推定した。GraphPadソフトウェア(Prism3.03)を使用して、50%阻害濃度(IC50)の値を非線形回帰法により計算した。
実施例46:
BALB/cマウスにおけるリポ多糖体(LPS)誘発腫瘍壊死因子(TNF)αの放出
Fukuda Tらにより示されたプロトコル(Eur. J. Pharmacol., 391: 317-320, 2000)に従った。BALB/cマウスを、それぞれ5〜10匹のグループに分けた。試験化合物を、Tween80−0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)に懸濁させ、必要に応じて湿潤剤としてTween80を数滴加え、マウスに経口投与(p.o.)した。1時間後、発熱物質を含まない無菌生理食塩水に溶解したLPSを、投与量1mg/kgで腹腔内(i.p)投与した。陰性対照群には、生理食塩水を腹腔内注射で与え、他の全グループにはLPSを与えた。ロリプラム(30mg/kg)を、標準薬物として使用した。1時間半後、血液をヘパリン中に採取した。血漿を室温での13000rpmの遠心分離(Heraeus Biofuge Pico Centrifuge)により分離させ、等分して分析まで−70℃で保存した。
Claims (28)
- 一般式(1a):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−S(O)2−NH−ヘテロシクリル、−S(O)2−NH−ヘテロアリール、スルホンアミド、−S(O)2−NH−アルキル、−S(O)2−NH−シクロアルキル、−S(O)2−NH−アリール、−NH−S(O)2−アルキル、−NH−S(O)2−シクロアルキル、−NH−S(O)2−アリール、−NH−S(O)2−ヘテロシクリル、−NH−S(O)2−ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、NR11R12、ヒドラジン、及びN=R’の中から選択され;
R7は、アルキル、−(CH2)nC(O)R9、又は−C(O)NR11R12であり;
R9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、OR10、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nC(O)R9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され;或いは、R11及びR12は、それらが結合されているN原子と共に、O、N、及びSから選択された1個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成しており;
R’は、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり;
nは、0、1、又は2であり;ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されており;
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されており;
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されており;
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されており;
Wは、S(O)mであり;
mは、0、1、又は2である)の化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける化合物。 - R1が、水素、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり;
R2が、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−C4アルキルヘテロシクリル、アミノC1−C4アルキルヘテロシクリル、アリールC1−C4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールベンジルC1−C4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールC1−C4アルキルヘテロシクリル、ジ(C1−C4アルキル)ベンジルヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキルヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、−S(O)2−NH−ヘテロシクリル、C1−C4アルキルスルホニル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、−NR11R12、NHR16、又はN=ヘテロシクリルがあり;
R3が、水素、NR11R12、又はNHR16であり;
R4及びR5が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ニトロ、アミノ、ハロC1−C4アルキルアミノ、及びヘテロシクリルC1−C4アルキルアミノの中から選択され;
R6及びR8が、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、及びハロゲンの中から選択され;
R7が、ヒドロキシC1−C4アルキル、クロロC1−C4アルキル、シアノC1−C4アルキル、ホルミル、−(CH2)nC(O)OR10、又はCONHR16であり;
R10が、水素、C1−C4アルキル、アミノC1−C4アルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12が、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、アミノC1−C4アルキル、アリールC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され;或いは、R11及びR12が、それらが結合されているN原子と共に、1個以上の追加N又はOヘテロ原子を随意的に有する六員又は七員ヘテロシクリルを形成しており;
R16が、ホルミル、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキル、ヘテロアリールC1−C4アルキル、ヘテロアリールアミノC1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノC1−C4アルキル、アミノC1−C4アルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、ジ(C1−C4)アルキルアミノC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、カルボキシ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ジ(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルアミノC1−C4アルキルカルボニル、ハロC1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルアミノC1−C4アルキルカルボニル、C6−C10アリールカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロカルボニルC1−C4アルキルカルボニル、アミノカルボニルC1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルキルカルボニルオキシC1−C4アルキルカルボニル、又はヘテロシクリルC1−C4アルキルカルボニルであり;
nが、0、1、又は2であり;ここで、
ヘテロシクリルが、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ヒドロキシC1−C4アルキル、アミノ、アミノC1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノC1−C4アルキル、ヘテロシクリルC1−C4アルキル、ヘテロアリールC1−C4アルキル、C6−C10アリールC1−C4アルキル、C1−C4アルキルヘテロアリール、C3−C10シクロアルキルヘテロアリール、ホルミル、C1−C4アルキルカルボニル、C1−C4アルコキシカルボニル、C6−C10アリールC1−C4アルコキシカルボニル、C6−C10アリールカルボニル、C3−C10シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−C1−C4アルキル、−S(O)2−C1−C4アルキル、−S(O)2−C6−C10アリール、C1−C4アルキルヘテロアリール、C3−C10シクロアルキルヘテロアリール、C1−C4アルキルアミノ、及びC1−C4アルキルヘテロアリールアミノの中より選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
アリールが、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、C1−C4アルキル、トリフルオロメチル、C1−C4アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−C1−C4アルキルアミノ、ヘテロアリールC1−C4アルキル、及びC6−C10arC1−C4アルキルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
ヘテロアリールが、非置換であるか、或いは、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C4シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R2が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、モルホリニル、[1,4]ジアゼパニル、4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジニル、ピペラジニル、N−ホルミルピペラジニル、C1−C4アルキルカルボニルピペラジニル、C1−C4アルキルピペラジニル、ヒドロキシC1−C4アルキルピペラジニル、C1−C4アルキルスルホニルピペラジニル、C3−C6シクロアルキルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、C1−C4アルコキシカルボニルピペラジニル、C6−C10アリールC1−C4アルコキシカルボニルピペラジニル、C6−C10アリールカルボニルピペラジニル、アミノC1−C4アルキルピペラジニル、置換フェニルC1−C4アルキルピペラジニル、イミダゾリルベンジルC1−C4アルキルピペラジニル、C3−C6シクロアルキルチアジアゾリルピペラジニル、ピロリルカルボニルピペラジニル、フラニルC1−C4アルキルピペラジニル、ジメチルアミノベンジルピペラジニル、チオフェニルC1−C4アルキルピペラジニル、モルホリニルC1−C4アルキルピペラジニル、C1−C4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、イソオキサゾリルアミノスルホニル、ホルミルアミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジメチルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルアミノ、ジメチルアミノC1−C4アルキルカルボニルアミノ、C3−C6シクロアルキルアミノC1−C4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ、C1−C4アルキルカルボニルオキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ、クロロC1−C4アルキルカルボニルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ピペラジニルC1−C4アルキルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、イミダゾリルアミノC1−C4アルキルアミノ、イミダゾリルC1−C4アルキルアミノ、ジメチルアミノC1−C4アルキルアミノ、イソブチルアミノ、アミノC1−C4アルキルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキルアミノ、モルホリニルC1−C4アルキルアミノ、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキルアミノ、クロロC1−C4アルキルアミノ、ジメチルアミノC1−C4アルキルアミノC1−C4アルキルアミノ、カルボキシC1−C4アルキルアミノ、ヒドロキシC1−C4アルキルアミノ、ジ(ヒドロキシC1−C4アルキル)アミノ、クロロC1−C4アルキルアミノ、ジ(クロロC1−C4アルキル)アミノ、ベンジルオキシカルボニルC1−C4アルキルアミノ、NR11R12、又はピロリジン−2イリデンであり;
R11及びR12が、それぞれ独立して、水素、C1−C4アルキル、モルホリニルC1−C4アルキル、C6−C10アリールC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、クロロC1−C4アルキル、C6−C10アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの中から選択され;ここで、
ヘテロシクリルが、C1−C4アルキルで置換されており;
アリールが、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、一置換アミノ、及び二置換アミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されており;
R3が、水素、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、アミノC1−C4アルキルアミノ、非置換ピペラジニル、又はC1−C4アルキルで置換されているピペラジニルであり;
R4が、水素又はハロゲンであり;
R5が、水素又はC1−C4アルキルであり;
R7が、C(O)OC1−C4アルキル、C(O)OH、CH2C(O)OC1−C4アルキル、CH2C(O)OH、ホルミル、ヒドロキシC1−C4アルキル、クロロC1−C4アルキル、シアノC1−C4アルキル、又は−C(O)NHC3−C6シクロアルキルである、
請求項1又は請求項2に記載の化合物。 - R2が、アミノ;ホルミルアミノ;C1−C4アルキルアミノ;C1−C4アルキルカルボニルアミノ;クロロC1−C4アルキルカルボニルアミノ;ヒドロキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ;C1−C4アルキルカルボニルオキシC1−C4アルキルカルボニルアミノ;カルボキシC1−C4アルキルアミノ;ジ(クロロC1−C4アルキル)アミノ;ジ(ヒドロキシC1−C4アルキル)アミノ;アセトアミド;プロピオンアミド;モルホリニル;[1,4]ジアゼパニル;非置換ピペラジニル;或いは「C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ホルミル、C1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、C1−C4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換C6−C10アリールカルボニル、又は「アリールC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、及びトリフルオロメチル」の中から選択される少なくとも1個の基で置換されているC6−C10アリールカルボニル」の中から選択される少なくとも1個の基で置換されているピペラジニルであり;
R3が、水素であり;
R4が、ハロゲンであり;
R5が、C1−C4アルキルであり;
R7が、C(O)OC1−C4アルキル、C(O)OH、CH2C(O)OC1−C4アルキル、又はCH2C(O)OHである、
先行請求項1乃至3のいずれか一つに記載の化合物。 - R1及びR2が、水素であり;
R3が、アミノ、アミノC1−C4アルキルアミノ、又は非置換ピペラジニルであるか、或いは、C1−C4アルキルで置換されているピペラジニルであり;
R4が、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり;
R5が、メチル又はエチルであり;
R6及びR8が、水素であり;
R7が、C(O)OC1−C4アルキル、又はC(O)OHである、
請求項1乃至3のいずれか一つに記載の化合物。 - R1が、水素であり;
R2が、非置換ピペラジニルであるか、或いは、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、ホルミル、C1−C4アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、C1−C4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換C6−C10アリールカルボニル、又はC1−C4アルキルで置換されているC6−C10アリールカルボニルで置換されているピペラジニルであり;
R3が、水素であり;
R4が、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり;
R5が、メチル又はエチルであり;
R6及びR8が、水素である、
先行請求項1乃至4のいずれか一つに記載の化合物。 - WがSO2である、先行請求項1乃至6のいずれか一つに記載の化合物。
- 2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸;
2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸ナトリウム塩;
4−クロロ−2−(2−クロロ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−(2−アセトキシ−アセチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−プロピオニルアミノ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸ナトリウム塩;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸エチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸イソプロピルエステル;
2−[ビス−(2−クロロ−エチル)アミノ]−4−クロロ−6−メチル10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)アミノ]−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−6−メチル−2−ピペラジン−1−イル−11H−5−オキサ−10−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*4*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステルメシラート;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メシラート;
4−クロロ−2−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−6−メチル−2−[4−(2−メチル−ベンゾイル)−ピペラジン−1−イル]−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−(4−クロロ−8−メトキシカルボニル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル;
4−クロロ−2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸イソプロピルエステル;
4−クロロ−2−[1,4]ジアゼパン−1−イル−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−2−モルホリン−4−イル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−アミノ−エチルアミノ)−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−3−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
(4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル)−酢酸メチルエステル塩酸塩;
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルバルデヒド;
[4−クロロ−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−イル]−メタノール;及び
4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−2−ピペラジン−1−イル−10,11−ジヒドロ−5−オキサ−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩;
の中から選択される1つの先行請求項1乃至7のいずれかに一つに記載の化合物。 - 一般式(1a’):
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−(CH2)nC(O)R9、又はNR11R12であり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択され;
R7は、−(CH2)nC(O)R9であり;
R9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、OR10、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nC(O)R9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され;或いは、R11及びR12は、それらが結合されているN原子と共に、O、N、及びSから選択される1個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成しており;
Uは、C(O)、CR13R14、又はNR15であり;
R13は、H、アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルであり;
R14は、H、OH、OR13、又はOCOR13であり;
R15は、H又はアルキルであり;
nは、0、1、又は2であり;ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されており;
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−SH、−S−アルキル、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基で置換されており;
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択された1個又は2個の同一又は異なる基により置換されており;
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される1個又は2個の同一又は異なる基により置換されている)の化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける化合物。 - R9が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、又はOR10であり、R10が、水素、アルキル、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、アルキル及びシクロアルキルが、いずれの場合も非置換である請求項9に記載の化合物。
- Uが、NH、CO、CHOH、又はCH2である請求項9又は請求項10に記載の化合物。
- R2が、水素、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、又はホルミルアミノであり、R4が、水素又はクロロであり、R5が、水素又はメチルであり、R7が、C(O)OC1−C4アルキル又はC(O)OHである先行請求項9乃至請求項11のいずれか一つに記載の化合物。
- 2−アミノ−4−クロロ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
4−クロロ−2−ホルミルアミノ−6−メチル−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−5−アザ−ジベンゾ[a,d]−シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
5−10,10−トリオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
5−ヒドロキシ−10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;及び
10,10−ジオキソ−10,11−ジヒドロ−5H−10ラムダ*6*−チア−ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−8−カルボン酸メチルエステル;
の中から選択される1つの先行請求項9乃至12のいずれか一つに記載の化合物。 - 一般式(1a)又は(1a’):
a)一般式E:
b)上記一般式E1又はE1’のニトロ化合物を還元させて、それぞれ、一般式E2又はE2’:
c)上記一般式E2又はE2’の前記アミノ化合物にこの技術において公知の一つ以上の更なる反応を施して、一般式E2の前記アミノ化合物の一級アミノ基を先行請求項のいずれか一つにおいて定義されているR2の基に変換し、或いは一般式E2’の前記アミノ化合物の一級アミノ基を先行請求項のいずれか一つに定義されるR3基に変換し、任意で、生じた化合物を薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップと、
を備えるプロセス。 - 一般式(1a)又は(1a’):
R7がアルキルカルボキシラートである式(1a)又は(1a’)の化合物を加水分解させて、R7の前記カルボキシラート基を酸性基(−アルキレンCOOH又は−COOH)に変換するステップと、
これにより生じた化合物をアミンと反応させてR7の前記酸性基を置換又は非置換アミドに変換するステップとを、或いは、
生じた前記化合物に標準的な還元を施してR7の前記酸性基を−アルキレンOH基に変換し、(i)生じた化合物を酸化させて前記−アルキレンOH基を−アルキレンCHO又はホルミル基に変換する、或いは(ii)生じたR7が−アルキレンOHである前記化合物を塩化物と反応させてR7が−アルキレンClである前記式(1a)又は(1a’)の化合物を生成させ、そのR7が−アルキレンClである化合物をシアン化物と反応させてR7が−アルキレンCNである前記式(1a)又は(1a’)の化合物を生成させ、そのR7が−アルキレンCNである化合物を加水分解させてR7が−アルキレンCOOHである前記式(1a)又は(1a’)の化合物を生成させ、任意で、そのR7が−アルキレンCOOHである化合物をエステル化させてR7が−アルキレンCOOC1−C4アルキルである前記式(1a)又は(1a’)の化合物を生成させる、ステップと、任意で、前記したステップ(i)及びステップ(ii)で最終的に得られた化合物のいずれか一つを、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップとを、
備えるプロセス。 - 前記一般式Eの化合物が、a)式D:
b)前記一般式D(式中、R4、R5、及びR7は上記の定義通りで、Lは保護ヒドロキシ基で、Xはハロゲン)の化合物に脱保護を施して対応するヒドロキシ化合物を得、このヒドロキシ化合物を環化させて、前記一般式E(式中、R4、R5、及びR7は上記の定義通りで、UはOである)の化合物を得るステップ
により調製される請求項14に記載のプロセス。 - 一般式(1a’):
(a)一般式M:
(b)一般式(1a’)(UがCHOHで、R2、R4、R5、及びR7が上記の定義通りである)の化合物を還元させて、上記一般式(1a‘)(式中、UがCH2で、R2、R4、R5、及びR7が上記の定義通りである)の化合物を得て、得られた前記化合物を任意で薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップ
を備えるプロセス。 - 治療に有効な量の、先行請求項1乃至13のいずれか一つに記載の一般式(1a)又は(1a’)の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体又はプロドラッグと、
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と
を含む医薬組成物。 - 治療的に有効な量の、先行請求項1乃至13のいずれか一つに記載の一般式(1a)又は(1a’)の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体又はプロドラッグと、
少なくとも一つの更なる薬学的活性化合物とを、
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。 - 先行請求項1乃至13のいずれか一つに記載の一般式(1a)又は(1a’)の少なくとも一つの化合物、及び/又は、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを、薬学的に適切で生理学的に許容される賦形剤と、適当である場合には、更なる適切な活性化合物、添加物、又は補助物とにより、適切な投与形態にするステップを備える、医薬組成物を製造するためのプロセス。
- TNF−α活性を阻害する薬剤の製造のための、先行請求項1乃至13のいずれか一つに記載の一般式(1a)又は(1a’)の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
- 哺乳類における異常なTNF−α活性に関連する障害の治療又は予防用薬剤の製造のための、先行請求項1乃至13のいずれか一つかに記載の式(1a)又は(1a’)の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
- 前記異常なTNF−α活性に関連する障害が、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症/骨吸収、クローン病、敗血性ショック、内毒素性ショック、アテローム性動脈硬化、虚血−再潅流損傷、冠状動脈性心臓病、脈管炎、アミロイド症、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、C型肝炎ウイルス感染、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、乾癬、プラズマ細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ヴェグナー肉芽腫症、髄膜炎、AIDS、HIV感染、自己免疫疾患、免疫不全、分類不能型免疫不全(CVID)、慢性移植片対宿主病、外傷及び移植拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、強直性脊椎炎、及び皮膚遅延型過敏障害、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、アレルギ性喘息を含む、請求項24に記載の使用。
- 哺乳類における異常なTNF−α活性に関連する炎症状態の予防又は治療用薬剤の製造のための、先行請求項1乃至13のいずれか一つに記載の式(1a)又は(1a’)の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
- 前記炎症状態が、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、クローン病、骨粗鬆症/骨吸収、又はアレルギ性喘息を含む、請求項26に記載の使用。
- 哺乳類における異常なTNF−α活性に関連する障害の治療又は予防用で、少なくとも一つの他の薬学的活性化合物と連続して又は同時に投与される薬剤の製造のための、先行請求項1乃至13のいずれか一つに記載の式(1a)又は(1a’)の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
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