KR20070106981A - 종양괴사인자-알파의 저해제인 접합된 트리사이클릭 화합물 - Google Patents

종양괴사인자-알파의 저해제인 접합된 트리사이클릭 화합물 Download PDF

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프라빈 가가레
수닐 자다브
샤시칸트 파틸
아샤 쿨카르니-알메이다
사프나 파리크
라드하 파니케르
아나그하 담레
라빈드라 구프테
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니콜라스 피라말 인디아 리미티드
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Abstract

식 1의 화합물이 개시된다:
Figure 112007042240317-PCT00033
상기에서 V는 CH2; W는 S(O)m; m은 정수 0, 1 또는 2; U는 O, C(O), CR13R14 또는 NR15; 여기서 R13은 H, 알킬기; R14은 H, OH, OR13 또는 OCOR13; R15은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, C(O)R13, C(O)OR13 또는 알킬아미노카르보닐기; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 종양괴사인자-알파 (TNF-α의 저해제이고 증가된 TNF-α활성, 특히 염증에 의해 유발된 질환의 치료 및 예방용 약제로서 유용하다.
TNF-α

Description

종양괴사인자-알파의 저해제인 접합된 트리사이클릭 화합물 {FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA}
[관련된 출원에 대한 교차-참조]
본 출원은 우리의 진행중인 특허출원: '소듐-프로톤 교환 저해제로서 트리사이클릭 구아니딘 유도체(Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors)'에 관련된 것이다.
본 발명은, 종양괴사인자-알파((TNF-α)의 저해제인, 신규한 농축된 트리사이클릭 화합물, 그 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 염증(inflammations)과 같이 증가된 TNF-α활성에 의해 유발된 질병의 치료 및 예방을 위한 약으로서의 용도에 관한 것이다.
다면발현성의 사이토킨이라는 종양괴사인자 알파(TNF-α)는 대식세포(macrophages)에 의해 주로 생산되나, 또한 다른 종류 세포도 이를 생산한다. TNF-α는 병리학적 활성뿐만 아니라 유용한 활성도 보여준다. TNF-α는 자기 조 절외에도, 성장 자극 효과와 성장 저해 특성이 모두 있다. TNF-α의 유용한 기능은 인체의 일주기리듬(circadian rhythm) 조절에 의한 항상성(homeostasis) 유지, 박테리아, 바이러스, 균류 및 기생충 감염에 대한 면역 반응, 섬유아세포(fibroblast)의 성장 자극에 의한 손상된 조직의 대체 또는 보수(remodeling), 그 이름이 시사하는 바와 같이, 일정한 종양(tumors)의 소멸을 포함한다.
TNF-α는 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease), 염증( inflammation), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 청소년 류머티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 골 관절염(osteoarthritis), 난치성 류머티스 관절염(refractory rheumatoid arthritis), 만성 비류머티스 관절염(chronic non- rheumatoid arthritis), 골 다공증/골흡수(osteoporosis/bone resorption), 크론병(Crohn's disease), 패혈성 쇼크(septic shock), 내독성 쇼크(endotoxic shock), 동맥경화증(atherosclerosis), 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury), 관상동맥질환(coronary heart disease), 혈관염(vasculitis), 아밀로이드증(amyloidosis ), 다발성경화증 (Multiple Sclerosis), 패혈증(sepsis), 만성 재발성 포도막염(chronic recurrent uveitis), C형 간염 바이러스 감염(hepatitis C virus infection), 말라리아(malaria), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 악액질(cachexia), 건선(psoriasis), 형질세포종(plasmocytoma), 자궁내막증(endometriosis), 베체트 병(Behcet's disease), 베게너 육아종증(Wegenrer's granulomatosis), 수막염(meningitis), 에이즈(AIDS), 인체 면역 결핍 바이러스 감염(HIV infection), 자 기 면역 질환(autoimmune disease), 면역 부전증(immune deficiency), 분류 불능형 면역결핍증(common variable immunodeficiency(CVID)), 만성이식편대숙주병(chronic graft-versus-host disease), 외상(trauma) 및 이식거부반응(transplant rejection), 성인 호흡곤란증후군(adult respiratory distress syndrome), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 재발성 난소암(recurrent ovarian cancer), 림프증식성 질환 (lymphoproliferative disease), 난치성 다발성 골수종(refractory multiple myeloma), 골수증식성 질환(myeloproliferative disorder), 당뇨병(diabetes), 청소년 당뇨병(juvenile diabetes), 수(뇌)막염(meningitis), 강직성 척추염(ankylosing spodylitis), 피부 지연형 과민성 질환(skin delayed type hypersensitivity disorders), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 전신성 홍반성 루프스(systemi lupus erythematosus), 및 알레르기성 천식(allergic asthma)에서 매개 물질로서 관련되어 있다. TNF-α와 anti-TNF-α 치료 효과를 연구하기 위해 많은 연구가 수행되어 왔다. 암 분야에서의 연구는 잠재적 약물 후보의 세포 독성과 전신 독성을 TNF-α 치료로 상쇄하는 것이 중요하다는 것을 보여준다.
염증은 침윤성 기생충, 국소 빈혈, 항원-항체 반응, 또는 다른 형태의 물리적 또는 화학적 손상에 의해 야기될 수 있는 손상에 대한 조직 반응이다. 그것은 조직으로의 증가된 혈류에 특징이 있고, 발열, 발적, 종창과 통증을 야기한다.
각각의 자극은 공통된 주제가 있는 특징적인 반응을 유도해 낸다. 염증은 3 가지의 뚜렷한 단계에서 일어난다:
1. 국소적 혈관 확장(vasodilatation) 및 증가된 모세혈관 투과성(capillary premeability)을 특징으로 하는 급성 과도 단계(acute transient phase);
2. 백혈구(leucocytes) 및 식세포(phagocytic cells)에 의한 손상 부위의 침윤을 특징으로 하는 아급성 단계(subacute phase); 그리고
3. 조직 변성 및 섬유증을 특징으로 하는 만성 증식성 단계(chronic proliferative phase). 손상 부위에 있는 염증성 세포의 점증(recruitment)은 몇가지 형태의 조절자의 조화된 상호작용을 수반한다.
몇몇 사이토킨, 특히 IL-1 (interleukin-1) 및 TNF-α (tumor necrosis factor-a)은, 염증과정(inflammatory process)에 있어서 중요한 역할을 한다. IL-1 및 TNF-α는 둘다 단핵세포와 대식 세포에서 나오고 이어서 염증과정에 기여하여 다양한 유전자의 발현(expression)을 유도한다.
염증과정 동안에 TNF-α의 합성/분비의 증가는 일반적인 현상이다. 염증은 류머티스 관절염, 크론병(Crohn's disease), 패혈성 쇼크 증후군(septic shock syndrome), 동맥경화증(atherosclerosis)과 같은 각종 질병 상태의 고유한 부분이다.
류머티스 관절염(RA)-자기면역질환(autoimmune disorder)은 병인이 알려지지 않은 만성적이고, 전신성인, 관절의 염증성 질환이다. RA에서, 대개 얇은 관절의 활액막(synovial lining of joints)이 염증성의, 혈관이 많고(highly vascularized), 침윤성 섬유교원질분해효소조직(invasive fibrocollagenase tissue(pannus))에 의해 대체되고, 연골과 뼈 모두를 파괴한다. 병이 생길 수 있는 부위는 손, 손목, 목, 턱, 팔꿈치, 발 및 발목의 관절을 포함한다. RA에서 연골 파괴는 변종의 사이토킨(aberrant cytokines) 및 병이 생긴 관절에서의 성장인자발현(growth factor expression)과 연관이 있다.
가장 일반적인 류머티스 관절염의 치료는 증상을 완화시키기 위해 비스테로이드성 항염증성 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs))을 사용을 수반한다. 그러나, NSAIDs의 광범위한 사용에도 불구하고, 많은 사람들은 장기간의 질병 치료를 위하여 필요한 복용량을 견딜 수 없다. 또한, NSAIDs는 원인이 아닌 질병의 증상만 치료한다.
환자가 NSAIDs에 대하여 반응하지 않는 경우, 메토트렉세이트(methotrexate), 금제제(gold salts), 디페니실아민(D-penicillamine) 및 프레드니손(prednisone)과 같은 다른 약물들을 사용한다. 이러한 약물들 또한 중대한 독성이 있고 그 작용 메커니즘이 알려져 있지 않다.
TNF-α염증전 사이토킨 단계적 반응(proinflammatory cytokine cascade)의 정점으로 간주된다. 높은 순환성 TNF-α수준 및 다른 염증전 매개인자의 발현은 항TNF-α치료에 의해 감소되고, 이 치료법이 제공할 수 있는 가능하고 유리한 효과를 나타낸다. TNF-α활성의 간섭은 합성, 분비 및 수용체 레벨(levels)에서 발생할 수 있다.
항TNF-α의 모노클로날 항체(monoclonal antibodies), 가용성 수용체(soluable receptors) 또는 수용체 접합 단백질 (receptor fusion protein)은 TNF-α수용체/결합을 표적으로 할것이다. TNF-α의 합성은 또한 사이클로스포린 A(cyclosporine A), 글루코코르티코이드(glucocorticoids) 또는 인터루킨-10(interleukin-10)과 같은 약물/작용제(agents)에 의해 저해될 수 있다.
염증성 사이토킨의 생성을 억제하고 동물의 류머티스 관절염 모형에서 활성을 나타내는 몇몇 작은 분자가 있다. 작은 분자의 잠재적 이점은 만성적 문제에 사용하기가 편리하고, 조직 침투를 촉진하며, 다른 항염증 치료와 결합하여 사용할 수 있다는 것이다. 이런 분자들이 전임상 및 임상 개발의 여러 단계에 있다. (Nature Reviews, 2003, 2, 736-746).
미합중국 특허출원 제2003/0171585호는 항염증제로서 트리사이클릭 화합물(triphenylpropanamides)을 기재한다.
일본국 특허출원 제 08-119920호는 전립선암, 대머리 및 매독의 치료에 유용한 스테로이드5a-환원효소(steroid 5a-reductase)로서 트리사이클릭 화합물을 기재하고 있다.
일본국 특허 제11-130772호는 염증성 및 알레르기성 질환의 치료에 유용한 백혈구 활성 억제제로서 질소를 포함하는 트리사이클릭 화합물을 기재하고 있다.
일본국 특허 제90-40662호는 물질 P(substance P) 및 브라디키닌 길항제(bradykinin antagonists)이고 염증을 포함한 많은 병의 치료에 유용한 트리사이 클릭 화합물을 기재하고 있다.
J. Med. Chem., 1970, Vol.13, no. 4, 713-722는 항불안 그리고 CNS 진정 활성을 보이는 5, 11-디하이드로디벤즈[b,e][1,4]옥사제핀(5, 11-dihydrodibenz[b,e][1,4]oxazepine)의 유도체를 기재하고 있다.
인플릭시맵(Infliximab), 에타너셉트(Etanercept) 및 아달리무맵(Adalimumab)과 같은 모노클로날 항체 약물은 항염증제로서 유용하지만, 투여 경로(오직 비경구적임), 고가, 알레르기 유발, 잠복성 결핵의 활성화, 암의 위험 증가 및 울혈성 심장병과 같은 단점이 있다. TNF-α 활성의 증가로 인한 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 개선되고 대체할 수 있는 약제에 대한 필요성이 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 TNF-α활성을 저해하는, (아래에 나타난 바와 같은) 일반식 1 또는 1'의 신규한 축합 트리사이클릭 화합물 외에, 그 전구약물, 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물 또는 다형체(polymorph)에 관한 것이다. 상기 일반식 1 또는 1'의 화합물은, 류머티스 관절염, 크론병, 패혈성 쇼크 증후군 및 아테롬성 동맥경화증과 같은, TNF-α활성의 증가로 인한 병의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 인터루킨(interleukin)(IL-1, IL-6, IL-8) 활성을 저해하는, 축합 트리사이클릭 화합물(condensed tricyclic compounds)에 관한 것이다.
상기 화합물은 류머티스 관절염, 골관절염 및 다른 자기 면역 질환과 같은 인터루킨(IL-1, IL-6, IL-8)의 증가로 인한 병의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 추가로, 본 명세서에서 특히 염증성 질환으로 나타낸, TNF-α활성의 증가로 인한 내과적 질환용 활성 성분으로서 축합 트리사이클릭 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 일반식 1 또는 1'의 축합 트리사이클릭 화합물 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식1의 화합물의 모든 입체이성체와 토토머 형태(steriosomeric and tautomeric forms) 및 모든 비율의 그 혼합물, 그리고 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염(salts), 약학적으로 허용되는 용매화합물(solvates), 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs) 및 전구약물(prodrugs)에 있어서의 다음 일반식 1에 의해 표현되는 신규한 트리사이클릭 화합물을 제공한다:
Figure 112007042240317-PCT00001
여기에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기(hydroxy), 알킬기(alkyl), 사이클로알킬기(cycloalkyl), 알케닐기(alkenyl), 알콕시기(alkoxy), 시아노기(cyano), 니트로기(nitro), 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl), 아릴기(aryl), 헤테로시클릴기(heterocyclyl), 헤테로아릴기(heteroaryl), 알킬설포닐기(alkyl sulfonyl), 설폰아미드기(sulfonamide), -S(O)2-NH-알킬기, -S(O)2-NH-사이클로알킬기, -S(O)2-NH-헤테로사이클릴기, -S(O)2-NH-헤테로아릴기, -S(O)2-NH-아릴기, -NH-S(O)2-알킬기, -NH-S(O)2-사이클로알킬기, -NH-S(O)2-아릴기, -NH-S(O)2-헤테로사이클릴기, -NH-S(O)2-헤테로아릴기, -(CH2)nC(O)R9, -C(O)NR11R12, -NR11R12 , 히드라진(hydrazine) 및 N=R'으로부터 선택되고;
N은 0,1 또는 2이고;
R9는 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 아르알킬기(aralkyl), 트리플루오로메틸기, OR10, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
R10은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이며;
R11 및 R12은 각각 독립적으로: 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 헤테로아릴기, -(CH2)nC(O)R9, 알킬아미노기 및 사이클로알킬아미노카르보닐기로부터 선택되고; 또는 R11 및R12가 결합되는 N원자와 함께, R11 및R12가, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5, 6, 7 또는 8원자 헤테로사이클릴기이고;
R'은 헤테로사이클릴기 또는 사이클로알킬이며;
여기에서 알킬 또는 시크로알킬은 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록시기, 카르복시기, , 아세트옥시기(acetoxy), 아미노기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기(aryloxy), 알콕시 카르보닐기, 아미노 카르보닐기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기(dialkylamino), 사이클로알킬아미노기(cycloalkylamino), 사이클로알킬알킬아미노기(cycloalkylalkylamino), 헤테로사이클릴알킬아미노기(heterocyclylalkylamino), 헤테로아릴아미노기(heteroarylamino), 헤테로아릴알킬아미노기(heteroarylalkylamino), 디알킬아미노알킬아미노기(dialkylaminoalkylamino), 아미노아릴기(aminoaryl), 아릴기, 헤테로아릴기(heteroaryl) 및 헤테로사이클릴기(heterocyclyl) 로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
헤테로사이클릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록시기, 알콕시기, 옥소기, 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, 하이드록시기알킬기, 헤테로시클릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 아르알킬기, 알킬아미노알킬기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 아르알콕시카르보닐기, 사이클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, 티올기, -S-알킬기, -S(O)2-알킬기, -S(O)2-아릴기, 아릴기, 알킬헤테로아릴기, 사이클로알킬헤테로아릴기, 알킬아미노기 및 알킬헤테로아릴아미노기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 치환기로 치환되며;
아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기, 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 헤테로아릴알킬기 및 아르알킬기로부터 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 치환기로 치환되고;
헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 치환기로 치환되며;
U 는 O이고;
V 는 CH2, CHCH3 또는 C(CH3)2 또는 NH;
W 는 S(O)m; 그리고
m 은 0,1또는 2이다.
본 발명은 또한 일반식 1'의 화합물의 모든 입체이성체와 토토머 형태(steriosomeric and tautomeric forms) 및 모든 비율의 그 혼합물, 그리고 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염(salts), 약학적으로 허용되는 용매화합물(solvates), 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs) 및 전구약물(prodrugs)에 있어서의 다음 일반식 1'으로 표현되는 신규한 트리사이클릭 화합물을 제공한다:
Figure 112007042240317-PCT00002
상기 일반식에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 트리플오로메틸기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 헤테로아릴기, 알킬설포닐기, 헤테로시클릴설포닐기, 헤테로아릴설포닐기, 술폰아미드, -S(O)2-NH- 알킬기, -S(O)2-NH-사이클로알킬기, -S(O)2- NH-헤테로사이클릴기, -S(O)2-NH-헤테로아릴기, -S(O)2-NH-아릴기, -NH-S(O)2-알킬기, -NH-S(O)2-사이클로알킬기, -NH-S(O)2-아릴기, -NH-S(O)2-헤테로사이클릴기, -NH-S(O)2-헤테로아릴기, -(CH2)nC(O)R9, -C(O)NR11R12, -NR11R12 , 히드라진 및 N=R'으로부터 선택되고;
n 는 0, 1 또는 2이며;
R9은 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 아르알킬기 아랄킬, 트리플오로메틸기, 아르알킬기, OR10, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
R10 은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플오로메틸기, 아르알킬기, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이며;
R11 및 R12 가 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 헤테로아릴기, -(CH2)nC(O)R9, 알킬아미노기 및 사이클로알킬아미노카르보닐기; R11 및 R12가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및 R12가, O,N 및 S 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5,6,7 또는 8 원자 헤테로사이클릴기이고;
R'은 헤테로사이클릴기 또는 사이클로알킬이며;
U 은 C(O), CR13R14 또는 NR15이고;
R13은H, 알킬기, 사이클로알킬기 또는 알케닐기이고;
R14 은 H, OH, OR13 또는 OCOR13이고;
R15 은H, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, C(O)R13, C(O)OR13 또는 알킬아미노카르보닐기이며;
여기에서 알킬기 또는 사이클로알킬기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록시기, 카르복시, 아세트옥시기, 아미노기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 사이클로알킬아미노기, 사이클로알킬알킬아미노기, 헤테로시클릴알킬아미노기, 헤테로아릴아미노기, 헤테로아릴알킬아미노기, 디알킬아미노알킬아미노기, 아미노아릴기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
헤테로사이클릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록시기, 알콕시기, 옥소기, 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 아미노기, 아미노 알킬기, 하이드록시기알킬기, 헤테로사이클릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 아르알킬기, 알킬아미노알킬기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 알콕시기카르보닐기, 아르알콕시기카르보닐기 하이드록시기알킬기, 사이클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, -SH, -S-알킬기, -S(O)2-알킬기, -S(O)2-아릴기, 아릴기, 알킬헤테로아릴기, 사이클로알킬헤테로아릴기, 알킬아미노기 및 알킬헤테로아릴아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며;
아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기, 알킬기, 트리플오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 헤테로아릴알킬기 및 아르알킬기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노로기 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 치환기로 치환되며;
V 은 CH2, CHCH3 또는 C(CH3)2 또는 NH이고;
W 은 S(O)m; 그리고
m 은 0, 1 또는 2이며;
다음과 같은 조건
(i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8이 C(O)NR11R12이면, R11 또는 R12는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 제외한 것이다; 그리고
(ii) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8이 C(O)NR11R12이고, R11 과 R12 중 하나가 H 또는 알킬기이고 다른 하나가 치환된 아릴기이면, W는 S(O)m이고 여기서 m은 정수 1 또는 2가 된다; 그리고
(iii) U가 NR15이고, R15가 H또는 치환된 알킬기이면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 C(O)R9 또는C(O)NR11R12이다, 그리고
(iv) U가 CR13R14 이고 R13이 -NH-알킬아릴기 또는 하이드록실기로 치환된 알킬기 또는 알케닐기이고 R14가 수소 또는 알콕시기이면, W가 S(O)m이고 여기서 m은 정수 1 또는 2이다;
(v) U가 C(O)이면, W는 S(O)m이고 여기서 m은 정수 1 또는 2이다;
를 만족해야 한다.
본 명세서 및 부가된 청구항을 통하여 사용된 용어에 적용되는 정의(특정한 경우에 달리 제한되지 않는 한)가, 각각 또는 더 큰 그룹의 일부로서, 이하에 나타나 있다. 이러한 광범위하거나 우선적인 정의는 상기 식 (1) 또는 (1')의 최종 생성물이나 (이하에서 제공될) 식(1a) 또는 (1a')의 최종 생성물 모두에 적용되고, 유사하게, 상기 제조의 각 경우에서 출발 물질 및 중간체 모두에도 적용된다. 이러한 정의는 문자상 의미로 해석되어서는 안되는데 왜냐하면 그것들이 일반적 정의가 아니고 오직 본 명세서에서만 타당하기 때문이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬기"라는 용어는 단독으로 또는 치환 그룹의 일부로 사용되든지, 직쇄 또는 분자쇄 알킬 그룹을 포함하여, 포화 지방족 그룹의 라디칼을 말한다. 더욱이, 달리 언급된 바 없으면, "알킬기"란 용어는 하나 이상의 다른 치환기로 치환된 알킬 그룹뿐만 아니라 비치환 일킬 그룹도 포함한다. 바람직한 실시태양에 의하면, 직쇄 또는 분자쇄 알킬기는 그 백본(backbone)에 20 또는 그 이하의 탄소원자를 갖고(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C20 , 분자쇄의 경우 C3-C20), 보다 바람직하게는 15 또는 그 이하의 탄소원자를 갖는다.
1 내지 20개의 탄소원자를 포함하는 알킬 잔기의 예로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기,메틸, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기 및 에이코실기, 이 모든 잔기들의 n-이성체(n-isomers), 이소프로필기, 이소부틸기, 1- 메틸부틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 2,3,4-트리메틸헥실기, 이소데실기, sec-부틸기, 또는 tert-부틸기가 있다. 알킬 잔기의 바람직한 실시예는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n- 프로필기, t- 부틸기, n- 부틸기, sec-부틸기 및 이소-부틸기와 같이 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다.
"사이클로알킬기"란 용어는 특정 개수의 탄소 원자를 포함하는 포화된 모노(mono-), 비(bi-) 또는 폴리(poly-) 사이클릭 고리 시스템(cyclic ring system)을 말한다. 바람직한 사이클로알킬들의 링구조(ring structure) 에는 3 내지10 개의 탄소 원자가 있고, 보다 바람직하게는 상기 고리 구조에 3,4,5,6 또는 7 개의 탄소원자가 있다.
사이클로프로필기(cyclopropyl), 사이클로부틸기(cyclobutyl), 사이클로펜틸기(cyclopentyl), 사이크로헥실기(cyclohexyl) 또는 사이크로헵틸기(cycloheptyl)가 3,4,5,6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 잔기의 예이다. 더욱이, 달리 언급되지 않는 한, "사이클로알킬기"란 용어는 치환기가 없는(unsubstituted) 사이클로알킬기 그리고 알킬기, 알케닐기, 아미노알킬기, 카르보닐기로 치환된 알킬기, -CF3와 같은 플루오로알킬기 등을 포함하는 알킬기에 대해 아래에서 언급된 어떠한 치환기로부터 선택된 동일하거나 다른 하나 이상의 그룹으로 치환된 사이클로 알킬기를 포함한다. 사이클로 알킬 그룹은, 시스템이 안정하고 이중 결합이 방향족 시스템이 되는 방법으로 위치하지 않는 한 고리 내부에 하나 이상, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 이중 결합을 포함하는 부분적으로 불포화된 사이클로알킬 고리 시스템뿐 아니라 고리 내부에 어떠한 이중 결합도 포함하지 않는 포화 사이클로알킬 고리 시스템을 포함한다.
다른 언급이 없다면, 상기 식(1) 또는 (1') 그리고 하기 식(1a) 또는 (1a')의 화합물의 정의에서 나타난 알킬 그룹에 결합된 어떤 특정한 치환기와 무관하게, 알킬 그룹은 일반적으로 치환기가 없거나 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 동일하거나 다른 치환기로 치환될 수 있다. 치환에 의해 불안정한 분자가 되지 않는다면 치환된 알킬 잔기에 존재하는 어떤 종류의 치환기도 어떠한 원하는 위치에 존재할 수 있다. 치환된 알킬기란 하나 이상, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자가 치환기, 예를 들면, 할로겐, 하이드록시기, 카르보닐기, 알콕실기(alkoxyl), 사이클로알킬기(cycloalkyl), 에스테르기(ester), 에테르기(ether), 시아노기, 아미노기, 아미도기(amido), 이미도기(imino), 설프하드릴기(sulfhydryl), 알킬티오기(alkylthio), 티오에스테르기(thioester), 설포닐기(sulfonyl), 니트로기, 아지도기(azido), 아실옥시기(acyloxy), 헤테로사이클로기(heterocyclo), 아르알킬기, 또는 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 알킬 잔기를 말한다. 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 하이드록시메틸기(hydroxymethyl), 하이드록시에틸기(hydroxyethyl), 2-하이드록시에틸기(2-hydroxyethyl), 아미노에틸기(aminoethyl) 또는 모르폴리노에틸기(morpholinoethyl)가 치환된 비고리형 알킬기의 예이다.
탄화수소사슬에 치환된 반응기(moieties)는, 적당한 경우, 자신이 치환될 수 있다는 것은 당업자들에게 이해될 것이다. 예를 들면 치환된 알킬기의 치환기는 치환되거나 치환되지 않은 형태의 에테르기, 알킬티오기, 카르보닐기(케톤, 알제하이드, 카르복실레이트 및 에스테르기 포함), -CF3와 같은 플루오로알킬기 시아노기 등, 뿐만 아니라 아미노기, 이미노기, 아미도기, 설포닐기(설포네이트 및 설폰아미드기 포함)를 포함할 수 있다.
"알케닐기" 및 "알키닐기"란 용어는 상기 기재된 알킬기와 길이가 유사하고 치환될 수 있지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 이중 결함 및/또는 삼중결합을 포함하는 불포화 지방족 그룹을 말하는데, 다만 상기 이중결합이 방향족 시스템이 생기는 방식으로 사이클로 알킬 그룹내에 위치하지 않아야 한다. 알케닐 그룹의 예는 비닐기(vinyl), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-부테닐기(butenyl), 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-2-부테닐기 등을 포함한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기 및 3-부티닐기를 포함한다.
더욱이, 달리 언급하지 않는 한, "알케닐기" 및 "알키닐기"는, 예를 들어 아미노알케닐기, 아미노알키닐기, 아미도알케닐기, 아미도알키닐기, 이미노알케닐기, 이미노알키닐기, 티오알케닐기, 티오알키닐기, 카르보닐로 치환된 알케닐기 또는 알키닐기, 알케녹실기(alkenoxyl) 또는 알키녹실기(alkynoxyl)와 같이, 알킬기에 대하여 상기에 언급된 것과 같거나 다른 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개) 그룹으로 치환된 알케닐기 및 알키닐기 뿐만 아니라 치환되지 않은 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "알콕실기" 또는 "알콕시기"는 결합된 산소라디칼을 갖는 알킬 그룹을 말한다. 상기 용어들은, 그러므로, 상기에서 알킬기에 대하여 언급된 것과 같거나 다른 하나 이상의 그룹으로 치환된 알콕실기 또는 알콕시기를 포함한다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(propoxy), tert-부톡시기 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "아실기"란 용어는 카르보닐 그룹에 결합된 알킬기(추가로 알킬기, 알콕시기, 사이클로알킬아미노기, 하이드록시기 또는 할로기(halo)로 치환될 수 있는) 또는 사이클로알킬기와 같은 어떤 그룹 또는 유기라디칼을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴기"는 고리 탄소 원자14개까지, 바람직하게는 고리 탄소 원자를 10개까지 가지는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 말하며, 공역π전자 시스템(conjugated π electron system)을 갖는 적어도 하나의 카르보사이클릭 고리가 존재한다. (C6-C14)-아릴 잔기의 적절한 예에는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기(biphenyl), 플루오레닐기(fluorenyl) 또는 안트라세닐기(anthracenyl), 특히 페닐기 및 나프틸기가 포함된다. 달리 언급이 없으면, 그리고 식(1) 또는 (1')(상기) 그리고 식(1a) 또는 (1a')(하기)의 화합물의 정의에서 나타난 아릴 그룹에 결합된 어느 특정 치환기와 무관하게, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 또는 플루오레닐기와 같은 아릴 잔기는 일반적으로 할로겐, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, CF3와 같은 플루오로알킬기, 하이드록실기, 아릴옥시기, 아미노기, 치환된 아미노기, 시아노기, 니트로기, 티올기, 이민기(imine), 아미드기, 카르보닐기(카르복시기, 포르메이트(formate), 카바미드(carbamide), 에스테르, 케톤 또는 알데히드와 같은 것), 설프하이드릴기, 알킬티오기, 실릴에테르기(sylil ether), 티오카르보닐기(티오에스테르기, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트와 같은 것), 설포닐기(sulfonyl), 아미노산 에스테르 및 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족인 헤테로사이클로 그룹으로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 다른 치환기가 하나 이상, 바람직하게는 5개까지 선택적으로 치환된다. 아릴 잔기는 어느 원하는 위치를 통하여 결합될 수 있고, 치환된 아릴 잔기에서는 상기 치환기가 어느 원하는 위치로든지 위치될 수 있다. 예를 들면, 단일 치환 페닐 잔기에서 상기 치환기는 2-위, 3-위치, 4-위치 또는 5-위치일 수 있다. 만약 상기 페닐 그룹이 두개의 치환기를 갖는다면, 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로원자"란 용어는 탄소 또는 수소가 아닌 어떤 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소 그리고 황이다. 원자가가 채워지지 않은 헤테로 원자는 원자가를 채워줄 수소원자를 갖는다고 가정된다는 점을 유념해야 한다.
"헤테로사이클릴기", "헤테로사이클기" 및 "헤테로사이클로기"는 고리 원자 중 1, 2, 3 또는 4개가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 다른 헤테로원자인 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 고리 원자를 포함하는 포화, 부분적 포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹이 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자 및/또는 1 또는 2개의 질소 원자를 상기 고리 내에 포함할 수 있다. 모노사이클릭 그룹에서, 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 3-원자, 4-원자, 5-원자 또는 7-원자 고리이고, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원자 고리이다. 이러한 헤테로사이클릴기의 적절한 예가 페페라지닐기(piperazinyl), 피페리디닐기(piperidinyl), 이미다졸릴기(imidazolyl), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl) 및 모르폴리닐기(morpholinyl)이다. 폴리사이클릭 그룹에서, 헤테로사이클릴기는 인접한 두 고리가 2 이상의 탄소 원자를 공유하는 접합 고리나 인접하지 않은 원자를 통해 고리가 연결되는 브릿지된 고리를 포함할 수 있다. 폴리사이클릭 그룹에서, 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 두 개의 접합 고리(비사이클릭(bicyclic))를 포함하고, 그 중 하나는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리이며 다른 하나는 5- 또는 6-원자 헤테로사이클릭 고리이다. 전형적인 비사이클릭 및 트리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 벤즈옥사졸릴기 (benzoxazolyl), 퀴놀릴기 (quinolyl), 이소퀴놀릴기 (isoquinolyl), 카바졸릴기 (carbazolyl), 인돌릴기 (indolyl), 이소인돌릴기 (isoindolyl), 페녹사지닐기 (phenoxazinyl), 벤조티아졸릴기 (benzothiazolyl), 벤즈이미다졸릴기 (benzimidazolyl), 벤즈옥사디아졸릴기 (benzoxadiazolyl) 및 벤조푸라자닐기 (benzofurazanyl)를 포함한다.
고리 헤테로원자는, 결과적인 헤테로사이클릭 시스템이 공지이고 제약 물질에서 서브그룹(subgroub)으로서 안정하고 적절하다면 각각에 대하여 원하는 개수 및 원하는 위치에 존재할 수 있다. 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 다른 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 그룹이 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴 그룹의 예로서 피롤릴기 (pyrrolyl), 푸릴기 (furyl), 티오페닐기 (thiophenyl), 이미다졸릴기, 옥사졸릴기 (oxazolyl), 이속사졸릴기 (isoxazolyl), 티아졸릴기 (thiazolyl), 이소티아졸릴기 (isothiazolyl), 트리아졸릴기 (triazolyl), 피라졸릴기 (pyrazolyl), 피리디닐기 (pyridinyl), 피라지닐기 (pyrazinyl), 피리다지닐기 (pyridazinyl), 피리미디닐기 (pyrimidinyl), 아제피닐기 (azepinyl), 테트라하이드로티오페닐기 (tetrahydrothiophenyl), 테트라하이드로푸라닐기 (tetrahydrofuranyl), 모르포닐기, 티오모르포닐기, 테트라하이드로피라닐기 (tetrahydropyranyl), 락탐 (lactams), 피롤리디닐기, 아제티디닐기 (azetidinyl), 피페리디닐기, 피페라지닐기 등이 있다.
상기 헤테로사이클릴 그룹은 어느 고리 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있고, 질소 헤테로 고리화합물의 경우 어느 적절한 고리 질소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 그러므로 예를 들어, 피롤 잔기는 1-피롤(=피롤리디노), 2-피롤 또는 3-피롤이 될 수 있고, 이미다졸릴기는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 또는 5-이미다졸릴이 될 수 있다.
헤테로사이클릴기는, 고리 시스템이 안정하기만 하다면 하나 이상, 바람직하게는 5개까지의 이중결합을 포함하는 불포화된 헤테로사이클릭 고리 시스템뿐만 아니라, 고리 내부에 이중결합을 포함하지 않는 포화된 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 불포화된 고리 화합물은 비방향족 또는 방향족일 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴 그룹은 또한 관용어인 "헤테로아릴기"로 불리기도 하는데 헤테로사이클릴기에 관하여 상기 및 하기에서의 모든 정의 및 설명에 적용된다.
다른 언급이 없으면, 그리고 식 (1) 또는 (1')(상기) 및 식 (1a) 및 (1a') (하기)의 화합물의 정의에서 나타난 헤테로사이클릴기에 결합된 치환기와 무관하게, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 비치환되었거나 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 5개까지의 동일하거나 다른 치환기로 고리 탄소 원자 위에 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹 내의 각각의 적절한 고리 질소 원자는 다른 것과 독립적으로 비치환, 즉 수소 원자를 갖거나, 또는 치환될 수도 있다. 상기 고리 탄소 및 고리 질소 원자에 대한 치환기의 적절한 예는 (C1-C8)-알킬기, 특히 (C1-C4)-알킬기, 알콕시기, 할로겐, 하이드록실기, 예를 들어 하이드록시메틸기 또는 1-하이드록시에틸기 또는 2-하이드록시에틸기와 같은 하이드록시-(C1-C4)-알킬기, 알케닐기, 알키닐기, CF3와 같은 플루오로알킬기, 아릴옥시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 티올기, 이민기, 아미드기 또는 카르보닐기(카르복실기, 포르메이트, 카바미드(carbamide), 에스테르기, 케톤기 또는 알데히드기와 같은 것), 실릴 에테르기(silyl ether), 티오카르보닐기(티오에스테르기, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트와 같은 것), 설포닐기, 아미노산 에스테르, 헤테로사이클릴기, 아릴기 등이 있다. 상기 치환기는 안정한 분자가 된다면 하나 이상의 위치에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아르알킬기"는 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환된 알킬 그룹을 말하는데, 여기에서 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기란 용어는 위에서 정의된 바와 같다. 전형적인 아르알킬 그룹은 -(CH2)p-페닐기, -(CH2)p-피기딜기(-(CH2)p-pyridyl), -(CH2)p-이미다졸릴기, -(CH2)p-티오페닐기 및 -(CH2)p-푸릴기를 포함하며, 여기에서 p는 1 내지 3의 정수이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
본 명세서에서 사용된 용어, 일- 또는 이-치환된 아미노기는 동일하거나 다른 하나 또는 두 개의 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 말한다. 이치환된 아미노기는 두 개의 수소 원자 모두 동일하거나 다른 치환기로 치환된 아미노 그룹을 의미한다. 상기 아미노 그룹에 대한 치환기는 알킬기, 할로알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시알킬기, 아실기, 할로아실기, 헤테로사이클릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 아미노알킬기, 알콕시아르알킬기 (alkoxyaralkyl) 및 이와 유사한 것들로부터 독립적으로 선택된다. 상기 아미노 그룹의 반응기가, 적절한 경우 그 자체로 치환된 것일 수 있다는 점이 당업자에게 이해될 것이다.
"치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 안정한 화합물이 될 뿐 아니라 치환된 원자와 상기 치환기의 허용된 원자가와 일치한다는 함축적인 조건을 포함하며, 이는 전위반응(rearrangement), 고리화반응(cyclization), 제거반응(elimination), 등과 같은 전환이 쉽게 일어나지 않는다는 것으로 이해될 것이다..
한 실시태양에서, 본 발명은 상기 식 1로 표현된 신규한 트리사이클릭 화합물을 제공하고, 여기에서 R7은 알킬기, -(CH2)nC(O)R9 또는 -C(O)NR11R12이고 ; n, R9 , R10, R11 및 R12는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, R7은 알킬기, -(CH2)nC(O)R9 또는 -C(O)NR11R12인, 상기 식 1'으로 표현된 신규한 트리사이클릭 화합물의 모든 입체이성체 및 토토머 형태 그리고 모든 비율에서의 그 혼합물, 그리고 그 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 및 전구약물에서의 상기 식 1 '으로 표현된 신규한 트리사이클릭 화합물을 제공한다; 여기에서 R9 , R10 , R11 및 R12는 상기에서 정의된 바와 같고; 다음의
(i) R7이 C(O)NR11R12이면, R11 또는 R12는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 이외의 것이되고; 그리고
(ii) R7이 C(O)NR11R12이면, R11 및 R12중 하나는 H 또는 알킬기이고 다른 하나는 치환된 아릴기이며, W는 S(O)m이고, 여기에서 m은 1 또는 2의 정수이며, 그리고
(iii) U가 CR13R14이면, R13 또는 R14는 -NH-알킬아릴기 또는 하이드록실기에 의하여 치환된 알킬기, 또는 알케닐기이고 R14이 수소 또는 알콕시기이면, W는 S(O)m이고, 여기에서 m은 1 또는 2의 정수이고;
(iv) U가 CO이면, W는 m이 1 또는 2의 정수인 S(O)m이다;
라는 조건을 만족해야 한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 다음 식 1a로 표현되는 신규한 트리사이클릭 화합물의 모든 입체이성체 및 토토머 형태 그리고 모든 비율에서의 그 혼합물, 그리고 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 및 전구약물에서의 식 1a로 표현되는 신규한 트리사이클릭 화합물을 제공하다:
Figure 112007042240317-PCT00003
여기에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 (hydrogen), 할로겐 (halogen), 하이드록시기 (hydroxy), 알킬기 (alkyl), 알케닐기 (alkenyl), 사이클로알킬기 (cycloalkyl), 알콕시기 (alkoxy), 시아노기 (cyano), 니트로기 (nitro), 트리플루오로메틸기 (trifluoromethyl), 아릴기 (aryl), 헤테로사이클릴기 (heterocyclyl), 헤테로아릴기 (heteroaryl), 알킬설포닐 (alkylsulfonyl), 헤테로사이클릴설포닐이기 (heterocyclylsulfonyl), 헤테로아릴설포닐 (heteroarylsulfonyl), -S(O)2-NH-헤테로사이클릴기 (-S(O)2-NH-heterocyclyl), -S(O)2-NH-헤테로아릴기 (-S(O)2-NH-heteroaryl), 술폰아미드기 (sulfonamide), -S(O)2-NH-알킬기 (-S(O)2-NH-alkyl), -S(O)2-NH-사이클로알킬기 (-S(O)2-NH-cycloalkyl), -S(O)2-NH-아릴기 (-S(O)2-NH-aryl), -NH-S(O)2-알킬기 (-NH-S(O)2-alkyl), -NH-S(O)2-사이클로알킬기 (-NH-S(O)2-cycloalkyl), -NH-S(O)2-아릴기 (-NH-S(O)2-aryl), -NH-S(O)2-헤테로사이클릴기 (-NH-S(O)2-heterocyclyl), -NH-S(O)2-헤테로아릴기 (-NH-S(O)2-heteroaryl), -(CH2)nC(O)R9, NR11R12, 히드라진 (hydrazine) 및 N=R'으로부터 선택되고;
R7은 알킬기, -(CH2)nC(O)R9, 또는 -C(O)NR11R12이며;
R9은 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, OR10, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
R10은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬기 사이클로알킬기, 알킬아미노기 (alkylamino), 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클릴기, -(CH2)nC(O)R9 및 사이클로알킬아미노알킬카르보닐기 (cycloalkylaminoalkylcarbonyl)이거나; 또는 R11 및R12가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및 R12가, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5, 6, 7 또는 8 원자 헤테로사이클릴기 (5-, 6-, 7- or 8- membered heterocyclyl )이고;
R'은 헤테로사이클릴기 또는 사이클로알킬기이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
여기에서 알킬기 또는 사이클로알킬기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록이시기, 알킬카르복시기 (alkylcarboxy), 아미노기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기 (aryloxy), 알콕시카르보닐기 (alkoxycarbonyl), 아릴알콕시카르보닐기 (arylalkoxycarbonyl), 아미노카르보닐기 (aminocarbonyl), 알킬아미노기, 디알킬아미노기 (dialkylamino), 사이클로알킬아미노기 (cycloalkylamino), 사이클로알킬 알킬아미노기 (cycloalkyl alkylamino), 헤테로사이클릴 알킬아미노기 (heterocyclyl alkylamino), 헤테로아릴기, 헤테로아릴아미노기 (heteroarylamino), 헤테로아릴알킬아미노기 (heteroarylalkylamino), 디알킬아미노 알킬아미노기 (dialkylamino alkylamino), 아릴기, 아미노 아릴기 (amino aryl), 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
헤테로사이클릴은 치환기가 없거나 할로겐, 하드록시기, 알콕시기, 옥소기 (oxo), 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬 알킬기 (cycloalkyl alkyl), 아미노기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기 (alkylaminoalkyl), 헤테로사이클릴 알킬기 (heterocyclyl alkyl), 헤테로아릴 알킬기 (heteroaryl alkyl), 아르알킬기 (aralkyl), 알킬헤테로아릴기 (alkylheteroaryl), 사이클로알킬헤테로아릴기 (cycloalkylheteroaryl), 포르밀기 (formyl), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl), 알콕시카르보닐기, 아릴 알콕시카르보닐기 (aryl alkoxycarbonyl), 사이클로알킬카르보닐기 (cycloalkylcarbonyl), 아릴카르보닐기 (arylcarbonyl), 헤테로아릴카르보닐기 (heteroarylcarbonyl), 티올기 (-SH), -S-알킬기 (-S-alkyl), -S(O)2-알킬기 (-S(O)2-alkyl), -S(O)2-알킬기 (-S(O)2-aryl), 알킬헤테로아릴기 (alkylheteroaryl), 사이클로알킬헤테로아릴기 (cycloalkylheteroaryl), 알킬아미노기 및 알킬헤테로아릴아미노기 (alkylheteroarylamino)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며;
아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기 (nitro), 알킬기, 트리프루오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기 (mono- or di- alkylamino), 헤테로아릴 알킬기 (heteroaryl alkyl) 및 아르알킬기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며;
W는 S(O)m이고; 그리고
m은 0, 1 또는 2이다.
식 1 또는 1' 화합물의 한 실시태양에서, 용어 '알킬기', '사이클로알킬기', '알콕시기', '알케닐기', 및 '아릴기'는 다음과 같이 각각의 탄소 함량에 따라 제한된다: 단독으로 사용되는 '알킬기'는 'C1-C12 알킬기'이고 치환기 그룹의 일부로서 사용될 때 'C1-C4 알킬기'이며, '사이클로알킬기'는 'C3-C6 사이클로알킬기', '알콕시기'는 'C1-C4 알콕시기', '알케닐기'는 'C2-C6 알케닐기', 그리고 '아릴기'는 'C6-C10 아릴기'이다.
식 (1) 또는 (1a)의 화합물 중 어느 것의 추가적인 실시태양에 따르면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 그룹은, 서로 독립적으로, 다음의 정의를 갖는다. 그러므로, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 그룹 중 하나 이상이 아래 주어진 바람직한 정의를 갖는다:
R1이 수소, C1-C4 알킬기 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 할로겐, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 헤테로사이클릴기, 헤테로사이클릴 C1-C4알킬헤테로사이클릴기, 아미노 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 아릴 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 헤테로아릴벤질 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 헤테로아릴 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 디(C1-C4 알킬)벤질헤테로사이클릴기, C3-C6 사이클로알킬헤테로사이클릴기, C3-C6 사이클로알킬헤테로아릴기, 헤테로아릴카르보닐헤테로사이클릴기, 헤테로사이클릴설포닐이기, -S(O)2-NH-헤테로사이클릴기, C1-C4 알킬설포닐이기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬C1-C4알킬기, -NR11R12, NHR16 또는 N=헤테로사이클릴기(N=heterocyclyl)이며;
R3는 수소, NR11R12 또는 NHR16이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노기, 할로C1-C4알킬아미노기 및 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬아미노기로부터 선택되며;
R6 및 R8는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기 및 할로겐으로부터 선택되고;
R7은 하이드록시 C1-C4 알킬기, 클로로 C1-C4 알킬기, 시아노 C1-C4 알킬기, 포르밀기,-(CH2)nC(O)OR10 또는 CONHR16이며;
R10은 수소, C1-C4 알킬기, 아미노 C1-C4 알킬기, 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 할로C1-C4 알킬기, 아미노C1-C4 알킬기, 아릴C1-C4 알킬기, C3-C6사이클로알킬C1-C4알킬기, C6-C10 아릴기, 헤테로사이클릴기 또는 헤테로아릴기로부터 선택되거나; 또는 R11 및R12가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및R12가, 하나 또는 그 이상의 N 또는 O의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 6 또는 7 원자 헤테로사이클릴기 (6- or 7- membered heterocyclyl )이며;
R16은 포르밀기, C1-C4 알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 헤테로사이클릴C1-C4알킬기, 헤테로아릴 C1-C4알킬기, 헤테로아릴아미노 C1-C4 알킬기, 디 (C1-C4)알킬 아미노 C1-C4 알킬기, 아미노 C1-C4 알킬기, 헤테로사이클릴 C1-C4알킬아미노 C1-C4 알킬기, 할로 C1-C4 알킬기, 디 (C1-C4)알킬 아미노 C1-C4 알킬 아미노 C1-C4알킬기, 카르복시 (C1-C4)알킬기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 디 (C1-C4알킬)아미노 C1-C4알킬카르보닐기, C3-C6 사이클로알킬아미노C1-C4알킬카르보닐기, 할로 C1-C4알킬카르보닐기, 하이드록시 C1-C4 알킬카르보닐기, C1-C4 알킬카르보닐기, C1-C4 알킬 아미노C1-C4알킬카르보닐기, C6-C10 아릴 카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 할로 카르보닐 C1-C4알킬카르보닐기, 아미노 카르보닐 C1-C4알킬카르보닐기, C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬카르보닐기, C1-C4알킬카르보닐옥시 C1-C4알킬카르보닐기 또는 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬카르보닐기이고;
n은 정수 0, 1 또는 2이며;
여기에서 헤테로사이클릴은 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록이시기, C1-C4 알콕시기, 옥소기, C1-C4 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알킬 C1-C4 알킬기, C6-C10 아릴기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 아미노기, 아미노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬기, 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬기, 헤테로아릴 C1-C4알킬기, C6-C10 아릴 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬헤테로아릴기, C3-C10 사이클로알킬헤테로아릴기, 포르밀기, C1-C4알킬카르보닐기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C6-C10 아릴 C1-C4 알콕시카르보닐기, C6-C10 아릴카르보닐기, C3-C10 사이클로알킬카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, -SH, -S-C1-C4 알킬기, -S(O)2-C1-C4 알킬기, -S(O)2-C6-C10 아릴기, C1-C4 알킬헤테로아릴기, C3-C10 사이클로알킬헤테로아릴기, C1-C4 알킬아미노기 및 C1-C4 알킬헤테로아릴아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기, C1-C4알킬기, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C4 알킬아미노기, 헤테로아릴 C1-C4 알킬기 및 C6-C10아르C1-C4알킬기(C6-C10arC1-C4 alkyl)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며; 그리고
헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, C1-C4 알킬기, C3-C4 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환된다.
추가적인 실시태양에 있어서, 식 (1), 또는 (1a)의 화합물은
R2 는 수소, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 시아노기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 모르폴리닐기(morpholinyl), [1,4]디아제패닐기([1,4]diazepanyl), 4-사이클로프로필-2-옥소-피페라지닐기(4-cyclopropyl-2-oxo-piperazinyl), 피페라지닐기, N-포르밀 피페라지닐기, C1-C4 알킬카르보닐 피페라지닐기, C1-C4알킬 페페라지닐기, 하이드록시 C1-C4알킬 피페라지닐기, C1-C4알킬 설포닐 피페라지닐기, C3-C6 사이클로알킬 피레라지닐기, 벤질 피페라지닐기, C1-C4 알콕시카르보닐 피페라지닐기, C6-C10 아릴 C1-C4 알콕시카르보닐 피페라지닐기, C6-C10 아릴카르보닐 피레라지닐기, 아미노C1-C4알킬 피페라지닐기, 치환된 페닐 C1-C4알킬 피페라지닐기, 이미다졸릴벤질 C1-C4알킬 피페라지닐기(imidazolylbenzyl C1-C4alkyl piperazinyl), C3-C6사이클로알킬티아디아졸릴피페라지닐기(C3-C6cycloalkylthiadiazolylpiperazinyl), 피롤릴카르보닐피페라지닐기 (pyrrolylcarbonylpiperazinyl), 푸란일 C1-C4 알킬피페라지닐기(furanylC1-C4 alkylpiperazinyl), 디메틸아미노벤질피페라지닐기, 티오페닐C1-C4 알킬피페라지닐기, 모르폴리닐C1-C4알킬 피페라지닐기, C1-C4알킬 설포닐이기, 피페라지닐설포닐이기, 이속사졸릴아미노설포닐이기 (isooxazolylaminosulfonyl), 포르밀 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디메틸 아미노기, C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 디메틸아미노 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, C3-C6 사이클로알킬아미노C1-C4알킬카르보닐 아미노기, 하이드록시 C1-C4알킬카르보닐아미노기, C1-C4알킬카르보닐옥시 C1-C4알킬카르보닐아미노기, 클로로 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 모르폴리닐 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 트리플루오로메틸카르보닐아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노기, 피페라지닐C1-C4알킬아미노기, 모르폴리닐C1-C4알킬아미노기, 페닐알킬아미노기, 이미다졸릴아미노 C1-C4 알킬 아미노기, 이미다졸릴 C1-C4 알킬 아미노기, 디메틸아미노 C1-C4 알킬아미노기, 이소부틸아미노기, 아미노 C1-C4 알킬아미노, 모르폴리닐 C1-C4알킬아미노 C1-C4 알킬아미노기, 모르폴리닐 C1-C4 알킬아미노기, C3-C6 사이클로알킬C1-C4알킬아미노기, 클로로 C1-C4알킬아미노기, 디메틸아미노C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬아미노기, 카르복시 C1-C4 알킬아미노기, 하이드록시 C1-C4 알킬아미노기, 디(하이드록시 C1-C4 알킬)아미노기, 클로로 C1-C4알킬아미노기, 디(클로로C1-C4알킬)아미노기, 벤질옥시카르보닐C1-C4알킬아미노기, NR11R12 또는 피롤리딘-2일리덴 (pyrrolidin-2ylidene)이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기, 모르폴리닐 C1-C4알킬기, C6-C10 아릴 C1-C4 알킬기, C3-C6사이클로알킬C1-C4알킬기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 클로로 C1-C4알킬기, C6-C10 아릴기, 헤테로사이클릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택되며;
여기에서
헤테로사이클릴기는 C1-C4 알킬기로 치환되고; 그리고
아릴기는 수소, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되며;
R3는 수소, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 아미노 C1-C4알킬아미노기, 치환기가 없는 피페라지닐기 또는 C1-C4알킬기로 치환된 피페라지닐기이고;
R4는 수소 또는 할로겐이며; R5는 수소 또는 C1-C4 알킬기이고; 그리고
R7은 C(O)OC1-C4 알킬기, C(O)OH, CH2C(O)OC1-C4 알킬기, CH2C(O)OH, 포르밀기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 클로로 C1-C4 알킬기, 시아노 C1-C4 알킬기 또는 -C(O)NH C3-C6 사이클로알킬기인 화합물이다.
추가적인 실시태양에 있어서s, 식 (1), 또는 (1a)의 화합물은
R2는 아미노기, 포르밀아미노기, C1-C4알킬아미노기, C1-C4알킬카르보닐아미노기, 클로로 C1-C4알킬카르보닐아미노기, 하이드록시 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, C1-C4알킬카르보닐옥시C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 카르복시C1-C4알킬아미노기, 디(클로로C1-C4알킬)아미노기, 디(하이드록시C1-C4알킬)아미노기, 아세트아미드기, 프로피온아미드기(propionamide), 모르폴리닐기, [1,4]디아제패닐기, 치환기가 없는 피페라지닐기 또는 C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 포르밀기, C1-C4알킬카르보닐기, 하이드록시 C1-C4알킬기, C1-C4알킬설포닐이기, 벤질기, 옥소기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 치환기가 없는 C6-C10 아릴카르보닐기 또는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 할로겐 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피페라지닐기이고;
R3는 수소이며;
R4는 할로겐이고; R5는 C1-C4 알킬기이며; 그리고
R7은 C(O)OC1-C4 알킬기, C(O)OH, CH2C(O)OC1-C4 알킬기 또는 CH2C(O)OH
인 화합물이다.
또 다른 실시태양에 있어서, 식 (1), 또는 (1a)의 화합물은
R1 및 R2는 수소이고;
R3는 아미노기, 아미노 C1-C4알킬아미노, 치환기가 없는 피레라지닐기 또는 C1-C4알킬기로 치환된 피페라지닐기이며;
R4는 클로로기, 브로모기 또는 플루오로기이고;
R5는 메틸기 또는 에틸기이며;
R6 및 R8은 수소이고; 그리고
R7은 C(O)OC1-C4 알킬기, C(O)OH인 화합물이다.
또 다른 실시태양에 있어서, 식 (1), 또는 (1a)의 화합물은
R1은 수소이고;
R2는 치환기가 없는 피페라지닐기 또는 C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 포르밀기, C1-C4 알킬카르보닐기, 하이드록시 C1-C4알킬기, C1-C4알킬설포닐이기, 벤질기, 옥소기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 치환기가 없는 C6-C10 아릴카르보닐기 또는 C1-C4알킬기로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐기에 의하여 치환된 피페라지닐기이며;
R3는 수소이고;
R4는 클로로기, 브로모기 또는 플루오로기이며;
R5는 메틸기 또는 에틸기이고; 그리고
R6 및 R8은 수소인 화합물이다.
또 다른 실시태양에 있어서, 식 (1), 또는 (1a)의 화합물은 W가 SO2 이다
.
다른 실시태양에서, 다음 일반식 (1a')의 화합물의 모든 입체이성체와 토토머 형태 (stereoisomeric and tautomeric forms) 및 모든 비율의 그 혼합물, 그리고 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염(salts), 약학적으로 허용되는 용매화합물(solvates), 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs) 및 전구약물(produrgs)에 있어서의 일반식 (1a')의 화합물:
Figure 112007042240317-PCT00004
상기 일반식에서
R2는 수소, 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 헤테로아릴기, -(CH2)nC(O)R9 또는 NR11R12이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택되며;
R7은 -(CH2)nC(O)R9이고;
R9은 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, OR10, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이며;
R10은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클릴기, -(CH2)nC(O)R9 및 사이클로알킬아미노알킬카르보닐기로부터 선택되며; 또는 R11 및R12가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및R12가, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5, 6, 7 또는 8 원자 헤테로사이클릴기 (5-, 6-, 7- or 8- membered heterocyclyl )이고;
U는 C(O), CR13R14 또는 NR15이며;
R13은 H, 알킬기, 사이클로알킬기 또는 알케닐기이고;
R14는 H, OH, OR13 또는 OCOR13이며;
R15은 H 또는 알킬기이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2이며;
여기에서 알킬기 또는 사이클로알킬기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록이시기, 알킬카르복시기, 아미노기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시카르보닐기, 아릴알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 사이클로알킬아미노기, 사이클로알킬 알킬아미노기, 헤테로사이클릴 알킬아미노기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴아미노기, 헤테로아릴알킬아미노기, 디알킬아미노 알킬아미노기, 아릴기, 아미노 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
헤테로사이클릴은 치환기가 없거나 할로겐, 하드록시기, 알콕시기, 옥소기, 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬 알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 헤테로사이클릴 알킬기, 헤테로아릴 알킬기, 아르알킬기, 알킬헤테로아릴기, 사이클로알킬헤테로아릴기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 사이클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, 티올기, -S-알킬기, -S(O)2-알킬기, -S(O)2-알킬기, 알킬헤테로아릴기, 사이클로알킬헤테로아릴기, 알킬아미노기 및 알킬헤테로아릴아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며;
아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기, 알킬기, 트리프루오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 헤테로아릴 알킬기 및 아르알킬기로부터 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 치환기로 치환되고;
헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되어 있다.
식 1' 또는 1a'의 화합물의 한 실시태양에서, 용어' 알킬기', '사이클로알킬기', '알콕시기', '알케닐기' 및 '아릴기'는 다음과 같이 각각의 탄소 함량에 따라 제한된다: 단독으로 사용되는 '알킬기'는 'C1-C12 알킬기'이고 치환기 그룹의 일부로서 사용될 때는 'C1-C4 알킬기'이며, '사이클로알킬기'는 'C3-C6 사이클로알킬기', '알콕시기'는 'C1-C4 알콕시기', '알케닐기'는 'C2-C6 알케닐기'그리고 '아릴기'는 'C6-C10 아릴기'이다.
식 (1') 또는 (1a')의 화합물 중 어느 것의 실시태양에 따르면, R2, R4, R5, R7 및 U 그룹은, 서로 독립적으로, 다음의 정의를 갖는다. 그러므로, R2, R4, R5, R7 및 U 그룹 중 하나 이상이 아래 주어진 바람직한 정의를 갖는다:
R2가 수소, 니트로기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기 또는 포르밀아미노기이고;
R4는 수소 또는 클로로기이며;
R5는 수소 또는 메틸기이고;
R7은 C(O)OC1-C4알킬기 또는 C(O)OH이며;
U가 NH, CO, CHOH 또는 CH2이다.
추가적으로 바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명은:
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드;
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 소듐 염;
4-클로로-2-(2-클로로-아세틸아미노)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-2-(2-하이드록시-아세틸아미노)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
2-(2-아세톡시-아세틸아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-프로피오닐아미노-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드;
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 소듐 염;
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르;
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 이소프로필 에스테르;
2-[비스-(2-클로로-에틸)아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-6-메틸-2-피페라진-1-일-11H-5-옥사-10-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
4-클로로-6-메틸-10-옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*4*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a, d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 메실레이트;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피레라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메실레이트;
4-클로로-2-(4-포르밀-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
2-(4-아세틸-피레라진-1-일)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
2-(4-벤질-피레라진-1-일)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-6-메틸-2-[4-(2-메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
4-(4-클로로-8-메톡시카르보닐-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2-일)-피페라진-1-카르복실릭 애시드 벤질 에스테르;
4-클로로-2-(4-사이클로프로필-2-옥소-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 이소프로필 에스테르;
4-클로로-2-[1,4]디아제판-1-일-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
4-클로로-6-메틸-2-모르폴린-4-일-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
3-(2-아미노-에틸아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-3-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
(4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세틱 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카브알데히드;
[4-클로로-2-(4-에틸-피레라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일]-메탄올;
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 사이클로프로필 아미드 하이드로클로라이드;
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르;
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10-람다 *6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
5-10,10-트리옥소-10,11-디하이드로-5H-10-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르;
5-하이드록시-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8- 카르복실릭 애시드 메틸에스테르; 그리고
10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르;
로부터 선택되는 신규한 트리사이클릭 화합물을 제공한다.
본 발명의 모든 화합물은 또한 모든 입체이성체 형태 및 모든 비율에서의 그 혼합물 그리고 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물 및 다형체를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 모든 화합물은 그 전구약물 그리고 다른 유도체, 예를 들어 그 에스테르 및 아미드의 형태로서 본 발명의 대상이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면 식 (1) 또는 (1a'), 보다 상세하게는 상기 일반식 (1) 또는 (1a')의 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.
일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물을 제조 방법
Figure 112007042240317-PCT00005
여기서 U가 O이고 W는 SO2, SO 또는 S (식 (1ba)), U가 NH이고 W는 SO2 (식 (1a')), 그리고 R2, R3, R4, R5 및 R7가 상기에서 정의된 바와 같고, U가 O 또는 NH, 그리고 W, R4, R5 및 R7는 상기에서 정의된 바와 같으며,
일반식 E1 또는 E1'의 니트로 화합물을 얻기 위하여,
Figure 112007042240317-PCT00006
U가 O이고 W는 SO2, SO 또는 S (식 (1a)), U가 NH이고 W는 SO2 (식 (1(a')), 그리고 R2, R3, R4, R5 및 R7가 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 E의 화합물을 공지된 표준적인 방법을 사용하여 니트로화시키는 단계를 포함한다.
Figure 112007042240317-PCT00007
Figure 112007042240317-PCT00008
상기 결과로 생기는 일반식 E1 또는 E1'의 니트로 유도체가 각각 대응하는, 일반식 E2 또는 E2'의 아미노 화합물을 얻기 위하여, 상기 일반식 E1 또는 E1'의 화합물을 당업자에게 알려진 종래의 환원방법을 사용하여 환원시킬 수 있다.
Figure 112007042240317-PCT00009
Figure 112007042240317-PCT00010
여기서 U가 O 또는 NH, 그리고 W, R4, R5 및 R7는 상기에서 정의된 바와 같다.
위에 기재된 방법에서, W는 바람직하게는 SO2이다.
일반식 E2 또는 E2'의 아미노 유도체가, 상기 일반식 (1) 또는 (1')의 화합물에 이미 포함된 다양한 유도체를 얻기 위하여 일련의 반응이 일어나도록 함으로써 일차 아미노 그룹, 및/또는 상기 화합물의 어떠한 위치에 놓여 있는 아미노 그룹에 추가로 기능기화/유도체화될 수 있다. 상기 결과로 생기는 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 전환될 수 있다.
R7이 알킬 카르복실레이트인, 일반식 E2 또는 E2'또는 상기 식 1, 1', 1a 또는 1a'의 어떤 다른 화합물도 알칼리성 가수분해로 산을 얻고 그리고나서 아민과 반응하여 치환 또는 비치환 아미드를 형성할 수 있다. 상기 결과로 생기는 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염으로 변환될 수 있다.
R7이 알킬 카르복실레이트인, 일반식 E2 또는 E2' 또는 상기 식 1, 1', 1a 또는 1a'의 어떤 다른 화합물도 가수분해된 후 표준적인 환원반응에 의해, 추가로 -CHO로 산화될 수 있는 -CH2OH 유도체를 형성할 수 있다. 상기 결과로 생기는 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 변환될 수 있다.
R7이 -CH2OH 인, 일반식 E2 또는 E2'또는 상기 식 1, 1', 1a 또는 1a'의 어떤 다른 화합물도 표준적인 반응에 의해 R7을 -CH2Cl로 변환시킬 수 있고, 추가로 -CH2CN으로 변환될 수 있으며, 차례로 가수분해에 의해 -CH2COOH로 변환되고 추가로 에스테르화되어 -CH2COOC1-C4알킬기와 같은 에스테르 화합물이 될 수 있다. 상기 결과로 생기는 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 변환될 수 있다.
식 E (위)의 화합물은
a) W가 SO2, SO 또는 S, 그리고 R4 ,R5 및 R7이 위에서 정의된 바와 같고, L이 NO2 또는 NH2, 그리고 X가 할로겐인, 식 D의 화합물을 L이 NO2인 경우 환원 반응시켜 NO2를 NH2로 변환되고 이어서 고리화 반응을 거쳐 상기 일반식 E(여기에서 R4 , R5 및 R7이 상기에서 정의된 바와 같고; U가 NH임)의 고리화합물을 얻는 단계, 또는
Figure 112007042240317-PCT00011
b) 히드록시 화합물을 얻기 위하여 상기 일반식 D(여기에서 R4 ,R5 및 R7이 상기에서 정의된 바와 같고; L이 보호받는(protected) 히드록시 그룹이며; X가 할로겐임)의 화합물을 탈보호(deprotection)하는 단계, 그리고 상기 일반식 E(여기에서 R4, R5 및 R7이 위에서 정의된 바와 같고; U가 O임)의 화합물을 얻기 위하여 상기 히드록시 화합물을 고리화하는 단계중 어느 한 단계에 의하여 제조된다.
바람직한 실시태양에, 상기 식D의 화합물의 W는 SO2이다.
상기 식 D의 화합물은 식 A의 적절하게 치환된 o-할로 머캅토벤조익 애시드(o-halo mercaptobenzoic acid)를:
Figure 112007042240317-PCT00012
여기서 X는 할로겐, R7은 알킬 카르복실레이트, R5 는 상기에서 정의된 바와 같고, 식 B의 적절히 치환된 1-할로메틸-2-(보호된)하이드록시벤젠 또는 1-할로메틸-2-니트로벤젠과 알킬화를 시켜 얻을 수 있다:
Figure 112007042240317-PCT00013
여기서 X는 할로겐, L은 보호된 히드록시기 또는 니트로기, R4는 위에서 정의된 바와 같고, 식 C의 설파닐 화합물을 얻기 위해:
Figure 112007042240317-PCT00014
여기서 X는 할로겐, L은 t-부틸-디메틸실릴옥시와 같은 보호된 히드록시기 또는 니트로기, R7은 알킬 카르복실레이트, R4와 R5는 위에서 정의된 바와 같다; 그리고 선택적으로 식 C의 화합물을 산화시켜 그 설폭사이드 또는 설포닐 유도체로 만드는 것이다.
본 발명의 화합물들은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 화합물의 제조 방법의 예가 하기 기재되어 있고 도해 Ⅰ에 나타나 있지만 그것에 제한받는 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 방법의 범위 내에서 채택된 합성 단계의 순서가 변할 수 있고 무엇보다도 특정 기질에 존재하는 기능기의 성질 그리고 채택된 보호기 전략과 같은 인자에 의존할 것이라는 점은 당업자에게 인식될 것이다. 분명하게, 이러한 요인들은 또한 합성 단계에서 사용될 시약의 선택에 영향을 준다.
다음 방법에 사용될 시약, 반응물질 및 중간물질은 상업적으로 구하거나 당업계에서 알려진 표준적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 합성에 사용되는 출발물질과 중간물질은 일반적 기호 즉, A, A-i, A-ii, A-iii, A-iv, B, B-i, B-ii, C, D, E, E1, E1', G-i. P, Q, Q1, Q2, E2 및 E2'으로 언급되고 그 중 A, B, C, D, E, E1, E1' P, Q, Q1, Q2, Q3, E2 및 E2'로 지칭되는 화합물들이 핵심 중간물질이다. 핵심 중간물질인 B, C, D, E, E1, E1', E2 및 E2'은 U 그룹의 정의에 따라 화합물의 형태가 하나 이상을 표시할 수도 있다. 예를 들면:
1. 일반식 B, C 및 D의 중간체에서, 치환기 L은 아미노기, 니트로기 및 보호된 하이드록시기로부터 선택된 그룹을 표시하게 될 것이다, 그런데 상기 보호그룹은 t-부틸-이메틸실릴(TBDMS), 아세틸기, 기타 이와 유사한 것들로부터 선택될 수 있다.
2. 일반식 E, E1, E1', E2 및 E2'의 중간물질에 있어서 상기 U 그룹은 O 또는 NH로부터 선택될 수 있다.
방법 설명을 통하여, 출발물질 및 중간물질을 나타내는 다양한 식 속의 상응하는 치환기 그룹은 달리 언급이 없으면 식 (1a), 또는 (1a')의 화합물과 똑같은 의미가 있다.
본 발명의 화합물의 일반적인 합성 경로는: 적절히 치환된 o-브로모 머캅토벤조익 애시드(A)를 적절히 치환된 (2-할로메틸헤녹시) tert-부틸 디메틸실란(B)으로 알킬화한 뒤, 상기 결과로 생기는 설파닐 유도체의 산화시켜 그 설포닐 유도체(D)를 얻는 것이다. 이렇게 얻어진 상기 설포닐 유도체(D)는 그러면 실릴 에테르 그룹을 탈보호화시킨 후 그 자리에서 고리화반응을 하고 기능기 그룹에 대한 적절한 변경을 가하기 위한 일련의 반응 단계(당업자에게 이해되는)를 거쳐 본 발명의 원하는 화합물, 보다 상세하게는 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물을 얻을 수 있다. 택일적으로, 상기 설파닐 유도체(C)는 탈실릴화(desilylation) 및 고리화를 포함하는 일련의 반응을 거친 후, 질화 반응에 의하여 고리 황 원자의 부분적 산화에 의하여 그 설폭시드(Q1)가 되고 이느 본 발명의 원하는 화합물, 보다 상세하게는 당업자에게 알려진 표준적인 방법에 의하여 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물로 변환될 수 있다.
택일적으로, 적절히 치환된 o-브로모 머캅토벤조익 애시드(A)는 적절히 치환된 1-할로메틸-2-니트로벤젠(B)로 수행하여 설파닐 유도체(C)를 얻고 이는 산화되어 그 설포닐 유도체(D)가 된다. L이 NO2인, 상기 결과로 생기는 설포닐 유도체(D)는 니트로기를 아미노기로 변환시키기 위하여 적절한 환원제로 환원시킨 후, 본 발명의 원하는 화합물, 보다 상세하게는 일반식 (1a) 또는 (1a')를 얻기 위하여, 고리화 및 기능기 그룹의 적절한 변경을 위한 일련의 반응 단계(당업자에게 이해될 것임)를 거친다.
바람직한 본 발명의 화합물 제조 방법이 다음의 도해I에 나타나 있다:
방법 1: 일반식 E2 또는 E2'의 핵심 중간물질(key intermediate)의 제조:
(i) 단계: 일반식C의 화합물의 제조:
상기 일반식 A의 티올 화합물(여기에서 R5는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬카르복실레이트(alkyl carboxylate)이고; X는 할로겐, 바람직하게는 브롬(Br)이다)은 0℃ 내지 주변온도 범위에서 30분 내지 10시간동안, 비양자성 용매내에 염기(base)의 존재하에, N2, Ar, He와 같은 기체를 사용한 비활성 환경의 존재 또는 부존재하에서, 상기 일반식 B의 화합물(R4는 상기에서 정의된 바와 같고; X는 할로겐(halogen), 바람직하게는 Br이며; 그리고 L은 t-부틸-디메틸실릴옥시(t-butyl-dimethylsilyloxy)와 같은 보호된 하이드록시기 그룹이다)로 친핵성 치환(nucleophilic substitution), 보다 상세하게는 S 알킬화(S alkylation)시키고, 설포닐 유도체(sulfanyl derivative)인 상기 일반식 C의 화합물(여기에서R4와 R5는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며; 그리고 L은 t-부틸-디메틸실릴옥시와 같은 보호된 하이드록시기 그룹이다)을 얻기 위해 당업자에게 알려진 방법으로 처리될 수 있다. 상기 일반식 A의 티올 화합물이 일반식 B의 화합물(여기에서 L이 NO2이다)로 알킬화될 때, 상기 일반식 C 의 핵심 중간물질(여기에서 R4 와 R5는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며; 그리고 L은 NO2이다)이 얻어 진다.
상기의 치환 반응에서 사용된 염기는 유기 또는 무기 염기일 수 있다. 상기 유기 염기는 트리에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), 루티딘(lutidine), 콜리딘(collidine) 또는 그 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 무기 염기는 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide), 소듐 카르보네이트(sodium carbonate), 포타슘 카르보네이트(potassium carbonate), 소듐 하이드라이드(sodium hydride), 포타슘 하이드라이드(potassium hydride), 소다아미드(sodamide), n-부틸리튬(n-butyllithium)으로부터 선택될 수 있다. 사용된 염기의 양은 일반식 A의 출발화합물(starting compound)의 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량의 범위이다.
상기 치환 반응이 수행되는 비양자성 용매는, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소; 또는 테트라하이드로퓨란 (THF), 디옥산(dioxane), 디에틸에티르, t-부틸메틸에테르와 같은 에테르; 또는 치환반응을 실행하기에 적합한 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 다른 용매로부터 선택될 수 있다.
(ii) 단계: 식 C의 화합물의 식 D의 화합물로의 전환:
상기 일반식C의 화합물은, 상기 (i) 단계 (여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; L은 t-부틸-디메틸실릴옥시 또는 NO2이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)에서 얻어진 것과 같이, 0℃ 내지 환류(reflux) 온도범위에서, 1 내지 8시간동안, 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 할로겐화된 탄화수소(hydrocarbon) 및 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 기타 같은 종류의 것과 같은 양성자성 용매로부터 선택된 유기 용매의 존재 하에서, 과산화수소(hydrogen peroxide); m-클로로포벤조산(m-chloroperbenzoic acid(m-CPBA)), 포타슘 퍼클로레이트(potassium perchlorate) 또는 옥손(OXONETM), 바람직하게는 m-CPBA 로부터 선택된 산화제(oxidizing agent)를 사용하여 산화될 수 있고, 추가로 상응하는 설포닐 유도체인 상기 일반식 D의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; L은 t-부틸-디메틸실릴옥시 또는 NO2이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)을 얻기 위해 당업자에게 알려진 방법으로 처리될 수 있다.
식 D의 화합물(여기에서 L이 NO2이다)은 그에 상응하는 아민유도체(amine derivative)인 식 D의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; L은 NH2이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)을 얻기 위하여 적절한 환원제로 환원될 수 있다.
상기 환원 반응은 , 예를 들어, 레이니 니켈(Raney Nickel), 팔라듐카본(palladium-carbon), 플래티늄카본(platinum- carbon), 로듐카본(rhodium-carbon)과 같은 촉매의 존재하에서의 촉매수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 당업자에게 알려진 다양한 환원 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride), 소듐 시아노보로하이브라이드(sodium cyanoborohydride), 주석-염산(tin-hydrochloric acid(Sn-HCl)) 또는 철-염산(iron-hydrochloric acid(Fe-HCl))의 사용을 포함하는 것과 같은 다른 환원 방법들은 또한 산기 환원 반응을 수행하는데 사용될 수 있다. 그러나, 촉매로서 레이니 니켈을 사용하는 촉매 수소화를 포함하는 환원 방법이 바람직한 방법이다.
환원 반응을 실행하기 위해 사용된 유기 용매는 N, N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르, 디옥산으로부터 선택될 수 있다; 그리고 DMF가 바람직한 용매이다.
.
(iii) 단계: 식 D의 화합물의 식 E의 화합물로의 전환.
상기 일반식 D의 화합물은 상기 (ii) 단계 (여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; L은 NH2이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)에서 얻어진 것과 같이 소듐하이드라이드(sodium hydride)와 같은 무기 염기의 존재하에서 고리화(cyclisation)될 수 있다.
상기 고리화반응은, 고리형태의 중간물질(cyclic intermediate)인 상기 일반식 E의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; 그리고 U은 NH이다)을 얻기 위해, 2 내지 24시간 동안, 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서, 비활성 환경의 존재 또는 부존재하에, DMF와 같은 비양자성 용매내에서 수행될 수 있다.
Figure 112007042240317-PCT00015
양자택일적으로, 상기 일반식 D의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; 그리고 L은 t-부틸-디메틸실릴옥시이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)은 상응하는 하이드록시기 화합물을 얻기 위해 테트라알킬암모늄 플루오라이드 (tetraalkylammonium fluoride)와 같은 적합한 탈보호제(deprotecting reagent)를 사용하여 실릴에테르 그룹을 탈보호시킬 수 있고, 상기 히드록시기 화합물은 고리형 중간물질인 일반식 E의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; 그리고 U는 O이다)을 얻기 위해 그 자리에서 고리화를 될 수 있다.
(iv) 단계: 식 E의 화합물의 식 E1 또는 E1'의 화합물로의 전환.
상기 (ii) 단계 에서 얻어진 것과 같은 일반식 E의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이다)은 당해 기술분야에서 알려진 표준 질화 과정에 따라서 질산-황산(nitric acid-sulfuric acid)을 사용하여 질화(nitration)될 수 있다. 이를테면, 상기 질화반응(nitration reaction)은 상응하는 니트로 유도체(nitro derivative)인 상기 일반식 E1의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NO2이며; R7은 알킬 카르복실레이트이다) 또는 E1'의 화합물 (여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R3은 NO2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이다)을 얻기 위해, 1 내지 20시간동안, 0℃ 내지 40℃의 온도 범위에서, 수행될 수 있다.
(v) 단계: 식 E1 또는 E1'의 화합물의 식 E2 또는 E2'의 화합물로의 전환.
상기 (iv) 단계에서 얻어진 것과 같은 식 E1 또는 E1' 화합물에서의 니트로 그룹(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2 또는 R3는 NO2이며 R7은 알킬 카르복실레이트이다)은 상응하는 아미노 유도체(amino derivative)인 상기 일반식 E2의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2은 NH2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이다) 또는 E2' (여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R3은 NH2이며; R7은 알킬 카르복실레이트이다)를 얻기 위해, 주위 온도의 유기 용매에서 적합한 환원제를 사용함으로써 환원되고 당업자에게 알려진 방법으로 처리된다.
환원 반응은 예를 들어, 레이니 니켈, 팔라듐-카본, 플래티늄-카본, 로듐-카본과 같은 촉매의 존재하에서, 촉매 수소화와 같이 당업자에게 알려져 있는 다양한 환원 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이브라이드, 주석-염산 또는 철-염산의 사용을 포함하는 것과 같은 다른 환원 방법들도 또한 환원 반응을 수행하는데 사용될 수 있다. 그러나, 촉매로서 레이니 니켈을 사용하는 촉매 수소화를 포함하는 환원 방법이 바람직한 방법이다.
환원 반응을 수행하는데 사용되는 유기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 벤젠, 디에틸 에테르, 디옥산으로부터 선택될 수 있다; 그리고 DMF가 바람직한 용매이다.
방법 2: 일반식 P, Q, Q1, Q2, Q3 및 E2의 핵심 중간물질의 제조:
(i) 단계: 일반식 P의 핵심 중간물질의 제조:
방법 1-(i) 단계에서 얻어진 것과 같은 상기 일반식 C의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; L은 t-부틸-디메틸실릴옥시이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)은 하이드록시 중간물질인 일반식 P의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)을 얻기 위해, 30분 내지 3시간동안, 0℃ 내지 환류 온도의 범위에서, 질소와 같은 기체를 사용하여 비활성 환경의 존재 또는 부존재하에 적절한 유기 용매에서 적합한 탈보호 반응물을 사용한 상기 화합물을 처리하는 것에 의해 시릴 에테르 그룹이 탈보호될 수 있다(1985, 41, 3257 테트라헤드론에서 보고된 바와 같이).
상기 단계에서 사용된 탈보호제는 테트라알킬암모늄 할라이드, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 화학선택적 반응물(chemoselective reagent), 그리고 불화수소(hydrogen fluoride (HF)), HF-피리딘(HF-pyridine), 아세틱 산, 트리플루오르아세트산(trifluoroacetic acid (TFA)), 염산과 같은 또 다른 적합한 탈보호제로부터 선택될 수 있다.
상기 탈보호(탈실릴화(desilylation)) 반응이 수행되는 과정에서의 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 메탄올, 메틸렌 디클로라이드(methylene dichloride), 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 그리고 또 다른 적합한 용매로부터 선택될 수 있다.
(ii) 단계: 식 P의 화합물의 식Q의 화합물로의 전환:
상기 (i) 단계 에서 얻어진 것과 같은 상기 일반식 P의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이고; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)은 포타슘 카르보네이트(potassium carbonate)와 같은 염기의 존재하에서 고리화될 수 있다. 상기 고리화는 고리화 중간물질인 일반식 Q(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이다)를 얻기 위해 2 내지 24시간동안, 0℃ 내지 100℃의 온도범위에서, 비활성 환경의 존재 또는 부존재하에, DMF와 같은 비양자성 용매내에서 수행될 수 있다.
(iii) 단계: 식 Q의 화합물의 식Q1화합물로의 전환:
상기 (ii) 단계에서 얻어진 것과 같은 일반식 Q의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이다)은 당해 기술분야에서 알려진 표준 질화 과정에 따라서 질산-황산을 사용하여 질화될 수 있다. 이를테면, 질화 반응은 상응하는 니트로 유도체인 상기 일반식 Q1의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NO2이다)을 얻기 위해 1내지 20시간동안, 0℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 또한 이 반응은 상기 고리 황 원자가 부분적으로 산화되어 술폭사이드(sulfoxide)로 되는 결과를 낳을 수 있다.
(iv) 단계: 식 Q1의 화합물의 식 Q2의 화합물로의 전환:
상기 (iii) 단계에서 얻어진 것과 같은 식 Q1의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NO2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이다)의 니트로 그룹은 상응하는 아미노 유도체인 상기 일반식 Q2의 화합물(여기에서 R4와 R5는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NH2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이다)을 얻기 위해, 주변 온도에서 유기 용매에서 적합한 환원제를 사용함으로써 환원되고 당업자에게 알려진 방법으로 처리될 수 있다.
상기 환원 반응은 예를 들어, 레이니 니켈, 팔라듐-카본, 플래티늄-카본, 로듐-카본과 같은 촉매의 존재하에서의 촉매수소화에 의해 당업자에게 알려진 다양한 환원 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이브라이드, 주석-염산 또는 철-염산의 사용을 포함하는 것과 같은 다른 환원 방법들이 또한 환원 반응을 수행하는데 사용될 수 있다. 그러나, 촉매로서 레이니 니켈을 사용하는 촉매 수소화를 포함하는 환원 방법이 바람직한 방법이다.
상기 환원 반응을 수행하기 위해 사용된 유기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 벤젠, 디에틸에테르, 디옥산으로부터 선택될 수 있다; 그리고, DMF가 바람직한 용매이다.
(v) 단계: 식 Q2의 화합물의 식 Q3로의 전환:
상기 (i) 단계 에서 얻어진 것과 같은 상기 일반식 Q2의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NH2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이고; W가 SO이다)은 상기 일반식 Q3의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NH2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이고; W가 S이다)을 얻기 위해 표준적인 과정을 이용하여 환원될 수 있다.
(vi) 단계: 식 Q2의 화합물의 식 E2의 화합물로의 전환:
상기 (i) 단계에서 얻어진 것과 같은 상기 일반식 Q2의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NH2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이다)은, 0℃ 내지 환류 온도범위에서, 1내지 8시간동안, 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 할로겐화된 탄화수소(hydrocarbon) 및 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 기타 같은 종류의 것과 같은 양성자성 용매 로부터 선택된 유기 용매의 존재 하에서, 과산화수소; m-클로로포벤조산(m-CPBA), 포타슘 퍼클로레이트(potassium perchlorate) 또는 옥손(OXONETM), 바람직하게는 m-CPBA 로부터 선택된 산화제를 사용하여 산화될 수 있고, 추가로 상응하는 설포닐 유도체인 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물(여기에서 R4와 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2는 NH2이며; 그리고 R7은 알킬 카르복실레이트이다)을 얻기 위해 당업자에게 알려진 방법으로 처리될 수 있다.
방법 3: 식 E, E1, E1' Q2, Q3, E2 및 E2'의 핵심 중간물질의 상기 각각의 산으로의 전환.
위에 기재된 방법에 따라 얻어진 것과 같은 핵심 중간 물질, 상기 일반식 E, E1, E1' Q2, Q3, E2 및 E2'의 화합물(여기에서 R2, R3, R4, R5 및 U 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬카르복실레이트 또는 사이클로알킬카르복실레이트 (cycloalkylcarboxylate)또는 치환된 사이클로알킬 카르복실레이트 그룹과 같은 알킬카르복실레이트 에테르 그룹, 바람직하게는 상기 메틸 카르복실레이트(methyl carboxylate)이다)은 30분 내지 10시간동안, 0℃ 내지 60℃의 온도 범위에서, THF-물과 같은 용매 또는 용매 혼합물에, 산성 조건 또는 알칼리 조건을 이용하여, 보다 바람직하게는 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리를 이용하여, 가수분해될 수 있고, 상기 일반식 E, E1, E1' Q2, Q3, E2 및 E2'(여기에서 R2, R3, R4, R5 및 U 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7 이 -COOH이다)에 의해 표현되는 상응하는 카르복시 산(carboxylic acids)을 얻기 위해 당업자에게 알려진 방법으로 처리될 수 있다.
방법 4: 식 Q2, Q3, E2 및 E2'의 핵심 중간물질의 유도체화(Derivatisation).
상기 일반식 Q2, Q3, E2 및 E2'내에서 나온 화합물이 추가로 유도체를 얻기 위해 어떤 경우에 기능적이 될 수 있는지가 당업자에 의해 인식될 것이다.
도해-I에서 상기 일반식 Q2, Q3, E2 및 E2'에 의해 표현되는 화합물(여기에서 R4 및 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2 또는 R3 는 NH2이고; R7 은 카르복실릭 애시드 또는 알킬 카르복실레이트 그룹이며; U는 O 또는 NH이다) 중 어떤 하나가 추가로 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')에 의해 표현되는, 다양한 유도체를 얻기 위해 문헌에서 알려진 일련의 반응에 의하여 일차 아미노 그룹(R2 또는 R3)에서 기능화/유도체화 될 수 있다.
도해-I에서 상기 일반식 Q2, Q3, E2 및 E2'에 의해 표현되는 화합물(여기에서 R4 및 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R2 또는 R3 는 NH2이고; R7 은 카르복실릭 애시드 또는 알킬 카르복실레이트 그룹이며; U는 O 또는 NH이다) 및 상기 아미노 유도체들(위에서 언급된)은 치환 또는 비치환 아미드(amide)를 얻기 위해 추가로 적절한 아민(amines)과 반응함으로써 기능화/유도체화 될 수 있다.
상기 일반식 Q2, Q3, E2 및 E2'에 의해 표현되는 화합물 및 상기 단계에서 얻어진, R7이 알킬 카르복실레이트인 유도체들은, 산화되어 상기 포르밀 유도체를 얻을 수 있는 -CH2OH 유도체를 형성하기 위해 가수분해되고 이어서 표준적인 환원 반응에 의해 환원된다
상기 단계에서 얻어진 R7이 -CH2OH 인 유도체들은 -CH2Cl 을 형성하기 위해 표준적인 반응이 수행되고, 추가로 NaCN를 사용하여, 가수분해에 의해 -CH2COOH 및 에스테르화에 의해 -CH2COOC1-C4로 전환될 수 있는 -CH2CN 로 전환될 수 있다.
이러한 유도체들은 순차적으로 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 디옥산, 디에틸 에테르(diethyl ether), 메탄올, 에탄올 또는 다른 적절한 용매와 같은 무수 용매에서 메탄 설폰산(methane sulfonic acid)으로 처리하고, 당업자에게 잘 알려진 방법으로 처리됨으로써 메탄 설폰산 염과 같은 그 유기 또는 무기 염으로 전환될 수 있다.
방법 5: 일반식 A의 티올 화합물의 제조:
(i) 단계: 상기 일반식 A-i 및 A-ii의 화합물의 제조:
적절하게 치환된 아릴 할라이드(aryl halide), 바람직하게는 적절하게 치환된 일반식 A-i의 4-할로-벤조산(4-halo-benzoic acid)(여기에서 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 COOH이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)은, 4 내지 24시간동안, 40℃ 내지 140℃의 온도범위에서 상기 상응하는 클로로설포닐 유도체(chlorosulfonyl derivative)인 일반식 A-ii의 화합물(여기에서 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 COOH이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)을 얻기 위해 클로로설폰 산(chlorosulfonic acid)으로 처리된 후 표준적인 과정에 의해 처리된다.
식 A-i의 화합물은 상업적으로 얻거나 적절하게 치환된 4-니트로-벤조산(-nitro-benzoic acid)을 이른바 환원 반응, 디아조화반응(diazotization) 및 샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction)의 순서로 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
예를 들면, 상기 4-니트로 벤조산에서의 니트로 그룹은 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로페놀(isopropanol), DMF 또는 그 혼합물과 같은 유기 용매에서 Pd, Pt, Pd-C, 레이니-니켈과 같은 촉매의 존재하에 암모늄 포르메이트(ammonium formate)를 가지고 촉매 수소화 또는 이동 수소화(transfer hydrogenation)에 의해 상응하는 아민화합물로 환원될 수 있다. 또한 이러한 환원은 Zn 및 HCl 또는 CoCl2(lnd. J. Chem., 1994, 33B, 758) 또는 NaBH4의 사용을 포함하는 당해 기술분야에서 알려진 어떤 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 그 결과로 생긴 아미노 화합물은 그 후에 식 A-i의 원하는 화합물(여기에서 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 COOH이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)을 얻기 위해 샌드마이어 반응에 따라 디아조화 될 수 있다.
(ii) 단계: 식 A-ii의 화합물의 식 A-iii의 화합물로의 전환:
상기 (i) 단계에서 얻어진 상기 일반식 A-ii의 화합물(여기에서 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 COOH이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)은 일반식 A-iii의 티올화합물(여기에서 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 COOH이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)을 얻기 위해 산성 조건하에서 환원될 수 있고, 바람직하게는 상기 환원 반응은 80℃의 온도에서 1시간동안 교반(stirring)되면서, HCl-H2O (4:1v/v)에서 빙초산-염화제1주석(glacial acetic acid- stannous chloride)을 사용하여 수행될 수 있다. 또한 이러한 반응 과정에서 주된 부산물로서 디설파이드(disulfide)가 얻어지고, 상기 디설파이드는(Synthesis, 59, 1974)에서 보고된 메탄올 수용액에서 트리페닐포스파인(triphenylphosphine)을 사용하여 그것을 환원성 분해시킴으로써 또는 당업자에게 알려진 방법에 의해 식 A-iii의 티올화합물로 전환될 수 있다.
(iii) 단계: 식 A-iii의 화합물(및 그 디설파이드)의 식 A의 화합물( 및 식 A-iv의 화합물)로의 전환:
상기 (ii) 단계에서 얻어진 식 A-iii의 티올화합물(여기에서 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 COOH이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다) 및 그 디설파이드는 일반식 A의 상응하는 에스테르(ester)(여기에서 R5 는 상기에서 정의된 바와 같고; R7은 알킬 카르복실레이트이며; 그리고 X는 할로겐, 바람직하게는 Br이다)와 함께 상기 일반식 A-iv의 이량체 에스테르(dimer ester)를 얻기 위해,황산 또는 염산과 같은 무기 산(mineral acid)의 존재하에서 메탄올과 같은 적절한 알코올(alcohol)로 환류시키거나 당해 기술분야에서 알려진 또 다른 표준적인 방법, 예를 들어, 티올 클로라이드와 메탄올과 같은 적절한 알코올로 식 A-iii의 화합물을 처리하는 것에 의해 에스테르화될 수 있다. 가장 바람직한 방법은 6 내지 24시간 동안 교반시키면서 환류하에 적상식으로(dropwise) 첨가된 15% MeOH-진한H2SO4의 혼합물을 포함하는 메탄올과 같은 용매에서 식 A-iii의 화합물과 그 이량체의 혼합물을 처리하는 것을 포함할 수 있다.
상기 일반식 A-iv의 아릴 디설파이드 에스테르(aryl disulfide ester)는 (Synthesis, 59, 1974)에서 보고된 방법을 이용하여, 일반식 A의 화합물로 전환될 수 있는데, 보다 상세하게는 그 방법은 메탄올: 물(4:1v/v)과 같은 양성자성 용매 혼합물에서 주위 온도에서 15시간동안 교반시키면서 트리페닐포스파인 또는 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드 등을 사용하여 식 A-iv의 화합물의 환원을 포함하고 그 방법은 당업자에게 알려진 방법으로 추가로 처리될 수 있다. .
방법 6-1: 상기 일반식 B의 화합물의 제조:
(i) 단계: 식 B-ii의 화합물의 제조:
일반식 B-i의 적절하게 치환된 o-크레졸(o-cresol)(여기에서 R4 는 상기에서 정의된 바와 같다)에서 하이드록시 그룹은 당해 기술분야에서 알려진 어떤 표준적인 방법을 사용하여 보호될 수 있다. 이와 같이, 일반식 B-ii의 상응하는 하이드록시기 보호 유도체(여기에서 R4 는 상기에서 정의된 바와 같다)를 얻기 위해, 일반식 B-i의 화합물은 적절한 하이드록시기 보호 반응물로 처리될 수 있다. 하이드록시기 보호 반응물의 적절한 예들은 아세틸 클로라이드(acetyl chloride), 무수아세트산, 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride), 무수 벤조산, 벤질 클로로포르메이트(benzyl chloroformate), 헥사메틸디실라잔(hexamethyldisilazane), 트리메틸실릴 클로라이드(trimethylsilyl chloride), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(t-butyldimethylsilyl chloride) 등이다. 본 발명에 따라서, 바람직한 보호 그룹은 아세틸(acetyl) 또는 t-부틸디메틸 실릴 그룹, 보다 바람직하게는, t-부틸디메틸 실릴 그룹이다. 따라서, 당해 기술분야에서 알려진 방법들에 따라 식 B-i의 화합물은 일반식 B-ii의 t-부틸디메틸실릴옥시 유도체(여기에서 R4 는 상기에서 정의된 바와 같다)를 얻기 위해 t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리될 수 있다.
(ii) 단계: 식 B-ii의 화합물의 식B의 화합물로의 전환:
식 B-ii의 화합물에서의 메틸 그룹이 메틸 할라이드 그룹으로 전환되기 위하여 상기 (i) 단계( 여기에서 R4 는 상기에서 정의된 바와 같다)에서 얻어진 것과 같은 식 B-ii의 화합물은, 당해 기술분야에서 알려진 종래의 할로겐화 반응물로 처리될 수 있다. 이와 같이, 일반식 B의 화합물(여기에서 R4 는 상기에서 정의된 바와 같고; X가 할로겐, 바람직하게는 Br; 그리고 L이 t-부틸디메틸 시릴옥시(t-butyldimethyl silyloxy) 그룹이다)을 얻기 위해, 식 B-ii의 화합물은 CCl4와 같은 용매에서 벤조일 페록사이드(benzoyl peroxide) 또는 2,2/-아조비스이소부티로니트릴(2,2/-azobisisobutyronitrile (AIBN))과 같은 산화제의 존재하에, 2내지 24시간 동안, N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide(NBS))와 같은 적절한 할로겐화제(halogenating agent)로 상기 화합물을 처리하는 것을 포함하는 당해 기술분야에서 알려진 방법들에 따라 할로겐화 될 수 있다.
방법 6-2: 식 G-i의 화합물로부터 식 B의 화합물의 제조:
일반식 B의 화합물(여기에서 R4 는 상기에서 정의된 바와 같고; X는 할로겐, 바람직하게는 Br; 그리고 L은 NO2이다)은 또한 적절하게 치환된 일반식 G-i의 화합물(여기에서 R4 는 상기에서 정의된 바와 같다)을 방법 6-1-(ii) 단계에서 설명된 것과 유사한 방법으로 할로겐화시킴으로써 합성될 수 있다.
방법 7: R2, R4 , R5 및 R7 는 상기에서 정의된 바와 같은 식 M의 화합물을 당해 기술분야에서 알려진 표준적인 방법을 사용하여 산화시키는 단계를 포함하는, U가 C(O), CHOH 또는CH2이고; 여기에서 R2, R4 , R5 및 R7 는 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(1a')의 화합물의 제조:
Figure 112007042240317-PCT00016
Figure 112007042240317-PCT00017
화합물 M은 (J. Med. Chem., 21, 10, 1035, (1978))에서 보고된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 결과로 생긴 화합물은, U는 CHOH 또는 CH2이고; 여기에서 R2, R4, R5 및 R7 이 상기에서 정의된 바와 같은 식 (1a')의 화합물을 얻기 위해 표준적인 환원방법으로 처리될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물들이 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화합물의 형태로 이용될 수 있다는 점이 당업자들에 의해 인식될 것이다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 특히 무독성이고, 또는 생리학적으로 이용 가능한 염이다.
그러므로, 상기 일반식 (1) 또는 (1'), 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')에 의해 표현된 본 발명의 화합물들이 하나 또는 그 이상의 염기성 그룹, 즉, 양성자가 부가될 수 있는 그룹들을 포함할 때, 그것은 무독성 무기 또는 유기 산을 가진 부가염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 산의 예는: 붕산(boric acid), 과염소산(perchloric acid), 염산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 불화수소산(hydrofluoric acid), 황산, 설파민산(sulfamic acid), 인산, 질산 및 당업자에게 알려진 다른 무기산들이다.
적절한 유기산의 예는: 아세트산, 프로피온산(propionic acid), 숙신산(succinic acid), 글리콜산(glycolic acid), 스테아르산(stearic acid), 락트산(lactic acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 팜산(pamoic acid), 말레산(maleic acid), 하이드록시말레산(hydroxymaleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 글루탐산(glutamic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 설파닐산(sulfanilic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 에탄디설폰산(ethane disulfonic acid), 옥살산(oxalic acid), 이세티온산(isethionic acid), 케토글루타르산(ketoglutaric acid), 글리세로인산(glycerophosphoric acid), 아스파르트산(aspartic acid), 피크르산(picric acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid), 콜린산(cholic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 알긴산(alginic acid), 나프토산(naphthoic acid), 만델산(mandelic acid), 탄닌산(tannic acid), 장뇌산(camphoric acid) 및 당업자에게 알려진 다른 유기산이 있다.
그러므로, 상기 일반식 (1) 또는 (1'), 보다 상세하게는 일반식 (1a) 또는 (1a')에 의해 표현되는 본 발명의 화합물은 적절한 염기를 가지고 부가염을 형성할 수 있는 산성 그룹을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 이와 같은 염은 Li, Na, 및 K 염과 같은 알칼리 금속염, 또는 Ca, Mg 염과 같은 알칼리토금속염, 또는 알루미늄염, 또는 암모니아를 가진 염 또는 리신(lysine), 아르기닌(arginine), 구아니딘(guanidine), 디에탄올아민(diethanolamine), 콜린(choline), 트로메타민(tromethamine)과 같은 유기염기의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 종래의 화학 방법들에 의해, 염기성 또는 산성 반응기(moiety)를 포함하는, 본 발명의 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 상기 염은 유리 염기 또는 산을, 반응양론적 양 또는 과량의 원하는 염-형성 무기 또는 유기산 또는 염기와 적절한 용매 또는 분산제 내에서 접촉시키거나 양이온 또는 음이온 교환에 의한 다른 염으로부터 제조된다. 적절한 용매는, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산(dioxane) 또는 이러한 용매의 혼합물이다.
추가로 본 발명은 상기 식 (1) 또는 (1'), 보다 상세하게는 상기 식 (1a) 또는 (1a')의 모든 용매화합물, 예를 들어 수화물(hydrates), 그리고 알코올, 에테르, 에틸 아세테이트,디옥산, DMF, 또는 아세톤과 같은 하위 알킬케톤(lower alkyl ketone), 그 혼합물과 같은 다른 결정화 용매로 형성된 용매화합물을 포함한다.
또한 본 발명은 식 (1) 또는 (1'), 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물의 모든 유도체, 예를 들어 상기 에스테르, 전구약물 및 다른 생리학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
일반식 (1) 또는 (1')의, 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의, 본 발명의 일부분을 구성하고 있는 다양한 다형체(polymorphs)가 다른 조건하에서 식 E2, (1), (1'), (1a) 또는 (1a')의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 상기 다른 조건은, 예를 들어 일반적으로 결정화를 위해 사용되는 다른 용매 또는 그 혼합물; 다른 온도에서의 결정화; 결정화하는 동안 매우 빠른 냉각부터 매우 느린 냉각까지의 다양한 냉각방식이다. 다형체는 또한 상기 화합물을 가열 또는 용해한 뒤 점진 또는 급속 냉각하여 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 IR 분광법(IR spectroscopy), 고체 탐침 NMR 분광법(solid probe NMR spectroscopy), 시차주사열량계법(differential scanning calorimetry), 분말 X선 회절법(powder X-ray diffraction) 또는 이러한 다른 기법에 의해 결정될 수 있다.
식 (1) 또는 (1')의 화합물, 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물에 대하여, 본 발명은 또한 모든 비율에서 모든 입체이성체(stereoisomeric) 형태와 그 혼합물 및 그 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 화합물은 TNF-α저해제이고, 염증성장질환, 염증, 류머티스 관절염, 청소년 류머티스 관절염, 건선 관절염, 골 관절염, 난치성 류머티스 관절염, 만성 비류머티스 관절염, 골 다공증/골흡수, 크론병, 패혈성 쇼, 내독성 쇼크, 동맥경화, 허혈-재관류 손상, 관상동맥성 심장질환, 혈관염, 아밀로이드, 다발성경화증 , 패혈증, 만성 재발성 포도막염, C형 바이러스 감염, 말라리아, 궤양성 대장염, 악액, 건선, 형질세포종, 자궁내막증, 베체트 병, 베게너육아종증, 에이즈(AIDS), 인체 면역 결핍 바이러스 감염(HIV), 자기 면역 질환, 면역 결핍, 분류불능형 면역부전증(CVID), 만성이식편대숙주병, 외상 및 이식거부 반응, 성인 호흡곤란증후군, 폐섬유증, 재발성 난소암, 림프증식성 질환, 난치성다발성골수종, 골수증식성질환, 당뇨병, 청소년 당뇨병, 수막염, 강직성 척추염, 피부지연형 과민성 질환, 알츠하이머 병, 전신성 홍반성 루푸스 및 알레르기성천식을 포함하는 비정상적인 TNF-α의 활성과 관련된 질병에 대한 치료에 용도가 있다.
본 화합물은 인터루킨(interleukin) (IL-1, IL-6, IL-8) 저해제이고, 류머티스 관절염, 골 관절염 및 다른 자가 면역 질병(autoimmune condition)을 포함하는 비정상적인 인터루킨(interleukin) (IL-1, IL-6, IL-8)의 활성과 관련된 질병에 대한 치료에서 용도를 찾는다.
이 명세서에서 사용된 용어 "치료하는(treating)", "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)"는 예방적(preventive(prophylactic))이고 완화하는 치료법을 포함한다.
"약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 전달체(carrier), 희석제(diluent), 부형제(excipients) 및/또는 염이 상기 제제(formulation)의 다른 성분들과 양립될수 있어야 하고 그 수용체에 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
"전구약물"이라는 표현은, 투여 후에, 몇몇 화학적 또는 생리학적 과정을 통해, 예를 들어 생리학적 pH에 도달하거나 효소작용을 통해 원하는 약물 형태로 전환되는 것과 같이, 생체내에서 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 뜻한다.
본 발명의 기본적인 측면은 상기 일반식 (1) 또는 (1'), 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')에 의한 화합물, 또는 그 전구약물, 또는 포유류에 대한 상기 화합물이나 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여함으로써 TNF-α관련 원인의 질병 또는 이상을 갖는 포유류(예를 들면, 인간)를 치료하기 위한 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 일반식 (1) 또는 (1')의 화합물, 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 병에 걸린 포유동물(예를 들면, 여성 또는 남성)에게 투여함으로써 비정상적인 TNF-α의 활성으로부터 야기되는 손상을 방지 및/또는 최소화하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면에서 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물이 국부적으로 투여된다.
또한 본 발명은 다른 약학적인 활성 화합물과 조합하여 상기 일반식 (1) 또는 (1')의 화합물, 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 그 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 예견한다. 예를 들면, 상기 일반식 (1) 또는 (1')의 화합물, 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물이 서로 혼합하여 또는 약학적인 제조의 형태로, 상기 언급된 질병들 중 하나의 치료에 유용하다고 알려진 또 다른 TNF-α저해제 또는 다른 약학적인 활성 화합물과 함께 포유동물에게, 특히 인간에게 투여될 수 있다.
추가로 본 발명은 종래의 약학적으로 허용되는 전달체(carrier)에 더하여 상기 일반식 (1) 또는 (1'), 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그 전구약물 중의 최소한 한가지 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물, 그리고 식(1a) 또는 (1a')의 화합물 중 최소 한가지 화합물을, 약학적으로 적절하고 생리학적으로 허용되는 부형제 그리고, 적당하다면, 추가로 적절한 활성 화합물, 첨가제(additives) 또는 보조제(auxiliaries)를 사용하여 절적한 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 의약 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (1) 또는 (1'), 보다 상세하게는 상기 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물 중 적어도 한가지 화합물이 약학적인 활성 물질로서 사용되는 것을 특징으로 하는 증가된 TNF-α활성에 관련된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물들은 항염증제로서 특히 유용하다. 따라서 본 발명은 염증의 예방 또는 치료에 대한 약제의 제조를 위한, 식 (1')에서 조건(provisos) (ii) 및 (iii)은 적용될 수 없는, 상기 일반식 (1), (1'), (1a) 또는 (1a')의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 류머티스 관절염의 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 류머티스 관절염, 청소년 류머티스 관절염, 건선 관절염, 골 관절염, 난치성 류머티스 관절염, 만성 비류머티스 관절염, 골 다공증의 예방 또는 치료에 대한 약제의 제조를 위한, 상기 일반식 (1), (1'), (1a) 또는 (1a')의 화합물의 사용에 관한 것이다.
다음은, 상기에서 설명된 약학적 조성물을 사용하는 치료 방법에서의 바람직한 투여방법, 투여형식 등이다.
상기 약제들은, 예를 들어 환제(pills), 정제(tablets), 코팅된 정제(coated tablets), 캡슐(capsules), 과립제(granules) 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들어 좌약(suppositorie) 형태로서 직장(rectally)으로, 또는 예를 들어 정맥(intravenously), 근육(intramuscularly), 피하(subcutaneously)로 주사가능한 무균 용액 또는 현탁액의 형태로서 비경구적으로, 또는 예를 들어 용액 또는 경피용 패취(patches)의 형태로서 국부적으로, 또는 다른 방법으로, 예를 들어 에어로졸(aerosols) 또는 코분무(nasal sprays)의 형태로 실행될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 당업자에게 그 자체로 잘 알려진 방법으로 제조된다. 약학적으로 허용되는 비활성 무기 및/또는 유기 전달체 및/또는 첨가제가 상기 일반식 (1), (1'), (1a) 또는 (1a')의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 전구약물에 추가하여 사용될 수 있다. 환제, 정제, 코팅된 정제, 경질 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule)의 제조를 위하여 예를 들어, 유당(lactose), 콘스타치(corn starch) 또는 그 유도체, 검 아라비카(gum arabica), 마그네시아(magnesia) 또는 포도당(glucose) 등을 사용하는 것이 가능하다. 연질 젤라틴 캡슐(soft gelatin capsules) 및 좌약에 대한 전달체는 예를 들어 지방(fats), 왁스(waxes), 천연 또는 경화 기름(natural or hardened oils) 등이다. 예를 들어 주사용액과 같은 용액, 또는 유제(emulsions) 또는 시럽(syrups)의 생산에 적절한 전달체는, 예를 들어 물, 생리학적인 소듐 클로라이드 용액 또는 예를 들어 에탄올, 프로판올(propanol) 또는 글리세롤(glycerol)과 같은 알코올, 포도당 용액 또는 마니톨 용액과 같은 당 용액, 또는 이미 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
약학적 제제는 일반적으로 상기 식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그 전구약물의 무게로 약 1 내지 99%, 바람직하게는 약 5 내지 70%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 30%를 포함한다. 상기 약학적 조제품에 있어서 상기 식 (1a) 및 (1a')의 화합물, 그 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그 전구약물의 활성 성분의 양은 일반적으로 약 5내지 500mg이다. 투여될 본 발명의 화합물의 복용량은 광범위한 범위를 포함한다. 매일 투여되는 복용량은 원하는 효과에 맞게 선택된다. 바람직하게는 약 20 내지 1,000mg이 환자마다 매일 투여된다. 바람직한 복용량은 식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 전구약물의 약 0.001 내지 100mg/kg/day이다. 특히 바람직한 복용량은 식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 그 전구약물, 또는 그 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 약 0.01 내지 50mg/kg/day이다. 필요하다면, 더 높거나 더 낮은 일일 복용량이 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 있어서 활성 성분의 실제 복용량 수준은, 환자에 대한 독성이 없이 개개의 환자에 대한 원하는 치료학적 반응, 조성, 및 투여 형태를 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 변경될 수 있다.
상기 선택된 복용량의 수준은 사용된 본 발명의 개개의 화합물의 활성, 또는 그 에스테르, 염 또는 아미드, 투여 결오, 투여 시간, 사용된 개개의 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 개개의 화합물과 함께 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 나이, 성별, 몸무게, 컨디션, 평소 건강 및 이전 병력(medical history), 그리고 의학기술분야에서 잘 알려진 유사한 요인에 의존할 것이다.
상기 일반식 (1), (1'), (1a) 또는 (1a')의 활성 성분 및/또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 전구약물 및 전달체 물질외에도, 상기 약학적 제제는 예를 들어, 충전재(fillers), 산화방지제(antioxidants), 분산제(dispersants), 유화제(emulsifiers), 소포제(defoamers), 향신료(flavors), 방부제(preservatives), 가용제(solubilizers) 또는 착색제(colorants)과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 또한 그것은 상기 일반식 (1), (1'), (1a) 또는 (1a')의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그 전구약물 중 둘 이상을 포함할 수 있다. 더욱이, 상기 일반식 (1), (1'), (1a) 또는 (1a')의 화합물, 및/또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 그 전구약물 중 적어로 하나외에도, 상기 약학적 제제는 또한 하나 또는 그 이상의 다른 치료적인 또는 예방적인 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시태양의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변경은 본 명세서에 개시된 발명내에 포함되는 것으로 이해된다. 따라서, 다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것은 아니다.
본 발명은 아래에 주어진 실시예에서 상세하게 설명되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다:
다음의 약어들이 본 명세서에서 사용된다:
DMF : N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)
DMSO : 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide)
THF : 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)
Pet. ether : 석유 에테르(petroleum ether)
HBr : 브롬화 수소(hydrogen bromide)
HCl : 염산(hydrochloric acid)
실시예 1:
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10, 10-디옥소-10, 11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2-Amino-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
DMF(500mL)에 실시예1j 의 화합물(38g, 0.75mol)을 녹인 용액이, DMF (50 mL)에 활성화된 레이니 니켈(22g)을 녹인 현탁액(suspension)에 첨가되었고 4시간동안 수소화(100psi 25℃)되었다. 상기 반응 혼합물이 셀라이트 베드(celite bed)를 통해 여과되었고 진공상태에서 농축되었다. 클로로포름(Chloroform)(400mL)이 상기 잔여물에 교반시키면서 첨가되었다. 얻어진 결정성 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 클로로포름을 사용하여 여과되었고 세척되었으며, 건조되었다.
수율 : 29 g, (92.45%); 녹는점: 258-260℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.60 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.07 (s, 2H, CH2), 5.64 (s, 2H, NH2), 6.61 (d, 2H, Ar), 8.06 (s, 1H, Ar), 8.12 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 368 (M+1); 분석: C16H14ClNO5S 은 C, 52.25, H, 3.84, N, 3.81, Cl, 9.64, S 8.72를 요구한다.; 결과: C, 52.37, H, 3.75, N, 3.26, Cl, 9.87, S 8.95%.
실시예 1a:
4-아미노-3-메틸-벤조산(4-Amino-3-methyl-benzoic acid)
DMF (500 mL)에 3-메틸-4-니트로-벤조산(100g, 0.55mol)을 녹인 용액에, DMF (50mL)에 활성화된 레이니 니켈(50g)을 녹인 현탁액이 첨가되었고 6시간동안 수소화(200 psi 25℃)되었다. 상기 반응 혼합물이 셀라이트 베드를 통해 여과되었고 총부피의 1/3로 농축되었다. 상기 반응 혼합물을 물(1300mL)에 교반하면서 쏟아부었다. 상기 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위해 여과되었고, 물로 세척되었으며, 건조되었다.
수율: 70 g (84%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.03 (s, 3H, CH3), 5.60 (s, 2H, NH2), 6.56 (d, 1H, Ar), 7.46 (d, 1H, Ar), 7.49 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 150 (M-1).
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실시예 1b:
4-브로모-3-메틸-벤조산(4-Bromo-3-methyl-benzoic acid)
물 (411 mL) 및 47% HBr (486mL)에 실시예1a 의 화합물(73g, 0.483mol)을 녹인 현탁액이 25℃ 에서 1시간동안 교반된 후 상기 반응 혼합물이가 -2℃까지 냉각되었다. 물(100mL)에 소듐 나이트레이트(sodium nitrate) (32g, 0.463mol)를 녹인 용액이 15분동안 -1℃ 내지 -2℃를 유지하면서, 상기 반응 혼합물에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 -1℃ 내지 -2℃에서 1.5시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이, 물(73mL) 및 HBr 수용액(73mL)에 브롬화제1구리(copper(I)bromide)(73g, 0.508mol)를 녹인 현탁액에 천천히 첨가 되었다. 상기 반응 혼합물이 25℃에서 1시간동안 교반된 후 70℃ 에서 1시간동안 소화되었다(digested). 상기 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위해 여과되었고, 상기 여과액의 pH가 7이 될때까지 물로 세척되었으며, 건조되었다.
수율: 94 g (90%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.37 (s, 3H, CH3), 7.64 (m, 2H, Ar), 7.87 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 214 (M-1).
실시예 1c:
4-브로모-3-클로로설포닐-5-메틸-벤조산(4-Bromo-3-chlorosulfonyl-5-methyl-benzoic acid)
클로로설포닉산(150mL, 2.18mol)이 0℃에서 실시예 1b의 화합물(74g, 0.344mol)에 천천히 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 4.5시간동안 환류된 후 냉수(1500mL)에 교반되면서 주입되었다. 상기 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위해 여과되었고, 여과액이 중화될 때까지 물로 세척되었으며, 건조되었다.
수율: 72.40 g (66.8%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.40 (s, 3H, CH3), 7.80 (s, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 315 (M-1).
실시예 1d:
4-브로모-3-머캅토-5-메틸-벤조산의 이량체(Dimer of 4-Bromo-3-mercapto-5-methyl-benzoic acid)
진한 염산(250mL) 및 물(55mL)에 염화제1주석(196g, 0.86mol)을 녹인 용액이 아세트산(580mL)에 실시예 1c의 화합물(68g, 0.217mol)을 교반시키면서 녹인 현탁액에 80℃에서 20분 동안 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 80℃에서 4시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었고, 물(500 mL)에 교반되면서 주입되었으며, 80℃에서 30분동안 소화되었다. 상기 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고, 여과액이 중화될 때까지 물로 세척되었으며, 건조되었다.
수율: 48 g (90%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.40 (s, 3H, CH3), 7.70 (s, 1H, Ar), 7.84 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 491 (M-1).
실시예 1e:
4-브로모-3-머캅토-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 이량체(Dimer of 4-bromo-3-mercapto-5-methyl-benzoic acid methyl ester)
티오닐 클로라이드(Thionyl chloride)(130mL, 1.82mol)가 실시예 1d의 화합물(48g, 0.198mol)에 0℃에서 천천히 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 18시간동안 환류되었다. 과량의 티오닐 클로라이드가 상기 반응 혼합물로부터 증류되어 제거되었다. 상기 반응 혼합물이 0℃까지 냉각되었고 메탄올(200mL)이 15분 동안 천천히 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 1시간동안 환류되었다. 메탄올이 감압하에서 상기 반응 혼합물로부터 제거되었고, 물(500 mL)이 첨가되었으며 15분동안 교반되었다. 상기 침전된 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고, 물로 세척되었으며, 건조되었다.
수율: 47 g (93%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.42 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 7.78 (s, 1H, Ar), 7.89 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 520 (M+).
실시예 1f:
4-브로모-3-머캅토-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르(4-Bromo-3-mercapto-5-methyl-benzoic acid methyl ester)
트리페닐 포스핀(Triphenyl phosphine)(34g, 0.126mol)이 메탄올(1000mL) 및 물(300mL)에 실시예 1e의 화합물(47g, 0.09mol)을 녹인 현탁액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 25℃에서 2시간동안 교반되었다. 메탄올이 감압하에서 제거되었고, 물(500mL)이 첨가되었으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3×300 mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기층이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 물(300mL)과 브라인(200mL)으로 세척되었고, 건조되었으며 칼럼 크로마토그래피(column chromatography) (실리카겔(silica gel), 60-80℃에서 Pet. Ether 에 녹인 1% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되었다.
수율: 43 g (92%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.44 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.07 (s, 1H, SH), 7.63 (s, 1H, Ar), 7.84 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 260 (M-1).
실시예 1g:
4-브로모-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-클로로-벤질설파닐]-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르(4-Bromo-3-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-chloro-benzylsulfanyl]-5-methyl-benzoic acid methyl ester)
트리에틸아민(Triethyl amine)(36mL, 0.263mol)이 클로로포름(600mL)에 [t-부틸디메틸실란(t-butyldimethylsilane)으로, 6-클로로 크레졸(6-chloro cresol)의 하이드록시 그룹을 보호하고 난 후 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)를 브롬화 시켜 제조된] (2-브로모메틸-6-클로로-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란((2-bromomethyl-6-chloro-phenoxy)-tert-butyl-dimethyl-silane) (72g, 0.214mol) 및 실시예 1f의 화합물(43g, 0.164mol)을 녹인 용액에 5℃에서 20분동안 첨가되었다. 상기 반응 혼합물 25℃에서 30분동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 물(2×200 mL) 및 브라인(100mL)으로 세척되었다. 상기 용매가 감압하에서 제거되었고, 얻어진 유성물질에 메탄올(300mL)이 교반되면서 첨가되었다. 얻어진 결정질 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고, 메탄올로 세척되었으며 건조되었다.
수율: 70 g, (83%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.28 (s, 6H, 2CH3), 1.03 (s, 9H, 3CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.19 (s, 2H, CH2), 6.89 (t, 1H, Ar), 7.24 (t, 1H, Ar), 7.32 (d, 1H, Ar), 7.61 (s, 1H, Ar), 7.69 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 515 (M-1).
실시예 1h:
4-브로모-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-클로로-페닐 메탄 설포닐]-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르(4-Bromo-3-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-chloro-phenyl methane sulfonyl]-5-methyl-benzoic acid methyl ester)
m-클로로벤조산(m-Chlorobenzoic acid)(127g, 0.33mol)이 디클로로메탄(700 mL)에 실시예 1g의 화합물(70g, 0.135mol)을 녹인 용액에15℃에서 10분간격으로 3부분으로 나누어 첨가되었고 추가로 25℃에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 여과되었다. 상기 용매가 감압하에서 여과액으로부터 제거되었고 상기 잔여물이 포화된 중탄산염(saturated bicarbonate)용액(2×200mL)에서 교반되었다. 상기 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었다.
수율: 72.8 g (97%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.22 (s, 6H, 2CH3), 0.99 (s, 9H, 3CH3), 2.56 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.75 (s, 2H, CH2), 6.81 (t, 1H, Ar), 7.13 (d, 1H, Ar), 7.26 (d, 1H, Ar), 8.11 (s, 1H, Ar), 8.29 (s, 1H, Ar); MS: m/e (CI) 549 (M+1).
실시예 1i:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo [a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
테트라하이드로퓨란(250mL)에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(tetrabutyl ammonium fluoride)(90g, 0.283mol)를 녹인 용액이 테트라하이드로퓨란(350mL)에 실시예 1h의 화합물(72g, 0.135mol)을 녹인 용액에 5℃에서 질소하에 25분동안 적상식으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 5℃에서 30분동안 교반되었다. 용매가 감압하에서 제거되었고 물(250mL)이 첨가되었다. 상기 고체가 여과되었고 물(2000 mL)로 세척되었다. 상기 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 37.0 g (87%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.71 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.72 (s, 2H, CH2), 7.25 (d, 1H, Ar), 7.33 (d, 1H, Ar), 7.45 (d, 1H, Ar), 8.09 (s, 1H, Ar), 8.46 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 352 (M+).
실시예 1j:
4-클로로-6-메틸-2-니트로-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-2-nitro-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
진한 황산(sulfuric acid)(240mL, 4.2mol)이 진한 질산(nitric acid)(1100mL, 17.34mol)에 실시예 1i의 화합물(37g, 0.105mol)을 녹인 용액에 5℃ 에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 5℃에서 25분동안 교반된 후 40℃에서 4.5시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 빙수(2500mL)에서 급냉되었고, 상기 침전된 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고, 물로 여과액이 중화될 때까지 세척되었으며 건조되었다.
수율: 38 g (90.91%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.7 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.79 (s, 2H, CH2), 8.10 (s, 1H, Ar), 8.22 (s, 1H, Ar), 8.38 (s, 1H, Ar), 8.48 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 396 (M-1).
실시예 2:
2-아미노-4-클로로-6-멘틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(2-Amino-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid)
물(5 mL)에 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) (0.32g, 7.13mmol)를 녹인 용액이 메탄올(30mL)에 녹인 실시예1(1g, 2.71mmol)의 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 60℃에서 1.5시간동안 교반되었고, 상기 용매가 진공상태에서 제거되었으며 물(20mL)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 10%의 염산 수용액을 사용하여 pH3까지 산성화되었다. 상기 침전물이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고 물로 세척되었으며, 건조되었다.
수율: 0.85 g, (89%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.61 (s, 3H, CH3), 5.66 (s, 2H, CH2), 6.64 (d, 2H, Ar), 8.03 (s, 1H, Ar), 8.12 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 352 (M-1).
실시예 3:
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 소듐 염(2-Amino-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid sodium salt)
물(0.2 mL)에 소듐 하이드록사이드(0.018g, 0.47mmol)를 녹인 용액이메탄올(5mL)에 녹인 실시예 2(0.167g, 0.47mmol)의 용액이 첨가되었고 25℃에서 15분동안 교반되었다. 상기 용매가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 진공상태에서 제거되었고, 건조되었다.
수율: 0.16 g, (91%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.55 (s, 3H, CH3), 4.92 (s, 2H, CH2), 5.57 (s, 2H, NH2), 6.60 (m, 2H, Ar), 7.90 (s, 1H, Ar), 8.10 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 352 (M-Na); 분석: C15H11ClNNaO5S.2H2O이 C, 43.75, H, 3.67, N, 3.40, Cl, 8.61, S, 7.79을 요구한다; 결과: C, 44.20, H, 3.34, N, 3.49, Cl, 9.25, S, 8.36%.
실시예 4:
4-클로로-2-(2-클로로-아세틸아미노)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-(2-chloro-acetylamino)-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
크롤로아세틸클로라이드(3.3mL, 40.8mmol)가 디클로로메탄(dichloromethane)(100mL)에 실시예 1의 화합물(5g, 13.6mmol)을 녹인 용액에 20℃에서 첨가되었다. 피리딘(Pyridine)(6.6mL, 81.6mmol)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물이 2시간동안 교반되었다. 상기 용매가 진공상태에서 제거되었고 물(200mL)이 첨가되었다. 얻어진 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며 에틸아세테이트(200mL)에서 교반되면서 환류조건에서 30분동안 정제되었다. 상기 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고 건조되었다.
수율: 4.86 g (80.1%); mp 292-293℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.64 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 5.34 (s, 2H, CH2), 7.67 (s, 1H, Ar), 7.88 (s, 1H, Ar), 8.11 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 10.70 (s, 1H, NH); MS: m/e (ES+) 445 (M+1); 분석: C18H15Cl2NO6S 은 C, 48.66, H, 3.40, N, 3.15, Cl, 15.96, S, 7.22을 요구한다; 결과: C, 48.09, H, 3.37, N, 3.38, Cl, 16.37, S, 7.72%.
실시예 5:
4-클로로-2-(2-하이드록시-아세틸아미노)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (A)( 4-Chloro-2-(2-hydroxy-acetylamino)-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester (A))
2-(2-아세톡시-아세틸아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (B)(2-(2-Acetoxy-acetylamino)-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester (B))
물(5mL)에 녹인 소듐아세테이트(0.054g, 0.658mmol)가 DMF(5mL)에 실시예 4 의 화합물(0.18g, 0.405 mmol)을 녹인 용액에 25℃에서 첨가된 후 상기 반응 혼합물이 80℃에서 6시간동안 교반되었다. 상기 용매가 진공상태에서 제거되었고, 물(15mL)이 첨가되었고 에틸 아세테이트(3×30mL)를 사용하여 추출되었다. 결합된 유기 층이 물(2×100 mL), 브라인(100mL)으로 세척되었고 무수 소듐 설페이트(anhydrous sodium sulfate)로 건조되었다. 상기 용매가 진공상태에서 제거되었고 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물(B) (클로로포름에 녹인 1% 메탄올) 및 화합물(A) (클로로포름에 녹인 2%메탄올)를 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제되었다.
화합물(A): 수율: 0.05 g; mp 276-278℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.65 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 4.0 (d, 2H, CH2), 5.28 (s, 2H, CH2), 5.68 (t, 1H, OH), 7.90 (s, 1H, Ar), 7.96 (s, 1H, Ar), 8.11 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 10.08 (s, 1H, NH); MS: m/e (ES-) 424 (M-1); 분석: C18H16ClNO7S 는 C, 50.77, H, 3.79, N, 3.29, Cl, 8.33, S, 7.53을 요구한다; 결과: C, 49.86, H, 3.80, N, 3.23, Cl, 8.72, S, 7.12%.
화합물 (B): 수율: 0.030 g; mp:180-182℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.09 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.64 (s, 2H, CH2), 5.29 (s, 2H, CH2), 7.67 (d, 1H, Ar), 7.83 (s, 1H, Ar), 8.09 (d 1H, Ar), 8.14 (d, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 468 (M+1); 분석: C20H18ClNO8S 은 C, 51.34, H, 3.88, N, 2.99, Cl, 7.58, S, 6.85를 요구한다; 결과: C, 49.30, H, 3.79, N, 2.80, Cl, 7.63, S, 6.40%.
실시예 6:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-프로피오닐아미노-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-propionylamino-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
디클로로메탄(20 mL)에 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride) (0.1mL, 2.03 mmol) 와 프로피온산(propionic acid) (0.15mL, 2.0 mmol)을 녹인 용액이 1시간동안 교반되었다. DMF(5mL)에 녹인 실시예 1의 화합물(0.5g, 1.35mmol)이 상기 반응 혼합물에 25℃에서 첨가되었고 18시간동안 교반되었다. 상기 용매가 진공상태에서 제거되었고, 물(25mL)가 첨가되었으며 상기 침전된 고체가 여과되었다. 상기 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1%메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 0.28 g, (60%); mp: 226-228℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.06 (t, 3H, CH3), 2.33 (q, 2H,CH2), 2.64 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.30 (s, 2H, CH2), 7.66 (d, 1H, Ar), 7.88 (s, 1H, Ar), 8.10 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 10.26 (s, 1H, NH); MS: m/e (EI) 423 (M+); 분석: C19H18ClNO6S 은 C, 53.66, H, 4.28, N, 3.30, Cl, 8.32, S, 7.56을 요구한다; 결과: C, 53.38, H, 4.27, N, 3.48, Cl, 8.64, S, 7.75%.
실시예 7:
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(4-Chloro-2-formylamino-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid)
소듐 포르메이트(0.308g, 4.58mmol)가 85%포름산(8mL)에 실시예 2의 화합물(0.8g, 2.26mmol)을 녹인 용액에 첨가되었고 2시간동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물이 물(20 mL)를 사용하여 희석되었고 상기 얻어진 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었다. 상기 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 DMF/메탄올을 사용한 결정화에 의해 정제되었다.
수율: 0.78 g, (91%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 2.64 (s, 3H, CH3), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.70 (s, 1H, Ar), 7.87 (s, 1H, Ar), 7.93 (s, 1H, Ar), 8.08 (s, 1H, Ar), 8.31 (s, 1H, CHO), 10.57(s, 1H, NH); MS: m/e (ES-) 380 (M-1);
실시예 8:
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 소듐염(4-Chloro-2-formylamino-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid sodium salt)
물(0.1 mL)에 소듐 하이드록사이드(0.0108g, 0.27mmol)을 녹인 용액이 메탄올(5 mL)에 녹인 실시예 7(0.104g, 0.27mmol)의 용액에 첨가되었고 25℃에서 15분동안 교반되었으며, 상기 용매가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 제거되었고 건조되었다.
수율: 0.11 g, (100%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 2.58 (s, 3H, CH3), 5.16 (s, 2H, CH2), 7.69 (d, 1H, Ar), 7.87 (d, 1H, Ar), 7.95 (s, 1H, Ar), 8.11 (s, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CHO), 10.78 (s, 1H, NH); MS: m/e (ES-) 380 (M-Na); 분석: C16H11ClNNaO6S.2H2은 C, 43.70, H, 3.44, N, 3.81, Cl, 8.06, S, 7.29을 요구한다.; 결과: C, 42.88, H, 3.19, N, 3.04, Cl, 8.69, S, 7.67%.
실시예 9:
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-formylamino-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*- thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
소듐 포르메이트(7.29g, 0.108mol)가 포름산(200mL)에 실시예 1의 화합물(20g, 0.054mol)을 녹인 현탁액에 첨가되었고 1.5시간동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었고 얼음물(800mL)로 주입되었다. 침전된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었다. 상기 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1% 메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 18 g, (83%); mp 258-262℃ (decomposed); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.64 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.25 (s, 2H, CH2, trans minor isomer), 5.33 (s, 2H, CH2, cis major isomer), 7.33 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.50 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.69 (d, 1H, Ar, cis major isomer), 7.86 (d, 1H, Ar, cis major isomer), 8.10 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CHO, cis major isomer), 8.80 (d, 1H, CHO, trans minor isomer), 10.40 (d, 1H, NH, trans minor isomer), 10.57 (s, 1H, NH, cis major isomer); MS: m/e (ES-) 394 (M-1); 분석: C17H14ClNO6S 은 C, 51.54, H, 3.56, N, 3.54, Cl, 8.96, S, 8.10을 요구한다; 결과: C, 51.96, H, 3.63, N, 3.60, Cl, 9.43, S, 8.50%.
실시예 10:
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르(4-Chloro-2-formylamino-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid ethyl ester)
소듐 포르메이트(0.075g, 1.1mmol)이 포름산(25 mL)에 [실시예 1의 화합물의 가수분해에 의해 제조되고 에탄올/ H2SO4를 이용한 에스테르화가 뒤따르는] 2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르 (0.420 g, 1.1 mmol)(2-amino-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo [a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid ethyl)를 녹인 현탁액에 첨가되었고 1.5시간동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었고 얼음물(100mL)로 주입되었다. 침전된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었다. 상기 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1%메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 0.21 g (47%); mp 202-204℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.31 (t, 3H, OCH2CH3), 2.64 (s, 3H, CH3), 4.31 (q, 2H, OCH2CH3), 5.25 (s, 2H, CH2, trans minor isomer), 5.33 (s, 2H, CH2, cis major isomer), 7.34 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.50 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.69 (d, 1H, Ar, cis major isomer), 7.86 (d, 1H, Ar, cis major isomer), 8.10 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 8.31 (s, 1H, CHO, cis major isomer), 8.80 (d, 1H, CHO, trans minor isomer), 10.43 (d, 1H, NH, trans minor isomer), 10.57 (s, 1H, NH, cis major isomer); MS: m/e (ES-) 408 (M-1); 분석: C18H16ClNO6S 은 C, 52.75, H, 3.93, N, 3.42, Cl, 8.65, S, 7.82을 요구한다; 결과: C, 52.47, H, 3.86, N, 3.36, Cl, 8.81, S, 7.67%.
실시예 11:
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 이소프로필 에스테르(4-Chloro-2-formylamino-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid isopropyl ester)
소듐 포르메이트(0.040g, 0.581mmol)가 포름산(20 mL)에 [실시예 1의 화합물의 가수분해에 의해 제조되고 이소프로패놀/ H2SO4를 이용한 에스테르화가 뒤따르는]2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 이소프로필 에스테르 (0.23g, 0.581mmol)를 녹인 현탁액에 첨가되었고 1.5시간동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었고 얼음물 (100mL)로 주입되었다. 상기 침전된 고체가 여과되었고 물로 세척되었으며 건조되었다. 상기 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 60 내지 80℃에서 에틸아세테이트/ 석유 에테르를 사용하여 결정화되었다.
수율: 0.12 g (48%); mp: 212-215℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.30 (d, 6H, OCH( CH 3 ) 2 ), 2.64 (s, 3H, CH3), 5.12 (m, 1H, OCH(CH3)2), 5.25 (s, 2H, CH2, trans minor isomer), 5.32 (s, 2H, CH2, cis major isomer), 7.33 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.50 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.69 (d, 1H, Ar, cis major isomer), 7.86 (d, 1H, Ar, cis major isomer), 8.10 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CHO, cis major isomer), 8.80 (d, 1H, CHO, trans minor isomer), 10.40 (d, 1H, NH, trans minor isomer), 10.57 (s, 1H, NH, cis major isomer); MS: m/e (ES-) 422 (M-1); 분석: C19H18ClNO6S 은 C, 53.84, H, 4.28, N, 3.30, Cl, 8.36, S, 7.56을 요구한다; 결과: C, 54.27, H, 4.45, N, 2.94, Cl, 8.76, S, 7.77%.
실시예 12:
2-[비스-(2-클로로-에틸)아미노]-4-클로로-6-메틸10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a, d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2-[Bis-(2-chloro-ethyl)amino]-4-chloro-6-methyl10,10-dioxo-10,11- dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo [a, d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
소듐 보로하이드라이드(2.90 g, 0.072 mol)가 클로로아세트산(chloroacetic acid)(12.08 g, 0.12 mol)을 벤젠(300 mL) 및 무수 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 교반되는 용액에 10℃ 질소환경하에 일부분씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 더 이상 수소 가스의 발생이 관찰되지 않을 때까지 1시간동안 교반되었다. 실시예 1의 화합물(4.7 g, 0.012 mol)이 상기 반응 혼합물에 첨가되었고 상기 혼합물이 3시간동안 환류되었다. 10% 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate) 용액(100 mL)이 상기 반응 혼합물에 첨가되었고 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 층이 물(2×100 mL), 브라인(100 mL)으로 세척되었고 무수 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매가 진공상태에서 제거되었고, 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 에틸 아세테이트/ 헥산을 사용하여 결정화되었다.
수율: 3.30 g (52%); mp: 190-191℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.80 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 8H, 4CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.20 (s, 2H, CH2), 6.90 (d, 1H, Ar), 7.10 (d, 1H, Ar), 8.1 (s, 1H, Ar), 8.45 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 492 (M+1); 분석: C20H20Cl3NO5S은 C, 48.75, H, 4.09, N, 2.84, Cl, 21.58; S, 6.51을 요구한다; 결과: C, 48.75, H, 3.93, N, 2.58, Cl, 21.85; S, 6.73%.
실시예 13:
2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
에틸렌 옥사이드(Ethylene oxide) (120 mL)가 실시예 1의 화합물(4.5 g, 12.26 mmol)이 아세트산(50 mL), 물(50 mL) 및 THF(20 mL)혼합물에 녹은 교반되는 용액에 -70℃에서 1시간동안 첨가된 후 25℃ 에서 14시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었고; 10% 의 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate)의 수용액을 사용하여 pH가 7로 조정되었다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(3×250 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층이 브라인(2×100 mL)으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매가 제거되었고 상기 결과로 생긴 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제되었다.
수율: 4 g (72%); mp 199-201℃; 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ2.62 (s, 3H, CH3), 3.40 (t, 4H, 2CH2), 3.51(t, 4H, 2CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.80 (t, 2H, 2OH), 5.11(s, 2H, CH2), 6.76 (s, 1H, Ar), 6.83 (s, 1H, Ar), 8.06 (s,1H, Ar), 8.13(s,1H, Ar); MS: m/e (ES+) 456 (M+1).
실시예 14:
4-클로로-6-메틸-2-피페라진-1-일-11H-5-옥사-10-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (화합물 A)( 4-Chloro-6-methyl-2-piperazin-1-yl-11H-5-oxa-10-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (Compound A))
실시예 15:
4-클로로-6-메틸-10-옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *4*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (화합물 B)( 4-Chloro-6-methyl-10-oxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *4*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (Compound B))
암모니아 수용액(25%, 30mL)이 메탄올(120 mL)에 녹인 [실시예 15e의 화합물의 알칼리성 가수분해에 의해 제조된]2-[비스-(2-클로로에틸)-아미노]-4-크롤로-6-메틸-10-옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*4*-티아-디벤조 [a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 (3.2 g, 6.9 mmol)( 2-[bis-(2-chloroethyl)-amino]-4-chloro-6-methyl-10-oxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*4*-thia-dibenzo [a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 9시간 동안 110℃ 로 유지되며 질소 환경하에서 밀봉되었고, 냉각되어 그 밀봉이 개봉되었다. 상기 반응 혼합물이 용매와 암모니아를 제거하기 위해 농축되었고, 톨루엔과 함께 공비증류 되었다(azeotroped). 상기 생성물질이 메탄올성-HCl(methanolic HCl) 용액(45 mL)에 가해졌고 90℃에서 4시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었다. 분리된 고체가 상기 미정제 생성물질을 얻기 위하여 여과되었고, 메탄올로 세척되었으며 진공상태에서 냉각되었다. 상기 미정제 생성물질이 유리 염기를 얻기 위하여 클로로포름에 용해되었고, 소듐 카보네이트 수용액으로 처리되었고 화합물 A의 유리 염기(free base)(수율: 0.3g) 및 화합물B의 유리 염기(수율: 0.25g)를 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 5%메탄올)에 의해 정제되었다.
화합물A의 유리 염기 및 화합물B의 유리 염기가 상기 실시예 제목의 화합물A(실시예 14) 및 화합물 B(실시예 15)을 얻기 위하여 메탄올성-HCl을 사용하여 상기 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
화합물 A
Mp: 256-259℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.53 (s, 3H, CH3), 3.14 (s, 4H, 2CH2), 3.40 (s, 4H, 2CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 7.02 (s, 2H, Ar), 7.57 (s, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, Ar) 및 9.18 (s, 2H, NH & HCl); MS: m/e (ES+) 405 (M+1, 유리 염기).
화합물B
Mp: >320℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.58 (s, 3H, CH3), 3.19 (s, 4H, 2CH2), 3.42 (s, 4H, 2CH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.73 (d, 2H, CH2), 7.16 (s, 2H, Ar), 8.01 (s, 1H, Ar), 8.12 (s, 1H, Ar) 및 9.18 (s, 2H, NH & HCl); MS: m/e (ES+) 421 (M+1, 유리 염기).
실시예 15a:
4-브로모-3-(3-클로로 -2-하이드록시-벤질설파닐)-5-메틸-벤조산 메틸 에스테르(4-Bromo-3-(3-chloro-2-hydroxy-benzylsulfanyl)-5-methyl-benzoic acid methyl ester)
THF(350 mL)에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(42.8 g, 0.13 mol)를 녹인 용액이 5℃, 질소하에서THF (150 mL)에 실시예 1g의 화합물(35 g, 0.068 mol)을 녹인 용액에 적상식으로 첨가되었고 30분동안 교반되었다. 용매가 상기 반응 혼합물 로부터 제거되었고 얼음물(200 mL)이 첨가되었다. 분리된 고체가 여과되었고, 물(3x100ml)로 세척되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마트그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제되었다.
수율: 24 g, (88%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.44 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.26 (s, 2H, CH2), 6.81 (t, 1H, Ar), 7.20-7.26 (m, 2H, Ar), 6.81 (t, 1H, Ar), 7.70 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 401 (M+).
실시예 15b:
4-클로로-6-메틸-11H-5-옥사-10-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (4-Chloro-6-methyl-11H-5-oxa-10-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
소듐 하이드라이드(1.65 g, 0.068 mol)가 DMF(600 mL)에 실시예 15a의 화합물(23 g, 0.057 mol)을 녹인 용액에 일부분씩 첨가되었고 80℃에서 10시간동안 교반되었다. 상기 용매가 제거되었고, 클로로포름(300 mL)이 첨가되었다. 상기 유기층이 10% HCl (2x80 mL)로 세척되었고, 그 후 물(100 mL) 및 브라인으로 세척되었으며, 무수의 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매가 제거되었고 얻어진 미정제 생성 물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/ 석유 에테르)에 의해 정제되었다.
수율: 9 g, (49%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.50 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.21 (s, 2H, CH2), 7.05 (m, 2H, Ar), 7.28 (d, 1H, Ar), 7.60 (d, 2H, Ar); MS: m/e (EI) 320 (M+).
실시예 15c:
4-클로로-6-메틸-2-니트로-10-옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*4*-티아-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-2-nitro-10-oxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*4*-thia-dibenzo [a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
실시예 15b의 화합물(4.1 g, 12.8 mmol)이 질화 혼합물(질산200 mL 및 황산 20 mL)의 용액에 0℃ 에서 첨가되었고 18시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 교반되면서 얼음물(200mL)에 천천히 주입되었다. 분리된 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고 물로 세척되었으며 건조되었다.
수율: 2.5 g, (52%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.65 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.57 (s, 2H, CH2), 8.16 (d, 2H, Ar), 8.35 (d, 2H, Ar); MS: m/e (ES-) 380 (M-1).
실시예 15d:
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10-옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*4*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2-Amino-4-chloro-6-methyl-10-oxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*4*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
DMF(100 mL)에 실시에 15c의 혼합물(3.7 g, 9.7 mmol)을 녹인 용액이 DMF (10 mL)에 활성화된 레이니 니켈(3.7 g)을 녹인 현탁액에 첨가되었고 50 psi 압력 25℃에서 6시간동안 수소첨가반응 시켰다. 상기 반응 혼합물이 셀라이트 베드를 사용하여 여과되었고 상기 용매가 제거되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올/클로로포름)에 의해 정제되었다.
수율: 2.5 g, (74%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.56 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.61 (q, 2H, CH2), 5.5 (s, 2H, NH2), 6.61 (s, 2H, Ar), 7.97 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 351 (M+).
실시예 15e:
2-[비스-(2-클로로에틸)아미노]-4-클로로-6-메틸-10-옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*4*티아-디벤조 [a, d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2-[Bis-(2-chloroethyl)amino]-4-chloro-6-methyl-10-oxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*4*thia-dibenzo [a, d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
소듐 보로하이드라이드(1.48 g, 39.22 mmol)가 벤젠(200 mL) 및 무수 THF (20 mL)에 클로로아세트산(7.41 g, 78.45 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 10℃, 질소 환경하에서 일부분씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 1.5시간동안 교반되었고(더 이상 수소 가스의 발생이 관찰되지 않을 때까지) 실시예 15d의 화합물(2.3 g, 6.54 mmol)이 첨가되었으며, 상기 반응 혼합물이 6시간동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물에 10% 소듐 바이카보네이트 용액(100 mL)이 첨가되었고 에틸 아세테이트(3x200 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층이 물(2x100 mL), 브라인(100 mL)으로 세척되었으며 무수 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매가 제거되었고 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 얻어진 미정제 생성물질이 에틸 아세테이트/ 헥산을 사용하여 결정화되었다.
수율: 2.6 g (80%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.65 (s, 3H, CH3), 3.62-3.66 (m, 4H, 2CH2), 3.72-3.76 (m, 4H, 2CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H, CHAHB SO), 4.62 (d, J = 12.3Hz, 1H, CHAHB SO), 6.51 (d, J = 2.98Hz, 1H, Ar), 6.66 (d, J = 3.05Hz, 1H, Ar), 8.02 (d, J = 1.47Hz, 1H, Ar), 8.33 (d, J = 1.78Hz, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 492 (M-1).
실시예 16:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조 [a, d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo [a, d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride)
암모니아 수용액(25%, 300 mL)이 메탄올(100 mL)에 녹인 [실시예 12의 화합물의 알칼리성 가수분해에 의해 제조된] 2-[비스-(2-클로로에틸)-아미노]-4-크롤로 -6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(52 g, 0.109 mol)( 2-[bis-(2-chloroethyl)-amino]-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 110℃가 유지되며 9시간동안, 질소환경하에서 밀봉되었고, 그 후 냉각되었으며 그리고 그 밀봉이 개봉되었다. 상기 반응 혼합물이 용매와 암모니아를 제거하기 위하여 농축되었고, 톨루엔과 함께 공비증류되었다. 상기 생성물질이 메탄올성-HCl 용액 (300 mL)에 가해졌고 70℃에서 9시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었으며 그리고 분리된 고체가 상기 미정제 생성물질을 얻기 위하여 여과되었고, 메탄올로 세척되었으며 진공상태에서 건조되었다. 상기 미정제 생성물질이 유리 염기를 얻기 위하여 클로로포름에 용해되었고, 소듐 카보네이트 수용액으로 처리되었고, 상기 실시예 제목의 화합물의 유리 염기를 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인5%메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 32 g (68%). 이것이 메탄올성-HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다. mp: 277-280℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.66 (s, 3H, CH3), 3.19 (m, 4H, 2CH2), 3.40 (m, 4H, 2CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.10 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, Ar), 7.20 (s, 1H, Ar), 8.05 (s, 1H, Ar) and 8.20 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 437 (M+1, 유리 염기); 분석: C20H22Cl2N2O5S은 C, 50.75, H, 4.68, N, 5.92, Cl, 14.98, S, 6.77을 요구한다; 결과: C, 50.85, H, 4.62, N, 6.14, Cl, 15.30, S, 6.80%.
실시예 17:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 메실레이트(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester mesylate)
메탄올(1 mL)에 메탄 설폰산(0.023 mL, 0.3612 mmol)을 녹인 용액이 메탄올(10mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester) (실시예 16의 유리 염기, 0.15 g, 0.344 mmol)를 녹인 용액에 25℃ 에서 첨가되었고 15분 동안 교반되었다. 상기 결과로 생긴 침전물이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고, 메탄올을 사용하여 세척되었으며 건조되었다.
수율: 0.13 g, (71%); mp 279-281℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.30 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 3H, CH3), 3.22 (s, 4H, 2CH2), 3.39 (s, 4H, 2CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.17 (s, 2H, CH2), 7.18 (s, 1H, Ar), 7.20 (s, 1H, Ar), 8.09 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 8.72 (s, 2H, NH2); MS: m/e (ES+) 437 (M+1, 유리 염기); 분석: C21H25ClN2O8S2 은 C, 47.32, H, 4.73, N, 5.26, Cl, 6.65, S, 12.03을 요구한다; 결과: C, 47.80, H, 4.93, N, 5.44, Cl, 7.07, S, 11.75%.
실시예 18:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid)
물(15 mL)에 소듐 하이드록사이드(0.22 g, 5.49 mmol)를 녹인 용액이 테트라하이드로퓨란(25 mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester) (실시예 16의 유리 염기, 0.88 g, 1.83 mmol)을 녹인 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 40℃ 에서 4시간동안 교반되었고, 상기 용매가 진공상태에서 제거되었다. 상기 반응 혼합물이 10% 염산수용액을 사용하여 pH 4 내지 5까지 산성화되었다. 침전물이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고 물로 세척되었으 며, 건조되었다.
수율: 0.84 g, (98%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.65 (s, 3H, CH3), 3.26 (s, 4H, 2CH2), 3.43 (s, 4H, 2CH2), 5.16 (s, 2H, CH2), 7.20 (s, 2H, Ar), 8.08 (s, 1H, Ar), 8.18 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 421 (M-1); 분석: C19H19ClN2O5S.2H2O 은 C, 49.73, H, 5.05, N, 6.10; Cl, 7.73; S, 6.99을 요구한다; 결과: C, 50.27, H, 5.12, N, 6.12, Cl, 7.47, S, 6.92%.
실시예 19:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메실레이트(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid mesylate)
메탄올(1 mL)에 메탄 설폰산(0.058 mL, 0.852 mmol)을 녹인 용액이 메탄올(10 mL)에 실시예 18의 화합물(0.3 g, 0.710 mmol)을 녹인 용액에 25℃ 에서 첨가되었고 여과되었다. 상기 용액이 1시간동안 교반되었고 침전된 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었고 메탄올을 사용하여 세척하였으며 건조되었다.
수율: 0.244 g, (66%); mp 278-280℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.31 (s, 3H, CH3), 2.62 (s, 3H, CH3), 3.21 (s, 4H, 2CH2), 3.38 (s, 4H, 2CH2), 5.16 (s, 2H, CH2), 7.19 (s, 1H, Ar), 7.19 (s, 1H, Ar), 8.06 (s, 1H, Ar), 8.13 (s, 1H, Ar), 8.80 (s, 1H, NH); MS: m/e (ES+) 423 (M+1, 유리 염기); 분석: C20H23ClN2O8S2 은 C, 46.29, H, 4.47, N, 5.40, Cl, 6.83, S, 12.36을 요구한다; 결과: C, 46.75, H, 4.26, N, 5.37, Cl, 7.33, S, 12.58%.
실시예 20:
4-클로로-2-(4-포르밀-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-(4-formyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
소듐 포르메이트(0.1 g, 1.37 mmol)가 포름산(85%, 5 mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)(실시예 16의 유리 염기, 0.3 g, 0.68 mmol)를 녹인 용액에 첨가되었고, 90℃에서 15시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 물(10 mL)를 사용하여 희석되었고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추 출되었으며, 물과 브라인으로 세척되었다. 용매가 제거되었고 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 상기 미정제 생성물질이 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1.5%메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 0.11 g, (35%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.62 (s, 3H, CH3), 3.17-3.24 (m, 4H, 2CH2), 3.47 (s, 4H, 2CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 7.13 (s, 1H, Ar), 7.17 (s, 1H, Ar), 8.06 (s, 1H, CHO), 8.08 (t, 1H, Ar), 8.14 (d, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 465 (M+1); 분석: C21H21ClN2O6S.0.5 H2O은 C, 53.23, H, 4.64, N, 5.91, Cl, 7.49, S, 6.75을 요구한다; 결과: C, 53.82, H, 4.48, N, 5.42, Cl, 8.07, S, 7.17%.
실시예 21:
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
아세틸 클로라이드(0.15 mL, 2.06 mmol)가 디클로로메탄(15 mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디 벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)(실시예 16의 유리 염기, 0.3 g, 0.68 mmol)를 녹인 용액에 첨가되었고 20℃ 에서 10분동안 교반되었다. 여기에 피리딘(0.33 mL, 4.12 mmol)이 첨가되었고, 상기 혼합물이 18시간동안 추가로 교반되었다. 상기 용매가 상기 혼합물로부터 제거되었고 물(15 mL)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물의 pH가 염산(10%)수용액을 사용하여 3까지 조정되었다. 얻어진 고체가 여과되었고 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 상기 얻어진 미정제 생성물질이 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 2%메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 0.3 g, (91%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.02 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 3H, CH3), 3.15 (s, 2H, CH2), 3.17 (s, 2H, CH2), 3.55 (s, 4H, 2CH2), 3.85, (s, 3H, OCH3), 5.16 (s, 2H, CH2), 7.09 (d, 1H, Ar), 7.15 (d, 1H, Ar), 8.08 (t, 1H, Ar), 8.15 (t, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 479 (M+1).
실시예 22:
4-클로로-2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-6- methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
메탄올(8 mL)에 [실시예 12의 화합물의 가수분해에 의해 제조된, 0.5 g, 1.044 mmol] 2-[비스-(2-클로로에틸)아미노]-4-클로로-6-메틸10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a, d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(2-[bis-(2-chloroethyl)amino]-4-chloro-6-methyl10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo [a, d]-cycloheptene-8-carboxylic acid) 를 녹인 용액에 대하여, 아미노에탄올 (0.25 mL, 4.17 mmol)이 첨가되었고 4시간동안 밀봉된 반응 장치에서 120℃까지 가열되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었고 상기 용매가 감압하에서 제거되었다. 잔여물에, 메탄올성-HCl(20 mL)가 첨가되었고 3시간동안 환류되었다. 용매가 제거되었으며 상기 반응 혼합물이 소듐 카보네이트 용액을 사용하여 pH 8까지 염기화되었고 에틸 아세테이트(3x25 mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 유기층이 물과 브라인 용액으로 세척되었고, 농축되었으며 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 미정제 생성물질이 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1%메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 0.317 g, (67.13%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.4 (t, 2H, CH2), 2.48 (s, 4H, 2CH2), 2.63 (s, 3H, CH3), 3.17 (s, 4H, 2CH2), 3.41 (t, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.44 (t, 1H, OH), 5.15 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, Ar), 7.12 (s, 1H, Ar), 8.08 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 481 (M+1); 분석: C22H25ClN2O6S은 C, 54.94, H, 5.24, N, 5.82, Cl, 7.37, S, 6.67을 요구한다; 결과: C, 54.78, H, 5.34, N, 5.7, Cl, 7.87, S, 6.88%.
실시예 23:
2-(4-벤질-피페라진-1-일)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
세슘 카보네이트(cesium carbonate)(0.33 g, 0.82 mmol)와 벤질 클로라이드(0.1 mL, 0.82 mmol)의 혼합물이 DMF(10 mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo [a,d] cyclo heptene-8-carboxylic acid methyl ester) (실시예 16의 유리 염기, 0.3 g, 0.68 mmol)를 녹인 용액에 첨가되었고 80℃에서 5시간동안 가열되었다. 반응 혼합물이 농축되었고, 물(10 mL)가 첨가되었으며 고체가 여과되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1% 내지 3% 메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 0.11 g, (30.4%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.62 (s, 3H, CH3), 3.18 (s, 4H, 2CH2), 3.31 (s, 4H, 2CH2), 3.50 (s, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.14 (s, 2H, CH2), 7.04 (s, 1H, Ar), 7.11 (s, 1H, Ar), 7.3 -7.32 (m, 5H, Ar), 8.08 (s, 1H, Ar), 8.14 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 528 (M+1); 분석: C27H27ClN2O5S은 C, 61.53, H, 5.16, N, 5.32, Cl, 6.73, S, 6.08을 요구한다; 결과: C, 61.22, H, 4.99, N, 4.82, Cl, 6.91, S, 6.15%.
실시예 24:
4-클로로-6-메틸-2-[4-(2-메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-2-[4-(2-methyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
카르보닐 디이미다졸(Carbonyl diimidazole)(0.074 g 0.55 mmol)이 DMF(3 mL)에 2-톨루엔산(toluic acid)(0.111 g, 0.67 mmol)을 녹인 용액에 첨가되었고 22℃에서 1시간동안 교반되었다. 여기에, DMF (2 mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester) (실시예 16의 유리 염기, 0.2 g, 0.45 mmol)를 녹인 용액이 첨가되었고 22℃에서 1시간동안 교반되었다. 용매가 제거되었고 얼음물(5 mL)이 첨가되었다. 분리된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제되었다.
수율: 0.093 g (53%); mp: 201-204℃; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ2.23 (s, 3H, CH3), 2.64 (s, 3H, CH3), 3.15 (s, 2H, CH2), 3.28 (s, 2H, CH2), 3.34 (s, 2H, CH2), 3.39 (s, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.16 (s, 2H, CH2), 7.12 (s, 1H, Ar), 7.16 (s, 1H, Ar), 7.20 (m, 4H, Ar), 8.11 (s, 1H, Ar), 8.16 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 555 (M+1).
실시예 25:
4-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
메실 클로라이드(Mesyl chloride)(0.16 mL, 2.059 mmol)가 디클로로메탄(20 mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 (4- Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester) (실시예 16의 유리 염기, 0.3 g, 0.687 mmol)를 녹인 용액이 첨가되었고 20℃에서 10분동안 교반되었다. 여기에 피리딘(0.3 mL, 4.12 mmol)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물이 추가로 5시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 10% 염산 수용액(15 mL), 물 그리고 브라인 용액을 사용하여 세척되었다. 용매가 제거되었고 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1%메탄올)에 의해 정제되었다.
수율: 0.14 g, (38.45%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.63 (s, 3H, CH3), 2.90 (s, 3H, CH3), 3.22 (s, 4H, 2CH2); 3.31 (s, 4H, CH2); 3.85 (s, 3H, OCH3); 5.16 (s, 2H, CH2), 7.13 (d, 1H, Ar), 7.18 (s, 1H, Ar), 8.09 (t, 1H, Ar), 8.15 (d, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 515 (M+1); 분석: C21H23ClN2O7S2.H2O은 C, 47.32, H, 4.73, N, 5.26, Cl, 6.65, S, 12.03을 요구한다; 결과: C, 46.86, H, 4.18, N, 4.96, Cl, 7.11, S, 12.57%.
실시예 26:
4-(4-클로로-8-메톡시카르보닐-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2-일)-피페라진-1-카르복실리기 애시 드 벤질 에스테르(4-(4-Chloro-8-methoxycarbonyl-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester)
카르보닐 디이미다졸(0.34 g, 0.021 mmol)이 DMF(3 mL)에 벤질 알콜(0.2 g, 0.014 mmol)을 녹인 용액에 첨가되었고 22℃에서 1시간동안 교반되었다. 여기에, DMF(2 mL)에 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)(실시예 16의 유리 염기, 0.228 g, 0.016 mmol)를 녹인 용액이 적상식으로 첨가되었고 22℃에서 1시간동안 교반되었다. 용매가 제거되었고 얼음물(5 mL)이 첨가되었다. 분리된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었다. 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화되었다.
수율: 0.093 g (53%); mp: 170-173℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.47 (s, 3H, CH3), 3.25 (s, 4H, 2CH2), 3.52 (s, 4H, 2CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.09 (s, 2H, CH2), 5.15 (s, 2H, CH2), 7.09 (s, 1H, Ar), 7.14 (s, 1H, Ar), 7.32 (m, 5H, Ar), 8.09 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 572 (M+1).
실시예 27:
4-클로로-2-(4-사이클로프로필-2-옥소-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4-Chloro-2-(4-cyclopropyl-2-oxo-piperazin-1-yl)-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride)
사이클로프로필 아민(Cyclopropyl amine)(0.082 g, 14 mmol)이 무수 디메틸포름아미드(5 mL)에 실시예 27a의 화합물(0.3 g, 5.9 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 질소환경하에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 80℃에서 2시간동안 교반되었다. 용매가 부분적으로 제거되었고 상기 반응 혼합물이 물(50 mL)로 희석되었다. 분리된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었다. 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 상기 얻어진 미정제 생성물질이 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 1%메탄올/클로로포름)에 의해 정제된 후 메탄올-HCl을 사용하여 상기 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
수율: 0.18g (58.06 %); mp: 205℃ dec.; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0.79-0.81 (m, 2H, CH2), 1.07 (bs, 2H, CH2), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.89 (bs, 1H, CH), 3.65-3.70 (m, 4H, 2CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.12-4.15 (m, 2H, CH2), 5.37 (s, 2H, CH2), 7.61 (s, 1H, Ar), 7.68 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 8.18 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 490 (M+1, 유리 염기).
실시예 27a:
4-클로로-2-[(2-클로로-아세틸)-(2-클로로-에틸)-아미노]-6-메틸-10,10디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-[(2-chloro-acetyl)-(2-chloro-ethyl)-amino]-6-methyl-10,10dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
4-클로로-2-(2-클로로-에틸아미노)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-(2-chloro-ethylamino)-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)(실시예 29a또는 29b에 기재된 방법에 따라 제조된, 1.9 gm, 4.4 mmol)가 실온에서 클로로아세틸 클로라이드(6 mL)에 첨가되었다. 반응 혼합물이 그 후 90℃에서 1시간동안 교반되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고 얼음물(100 mL)을 사용하여 희석되었다. 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 분리된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었다.
수율: 1.85 g, (83%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2.60 (s, 3H, CH3), 3.67 (t, 2H, CH2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.99 (t, 2H, CH2), 4.27 (bs, 2H,CH2), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.66 (s, 1H, Ar), 7.80 (s, 1H, Ar), 8.17 (s, 1H, Ar), 8.19 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 505 (M+1).
실시예 28:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride)
진한 황산(1mL)이 무수 이소프로판올(50 mL)에 실시예 18의 화합물(0.5 g, 1.18 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 90℃ 에서 적상식으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 90℃에서 2시간동안 교반되었다. 용매가 제거되었고 상기 잔여물이 클로로포름(100 mL)에 가해졌고, 이것은 소듐 카보네이트 용액(10%)을 사용하여 중화되었다. 클로로포름 층이 물, 브라인으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매가 제거되었고 상기 얻어진 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 이소프로판올/에테르성-HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
수율: 0.4g (67.79 %); mp: 262-64℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.29 (d, 6H, 2CH3), 2.63 (s, 3H, CH3), 3.18 (bs, 4H, 2CH2), 3.44 (bs, 4H, 2CH2), 5.11(s, 1H, CH), 5.17 (s, 2H, CH2), 7.19 (s, 2H, Ar), 8.07 (s, 1H, Ar), 8.11 (s, 1H, Ar), 9.45 (bs, 2H, NH, HCl); MS: m/e (ES+) 465 (M+1, 유리 염기).
실시예 29:4-클로로-2-[1,4]디아제판-1일-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4-Chloro-2-[1,4]diazepan-1yl-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride)
암모니아 용액(25%, 4 mL)이 메탄올(10 mL)에 [실시예 29b의 화합물의 가수분해에 의해 얻어진] 4-클로로-2-[(2-클로로-에틸)-3-(클로로-프로필)-아미노]-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(4-chloro-2-[(2-chloro-ethyl)-3-(chloro-propyl)-amino]-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid) (1.0 g, 2.1 mmol)를 녹인 교반되는 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 질소환경하에 밀봉되었고 110℃에서 6.5시간동안 교반되었다. 용매가 제거되었고, 얻어진 고체가 톨루엔(20 mL)을 사용하여 공비증류되었다. 얻어진 잔여물이 메탄올성-HCl 내에 현탁되었고 밤새(18 시간) 환류되었다. 용매가 제거되었고 클로로포름(100 mL)가 첨가되었다. 상기 용액이 소듐 카보네이트 용액(10%)를 사용하여 중화되었다. 클로로포름 층이 물, 브라인으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 4%메탄올/클로로 포름)에 의해 정제된 후 메탄올성-HCl 을 사용하여 상기 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
수율: 0.275 g (29.25%); mp: 270℃ dec.; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.06 (bs, 2H, CH2), 2.63 (s, 3H, CH3), 3.09 (bs, 2H, CH2), 3.19 (bs, 2H, CH2), 3.70 (t, 2H, CH2), 3.85 (bs, 2H, CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 6.91 (s, 1H, Ar), 6.99 (s, 1H, Ar), 8.08 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 9.06 (bs, 1H, NH); MS: m/e (ES+) 451 (M+1, 유리 염기).
실시예 29a:
4-클로로-2-(3-클로로프로필아미노)-6-메틸-10,10디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-(3-chloropropylamino)-6-methyl-10,10dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
분말 소듐-보로하이드라이드(0.93 g, 24 mmol)가 THF(13 mL) 및 벤젠(210 mL)에 클로로프로피온산(5.32 g, 49 mmol)을 녹인 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온으로 데워졌고 1시간동안 교반되었으며, 실시예 1의 화합물(3.0 g, 8.17 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 3시간동안 환류되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 반응정지되었으며, 에틸아세테이트로 추출되었다. 유기층이 물(100 mL)과 브라인(50 mL)으로 세척되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/ 석유 에테르)에 의해 정제되었다.
수율: 3.7 g (99 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.96 (q, 2H, CH2), 2.62 (s, 3H, CH3), 3.11 (q, 2H, CH2), 3.72 (t, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.12 (s, 2H, CH2), 6.29 (s, 1H, Ar), 6.31 (s, 1H, Ar), 8.07 (s, 1H, Ar), 8.13 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 443 (M+).
실시예 29b:
4-클로로-2-[(2-클로로-에틸)(3-클로로-프로필)-아미노]-6-메틸-10,10디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-[(2-chloro-ethyl)(3-chloro-propyl)-amino]-6-methyl-10,10dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
분말 소듐-보로하이드라이드(0.33 g, 8.6 mmol)가 THF (6 mL) 및 벤젠(90 mL)에 클로로아세트산(1.68 g, 17 mmol)을 녹인 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온으로 데워졌고 1시간동안 교반되었으며, 실시예 29a의 혼합물(1.3 g, 2.9 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 3시간동안 환류되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 반응정지되었으며, 에틸아세테이트로 추출되었다. 유기층이 물(100 mL) 과 브라인(50 mL)으로 세척되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트//pet-ether)에 의해 정제되었다.
수율: 1.25 g (87%); 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ 2.00 (t, 2H, CH2), 2.63 (s, 3H, CH3), 3.66 (t, 2H, CH2), 3.69-3.80 (m, 6H, 3XCH2), 3.85(s, 3H, OCH3), 5.16 (s, 2H, CH2), 6.74 (s, 1H, Ar), 6.85 (s, 1H, Ar), 8.08 (s, 1H, Ar), 8.14 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 506 (M+).
실시예 30:
4-클로로-6-메틸-2-모르폴린-4-일-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-2-morpholin-4-yl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
p-톨루엔 설폰산(PTSA)의 촉매반응을 일으키는 양이 크실렌(50 mL)에 실시예 13의 화합물(1 g, 2.19 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 딘-스탁장치(Dean-Stark apparatus)에서 6시간동안 환류되었고 크실렌이 증류에 의해 제거되었다. 반응 혼합물이 50mL의 물로 희석되었고 10% 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 중화되었으며 에틸 아세테이트(3×50 mL)를 사용하여 추출되었고, 브라인(2×10 mL)으로 세척되었으며, 소듐 설페이트로 건조되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트/ 석유 에테르)에 의하여 정제되었다.
수율: 0.32 g, (33%); mp: >320℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.68 (s, 3H, CH3), 3.15 (s, 4H, 2CH2), 3.74 (s, 4H, 2CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.65 (s, 2H, CH2), 6.76 (s, 1H, Ar), 6.88 (s, 1H, Ar), 8.06 (s, 1H, Ar), 8.44 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 437 (M+).
실시예 31:
3-(2-아미노-에틸아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(화합물 A)(3-(2-Amino-ethylamino)-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (Compound A))
실시예 32:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-3-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(화합물 B)(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-3-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester hydrochloride(Compound B))
4-클로로-6-메틸-3-니트로-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-3-nitro-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)는 실시예 1j의 스케일업(scale up)에서 얻어진 부성분(minor component)이고, 실시예 1 및 실시예 12에 기재된 방법에 의한 과정 중 3-(2-클로로-에틸-아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(3-(2-chloro-ethyl-amino)-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo [a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester) 및 3-[비스-(2-클로로-에틸)-아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(3-[bis-(2-chloro-ethyl)-amino]-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo [a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)의 혼합물이 산출되었다. 이 에스테르가 상기 상응하는 산을 얻기 위하여 가수분해되었다.
암모니아 수용액(2 mL)이 메탄올(10 mL)에 3-(2-클로로-에틸-아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(3-(2-chloro-ethyl-amino)-4-chloro-6-methyl-10,10- dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda *6*-thia-dibenzo [a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid) 및 3-[비스-(2-클로로-에틸)-아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(3-[bis-(2-chloro-ethyl)-amino]-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo [a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid )의 혼합물[(비율 98:2), 0.7 g, 1.46 mmol)]을 녹인 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 질소환경하에서 밀봉되었고 120℃에서 6.5시간동안 교반되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고 상기 용매가 제거되었다. 얻어진 고체는 톨루엔을 사용하여 공비증류 된 후 메탄올성-HCl(20mL)에 현탁되었고 2시간동안 환류되었다. 용매가 제거되었고 상기 잔여물이 클로로포름(50 mL)에서 현탁되었으며 소듐 카보네이트 용액(10%)을 사용하여 중화되었다. 클로로포름 층이 물, 브라인으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 화합물 A의 유리 염기 및 화합물 B의 유리 염기를 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 2%메탄올)에 의해 정제되었다.
화합물 A의 유리 염기 및 화합물 B의 유리 염기가 상기 실시예 제목의 화합물 A(실시예 31) 및 화합물 B(실시예 32)를 얻기 위하여 메탄올성-HCl을 사용하여 상기 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
화합물 A
수율: 0.085 g; mp: 202℃ dec.; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.66 (s, 3H, CH3), 2.99 (bs, 2H, CH2), 3.39 (bs, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.21 (s, 2H, CH2), 5.31 (s, 2H, NH2), 6.66(d, 1H, Ar), 7.33 (d, 1H, Ar), 7.98 (bs, 2H, NH, HCl), 8.10(s, 1H, Ar), 8.11 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 411 (M+1, 유리 염기).
화합물B
수율: 0.29 g; mp: 235-37℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.66 (s, 3H, CH3), 3.08 (bs, 4H, 2CH2), 3.33 (bs, 4H, 2CH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.31 (d, 1H, Ar), 7.64 (d, 1H, Ar), 8.15 (s, 2H, Ar), 9.05 (bs, 2H, NH, HCl); MS: m/e (ES+) 437 (M+1); 분석: C20H22Cl2N2O5S.H2O 은C, 48,84, H, 4.88, N, 5.69, Cl, 14.44, S, 6.51을 요구한다; 결과: C, 48.94, H, 4.97, N, 5.73, Cl, 14.62, S, 6.63.
실시예 33:
(4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세틱 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드((4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazine-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cyclohepten-8-yl)-acetic acid methyl ester hydrochloride)
암모니아 수용액(5 mL)이 [실시예 33h의 화합물의 가수분해에 의해 얻어진] {2-[비스-(2-클로로-에틸)-아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이크롤헵텐-8-일}-아세틱 애시드({2-[bis-(2-chloro-ethyl)-amino]-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-yl}-acetic acid) (0.4 g, 0.88 mmol)를 메탄올(20 mL)에 녹인 교반되는 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 질소환경하에서 밀봉되었고 120℃에서 6시간동안 교반되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고 용매가 제거되었다. 상기 얻어진 잔여물이 톨루엔과 함께 공비증류 되었고 그 후 메탄올성-HCl(20 mL)에서 현탁되었고 3 시간 동안 환류되었으며 용매가 제거되었다. 상기 얻어진 잔여물 은 클로로포름(50 mL)에 현탁되었고 소듐 카보네이트 용액(10%)를 사용하여 중화되었다. 클로로포름 층이 물, 브라인으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 혼합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름에 녹인 2%메탄올)에 의해 정제되었으며, 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 메탄올성-HCl을 사용하여 상기 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
수율: 0.23 g (58 %); mp: 280℃ dec.; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.56 (s, 3H, CH3), 3.19 (bs, 4H, 2CH2), 3.41 (bs, 4H, 2CH2), 3.59 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 5.06 (s, 2H, CH2), 7.17 (s, 2H, Ar), 7.43 (s, 1H, Ar), 7.56 (s, 1H, Ar), 9.17 (bs, 2H, NH, HCl); MS: m/e (ES+) 451 (M+1). 분석: C21H24Cl2N2O5S 은C, 51.75, H, 4.96, N, 5.74, Cl,14.55, S: 6.58을 요구한다; 결과: C, 51.47, H, 4.76, N, 6.04, Cl, 14.96, S, 6.89.
실시예 33a:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일) 메탄올 (4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo [a,d]cyclohepten-8-yl) methanol)
보란디메틸설파이드 착물(Boranedimethylsulphide complex) (28 mL, 0.292 mol)이 [실시예 1i의 가수분해에 의해 얻어진] 4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo[a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid) (19.75 g, 0.058 mol)를 녹인 교반되는 용액에 10℃ 에서 질소환경하에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 60℃에서 3시간동안 교반되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고 메탄올로 반응정지되었으며, 용매가 제거되었다. 상기 잔여물이 에틸아세테이트(200mL)에서 현탁되었고 물, 브라인으로 세척되었으며, 소듐 설페이트로 건조되었다. 유기 층이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 농축되었다.
수율: 19 g (100 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.60 (s, 3H, CH3), 4.46 (d, 2H, CH2), 5.17 (s, 2H, CH2), 5.38 (t, 1H, OH), 7.31 (t, 1H, Ar), 7.47 (s, 1H, Ar), 7.55-7.60 (m, 3H, Ar); MS: m/e (EI) 324 (M+).
실시예 33b:
4-클로로-8-클로로메틸-6-메틸-11-H-5옥사-10-티아-디벤조-[a,d]사이클로헵텐-10,10-디옥사이드(4-Chloro-8-chloromethyl-6-methyl-11-H-5oxa-thia-dibenzo-[a,d]cycloheptene-10,10-dioxide)
티오닐 클로라이드(80mL)가 실시예 33a의 화합물(12 g, 37 mmol)의 용액에 적상식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온(22℃)에서 2시간동안 교반되었다. 티오닐 클로라이드가 증류되어 제거되었고 상기 잔여물이 클로로포름에서 현탁되었으며, 물(100mL), 브라인(100 mL)으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 유기 층이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 농축되었다.
수율: 11.77 g (93 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.61 (s, 3H, CH3), 4.79 (s, 2H, CH2), 5.21 (s, 2H, CH2), 7.34 (t, 1H, Ar), 7.58 (d, 1H, Ar), 7.60 (d, 1H, Ar), 7.64 (s, 1H, Ar), 7.76 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 342 (M+).
실시예 33c:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세토니트릴(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11- dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo [a,d]cyclohepten-8-yl)-acetonitrile)
물(30 mL)에 녹인 마그네슘 설페이트(0.113 g, 0.94 mmol)가 DMF (200 mL)에 실시예 33b의 화합물(3.24 g, 9.4 mmol)을 녹인 용액에 첨가되었고 이어서 소듐 시아나이드(1.024 g, 20.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온(22℃)에서 18시간동안 밤새 교반되었다. 반응이 염화제2철(ferric chloride) 용액을 첨가함으로써 정지되었고, DMF가 진공하에서 제거되었다. 잔여물이 에틸 아세테이트(100 mL)에서 현탁되었고, 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되었으며 소듐 설페이트로 건조되었다. 유기 층이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 농축되었다.
수율: 2.7g (85.44 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.61 (s, 3H, CH3), 4.08 (s, 2H, CH2), 5.23 (s, 2H, CH2), 7.35 (t, 1H, Ar), 7.53-7.60 (m, 3H, Ar), 7.67 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 333 (M+).
실시예 33d:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세틱 애시드(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo [a,d]cyclohepten-8-yl)-acetic acid)
실시예 33c의 화합물(2.5 g, 0.0074 mol)이 아세트산(25 mL) 및 오르소-인산(ortho-phosphoric acid) (25 mL)의 혼합물에서 현탁되었다. 반응 혼합물이 1.5시간동안 환류되었고, 냉각되었으며, 10% 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 중 화되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 수용액 층이 희석된 HCl을 사용하여 산성화되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기 층이 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마트그래피(실리카겔, 메탄올-클로로포름)에 의해 정제되었다.
수율: 1.98 g, (75.57 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.58 (s, 3H, CH3), 3.63 (s, 2H, CH2), 5.11 (s, 2H, CH2), 7.32-7.60 (m, 5H, Ar); MS: m/e (EI) 352 (M+).
실시예 33e:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세틱 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo [a,d]cyclohepten-8-yl)-acetic acid methyl ester)
진한 황산(0.66 mL)이 무수 메탄올(100 mL)에 실시예 33d의 화합물을 녹인 교반되는 용액에 환류 온도에서 첨가되었다. 반응 물질이 6시간동안 환류되었다. 용매가 제거되었고 상기 미정제 생성물질이 에틸 아세테이트에서 현탁되었다. 상기 유기 층이 10%소듐 바이카보네이트 용액(50 mL), 물(100 mL)로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합 물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 메탄올-클로로포름)에 의해 정제되었다.
수율: 3.5 g, (67.43 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.56 (s, 3H, CH3), 3.56 (s, 3H, OCH3), 3.70 (s, 2H, CH2), 5.10 (s, 2H, CH2), 7.32 (t, 1H, Ar), 7.48 (s, 1H, Ar), 7.51-7.57 (m, 3H, Ar); MS: m/e (EI) 366 (M+).
실시예 33f:
(4-클로로-6-메틸-2-니트로-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세틱 애시드(4-Chloro-6-methyl-2-nitro-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo [a,d]cyclohepten-8-yl)-acetic acid)
냉각된 황산(6mL)이 실시예 33e의 화합물(2 g, 5.4 mmol)을 진한 질산(30 mL)에 녹인 용액에 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온(22℃)으로 데워졌고 1.5시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 천천히 냉수(100 mL)로 주입되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기층이 물(50 mL)로 세척되었고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 유기 층이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 농축되었다.
수율: 1.62 g, (72.32 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.57 (s, 3H, CH3), 3.66(s, 2H, CH2), 5.39 (s, 2H, CH2), 7.38 (s, 1H, Ar), 7.52 (s, 1H, Ar), 8.47 (s, 1H, Ar), 8.50 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 397 (M+).
실시예 33g:
(2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥솔-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세틱 애시드 메틸 에스테르((2-Amino-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxol-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cyclohepten-8-yl)-acetic acid methyl ester)
활성화된 레이니-니켈(1.6g)이 DMF (50 mL)에 [실시예 33f의 화합물의 에스테르화에 의해 얻어진] (4-클로로-6-메틸-2-니트로-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-일) 아세틱 애시드 메틸 에스테르((4-chloro-6-methyl-2-nitro-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-5-aza-dibenzo[a,d]-cyclohepten-8-yl) acetic acid methyl ester) (1 g)를 녹인 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 45psi에서 3시간동안 수소첨가반응을 위해 유지되었다. 촉매가 셀라이트의 베드로 여과함으로써 제거되었고, DMF로 세척되었으며 부피를 반으로 줄이기 위해 농축되었다. 반응 혼합물이 물로 희석되었고, 상기 얻어진 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었으며, 물로 세척되었고 건조되었다.
수율: 0.4 g (67.79 %); mp. 262-64℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.54 (s, 3H, CH3), 3.58 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 6.7-6.8 (m, 2H, Ar), 7.5-7.6 (m, 2H, Ar); MS: m/e (ES+) 381 (M+1).
실시에 33h:
{2-[비스-(2-클로로-에틸)-아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일}-아세틱 애시드 메틸 에스테르({2-[Bis-(2-chloro-ethyl)-amino]-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cyclohepten-8-yl}-acetic acid methyl ester)
분말 소듐 보로하이드라이드(0.258 g, 7.1 mmol)가 벤젠(20 mL) 및 THF (2.5 mL)에 클로로아세트산(1.37 g, 14 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 0℃ 에서 질소 환경하에 일부분씩 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온(22℃)으로 데워졌고 1.5시간동안 교반되었다. 이것에, 실시에 33g의 화합물(0.5 g, 1.19 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 3.5시간동안 환류되었고, 냉각되었으며 10% 소듐 바이카보네이트 설페이트로 건조되었다. 유기층이 물(100 mL), 브라인(50 mL)로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르-클로로포름)에 의해 정제되었다.
수율: 0.46 g (76.66%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ2.63 (s, 3H, CH3), 3.58 (s, 2H, CH2), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.61-3.65 (m, 8H, 4XCH2), 4.64 (s, 2H, CH2), 6.52 (s, 1H, Ar), 6.66 (s, 1H, Ar), 7.34 (s, 1H, Ar), 7.61 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 508 (M+1).
실시예 34:
[4-클로로-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일]-메탄올([4-Chloro-2-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cyclohepten-8-yl]-methanol)
보란디메틸설파이드 착물(0.85 mL, 8.7 mmol)이 [실시예 21의 화합물의 가수분해에 의해 얻어진] 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드(2-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5-oxa-lambda*6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid)(0.8 g, 1.7 mmol)를 무수 THF (70 mL)에 녹인 교반되는 용액 10℃에서 질소환경하에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 60℃에서 2시간동안 교반되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고 메탄올로 반응정지되었으며 상기 용매가 제거되었다. 고체가 에틸 아세테이트(100 mL)에서 현탁되었고 물, 브라인으로 세척되었으며, 소듐 설페이트로 건조되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제되었다.
수율: 0.5 g (67.74%); mp: 230-32℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ1.88 (t, 3H, CH3), 2.57 (s, 3H, CH3), 2.86 (t, 2H, CH2), 2.88-2.91 (m, 4H, 2CH2), 3.31-3.41 (m, 4H, 2CH2), 4.45 (d, 2H, CH2), 5.04 (s, 2H, CH2), 5.37 (t, 1H, OH), 7.07 (s, 1H, Ar), 7.13 (s, 1H, Ar), 7.43 (s, 1H, Ar), 7.58 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 437 (M+1).
실시예 35:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카브알데히드(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carbaldehyde)
DMSO(2.6 mL, 37.5 mmol)가 0℃에서 디클로로메탄(10 mL)에 옥살일 클로라이드(oxalyl chloride) (0.46 mL, 37.5 mmol)를 녹인 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 5분동안 교반되었고 여기에 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 [실시예 34에 기재된 과정에 따라 얻어진] (4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-일)-메탄올(0.489 g, 1.19 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 5분동안 교반되었고 여기에 트리에틸아민(8.4 mL, 62.5 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온(22℃)으로 데워졌고 0.5시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 디클로로메탄(200 mL)으로 희석되었고, 물(100 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되었으며 소듐 설페이트로 건조되었다. 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트-석유 에테르)에 의해 정제되었다.
수율: 0.2 g (42 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.64 (s, 3H, CH3), 3.20 (s, 4H, 2CH2), 3.20 (s, 4H, 2CH2), 5.15 (s, 2H, CH2 ), 7.14 (d, 2H, Ar ), 8.03 (s, 1H, Ar ), 8.24 (s,1H, Ar ), 9.97 (s, 1H, CHO); MS: m/e (EI) 406 (M+).
실시예 36:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다 *6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-2-piperazin-1-yl-10,11-dihydro-5-oxa-10lambda *6*-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid cyclopropylamide hydrochloride)
1,1-카르보닐디이미다졸(1,1-carbonyldiimidazole)(0.172 g, 11 mmol)이 무수DMF (10 mL)에 실시예 18의 화합물(0.3 g, 7 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 25℃에서 질소환경하에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 2시간동안 교반되었고, 사이클로프로필아민(0.06 mL, 8.4 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 25℃에서 2시간동안 교반되었다. 용매가 부분적으로 제거되었고 상기 반응 혼합물이 물(50 mL)로 희석되었다. 분리된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며, 건조되었다. 상기 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 메탄올성-HCl을 사용하여 그 하이드로클로라이드 염으로 전환되었다.
수율: 0.15 g (42.5%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ0.56 (s, 2H, CH2), 0.66 (d, 2H, CH2), 2.61 (s, 3H, CH3), 2.82 (bs, 1H, CH), 3.20-3.36 (m, 8H, 4CH2), 5.11 (s, 2H, CH2), 7.14 (d, 1H, Ar), 7.66 (d, 1H, Ar), 8.01 (s, 1H, Ar), 8.13 (s, 1H, Ar), 8.67 (s, 1H, NH); MS: m/e (ES+) 462 (M+1, 유리 염기).
실시예 37:
2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르(2-Amino-4-chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5H-10lambda*6*-thia-5-aza-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methylester)
활성화된 레이니-니켈(0.06 g)이 DMF (50 mL)에 실시예 37f의 화합물(0.3 g, 0.75 mmol)을 녹인 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 1시간동안 수소첨가(30psi)되었다. 촉매가 여과되어 제거되었고, 디메틸포름아미드로 세척되었으며 부피를 반으로 줄이기 위해 농축되었다. 상기 반응 혼합물이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 진공상태에서 물로 희석되었고, 얻어진 고체가 여과되었으 며, 물로 세척되었고 건조되었다.
수율: 0.176 g, (63%); mp: 278-280℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.60 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.80 (s, 2H, CH2), 5.60 (s, 1H, NH), 6.70 (s, 1H, Ar), 6.75 (s, 1H, Ar), 7.50 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 366 (M+). 분석: C16H15ClN2O4S 은C, 52.39, H, 4.12, N, 7.64, Cl, 9.67, S, 8.75; C, 52.29, H, 4.17, N, 7.07, Cl, 9.92, S, 9.02%을 요구한다.
실시예 37a:
1-브로모메틸-3-클로로-2-니트로벤젠(1-Bromomethyl-3-chloro-2-nitrobenzene)
N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide) (4.67 g, 26.23 mmol)가 증류된 사염화탄소(carbon-tetrachloride)에 6-메틸-2-클로로-1-니트로벤젠(6-methyl-2-chloro-1-nitrobenzene) (4.5 g, 26.23 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 첨가되었다. 벤조일 퍼옥사이드(Benzoyl peroxide)(0.01 g)가 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 상기 혼합물이 8시간동안 환류되었다. 분리된 고체가 여과되었다. 상기 여과액이 미정제 생성물질을 얻기 위해 농축되었고, 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하 여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, pet.ether 60-80℃)에 의해 정제되었다.
수율: 2.69 g, (41 %); MS: m/e (CI) 253 (M+1).
실시예 37b:
4-브로모-3-(3-클로로-2-니트로-벤질설파닐)-5-메틸-벤조익 애시드 메틸 에스테르 (4-Bromo-3-(3-chloro-2-nitro-benzylsulfanyl)-5-methyl-benzoic acid methyl ester)
트리에틸아민(1.16 mL, 8.61 mmol)이 무수 디클로로메탄(75 mL)에 실시예 37a의 화합물(2.87 g, 11.78 mmol) 및 실시예 1f의 화합물(1.5 g, 5.74 mmol)을 녹인 교반되는 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 0℃에서 20분동안 교반되었고, 물(100 mL)에 주입되었으며 클로로포름(2 X 50 mL)으로 추출되었다. 결합된 추출물이 미정제 생성물질을 얻기 위하여 진공상태에서 물(50 mL), 브라인(50 mL)으로 세척되었고 농축되었으며, 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르에 녹인 5% 에틸 아세테이트60-80℃)에 의해 정제되었다.
수율: 1.93 g, (77.82 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.55 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.25 (s, 2H, CH2), 7.45 (s, 1H, Ar), 7.50-7.60 (m, 2H, Ar), 7.75 (s, 1H, Ar), 7.85 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES-) 431 (M-1).
실시예 37c:
4-브로모-3-(3-클로로-2-니트로-페닐메탄설포닐)-5-메틸벤조익 애시드 메틸 에스테르(4-Bromo-3-(3-chloro-2-nitro-phenylmethanesulfonyl)-5-methylbenzoic acid methyl ester)
메타클로로퍼벤조익 애시드(metachloroperbenzoic acid) (0.9 g, 5.6 mmol)가 디클로로메탄(50 mL)에 실시예 37b의 화합물(0.484 g, 1.12 mmol)을 녹인 용액에 일부분씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 25℃에서 2시간동안 교반되었고 상기 용매를 제거하기 위해 농축되었다. 얻어진 반고체(semisolid)가 10% 소듐 바이카보네이트 용액(100 mL)와 함께 교반되었다. 얻어진 고체가 여과되었고, 물(100 mL)로 세척되었다. 상기 얻어진 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 에 녹인15% 에틸 아세테이트60-80℃)에 의해 정제되었다.
수율: 0.48 g, (92.30 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 2.65 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 7.60 (d, 1H, Ar), 7.70 (t, 1H, Ar), 7.95 (s, 1H, Ar), 8.20 (s, 1H, Ar), 8.35 (s, 1H, Ar); MS: m/e (ES+) 463 (M+1).
실시예 37d:
3-(2-아미노-3-클로로-페닐메탄설포닐)-4-브로모-5-메틸 벤조익 애시드 메틸 에스테르(3-(2-Amino-3-chloro-phenylmethanesulfonyl)-4-bromo-5-methyl benzoic acid methyl ester)
활성화된 레이니-니켈이 디메틸포름아미드(100 mL)에 실시에 37c의 화합물(1.50 g, 3.46 mmol)을 녹인 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 2시간동안 수소첨가(25 psi)되었다. 촉매가 상기 미정제 생성물질을 얻기 위하여 여과되어 제거되었고, 디메틸포름아미드로 세척되었으며 미정제 생성물질을 얻기 위하여 농축되었고, 그 후 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 에 녹인30% 에틸 아세테이트60-80℃)에 의해 정제되었다.
수율: 0.785g, (56.07%). MS: m/e (ES+) 433 (M+1).
실시예 37e:
4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이크롤헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르(4-Chloro-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5H-10lambda*6*-thia-5-aza-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methylester)
소듐 하이드라이드(0.234 g, 5.07 mmol)가 무수 디메틸포름아미드(10 mL)에 실시예 37d(0.785 g, 1.69 mmol)를 녹인 교반되는 용액에 0℃ 에서 일부분씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0.5시간동안 교반되었다. 과량의 소듐 하이드라이드가 메탄올(5 mL)을 사용하여 제거되었다. 상기 반응 혼합물이 냉수(100 mL)로 희석되었고, 상기 분리된 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 여과되었으며, 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 60-80℃를 사용하여 결정화되었다.
수율: 0.409 g, (64.10 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.65 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 7.25 (t, 1H, Ar), 7.65 (d, 1H, Ar), 7.75 (d, 1H, Ar), 7.85 (s, 1H, NH), 8.05 (s, 1H, Ar), 8.35 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 351 (M+).
실시예 37f:
4-클로로-6-메틸-2-니트로-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르(4-Chloro-6-methyl-2-nitro-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5H-10lambda*6*-thia-5-aza-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methylester)
냉각된 황산(1 mL)이 진한 질산(10 mL)에 실시예 37e의 화합물(0.3 g, 0.85 mmol)을 녹인 용액에 0℃에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 0℃에서 1.5시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 냉수(100 mL)에 천천히 주입되었고, 얻어진 고체가 여과되었으며, pH가 중성이 될 때까지 물로 세척되었다. 얻어진 고체가 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 60-80℃ 를 사용하여 결정화되었다.
수율: 0.31 g, (91.70 %); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.70 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.30 (s, 2H, CH2), 8.10 (s, 1H, Ar), 8.15 (s, 1H, Ar), 8.35 (s, 1H, NH), 8.55 (s, 2H, Ar); MS: m/e (EI) 396 (M+).
실시예 38:
4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10-람다*6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(4-Chloro-2-formylamino-6-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5H-10-lambda*6*-thia-5-aza-dibenzo[a,d]-cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
소듐 포르메이트(0.074 g, 0.108 mmol)가 포름산(2 mL)에 실시예 37의 화합물(0.20 g, 0.547 mmol)을 녹인 현탁액에 첨가되었고 1.5시간 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물이 냉각되었고 얼음물(50 mL)로 주입되었다. 침전된 고체가 여과되었고, 물로 세척되었으며 건조되었다. 상기 미정제 생성물질이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 클로로포름/메탄올(3:1)과 함께 분쇄(trituration)함으로써 정제되었다.
수율: 0.18 g (84 %); mp: 280-282℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.48 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.91 (s, 2H, CH2, trans minor isomer), 4.97 (s, 2H, CH2, cis major isomer), 7.30 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.47 (d, 1H, Ar, trans minor isomer), 7.56 (s, 1H, Ar, cis major isomer), 7.63 (s, 1H, Ar, cis major isomer), 7.89 (s, 1H, Ar), 7.94 (s, 1H, Ar), 8.26 (s, 1H, CHO, cis major isomer), 8.29 (s, 1H, NH), 8.78 (d, 1H, CHO, trans minor isomer), 10.40 (d, 1H, NH, trans minor isomer), 10.46 (s, 1H, NH, cis major isomer); MS: m/e (ES+) 395 (M+1); 분석: C17H14ClNO6S은 C, 51.72 H, 3.83, N, 7.10, Cl, 8.98, S, 8.12을 요구한다; 결과 C, 51.24, H, 3.80, N, 6.79, Cl, 9.22, S, 7.84%.
실시예 39:
5-10,10- 트리옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(5-10,10- Trioxo-10,11-dihydro-5H-10lambda*6*-thia-dibenzo [a,d] cycloheptene -8-carboxylic acid methyl ester)
메타클로로퍼벤조익 애시드(1.96 g, 11.4 mmol)가 디클로로메탄(20 mL)에 실시예 39a의 화합물(0.65 g, 2.28 mmol)을 녹인 용액에 0℃ 에서 두 부분으로 나누어 첨가되었고 상기 반응 혼합물 25℃에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 농축되었고 소듐 바이카보네이트 용액(50 mL)으로 처리되었으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층이 물, 브라인으로 세척되었고, 건조되었 으며, 농축되었고 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 클로로포름에 녹인 1% 메탄올)을 사용하여 정제되었다.
수율: 0.6 g (83 %); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ4.00 (s, 3H, CH3), 4.82 (s, 2H, CH2), 7.29 (t, 1H, Ar), 7.59 (m, 1H, Ar), 7.85 (d, 1H, Ar), 8.02 (d, 1H, Ar), 8.10 (d, 1H, Ar), 8.35 (d, 1H, Ar), 8.71 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 316 (M+).
실시예 39a:
5-옥소-5,11-디하이드로-10-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(5-Oxo-5,11-dihydro-10-thia-dibenzo[a,d]cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
상기 실시예 제목의 화합물이 ( J. Med. Chem., 21, 10, 1035, (1978))에서 보고된 방법을 이용하여 얻어졌다.
수율: 55 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 2H, CH2), 7.27 (d, 1H, Ar), 7.36 (t, 1H, Ar), 7.49 (t, 1H, Ar), 7.6 (d, 1H, Ar), 7.85 (d, 1H, Ar), 8.00 (s, 1H, Ar), 8.23 (s, 1H, Ar); MS: m/e (EI) 284 (M+).
실시예 40:
5-하이드록시-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(5-Hydroxy-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5H-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d] cycloheptene-8-carboxylic acid methyl ester)
플레티늄 옥사이드(Platinum oxide) (0.015 g, 10 % w/w)가 실시예 39의 화합물(0.15 g, 0.47 mmol)을 에탄올(50 mL) 및 아세트산(20 mL)에 녹인 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 65℃ 에서 11시간 동안 수소 100psi에서 수소첨가되었다. 그것은 30℃까지 냉각되었고 고유량 베드(high flow bed)를 통해 여과되었다. 상기 혼합물이 농축되었고, 물로 희석되었으며, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 10%의 소듐 바이카보네이트 용액(15 ml), 물, 브라인으로 세척되었고, 농축되었으며 에틸 아세테이트/석유 에테르로 60-80℃에서 함께 결정화되었다.
수율: 125 mg (82 %); 1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz): δ3.87 (s, 3H, OCH3), 5.23 (d, 1H, CH3), 5.53(d, 1H, CHa), 6.49 (d, 1H, CHb), 6.49(d, 1H, CHb'), 7.33 (m, 2H, Ar), 7.48 (d, 1H, Ar), 7.57(d, 1H, Ar), 8.00 (d, 1H, Ar), 8.17 (d, 1H, Ar), 8.25 (s, 1H, Ar); MS: m/e (CI) 319 (M+1).
실시예 41:
10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(10,10-Dioxo-10,11-dihydro-5H-10lambda*6*-thia-dibenzo[a,d] cyclo heptene-8-carboxylic acid methyl ester)
Pd/C(0.015 g, 10 % w/w) 및 촉매작용을 할만한 양의 과염소산이 아세트산(60 mL)에 실시예 40의 화합물(0.11 g, 0.3 mmol)을 녹인 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 65℃에서 6.5시간동안 수소 100psi에서 수소첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 25℃까지 냉각되었고 고유량 베드를 통해 여과되었다. 상기 여과액이 농축되었고, 물로 희석되었으며 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층이 상기 실시예 제목의 화합물을 얻기 위하여 물, 브라인으로 세척되었고, 농축되었으며 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 60-80℃)에 의해 정제되었다.
수율: 0.05 g (47 %); 1H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ3.90 (s, 3H, OCH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 5.21 (s, 2H, CH2) 7.38 (m, 5H, Ar), 8.09 (d, 1H, Ar), 8.61 (s, 1H, Ar); MS: m/e (CI) 303 (M+1).
본 화합물이 TNF-α의 활성을 저해하는 효능이 당해 기술 분야에서 잘 알려 져 있고 아래에 기재된 여러 가지 약학적 분석에 의해 결정될 수 있다. 다음의 실증된 약학적 분석은 본 발명의 화합물 및 그 염으로 수행되었다.
시험관 내에서 TNF-α 저해제를 확인하기 위한 선별
실시예 42:
제1 단계 선별-전체 혈구(whole blood cell) 배양 분석
전체 혈구에서 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide(LPS))에 의한 TNF-α 생산이 윌슨 등(Wilson et al. J. Immunol. Methods 139: 233-240, 1991)에 의해 설명된 방법에 따라 측정되었다. 요약하면, 혈액은 건강한 기증자로부터 포타슘 EDTA 진공시험관(potassium EDTA vacutainer tubes) (Vacutest Plast/Becton Dickinson)으로 수집되었고 첨가된 혈청(serum) 없이 (100X 용액, Sigma Chemical Co. St Louis, MO) 100 U/ml 의 페니실린(penicillin)과 100 g/ml의 스트렙토마이신(streptomycin)을 포함하는 RPMI 1640 배지(culture medium) (Gibco BRL, Pasley, UK)로 희석되었다. 백혈구의 수가 1 x 106 cells/ml로 조정되었고 100 μl/well의 희석된 혈액이 96-well 배양판으로 옮겨졌다. 셀 플레이팅(cell plating)을 따라서, 79 μl 의 배지 및 1 μl의 테스트 화합물(최종 농도 1 μM)이 DMSO (디메틸설폭사이드, Sigma, MO, USA)에 용해된 1 μl의 테스트 화합물(최종 농도 1 μM)이 상기 백혈구에 첨가되었다. DMSO의 최후 농도는 0.5%로 조정되었 다. 1 μl의 비클(vehicle) (0.5% DMSO)이 대조군으로 사용되었다. 롤리프람(100 μM)이 표준 화합물로 사용되었다. 상기 플레이트(plates)가 37℃에서 30분동안 5 % CO2의 환경하에서 배양되었다. 최종적으로, 최종 농도가 1 μg/ml이 되도록 LPS (대장균 0127:B8(Escherchia coli 0127:B8), Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO)의 well 당 20 μl (10 μg/ml)가 첨가되었다. 플레이트가 37℃에서 4.5시간동안 5 % CO2의 환경하에서 배양되었다. 상청액을 거두어 제조회사(R&D Systems, MN)에 의해 설명된 설명된 ELISA 또는 L929 cells에서의 세포독성 생물학적 정량(cytotoxicity bioassay)에 의해 TNF-α가 분석되었다. 대조군과의 비교하여 TNF-α 방출의 퍼센트 저해가 계산되었다.
상기 결과가 표 1에서 나타난다.
표 1
실시예 번호 TNF-α방출의 억제 % 실시예 번호 TNF-α방출의 억제 %
06 89 29 76
09 31 31 66
11 51 32 96
16 41 33 95
24 74 35 45
26 85 37 33
28 70 38 45
상기 결과는 본 발명의 화합물이 TNF-α 방출에 대하여 저해하는 효과를 가진다는 것을 보여준다.
실시예 43:
제2단계 선별-말초혈 단핵 세포 (Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs))
말초혈 단핵세포(PBMC)에서 LPS에 의한 TNF-α 생산 헨리 등(Henry et al. J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 3335-3340, 1998)에 의해 설명된 방법에 따라 측정되었다. 요약하면, 혈액은 건강한 기증자로부터 포타슘 EDTA 진공시험관(potassium EDTA vacutainer tubes) (Vacutest Plast/Becton Dickinson)으로 수집되었다. PBMC가 Ficoll-Paque 용액(Pharmacia)에서 구배 원심분리(gradient centrifugation)를 이용하여 분리되었다. 분리된 PBMC가 10%의 소 태반 혈청(fetal bovine serum (FBS)) (Hyclone, Utah, USA), 100 U/ml 의 페니실린 (Sigma Chemical Co. St Louis, MO) 및 100 μg/ml의 스트렙토마이신 (Sigma Chemical Co. St Louis, MO)을 포함한 RPMI 1640 배지(Gibco BRL, Pasley, UK)에 현탁되었다. 상기 세포 농도가 1x106 cells/ml로 조정되었다. 트리판 블루 색소 배제법(trypan blue dye exclusion)에 의해 결정된 생존력이 균일하게 98%이상이었다. 상기 세포 현탁액(100 μl)가 96-well 배양 플레이트의 웰(well)에 첨가되었다. 셀 플레이팅에 따라, 79 μl의 상기 배지 및 DMSO(디메틸설폭사이드, Sigma, MO, USA)에 용해된 8개의 다른 농도의 테스트 화합물(최종 농도 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 μM)이 상기 세포에 첨가되었다. DMSO의 최후 농도는 0.5%로 조정되었다. 상기 적절한 DMSO 농도가 대조군으로 사용되었다. 롤리프람(30 μM)이 표준 화합물로 사용되었다. 상기 플레이트가 37℃에서 30분동안 5 % CO2의 환경하에서 배양되었다. 최종적으로, 최종 농도가 1 μg/ml이 되도록 LPS (대장균 0127:B8(Escherchia coli 0127:B8), Sigma, Chemical Co., St. Louis, MO)의 well 당20 μl (10 μg/ml)가 첨가되었다. 상기 플레이트는 37℃에서 4.5시간 동안 5 % CO2의 환경하에서 배양되었다. 상기 테스트 화합물의 세포독성을 결정하기 위하여, MTS(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포닐)-2H-테트라졸륨[(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfonyl)-2H-tetrazolium)]) 반응물(Promega)을 사용하여 배양 4.5시간 후에 상기 세포 생존력이 평가되었다. 상청액을 거두어 상기 제조회사(R&D Systems, MN, BD Biosciences Pharmingen)에 의해 설명된 ELISA 또는 L929 cells에서의 세포독성 생물학적 정량에 의해 TNF-α가 분석되었다. 50% 저해 농도(IC50) 값이 GraphPad software(Prism 3.03)를 사용하여 비선형 회귀 방법(nonlinear regression method)에 의해 계산되었다.
상기 결과가 표 2에서 나타난다.
표 2
실시예 번호 IC50 (μM) 독성 % (10 μM), 5시간
01 8.60 12
5A 8.60±1.30 00
5B 9.10±1.6 00
09 2.60 09
11 21.00 25
15 0.55 25
16 0.18 62
17 0.10 66
20 1.10 24
21 4.00 44
22 0.88 16
24 3.87±1.42 03
25 0.60 18
26 8.05±1.57 00
28 10.50 15
29 0.51±1.58 23
31 0.84 21
32 0.16 27
33 0.20 29
35 1.40 07
38 1.20±1.58 10±04
40 >10.00 8
상기 결과는 본 발명의 화합물이 TNF-α 방출에 대하여 최소한의 독성을 가지고 저해하는 효과를 가진다는 것을 보여준다.
실시예 44:
류머티스 관절염(RA) 환자로부터 얻어진 활액 세포(synovial cells)에 의해 생산된 전염증성 사이토킨(proinflammatory cytokines)에 대한 효과
무릎 교체 수술을 받은 류머티스 관절염(RA) 환자로부터 얻어진 활액 세포에 의한 사이토킨 생산이 Brennan, F. M. 등(Brennan, F. M. et al. The Lancet. July 29: 244-247, 1989)에 의해 기재된 방법에 따라 측정되었다. 상기 활액막 조직이 10% FBS, 100 U/m의 페니실린 및 100 μg/ml의 스트렙토마이신, 4 mg/ml의 I 형 교원질 분해효소(collagenase type Ⅰ) (Worthington), 1.5 μg/ml의 I 형 DNA 분해효소(Dnase type I)(Sigma) 및 15 U/ml 의 헤파린(heparin)을 포함한 DMEM(Gibco)에서 소화되었고 37℃에서 3시간동안 배양되었다. 배양 후에 소화된 조직이 70-μ 막을 통해 여과되었고 상기 세포가 완전배지(complete medium)(DMEM with 10% FBS)에서 3회 세척되었다. 상기 활액 세포가 상기 시험 화합물의 존재/부존재하에서 10시간동안 1 x 106 cells/ml로 배양되었다. 상기 상청액이 원심분리에 의해 회수되었고 상기 사이토킨(TNF-α, IL-1, 및 IL-6)의 수준이 ELISA에 의해 측정되었다. 상기 테스트 화합물의 세포독성 효과를 평가하기 위하여, 세포 생존력 시험이 MTS 반응물을 사용하여 실행되었다.
결과: 본 발명의 화합물이 RA환자로부터 얻어진 활액 세포에 의해 생산된 전염증성 사이토킨(TNF-α, IL-1, 및 IL-6)을 저해하는 것이 발견되었다.
실시예 45:
LPS-자극 hPBMCs(LPS-stimulated hPBMCs)에 의해 방출된 전염증성 사이토킨에 대한 효과:
상기 전염증성 사이토킨; 인터루킨-1β (IL-1β), 인터루킨-6(IL-6) 및 인터루킨-8(IL-8)에 대한 활성 분자의 효과가 [실시예 42에서 설명된] 제 1단계 선별 분석에서 발생한 상청액을 사용하여 측정되었다. 상기 제조회사(OptiEIA ELISA sets, BD Biosciences, Pharmingen)에 의해 설명된 것과 같이 ELISA에 의해 이러한 사이토킨 의 수준이 측정되었다. 상기 50% 저해 농도(IC50) 값이 GraphPad software (Prism 3.03)를 사용하여 비선형 회귀 방법에 의해 계산되었다.
결과: 본 발명의 화합물이 전염증성 사이토킨
결과: 본 발명의 화합물이 LPS-자극 hPBMCs에 의해 방출된 전염증성 사이토킨 인터루킨-1β(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6) 및 인터루킨-8(IL-8)을 저해하는 것이 발견되었다.
생체 내에서의 연구
실시예 46:
BALB/c 생쥐에서 리포폴리사카라이드(LPS)- 유도 종양 괴사 인자(TNF)-α방출
후쿠다 등 (Fukuda T. et al. Eur. J. Pharmacol., 391: 317-320, 2000) 에 의해 기재된 프로토콜(protocol)은 다음과 같다. BALB/c 생쥐가 각각 10마리씩 5개의 그룹으로 나뉘어 졌다. Tween 80-0.5% 카르복시 메틸셀룰로오스(carboxy methylcellulose CMC))에 현탁된 테스트 화합물이, 필요하다면 습윤제(wetting agent )로서 Tween 80 몇 방울을 이용하여, 상기 생쥐에게 경구 투여(p.o.)되었다. 한시간 후에, 무균상태의, 염분이 없는 발열물질(pyrogen-free saline)에 용해된 LPS가 1 mg/kg 의 복용량으로 복강내 투여되었다. 다른 모든 군이 LPS를 받는 동 안, 음성 대조군이 복강내 주사로 염수를 받았다. 롤리프람(30 mg/kg)이 표준 약물로서 사용되었다. 한시간 반 후에, 혈액이 헤파린으로 모였다. 혈장(Plasma)이 실온에서13000 rpm 으로 원심분리(Heraeus Biofuge Pico Centrifuge)함으로써 분리되었고, 분석 때까지 0℃에서 양을 나누어 저장되었다. 상기 혈액 샘플에서 TNF-α 수준은 ELISA를 사용하여 분석되었고 상기 대조군과 비교된 TNF-α 방출의 저해가 계산되었다.
상기 결과가 표4에서 나타난다.
표 4
실시예 번호 복용량 (mg/kg, po) 저해 %(평균±SE*) n**
1 10 64.86 ±3.97 5
3 100 40.72 ±12.66 6
7 100 55.84 ±9.24 5
11 100 77.87 ±9.85 5
16 100 72.19 ±3.17 10
18 100 22.66 ±8.47 10
20 30 27.87 ±17.52 5
21 30 54.56 ±11.7 5
22 100 57.66 ±5.66 10
24 30 17.56 ±8.72 10
25 30 33.57 ±16.46 5
26 100 68.68 ±3.68 10
29 100 79.08 ±0.91 10
* 표준오차
** 상기 실험에 사용된 BALB/c 생쥐의 수
상기 결과는 본 발명의 화합물이 생체 외 및 생체 내에서의 TNF-α를 저해하는 활성에 유효함을 나타내는 것을 보여준다.

Claims (28)

  1. 일반식 (1a)의 화합물의 모든 입체이성체와 토토머 형태 (stereoisomeric and tautomeric forms) 및 모든 비율의 그 혼합물, 그리고 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염(salts), 약학적으로 허용되는 용매화합물(solvates), 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs) 및 전구약물(produrgs)에 있어서의 일반식 (1a)의 화합물:
    Figure 112007042240317-PCT00018
    여기에서
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 수소 (hydrogen), 할로겐 (halogen), 하이드록시기 (hydroxy), 알킬기 (alkyl), 알케닐기 (alkenyl), 사이클로알킬기 (cycloalkyl), 알콕시기 (alkoxy), 시아노기 (cyano), 니트로기 (nitro), 트리플루오로메틸기 (trifluoromethyl), 아릴기 (aryl), 헤테로사이클릴기 (heterocyclyl), 헤테로아릴기 (heteroaryl), 알킬설포닐 (alkylsulfonyl), 헤테로사이클릴설포닐이기 (heterocyclylsulfonyl), 헤테로아릴설포닐 (heteroarylsulfonyl), -S(O)2-NH-헤테로사이클릴기 (-S(O)2-NH-heterocyclyl), -S(O)2-NH-헤테로아릴기 (-S(O)2-NH-heteroaryl), 술폰아미드기 (sulfonamide), -S(O)2-NH-알킬기 (-S(O)2-NH-alkyl), -S(O)2-NH-사이클로알킬기 (-S(O)2-NH-cycloalkyl), -S(O)2-NH-아릴기 (-S(O)2-NH-aryl), -NH-S(O)2-알킬기 (-NH-S(O)2-alkyl), -NH-S(O)2-사이클로알킬기 (-NH-S(O)2-cycloalkyl), -NH-S(O)2-아릴기 (-NH-S(O)2-aryl), -NH-S(O)2-헤테로사이클릴기 (-NH-S(O)2-heterocyclyl), -NH-S(O)2-헤테로아릴기 (-NH-S(O)2-heteroaryl), -(CH2)nC(O)R9, NR11R12, 히드라진 (hydrazine) 및 N=R'으로부터 선택되고;
    R7은 알킬기, -(CH2)nC(O)R9, 또는 -C(O)NR11R12이며;
    R9은 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, OR10, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
    R10은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬기 사이클로알킬기, 알킬아미노기 (alkylamino), 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클릴기, -(CH2)nC(O)R9 및 사이클로알킬아미노알킬카르보닐기 (cycloalkylaminoalkylcarbonyl)이거나; 또는 R11 및R12 가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및R12가, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5, 6, 7 또는 8 원자 헤테로사이클릴기 (5-, 6-, 7- or 8- membered heterocyclyl )이고;
    R'헤테로사이클릴기 또는 사이클로알킬기이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    여기에서 알킬기 또는 사이클로알킬기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록이시기, 알킬카르복시기 (alkylcarboxy), 아미노기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기 (aryloxy), 알콕시카르보닐기 (alkoxycarbonyl), 아릴알콕시카르보닐기 (arylalkoxycarbonyl), 아미노카르보닐기 (aminocarbonyl), 알킬아미노기, 디알킬아미노기 (dialkylamino), 사이클로알킬아미노기 (cycloalkylamino), 사이클로알킬 알킬아미노기 (cycloalkyl alkylamino), 헤테로사이클릴 알킬아미노기 (heterocyclyl alkylamino), 헤테로아릴기, 헤테로아릴아미노기 (heteroarylamino), 헤테로아릴알킬아미노기 (heteroarylalkylamino), 디알킬아미노 알킬아미노기 (dialkylamino alkylamino), 아릴기, 아미노 아릴기 (amino aryl), 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
    헤테로사이클릴은 치환기가 없거나 할로겐, 하드록시기, 알콕시기, 옥소기 (oxo), 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬 알킬기 (cycloalkyl alkyl), 아미노기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기 (alkylaminoalkyl), 헤테로사이클릴 알킬기 (heterocyclyl alkyl), 헤테로아릴 알킬기 (heteroaryl alkyl), 아르알킬기 (aralkyl), 알킬헤테로아릴기 (alkylheteroaryl), 사이클로알킬헤테로아릴기 (cycloalkylheteroaryl), 포르밀기 (formyl), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl), 알콕시카르보닐기, 아릴 알콕시카르보닐기 (aryl alkoxycarbonyl), 사이클로알킬카르보닐기 (cycloalkylcarbonyl), 아릴카르보닐기 (arylcarbonyl), 헤테로아릴카르보닐기 (heteroarylcarbonyl), 티올기 (-SH), -S-알킬기 (-S-alkyl), -S(O)2-알킬기 (-S(O)2-alkyl), -S(O)2-알킬기 (-S(O)2-aryl), 알킬헤테로아릴기 (alkylheteroaryl), 사이클로알킬헤테로아릴기 (cycloalkylheteroaryl), 알킬아미노기 및 알킬헤테로아릴아미노기 (alkylheteroarylamino)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며;
    아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기 (nitro), 알킬기, 트리프루오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기 (mono- or di- alkylamino), 헤테로아릴 알킬기 (heteroaryl alkyl) 및 아르알킬기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
    헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며;
    W는 S(O)m이고; 그리고
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 따른 화합물에 있어서,
    R1이 수소, C1-C4 알킬기 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 헤테로사이클릴기, 헤테로사이클릴 C1-C4알킬헤테로사이클릴기, 아미노 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 아릴 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 헤테로아릴벤질 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 헤테로아릴 C1-C4 알킬헤테로사이클릴기, 디(C1-C4 알킬)벤질헤테로사이클릴기, C3-C6 사이클로알킬헤테로사이클릴기, C3-C6 사이클로알킬헤테로아릴기, 헤테로아릴카르보닐헤테로사이클릴기, 헤테로사이클릴설포닐이기, -S(O)2-NH-헤테로사이클릴기, C1-C4 알킬설포닐이기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 사이클로알킬C1-C4알킬기, -NR11R12, NHR16 또는 N=헤테로사이클릴기(N=heterocyclyl)이며;
    R3는 수소, NR11R12 또는 NHR16이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬기, 니트로기, 아미노 기, 할로C1-C4알킬아미노기 및 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬아미노기로부터 선택되며;
    R6 및 R8는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R7은 하이드록시 C1-C4 알킬기, 클로로 C1-C4 알킬기, 시아노 C1-C4 알킬기, 포르밀기,-(CH2)nC(O)OR10 또는 CONHR16이며;
    R10은 수소, C1-C4 알킬기, 아미노 C1-C4 알킬기, 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 할로C1-C4 알킬기, 아미노C1-C4 알킬기, 아릴C1-C4 알킬기, C3-C6사이클로알킬C1-C4알킬기, C6-C10 아릴기, 헤테로사이클릴기 또는 헤테로아릴기로부터 선택되거나; 또는 R11 및R12가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및R12가, 하나 또는 그 이상의 N 또는 O의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 6 또는 7 원자 헤테로사이클릴기 (6- or 7- membered heterocyclyl )이며;
    R16은 포르밀기, C1-C4 알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 헤테로사이클릴C1-C4알킬기, 헤테로아릴 C1-C4알킬기, 헤테로아릴아미노 C1-C4 알킬기, 디 (C1-C4)알킬 아미노 C1-C4 알킬기, 아미노 C1-C4 알킬기, 헤테로사이클릴 C1-C4알킬아미노 C1-C4 알킬기, 할로 C1-C4 알킬기, 디 (C1-C4)알킬 아미노 C1-C4 알킬 아미노 C1-C4알킬기, 카르복시 (C1-C4)알킬기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬카르보닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 디 (C1-C4알킬)아미노 C1-C4알킬카르보닐기, C3-C6 사이클로알킬아미노C1-C4알킬카르보닐기, 할로 C1-C4알킬카르보닐기, 하이드록시 C1-C4 알킬카르보닐기, C1-C4 알킬카르보닐기, C1-C4 알킬 아미노C1-C4알킬카르보닐기, C6-C10 아릴 카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 할로 카르보닐 C1-C4알킬카르보닐기, 아미노 카르보닐 C1-C4알킬카르보닐기, C1-C4알콕시카르보닐 C1-C4알킬카르보닐기, C1-C4알킬카르보닐옥시 C1-C4알킬카르보닐기 또는 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬카르보닐기이고;
    N은 0, 1 또는 2이며;
    여기에서 헤테로사이클릴은 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록이시기, C1-C4 알콕시기, 옥소기, C1-C4 알킬기, C3-C6 사이클로알킬기, C3-C6 사이클로알킬 C1-C4 알킬기, C6-C10 아릴기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 아미노기, 아미노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬기, 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬기, 헤테로아릴 C1-C4알킬기, C6-C10 아릴 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬헤테로아릴기, C3-C10 사이클로알킬헤테로아릴기, 포르밀기, C1-C4알킬카르보닐기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C6-C10 아릴 C1-C4 알콕시카르보닐기, C6-C10 아릴카르보닐기, C3-C10 사이클로알킬카르보닐기, 헤테로 아릴카르보닐기, -SH, -S-C1-C4 알킬기, -S(O)2-C1-C4 알킬기, -S(O)2-C6-C10 아릴기, C1-C4 알킬헤테로아릴기, C3-C10 사이클로알킬헤테로아릴기, C1-C4 알킬아미노기 및 C1-C4 알킬헤테로아릴아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
    아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기, C1-C4알킬기, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C4 알킬아미노기, 헤테로아릴 C1-C4 알킬기 및 C6-C10아르C1-C4알킬기(C6-C10arC1-C4 alkyl)로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며; 그리고
    헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, C1-C4 알킬기, C3-C4 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환된 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물에 있어서,
    R2 는 수소, 할로겐, 니트로기, 아미노기, 시아노기, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 모르폴리닐기(morpholinyl), [1,4]디아제패닐기([1,4]diazepanyl), 4-사이클로프로필-2-옥소-피페라지닐기(4-cyclopropyl-2-oxo-piperazinyl), 피페라지닐기, N-포르밀 피페라지닐기, C1-C4 알킬카르보닐 피페라지닐기, C1-C4알킬 페페라지닐기, 하이드록시 C1-C4알킬 피페라지닐기, C1-C4알킬 설포닐 피페라지닐기, C3-C6 사이클로알킬 피레라지닐기, 벤질 피페라지닐기, C1-C4 알콕시카르보닐 피페라지닐기, C6-C10 아릴 C1-C4 알콕시카르보닐 피페라지닐기, C6-C10 아릴카르보닐 피레라지닐기, 아미노C1-C4알킬 피페라지닐기, 치환된 페닐 C1-C4알킬 피페라지닐기, 이미다졸릴벤질 C1-C4알킬 피페라지닐기(imidazolylbenzyl C1-C4alkyl piperazinyl), C3-C6사이클로알킬티아디아졸릴피페라지닐기(C3-C6cycloalkylthiadiazolylpiperazinyl), 피롤릴카르보닐피페라지닐기 (pyrrolylcarbonylpiperazinyl), 푸란일 C1-C4 알킬피페라지닐기(furanylC1-C4 alkylpiperazinyl), 디메틸아미노벤질피페라지닐기, 티오페닐C1-C4 알킬피페라지닐기, 모르폴리닐C1-C4알킬 피페라지닐기, C1-C4알킬 설포닐이기, 피페라지닐설포닐이기, 이속사졸릴아미노설포닐이기 (isooxazolylaminosulfonyl), 포르밀 아미노기, C1-C4 알킬아미노기, 디메틸 아미노기, C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 디메틸아미노 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, C3-C6 사이클로알킬아미노C1-C4알킬카르보닐 아미노기, 하이드록시 C1-C4알킬카르보닐아미노기, C1-C4알킬카르보닐옥시 C1-C4알킬카르보닐아미노기, 클로로 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 모르폴리닐 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 트리플루오로메틸카르보닐아미노기, 벤질옥시카르보닐아미 노기, 피페라지닐C1-C4알킬아미노기, 모르폴리닐C1-C4알킬아미노기, 페닐알킬아미노기, 이미다졸릴아미노 C1-C4 알킬 아미노기, 이미다졸릴 C1-C4 알킬 아미노기, 디메틸아미노 C1-C4 알킬아미노기, 이소부틸아미노기, 아미노 C1-C4 알킬아미노, 모르폴리닐 C1-C4알킬아미노 C1-C4 알킬아미노기, 모르폴리닐 C1-C4 알킬아미노기, C3-C6 사이클로알킬C1-C4알킬아미노기, 클로로 C1-C4알킬아미노기, 디메틸아미노C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬아미노기, 카르복시 C1-C4 알킬아미노기, 하이드록시 C1-C4 알킬아미노기, 디(하이드록시 C1-C4 알킬)아미노기, 클로로 C1-C4알킬아미노기, 디(클로로C1-C4알킬)아미노기, 벤질옥시카르보닐C1-C4알킬아미노기, NR11R12 또는 피롤리딘-2일리덴 (pyrrolidin-2ylidene)이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기, 모르폴리닐 C1-C4알킬기, C6-C10 아릴 C1-C4 알킬기, C3-C6사이클로알킬C1-C4알킬기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 클로로 C1-C4알킬기, C6-C10 아릴기, 헤테로사이클릴기 및 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    여기에서 헤테로사이클릴기는 C1-C4 알킬기로 치환되고; 그리고
    아릴기는 수소, 트리플루오로메틸기, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 아미노기로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되며;
    R3는 수소, 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 아미노 C1-C4알킬아미노기, 치환기가 없는 피페라지닐기 또는 C1-C4알킬기로 치환된 피페라지닐기이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이며; R5는 수소 또는 C1-C4 알킬기이고; 그리고
    R7은 C(O)OC1-C4 알킬기, C(O)OH, CH2C(O)OC1-C4 알킬기, CH2C(O)OH, 포르밀기, 하이드록시 C1-C4 알킬기, 클로로 C1-C4 알킬기, 시아노 C1-C4 알킬기 또는 -C(O)NH C3-C6 사이클로알킬기인 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a)의 화합물.
  4. 상기 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서,
    R2는 아미노기, 포르밀아미노기, C1-C4알킬아미노기, C1-C4알킬카르보닐아미노기, 클로로 C1-C4알킬카르보닐아미노기, 하이드록시 C1-C4 알킬카르보닐아미노기, C1-C4알킬카르보닐옥시C1-C4 알킬카르보닐아미노기, 카르복시C1-C4알킬아미노기, 디(클로로C1-C4알킬)아미노기, 디(하이드록시C1-C4알킬)아미노기, 아세트아미드기, 프로피온아미드기(propionamide), 모르폴리닐기, [1,4]디아제패닐기, 치환기가 없는 피페라지닐기 또는 C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 포르밀기, C1-C4알킬카르보닐기, 하이 드록시 C1-C4알킬기, C1-C4알킬설포닐이기, 벤질기, 옥소기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 치환기가 없는 C6-C10 아릴카르보닐기 또는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 할로겐 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피페라지닐기이고;
    R3는 수소이며;
    R4는 할로겐이고; R5는 C1-C4 알킬기이며; 그리고
    R7은 C(O)OC1-C4 알킬기, C(O)OH, CH2C(O)OC1-C4 알킬기 또는 CH2C(O)OH인 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a)의 화합물.
  5. 상기 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서,
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3는 아미노기, 아미노 C1-C4알킬아미노, 치환기가 없는 피레라지닐기 또는 C1-C4알킬기로 치환된 피페라지닐기이며;
    R4는 클로로기, 브로모기 또는 플루오로기이고;
    R5는 메틸기 또는 에틸기이며;
    R6 및 R8은 수소이고; 그리고
    R7은 C(O)OC1-C4 알킬기, C(O)OH인 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a)의 화합물.
  6. 상기 제1항 내지 제4항의 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R2는 치환기가 없는 피페라지닐기 또는 C1-C4알킬기, C3-C6사이클로알킬기, 포르밀기, C1-C4 알킬카르보닐기, 하이드록시 C1-C4알킬기, C1-C4알킬설포닐이기, 벤질기, 옥소기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 치환기가 없는 C6-C10 아릴카르보닐기 또는 C1-C4알킬기로 치환된 C6-C10 아릴카르보닐기에 의하여 치환된 피페라지닐기이며;
    R3는 수소이고;
    R4는 클로로기, 브로모기 또는 플루오로기이며;
    R5는 메틸기 또는 에틸기이고; 그리고
    R6 및 R8은 수소인 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a)의 화합물.
  7. 상기 제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서, W가 SO2인 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a)의 화합물.
  8. 2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드;
    2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 소듐 염;
    4-클로로-2-(2-클로로-아세틸아미노)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-클로로-2-(2-하이드록시-아세틸아미노)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    2-(2-아세톡시-아세틸아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-프로피오닐아미노-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드;
    4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 소듐 염;
    4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10 람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 에틸 에스테르;
    4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 이소프로필 에스테르;
    2-[비스-(2-클로로-에틸)아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-클로로-6-메틸-2-피페라진-1-일-11H-5-옥사-10-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-메틸-10-옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*4*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a, d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 메실레이트;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피레라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메실레이트;
    4-클로로-2-(4-포르밀-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    2-(4-아세틸-피레라진-1-일)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에 스테르;
    4-클로로-2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    2-(4-벤질-피레라진-1-일)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-클로로-6-메틸-2-[4-(2-메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-클로로-2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    4-(4-클로로-8-메톡시카르보닐-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-2-일)-피페라진-1-카르복실릭 애시드 벤질 에스테르;
    4-클로로-2-(4-사이클로프로필-2-옥소-피페라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 이소프로필 에스테르;
    4-클로로-2-[1,4]디아제판-1-일-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-메틸-2-모르폴린-4-일-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    3-(2-아미노-에틸아미노)-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-3-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    (4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일)-아세틱 애시드 메틸 에스테르 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카브알데히드;
    [4-클로로-2-(4-에틸-피레라진-1-일)-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-일]-메탄올;
    4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-2-피페라진-1-일-10,11-디하이드로-5-옥사-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 사이클로프로필 아미드 하이드로클로라이드;
    로부터 선택된, 상기 제1항 내지 제7항의 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 일반식 (1a')의 화합물의 모든 입체이성체와 토토머 형태 (stereoisomeric and tautomeric forms) 및 모든 비율의 그 혼합물, 그리고 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염(salts), 약학적으로 허용되는 용매화합물(solvates), 약학적으로 허용되는 다형체(polymorphs) 및 전구약물(produrgs)에 있어서의 일반식 (1a')의 화합물:
    Figure 112007042240317-PCT00019
    상기 일반식에서
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록시기, 알킬기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 아릴기, 헤테로사이클릴기, 헤테로아릴기, -(CH2)nC(O)R9 또는 NR11R12이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시기, 트리플루오로메틸기, 알킬기, 사이클로알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택되며;
    R7은 -(CH2)nC(O)R9이고;
    R9은 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, OR10, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이며;
    R10은 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 아릴기 또는 헤테로사이클릴기이고;
    R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클릴기, -(CH2)nC(O)R9 및 사이클로알킬아미노알킬카르보닐기로부터 선택되며; 또는 R11 및R12가 결합되는 N 원자와 함께, R11 및R12가, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 5, 6, 7 또는 8 원자 헤테로사이클릴기 (5-, 6-, 7- or 8- membered heterocyclyl )이고;
    U는 C(O), CR13R14 또는 NR15이며;
    R13은 H, 알킬기, 사이클로알킬기 또는 알케닐기이고;
    R14는 H, OH, OR13 또는 OCOR13이며;
    R15은 H 또는 알킬기이고; 그리고
    n은 0, 1 또는 2이며;
    여기에서 알킬기 또는 사이클로알킬기는 치환기가 없거나 할로겐, 하이드록이시기, 알킬카르복시기, 아미노기, 사이클로알킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알콕시카르보닐기, 아릴알콕시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 사이클로알킬아미노기, 사이클로알킬 알킬아미노기, 헤테로사이클릴 알킬 아미노기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴아미노기, 헤테로아릴알킬아미노기, 디알킬아미노 알킬아미노기, 아릴기, 아미노 아릴기, 헤테로아릴기 및 헤테로사이클릴기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되고;
    헤테로사이클릴은 치환기가 없거나 할로겐, 하드록시기, 알콕시기, 옥소기, 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬 알킬기, 아미노기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 헤테로사이클릴 알킬기, 헤테로아릴 알킬기, 아르알킬기, 알킬헤테로아릴기, 사이클로알킬헤테로아릴기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 사이클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, 티올기, -S-알킬기, -S(O)2-알킬기, -S(O)2-알킬기, 알킬헤테로아릴기, 사이클로알킬헤테로아릴기, 알킬아미노기 및 알킬헤테로아릴아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되며;
    아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 니트로기, 알킬기, 트리프루오로메틸기, 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 헤테로아릴 알킬기 및 아르알킬기로부터 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 치환기로 치환되고;
    헤테로아릴기는 치환기가 없거나 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 니트로기 및 아미노기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 같거나 다른 그룹으로 치환되어 있다.
  10. 제9항에 따른 화합물에 있어서, R9이 수소, 할로겐, 알킬기, 사이클로알킬기, 트리플루오로메틸기 또는 OR10이고, 여기에서 R10이 수소, 알킬기, 사이클로알킬기 또는 트리플루오로메틸기이며; 그리고 알킬기 및 사이클로알킬기는is 각각의 경우에 치환기가 없는 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a')의 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 따른 화합물에 있어서, U가 NH, CO, CHOH 또는 CH2인 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a')의 화합물.
  12. 상기 제9항 내지 제11항의 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서, R2가 수소, 니트로기, 아미노기, C1-C4알킬아미노기 또는 포르밀아미노기이고,, R4는 수소 또는 클로로기이며, R5는 수소 또는 메틸기이고, R7은 C(O)OC1-C4알킬기 또는 C(O)OH인 것임을 특징으로 하는, 일반식 (1a')의 화합물.
  13. 2-아미노-4-클로로-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르;
    4-클로로-2-포르밀아미노-6-메틸-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10-람다 *6*-티아-5-아자-디벤조[a,d]-사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르;
    5-10,10-트리옥소-10,11-디하이드로-5H-10-람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르;
    5-하이드록시-10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-디벤조[a,d] 사이클로헵텐-8- 카르복실릭 애시드 메틸에스테르; 그리고
    10,10-디옥소-10,11-디하이드로-5H-10람다*6*-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-8-카르복실릭 애시드 메틸에스테르;
    로부터 선택된, 상기 제9항 내지 제12항의 어느 한 항에 따른 화합물.
  14. U가 O이고 W는 SO2, SO 또는 S (식 (1a)), U가 NH이고 W는 SO2 (식 (1a'), 그리고 R2, R3, R4, R5 및 R7가 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에서 정의된 바 와 같은, 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물을 제조하기 위하여:
    Figure 112007042240317-PCT00020
    a) U가 O 또는 NH, 그리고 W, R4, R5 및 R7는 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 E1 또는 E1' 니트로 화합물을 얻기 위하여,
    Figure 112007042240317-PCT00021
    Figure 112007042240317-PCT00022
    U가 O이고 W는 SO2, SO 또는 S (식 (1a)), U가 NH이고 W는 SO2 (식 (1a'), 그리고 R2, R3, R4, R5 및 R7가 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 일반식 E의 화합물을 니트로화시키는 단계;
    Figure 112007042240317-PCT00023
    b) U가 O 또는 NH, 그리고 W, R4, R5 및 R7는 상기에서 정의된 바와 같고, 상기 일반식 E1 또는 E1' 각각 대응하는, 일반식 E2 또는 E2'의 아미노 화합물을 얻기 위하여, 상기 일반식 E1 또는 E1'화합물을 환원시키는 단계;
    Figure 112007042240317-PCT00024
    Figure 112007042240317-PCT00025
    c) 상기 식E2의 화합물의 일차(primary) 아미노 그룹을 이전 항들 중 어느 한 항에서 정의된 R2 그룹으로 변환시키거나, 상기 식E2'의 화합물의 일차 아미노 그룹을 이전 항들 중 어느 한 항에서 정의된 R3 그룹으로 변환시키기 위하여 상기 일반식 E2 또는 E2'의 아미노 화합물을 당업계에 알려진 하나 이상의 추가적인 반응을 시키는 단계, 그리고 선택적으로, 상기 반응에 의해 얻어지는 화합물을 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 변환시키는 단계;
    를 포함하는, 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물 제조 방법.
  15. U가 O이고 W는 SO2, SO 또는 S (식 (1a)), U가 NH이고 W는 SO2 (식 (1a'), 그리고 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8가 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물을 제조하기 위하여:
    Figure 112007042240317-PCT00026
    상기 카르복실레이트 그룹 R7을 산 그룹(-알킬렌COOH(-alkyleneCOOH) 또는 -COOH)으로 변환시키기 위하여, R7이 알킬 카르복실레이트인 상기 식 (1a) 및 (1a')의 화합물을 가수분해시키는 단계, 그리고, 상기 산 그룹 R7을 치환 또는 비치환 아미드 화합물로 변환시키기 위하여 상기 단계의 결과로 생기는 화합물을 아민 화합물과 반응시키는 단계나, 상기 산 그룹 R7을 OH(-alkyleneOH) 그룹으로 변환시키기 위하여 상기 단계의 결과로 생기는 화합물을 표준적인 환원반응을 시키는 단계 중 어느 하나의 반응을 수행하는 단계, 그리고
    (i) 상기 -알킬렌 OH 그룹을 CHO(-alkyleneCHO) 또는 포르밀 그룹으로 변환시키기 위하여 상기 단계의 결과로서 생기는 화합물을 산화시키는 단계; 또는
    (ii) R7이 -알킬렌 Cl(-alkyleneCl)인 상기 식 (1a) 및 (1a')의 화합물을 형성하기 위하여, R7이 -알킬렌 OH(-alkyleneOH)인 상기 단계의 결과로서 생기는 화합물을 클로라이드와 반응시키는 단계 중 어느 하나의 반응을 수행하는 단계; R7이 -알킬렌CN(-alkyleneCN)인 상기 식 (1a) 및 (1a')의 화합물을 형성하기 위하여, R7이 -알킬렌 Cl(-alkyleneCl)인 상기 단계의 결과로서 생기는 화합물을 시아나이 드(cyanide)와 반응시키는 단계; 그리고
    R7이 -알킬렌 COOH(-alkyleneCOOH)인 상기 식 (1a) 및 (1a')의 화합물을 형성하기 위하여, R7이 -알킬렌 CN(-alkyleneCN)인 상기 화합물을 가수분해시키는 단계; 그리고
    선택적으로, R7이 -알킬렌 COOC1-C4알킬기 (-alkyleneCOOC1-C4alkyl)인 상기 식 (1a) 및 (1a')의 화합물을 형성하기 위하여, R7이 -알킬렌 COOH(-alkyleneCOOH)인 상기 화합물을 에스테르화시키는 단계; 그리고, 선택적으로, (i) 및 (ii)단계에서 얻은 상기 화합물 중 어느 하나를 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 변환시키는 단계
    를 포함하는, 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물 제조 방법.
  16. 제14항에 따른 방법에 있어서,
    a) 상기 일반식 E(여기에서 R4 , R5 및 R7이 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에서 정의된 바와 같고; U가 NH임)의 고리 화합물을 얻기 위하여, W가 SO2, SO 또는 S, 그리고 R4 ,R5 및 R7이 위에서 정의된 바와 같고, L이 NH2, 그리고 X가 할로겐인, 식 D의 화합물을 고리화시키는 단계, 또는
    Figure 112007042240317-PCT00027
    b) 히드록시 화합물을 얻기 위하여 상기 일반식 D(여기에서 R4 ,R5 및 R7이 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에서 정의된 바와 같고; L이 보호받는(protected) 히드록시 그룹이며; X가 할로겐임)의 화합물을 탈보호(deprotection)하는 단계, 그리고 상기 일반식 E(여기에서 R4, R5 및 R7이 위에서 정의된 바와 같고; U가 O임)의 화합물을 얻기 위하여 상기 히드록시 화합물을 고리화하는 단계
    중 어느 한 단계에 의한, 상기 일반식 E의 화합물 제조 방법.
  17. R4, R5 및 R7이 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 일반식 Q2의 화합물을 산화시키는 단계, 그리고, 선택적으로 상기 단계의 결과로 생기는 일반식 E2의 화합물을 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 변환시키는 단계
    Figure 112007042240317-PCT00028
    를 포함하는, R4, R5 및 R7이 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 일반식 E2의 화합물 제조 방법.
    Figure 112007042240317-PCT00029
  18. W가 SO인 하기 일반식 (1a)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 일반식 (1a)의 화합물 제조 방법:
    Figure 112007042240317-PCT00030
    여기에서 W가 S; R2, R4 , R5 및 R7이 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에 서 정의된 바와 같다.
  19. a) U가 CHOH, 그리고 R2, R4 , R5 및 R7이 상기 제9항 내지 제13항에서 정의된 바와 같은 식 (1a')의 화합물을 얻기 위하여, R2, R4 , R5 및 R7이 상기 제9항 내지 제13항에서 정의된 바와 같은 일반식 M의 화합물을 환원시키는 단계; 그리고, 선택적으로 상기 환원 단계의 결과로 생기는 화합물을 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 변환시키는 단계; 또는
    Figure 112007042240317-PCT00031
    b) U가 CH2이고 R2, R4 , R5 및 R7이 상기 제9항 내지 제13항에서 정의된 바와 같은 식 (1a')의 화합물을 얻기 위하여, U가 CHOH, 그리고 R2, R4 , R5 및 R7이 상기 제9항 내지 제13항에서 정의된 바와 같은 식 (1a')의 화합물을 환원시키는 단계, 그리고, 선택적으로 환원 단계의 결과로 생기는 화합물을 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물로 변환시키는 단계
    를 포함하는, 일반식 (1a')의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007042240317-PCT00032
    여기에서 U가 CHOH 또는 CH2, 그리고 R2, R4 , R5 및 R7이 상기 제9항 내지 제13항에서 정의된 바와 같다.
  20. 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항의 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 또는 전구약물, 그리고 약학적으로 허용되는 전달체 또는 희석제의 치료학적 유효량을 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항의 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 또는 전구약물, 그리고 약학적으로 허용되는 전달체 또는 희석제와 함께 적어도 하나의 추가적인 약학적 활성 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 약학적 조성물.
  22. 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항의 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물 및/또는 그 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 다형체 또는 전구약물 중 적어도 하나를, 약학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제(excipient) 및 적당한 경우 추가로 적절한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제와 함께 적절한 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는, 약학적 조성물 제조 방법.
  23. 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항의 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 또는 전구약물의, TNF-α활성 억제제를 제조하기 위한 용도.
  24. 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항의 일반식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 또는 전구약물의, 포유류에서 비정상적 TNF-α활성 관련 장애의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 용도.
  25. 제24항에 따른 용도에 있어서, 상기 비정상적 TNF-α활성 관련 장애가: 염증성 장질환, 염증, 류머티스 관절염, 청소년 류머티스 관절염, 건선 관절염, 골 관절염, 난치성 류머티스 관절염, 만성 비류머티스 관절염, 골다공증/골흡수, 크론병, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 동맥경화증, 허혈-재관류 손상, 관상동맥질환, 혈 관염, 아밀로이드증, 다발성 경화증, 패혈증, 만성 재발성 포도막염, C형 간염 바이러스 감염, 말라리아, 궤양성 대장염, 악액질, 건선, 형질세포종, 자궁내막증, 베체트병, 베게너육아종증, 수막염, 에이즈, 인체면역결핍바이러스 감염, 자기면역질환, 면역 결핍증, 분류불능형 면역부전증(CVID), 만성 이식편대숙주병, 외상 및 이식 거부반응, 성인 호흡곤란증후군, 폐 섬유증, 재발성 난소암, 림프증식성 질환, 난치성 다발성골수종, 골수증식성 질환, 당뇨병, 청소년 당뇨병, 강직성 척추염, 그리고 피부 지연형 과민성 질환, 알츠하이머병, 전신성 홍반성 루푸스, 알레르기성 천식을 포함하는 것임을 특징으로 하는, 포유류에서 비정상적 TNF-α활성 관련 장애의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 용도.
  26. 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에 따른 상기 식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 또는 전구약물의, 포유류에서 비정상적 TNF-α활성 관련 염증 상태의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 용도.
  27. 제26항의 용도에 있어서, 상기 염증 상태가 염증성 장질환, 염증, 류머티스 관절염, 청소년 류머티스 관절염, 건선 관절염, 골 관절염, 난치성 류머티스 관절염, 만성 비류머티스 관절염, 크론병, 골다공증/골흡수 또는 알레르기성 천식을 포함하는 것임을 특징으로 하는, 포유류에서 비정상적 TNF-α활성 관련 염증 상태의 예방제 또는 치료제를 제조하기 위한 용도.
  28. 상기 제1항 내지 제13항의 어느 한 항에 따른 상기 식 (1a) 또는 (1a')의 화합물, 또는 그 토토머, 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화합물, 약학적으로 허용되는 다형체 또는 전구약물의, 적어도 하나의 다른 약학적 활성 화합물과 함께 순차적이거나 동시에 투여되는, 포유류에서 비정상적 TNF-α활성 관련 장애의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 용도.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2756255A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
CN102595894A (zh) * 2009-08-27 2012-07-18 美国政府卫生与公众服务部 治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物
WO2011075375A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Schering Corporation Fused tricyclic compounds for the treatment of inflammatory disorders
BR112012014519A8 (pt) * 2009-12-18 2017-12-26 Basilea Pharmaceutica Ag antibióticos tricíclicos
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
GB201507903D0 (en) * 2015-05-08 2015-06-24 Oncopeptides Ab Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
CN106995382A (zh) * 2016-01-25 2017-08-01 济南和润化工科技有限公司 一种催化氢化法生产3-甲基-4-氨基苯甲酸的方法
CA3018992A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused hexacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CA3019026A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CA3018907A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
EA201892142A1 (ru) * 2016-04-01 2019-04-30 Юсб Байофарма Спрл Конденсированные пентациклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
CN106831460A (zh) * 2017-02-24 2017-06-13 青铜峡市嘉华化工有限公司 3‑甲基‑4‑氨基苯甲酸的制备方法
USD817148S1 (en) * 2017-04-05 2018-05-08 Dormakaba Canada Inc. Locking system housing
CN107501106A (zh) * 2017-08-14 2017-12-22 中涛新材料有限公司 一种催化加氢制备3‑甲基‑4‑氨基苯甲酸的方法
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体
CN115010621B (zh) * 2022-07-21 2023-11-03 山东百启生物医药有限公司 一种4-溴-3-甲基苯甲腈的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48807A0 (en) * 1975-02-18 1976-03-31 Syntex Inc Novel 6,11-dihydrodibenzo-thiepin-11-ones,their preparation and compositions containing them
US4130654A (en) * 1978-01-30 1978-12-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 4-(8X-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-yl)-4-oxobutyric acids, methods of preparation, compositions and uses thereof
IL57077A0 (en) * 1978-04-21 1979-07-25 Syntex Inc 6,11-dihydrodibenzo-thiepin-11-one s-oxides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2094790B (en) * 1981-03-13 1985-10-09 Spofa Vereinigte Pharma Werke Tricycle compounds
JPH0240662A (ja) 1988-08-01 1990-02-09 Ricoh Co Ltd 電子写真用感光体
US5036067A (en) 1990-03-14 1991-07-30 Merck & Co., Inc. Dibenzoheterocyclic hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase
JPH08119920A (ja) 1994-10-18 1996-05-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式アニリド誘導体
US5698551A (en) * 1995-04-07 1997-12-16 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
JPH0940662A (ja) 1995-05-24 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 三環式化合物
JPH11130772A (ja) 1997-10-28 1999-05-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含窒素複素環化合物
AR014195A1 (es) 1997-12-29 2001-02-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles para el tratamiento de procesos inflamatorios, composiciones anti-inflamatorias que los comprenden, ymetodos para prepararlos
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors

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