CN102595894A - 治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物 - Google Patents

治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102595894A
CN102595894A CN2010800380710A CN201080038071A CN102595894A CN 102595894 A CN102595894 A CN 102595894A CN 2010800380710 A CN2010800380710 A CN 2010800380710A CN 201080038071 A CN201080038071 A CN 201080038071A CN 102595894 A CN102595894 A CN 102595894A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
malaria
inhibitor
treatment
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800380710A
Other languages
English (en)
Inventor
苏新传
苑京
迪帕克·拉杰
西蒂波恩·帕塔拉蒂洛克拉特
兰·约翰逊
黄瑞丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
United States, Represented by Secretary Department of Health
US Department of Health and Human Services
Original Assignee
United States, Represented by Secretary Department of Health
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by United States, Represented by Secretary Department of Health filed Critical United States, Represented by Secretary Department of Health
Publication of CN102595894A publication Critical patent/CN102595894A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了通过给患有或疑似患有疟疾感染的哺乳动物施用本发明的化合物而治疗和预防哺乳动物的疟疾感染和传播的方法和化合物。本发明还提供了能够杀死或停止疟原虫生物、特别是恶性疟原虫生长，从而预防或阻断疟疾传播以及治疗疟疾感染的药物组合物。

Description

治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物
政府利益
本公开内容开发期间进行的工作利用了美国卫生署的内部支持。美国政府享有本发明的某些权力。
技术领域
本发明涉及治疗性化合物、含有该治疗性化合物的药物组合物以及它们在预防和治疗疟疾感染中的应用。
背景技术
恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的生命周期是任何生物中最复杂的生命周期之一。其完整的生命周期包括在人以及蚊体内的细胞内阶段和细胞外阶段。
对新人类宿主的感染在携带者蚊食血时开始。在叮咬进食的过程中，蚊唾液中含有孢子(Sporoziote)的唾液被注入人类宿主体内。虽然这些孢子中的一些进入血流，但最近的工作表明大多数孢子沉积在真皮中，而并不直接进入血中。在注入皮肤后3小时内，大多数孢子经血流、淋巴系统或通过组织直接迁移而离开注入位点。无论采取何种途径，孢子必须通过皮肤和最终靶器官肝脏二者中的细胞屏障而迁移。对这一点，最近表明疟原虫孢子能够无需在细胞内启动复制就穿过细胞。
一旦孢子处于血流中，它们就开始快速定位到肝脏。这种对肝脏组织的偏好是由孢子的主要表面蛋白即环孢蛋白(CSP)与肝脏的松散的基底膜中存在的高度硫酸化的蛋白聚糖之间的相互作用介导的。一旦孢子抵达肝脏，似乎孢子利用包括滑行运动的过程活跃地侵入库普尔细胞。这一不涉及鞭毛的过程涉及了寄生虫膜蛋白与寄生虫分泌的细胞外多糖基质之间的相互作用。另外，细胞侵袭涉及孢子(zoite)顶端存在的称为微丝和棒状体的分泌细胞器的蛋白和其他分子的有序释放。随后孢子穿过所侵袭的细胞，穿入血窦空间，并进而迁移通过若干其他肝细胞。孢子然后侵袭最终的肝细胞，并且寄生虫形成称为寄生泡(PV)的包装结构。此时，这种生物开始了肝脏阶段(LS)生长。
对这种生物在肝脏阶段的生长了解很少。不过，所知的是在PV形成后，孢子分化为肝脏原虫。此分化之后，是快速的生长和通过称为红细胞外分裂生殖的过程进行的无性复制，这需要具有从宿主获得营养的能力，以及使细胞体积增大但不损伤宿主细胞的能力。这后一种能力与寄生虫赋予宿主细胞抗凋亡的能力相关。生命周期的这一阶段在微裂子的产生中达到顶点，所述微裂子释放入血。
一旦进入血中，寄生虫开始生命周期的血液阶段或红细胞阶段。正是感染的这一阶段导致了与疟疾相关的病理情况。由于早期疟原虫的环状形态，该阶段也称为环阶段。在该期中，微裂子侵袭红细胞并经历营养期，在营养期中寄生虫变大。疟原虫的变大导致活跃代谢，这包括消化宿主细胞质和水解血红蛋白。随着导致裂殖体形成的多轮核分裂，营养期结束。这些裂殖体然后出芽成微裂子，所述微裂子在所感染的红细胞破裂时释放。一旦释放，微裂子就感染新的红细胞，并开始另一轮血液阶段复制。
在随后几轮复制中，一些寄生虫从无性复制策略转变为有性复制策略。在这种复制策略中，一些寄生虫分化为大配子体或小配子体。这些包含单核的配子体是充满整个红细胞的大寄生虫。在其释放入血之后，配子体被蚊在食血过程中摄入。这开始了称为产孢子周期的过程。
一旦进入蚊的胃中，小配子体穿入大配子体，导致合子形成。合子形成后不久，发生减数分裂，并且球形合子转化为称作动合子的伸长的游动细胞。动合子利用其运动能力穿入所食血液周围的基质，并穿过若干层表皮细胞，之后穿过表皮的基底侧而出来。在到达基底表面时，动合子开始其向卵囊的转化。
卵囊的成熟是一个长期过程，需要约12天。该过程中，卵囊的尺寸长大，最终直径变为50～60μm。在该期中的一些时间点，产生孢子。这些孢子有运动能力，不过这种运动性还不成熟。最后，在很大程度上由于称为出口半胱氨酸蛋白酶(egress cysteine protease，ECP1)的半胱氨酸蛋白酶的作用，孢子从卵囊释放。
一旦释放，孢子通过循环的血淋巴被带到蚊的所有组织中。在到达唾液腺的基底层时，孢子外表面上的配体与受体相互作用，从而使孢子附着在基底面上。寄生虫移动穿过基底层，并侵袭唾液腺的腺泡细胞。该侵袭由短寿液泡介导，短寿液泡使孢子穿过腺泡细胞的细胞质，并穿出端面。该过程在孢子最终上行到唾液腺导管时结束。因此，孢子易于在下一次食血过程中感染新的宿主。
据疾控中心所述，疟疾是世界范围内最严重的公共健康问题之一，其是许多发展中国家死亡和疾病的主要原因，最容易感染小孩和孕妇。疟疾每年最少引起1百万人死亡，并且每年发生3亿5千万至5亿例临床发病。全世界疟疾死亡中超过80％发生在撒哈拉的非洲南部。目前还没有疫苗可用，并且对现有抗疟疾药物的耐药性正在增加。仅有一种药物(伯氨喹)用于杀死非红细胞阶段(配子体和肝脏阶段)寄生虫，其有严重副作用和耐药性问题，该唯一能够杀死非红细胞阶段的药物阻止了该药物的广泛使用。因此，急需新型的疟疾药物，特别是可有效治疗非红细胞阶段的药物，从而破坏该感染性生物的感染周期，进而在非感染配子体和肝脏阶段过程中预防个体之间的传播，并在红细胞阶段发展之前根除个体中的感染。
发明内容
本发明涉及能够杀死疟疾配子体从而阻断疟疾传播和治疗非红细胞阶段的疟疾感染的化合物，还涉及这些分子在预防或延缓疟原虫生物在哺乳动物之间的传播和消除或预防哺乳动物中的感染的治疗应用。
本发明人通过整合定量高通量筛选(qHTS)和遗传作图，鉴定了有效治疗和预防疟疾传播的化合物。
对7种疟疾寄生虫种系的筛选发现了大量一致的活性物(在两次重复测试中均有活性或在一次重复测试中有活性并在另一次重复测试中无结果)，所有这些活性物均抑制寄生虫生长。测试了1,279种化合物，其中约20％至30％在除W2之外的大多数种系中有活性，在W2中有40％有活性，在D10和Dd2中分别有19％和15％有活性。在对各个种系鉴定的数百种抑制剂中，约50％或以上显示了1至10μM的IC50值，6％至14％具有小于1μM的IC50值。有155种化合物抑制了所测试的全部7个种系的生长，25种化合物经鉴定以低于2μM的IC50抑制所有寄生虫种系的增殖。这25种化合物中的一些是公知的抗疟疾药物(例如奎纳克林)，而其余的化合物此前并未用于疟疾预防或治疗。
因此，本发明提供了能够杀死或停止疟原虫生物、特别是恶性疟原虫的生长的化合物，从而预防或阻断疟疾传播并治疗疟疾感染，包括非红细胞阶段的疟疾感染。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物。本发明还提供了使用这些化合物和药物组合物来治疗受试者的疟疾感染和预防或延缓疟疾感染发展(包括该疾病的非红细胞阶段)的方法。
因此，本发明的一个实施方式是通过给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物来治疗哺乳动物的疟疾感染的方法。
本发明的一个实施方式是通过给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物来预防疟疾感染的方法，所述治疗有效量的本发明的化合物通过杀死寄生虫生命周期的非红细胞阶段的疟原虫生物来阻断疟疾传播。在优选实施方式中，施用的化合物杀死疟原虫配子体。
本发明的另一实施方式是通过给携带处于非红细胞阶段的疟原虫生物的哺乳动物或疑似感染疟原虫生物的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物来治疗或消除哺乳动物的疟疾感染的方法，本发明的化合物通过杀死处于寄生虫生命周期的非红细胞阶段的疟原虫生物和/或阻断蚊的中肠中的卵囊形成而阻断疟疾传播。在优选实施方式中，所施用的化合物杀死疟原虫配子体。在这些实施方式中，本发明的化合物可以与“青蒿素类化合物”联合(同时或依次)施用，青蒿素类化合物例如青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素。优选的是，在这些实施方式中，本发明的化合物与“第三治疗有效抗疟疾化合物”联合(同时或依次)施用，第三治疗有效抗疟疾化合物例如为本芴醇、阿莫地喹、甲氟喹、磺胺多辛、和乙胺嘧啶中的至少一种。更优选的是，在这些实施方式中，本发明的化合物与青蒿素类化合物和第三治疗有效抗疟疾化合物一同施用，从而有效地治疗红细胞阶段和非红细胞阶段的疟疾。因此，通过三联药物组合，青蒿素类化合物和/或第三治疗有效抗疟疾化合物有效地治疗疟疾症状，而本发明的化合物、优选甲哌噻庚酮阻断传染性疟原虫生物的传播。
在一个方面，可用于本发明的方法的本发明的化合物包括抗组胺药、三环抗抑郁剂、血清素受体拮抗剂、二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂、Na+通道阻断剂、肥大细胞稳定剂、内皮一氧化氮合成酶抑制剂、蜂毒明肽敏感的K+通道的选择性阻断剂、叶酸拮抗剂、毒蕈硷受体拮抗剂、凋亡诱导剂、K+通道阻断剂、已知抗疟疾药、单胺氧化酶抑制剂、抗阿米巴药、淀粉样蛋白″42纤维形成的抑制剂、微管组装抑制剂、选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂、M2毒蕈硷乙酰胆碱受体活性调节剂、选择性PDGF酪氨酸激酶受体抑制剂、CYP1A1和DNA拓扑异构酶II抑制剂、自由基脂类过氧化的抑制剂、DNA合成抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗癌药、DNA拓扑异构酶I抑制剂、质子驱虫药、肾上腺素受体拮抗剂、Ca2+离子通道、排钾利尿剂、抗生素、乙酰胆碱酯酶抑制剂、血管收缩药、和肾上腺素受体阻断剂中的至少一种。
在具体实施方式中，可用于本发明的方法的本发明的化合物包括抗组胺药、三环抗抑郁剂、血清素受体拮抗剂、二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂、和Na+通道阻断剂中的至少一种。
在另一方面，可用于本发明的方法的本发明的化合物包括甲哌噻庚酮、二氯化克菌定、多西平、普罗替林(protyptiline)、维静宁、MLS000708402-02、NCGC00163169-03、MLS000556883-02、MLS000556884-02、克非庚替丁(cryphoheptidine)、克非庚替丁、地氯雷他定、苏摩提尔、地氯雷他定、喹硫平、喹硫平、阿密曲替林、布替林、去郁敏、多虑平、去甲替林、丙咪嗪、氧阿米替林、布替林、氯丙咪嗪、度硫平、二苯噻庚因、多虑平、丙咪嗪、氧米帕明、洛非帕明、三甲丙咪嗪、去郁敏、盐酸去甲丙咪嗪、盐酸地昔帕明、去甲替林、普罗替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、伊普吲哚美利蒽、美他帕明、硝奥泽平、诺昔替林、丙吡西平、奎纽帕明、阿米庚酸、奥匹哌醇、噻萘普汀、氰丙咪嗪、氰二苯噻庚因、氟曲辛、阿莫沙平、马普替林、米塞林、麦他左平、赛题替林、奥菩提林、二苯氢胺、拖来敏、罗拉他定、地氯雷他定、非索非那定、苯吡胺、西曲近、普鲁米近、氯屈米、左西替利嗪、喹硫平、美其敏、乘晕宁、西咪替丁、法莫替丁、莱尼替丁、尼扎替丁、罗西替丁、拉呋替丁、普罗替林、三甲丙咪嗪、赛庚啶、三氟拉嗪、托泊替康、阿霉素、米托蒽醌、艾拉普林(iclaprim)、艾米罗地、苯扎米、硫酸奎叮、硫酸奎因、奎纳克林二盐酸盐、二苯亚基吲哚氯化物、氯喹氨二氯化物、全氟六氢硅-地芬尼多(p-FHHSiD)、依米丁二盐酸盐氢化物、潘他米丁羟乙基磺酸盐、氯喹氨类似物、紫杉醇、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、玫瑰树碱、米托蒽醌、环孢菌素A、去甲氧正定霉素、(S)-(+)-喜树碱、氯硝柳胺、丙胺苯丙酮盐酸盐、卡西霉素、(S)-(-)-丙胺苯丙酮盐酸盐、2′-(4-氨基苯基)-[2，5′-二-1H-苯并咪唑]-5-胺(Ro 90-7501)、1，5-二(4-烯丙基二甲基铵苯基)戊-3-酮二溴化物(BW284c51)、WB 64、U-83836二盐酸盐、氨喋呤、甲氨蝶呤、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、三氨蝶呤、甲氧苄氨嘧啶、1，5-二(4-烯丙基二甲基铵苯基)戊-3-酮二溴化物、甲氟喹、青蒿素、和二氢麦角胺磺酸甲烷中的至少一种。
在本发明的一个优选方面，可用于本发明的方法的本发明的化合物包括式I的化合物：
Figure BDA0000138557510000061
其中；
X是C、N或S；并且n＝1或2(即，A和C环可以是5-7元环，B环可以是6-8元环，优选A和C环是6元环并且B环是7元环，A、B、和C环中的每一个可以是环烷基或芳基，优选的是，A和C环是芳基并且B环是环烷基。
R1、R2、和R3各自独立为H、羰基、NR5R6、卤代基(halide)、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基、芳基、或C1-6烷基，可选地用NR5R6、羟基、巯基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、或它们的组合取代；
R4是H、NR5R6、卤代基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、芳基、4-环己二烯-1-甲基哌啶、甲基丙-1-胺、N，N-二甲基丙-1-胺、N，N，2-三甲基丙-1-胺、1-丙基-4-甲基哌嗪、或C1-6烷基，可选地用羟基、巯基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-4烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或它们的组合取代；
R5和R6各自独立为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基。
在另一实施方式中，本发明是通过给哺乳动物施用至少一种本发明的化合物而预防该哺乳动物的疟疾感染的方法。
在这些方法中，可以将本发明的化合物作为其药学可接受盐、药学可接受溶剂化物、互变异构体、外消旋体、多晶型物、纯对映异构体、非对映异构体、代谢物、前药或N-氧化物来施用。
另外，本发明的一个方面是包含一种或多种本发明的化合物以及至少一种药学可接受载体的药物组合物。本发明的一个相关方面是包含本发明的治疗性化合物的至少一种前药以及至少一种药学可接受载体的药物组合物。本发明的一个相关方面是包含药物组合物的药物包装品，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物以及可选的至少一种药学可接受载体。药物组合物可以与其他化合物或疗法分开施用、同时施用或依次施用，该其他化合物或疗法用于预防疟疾、治疗疟疾、预防疟疾传播或减轻疟疾症状。
本文还提供了包含药物组合物、处方信息和容器的药物试剂盒，所述药物组合物含至少一种本发明的前药以及可选的至少一种药学可接受载体。处方信息可以记载这些药物组合物的单独施用和/或使用，或这些药物组合物与用于预防、治疗或减轻疟疾的其他疗法的组合施用和/或使用。
本文还提供了用于预防哺乳动物疟疾、治疗哺乳动物疟疾、预防哺乳动物疟疾传播、或预防哺乳动物疟疾的方法，所述方法包括给有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的任何本发明的药物组合物，所述任何本发明的药物组合物例如包括含有本发明的化合物的至少一种前药的药物组合物。
本发明的其他方面将在以下实施方式的描述中进行阐述，并且本发明的其他方面可以由所述描述显而易见，或可以通过实施本发明而知晓。然而，应该理解对实施方式的下述描述仅作为示例给出，这是因为本发明实质和范围内的各种变化和改变对本领域技术人员是显而易见的，并且涵盖在本发明范围内。
附图说明
图1显示了TAA化合物的体内杀配子体活性。感染疟原虫(Plasmodiumyoelii nigeriensis)的小鼠以不同浓度药物治疗不同时间，并暴露于蚊。食血后9～10天对分离的中肠中的卵囊计数。图1A，对以不同TAA化合物治疗1小时的小鼠食血后的蚊中的卵囊数。CAR，维静宁(100mg/kg)；CHL，氯丙嗪(30mg/kg)；DEQ，氯喹氨二氯化物(10mg/kg)；Dox，多西平盐酸盐(30mg/kg)；Ima，丙咪嗪(100mg/kg)，KET，甲哌噻庚酮(100mg/kg)；Pro，普罗替林盐酸盐(10mg/kg)。图1B，对以不同浓度的甲哌噻庚酮(KET)治疗1小时的小鼠食血后的蚊中的卵囊数，且与标准抗疟疾药物治疗的那些小鼠进行比较，所述标准抗疟疾药物有伯氨喹(PQ，5和10mg/kg)、青蒿素(ART，5mg/kg)和氯喹(CQ，10mg/kg)。图1C，对以0.5mg/kg或0.1mg/kg单次给药的甲哌噻庚酮(KET)治疗1、6或24小时的小鼠食血后的蚊中的卵囊数。图1D，对以0.5mg/kg或0.1mg/kg(实心符号)两次给药的甲哌噻庚酮(KET)治疗1、6或24小时的小鼠食血后的蚊中的卵囊数。CON，无药物对照。
具体实施方式
本发明人通过整合定量高通量筛选(qHTS)和遗传作图，鉴定了疟疾寄生虫中的化合物靶标。测试了7个疟原虫种系(包括3种遗传杂交的亲本)对已知的生物活性物LOPAC集库(Sigma-Aldrich)中1,279种生物活性化合物的响应。利用遗传杂交子嗣和等位基因置换的遗传转染法，对候选基因鉴定了3种不同化学表型(DCP)，所述化学表型显示了多种寄生虫分离物中对化合物响应的区别性标记响应。这些结果表明，寄生虫种系之间对小分子的不同响应对于探索疟疾治疗和预防所关注的药理学的分子机制是可靠表型。
因此，本发明涉及预防或治疗疟疾感染的方法，特别是通过施用至少一种本发明的化合物杀死红细胞阶段和非红细胞阶段感染哺乳动物的疟原虫生物的方法。本发明包括通过给一个或多个哺乳动物施用至少一种本发明的化合物而预防或限制哺乳动物之间的疟原虫生物传播的方法。
短语“药学可接受”在本文中用于指这样的化合物、材料、组合物、和/或剂型：它们处于合理医学判断范围内，适合用于接触人类和动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或与合理益处/风险比相当的复杂问题。
“药学可接受盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中该母体化合物通过形成其酸或碱盐而得到修饰。药学可接受盐的实例包括、但不限于如胺等碱性残基的无机或有机酸盐，或例如羧酸等酸性残基的碱或有机盐。药学可接受盐包括母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐，例如由非毒性无机酸或有机酸形成。所述常规非毒性盐包括由例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸等无机酸衍生的那些盐；和由诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸，马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟基乙磺酸等有机酸制成的盐。药学可接受盐是适合用于接触人类和动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或与合理益处/风险比相当的复杂问题的那些形式的化合物。
本文提供的化合物的药学可接受盐形式通过常规化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐例如通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或在水和有机溶剂混合物中反应而制备；通常优选非水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。合适的盐在雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)第1418页列出。
“前药”意图包括任何共价连接的载体，在所述前药施用于哺乳动物受试者时所述载体体内释放本发明的活性母体药物。由于前药已知可增强多种合乎需要的药学性质(即，溶解性、生物利用度、半寿期、和制造性等)，可以将本发明的化合物以前药形式递送。因此，本发明预期涵盖目前要求保护的化合物的前药、递送前药的方法、和含有前药的组合物。通过下述方式制备本发明的前药：修饰化合物中存在的官能团，从而使得通过常规操作或体内切割该修饰物以得到本发明的化合物。前药包括本发明的化合物，其中酰基、羟基、氨基、或巯基与任何基团成键，从而使得在将本发明的前药施用给哺乳动物受试者时，分别被切割形成游离的乙酰基、羟基、游离氨基、或游离巯基。前药的实例包括、但不限于本发明的化合物中的醇和胺官能团的乙酸盐(或酯)、甲酸盐(或酯)、和苯甲盐(或酯)衍生物。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指有效调节宿主的疟疾感染的形成或进程的量。
本领域技术人员可以理解，具有手性中心的本发明的化合物可以以光学活性形式和消旋形式存在和分离。应当理解的是，本发明的化合物包含任何具有本文所述的治疗有用性的消旋体、光学活性体、区域异构体或立体异构体形式、或它们的混合物。本领域公知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术来分离消旋体形式，或由光学活性原料合成，通过手性合成，或利用手性固定相通过层析分离)。还应该理解的是，本发明的范围不仅涵盖可能存在的各种异构体，还涵盖可合成的异构体的各种混合物。例如，如果本发明的化合物含有一个或多个手性中心，则该化合物可以以对映体选择方式合成，或者可以制备对映异构体和/或非对映异构体的混合物并分离。可以通过已知程序进行本发明的化合物、其原料和/或中间体的分离，所述已知程序例如在四卷概要Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds：Optical ResolutionInformation Center(Manhattan College，Riverdale，N.Y.)和Enantiomers，Racemates and Resolutions(Jean Jacques，Andre Collet和Samuel H.Wilen；JohnWiley&Sons，Inc.，New York，1981)中有所描述，通过引用将其整体并入本文。基本上，这种化合物的分离基于对映异构体纯部分对非对映异构体在化学或酶学结合上的物理性质差异，从而使得可通过分级结晶、蒸馏或层析来分离。
用于制造本发明药物组合物的化合物可以商购获得。另外，本发明的一些化合物可以商购获得。本发明的化合物(包括这些化合物的盐和前药在内)还可以通过有机合成领域技术人员公知的方法制备。本发明的这些化合物可以利用反应制备，所述反应在适合所用的反应物和材料并适合进行转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员可以理解的是，分子的各部分中存在的官能性必须与所提出的反应物和反应相适应。这种对于与反应条件相适应的取代基的限制是本领域技术人员容易了解的，并且必须使用交替方法。
本文还提供了含有本发明的化合物和药学可接受载体的药物组合物，所述药学可接受载体是本领域通常接受的用于向动物、特别是哺乳动物递送生物活性剂的介质。根据本领域普通技术人员视野范围内公知的多种因素来确定和接受对药学可接受载体的配制。该多种因素包括、但不限于：所配制活性剂的类型和性质；被施用含该药剂的组合物的受试者；该组合物的预计施用途径；和所靶向的治疗指征。药学可接受载体包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。所述载体除活性剂之外可包括多种不同成分和添加剂，例如本领域普通技术人员公知的出于如稳定活性剂等各种原因而包含在制剂中的附加成分。对于适合的药学可接受载体以及对其选择所涉及的因素的描述可见于各种容易获取的来源，例如雷明顿药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)。
本发明还提供了治疗患有疟疾感染的哺乳动物或预防哺乳动物发展疟疾的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用本文提供的药物组合物。所述组合物通常含有治疗有效量(即，有效预防、减轻、减少或抑制哺乳动物的疟疾感染的量)的本文提供的化合物。所述量通常包含约0.1至约1000mg/千克(施用组合物的哺乳动物体重)的化合物。可根据本领域普通技术人员满意的任何给药方案来施用治疗有效量。
例如可以通过各种胃肠外方式进行施用。适合于胃肠外施用的药物组合物包括各种水性介质，例如右旋糖水溶液和盐水溶液；二醇溶液也是有用的载体，并且优选含有活性剂成分的水溶性盐、适合的稳定剂，并且必要时可含有缓冲剂。抗氧化剂，例如单独的或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸也是合适的稳定剂；还可以使用柠檬酸及其盐；以及EDTA。另外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如氯化苯甲烷铵、对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、和氯丁醇。
作为另外一种选择，组合物可以作为固体剂型或液体形式口服施用，所述固体剂型例如胶囊剂、片剂和粉末剂；所述液体形式例如酏剂、糖浆、和/或悬浮剂。可以用明胶胶囊来容纳活性成分和适合的载体，所述载体例如、但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸、或纤维素衍生物。可以用相似的稀释剂来制作压缩片剂。片剂和胶囊剂均可被制作为缓释产品，从而提供药物长时间内的连续释放。压缩片剂可以包糖衣或膜衣，从而掩盖任何不愉快的味道，或者用于保护活性成分免受环境影响，或使片剂在胃肠道中选择性崩解。
本发明的优选制剂是适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防疟疾感染的单相药物组合物，该组合物基本上由治疗有效量的至少一种本发明的化合物和药学可接受载体组成。在优选实施方式中，本发明是适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防疟疾感染的单相药物组合物，该组合物基本上由治疗有效量的甲哌噻庚酮和药学可接受载体组成。在另一优选实施方式中，本发明是适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防疟疾感染的单相药物组合物，该组合物基本上由治疗有效量甲哌噻庚酮和青蒿素类化合物以及药学可接受载体组成。在另一优选实施方式中，本发明是适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防疟疾感染的单相药物组合物，该组合物基本上由药学可接受载体中的治疗有效量的甲哌噻庚酮、青蒿素类化合物、和第三治疗有效抗疟疾化合物组成。在这些实施方式中，“青蒿素类化合物”选自青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素。在这些实施方式中，“第三治疗有效抗疟疾化合物”优选为本芴醇、阿莫地喹、甲氟喹、磺胺多辛、和乙胺嘧啶中的至少一种。在这些实施方式中，青蒿素类化合物和/或第三治疗有效抗疟疾化合物有效地治疗红细胞阶段的疟疾，并且本发明的化合物、优选甲哌噻庚酮有效地治疗非红细胞阶段的疟疾。因此，通过三联药物组合，青蒿素类化合物和/或第三治疗有效抗疟疾化合物有效地治疗疟疾的症状，而本发明的化合物、优选甲哌噻庚酮阻断传染性疟原虫生物的传播。
本发明的另一优选制剂是适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防哺乳动物的疟疾感染的单相药物组合物，该组合物基本上由治疗有效量的至少一种本发明的化合物的前药和药学可接受载体组成。
可用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适合的混合物、植物油如橄榄油、和注射用有机酯，例如油酸乙酯。可以保持合适的流动性，例如，通过使用涂覆材料如卵磷脂，对于分散体通过保持需要的粒径，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有佐剂，例如润湿剂、乳化剂和分散剂。还可以合乎需要地在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延缓吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，来实现可注射药物形式的吸收延长。
在一些情况下，为了延长药物的效果，合乎需要的是减慢皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶的或无定形的材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶出速率，溶出速率又可取决于晶体尺寸和晶型。作为另一种选择，通过将药物溶解或悬浮在油性载质中来实现胃肠外施用药物的延迟吸收。
以诸如聚交酯-聚乙交酯等可生物降解聚合物形成药物的微囊基质，从而制成可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例和具体所用聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。储库可注射剂型还可以通过将药物包集在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。可注射材料可以灭菌，例如通过截留细菌的过滤器进行过滤。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合从而形成含有本发明的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均质的时，是指活性成分均匀分散在整个组合物中，从而使得容易将该组合物再分为效果均等的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。该固体预制剂随后再分为上述类型的单位剂型，所述单位剂型含有例如0.1至约500mg的本发明的治疗性化合物。
适合口服施用的本发明制剂可以为胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、粉末剂、颗粒剂的形式，或者为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水乳液，或为酊剂或糖浆，或为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)等，各种制剂均含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为推注剂、干药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的本发明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖丸剂、粉末剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学可接受载体混合，所述药学可接受载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下述物质：(1)填料或增补剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶出减缓剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、和它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以含有缓冲剂。利用诸如乳糖或奶糖等赋形剂、以及高分子量聚乙二醇等，可以将相似类型的固体组合物用作软和硬填充的明胶胶囊中的填料。
可以通过压缩或成型来制作片剂，片剂可选地具有一种或多种配合成分。可以利用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。可以将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物在适合的机器中成型，来制备成型片剂。
本发明药物组合物的片剂或其他固体剂型，例如糖丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以可选地被刻痕或制备有包衣和壳，例如肠衣和药物制剂领域中公知的其他包衣。还可以对其进行配制从而使其中活性成分缓释或控释，例如使用可提供合乎需要的释放性质的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。可以对它们进行灭菌，例如通过保留细菌的过滤器进行过滤。这些组合物还可以可选地含有乳浊剂，并可以为仅在胃肠道特定部分中或优选在胃肠道特定部分中释放活性成分的组合物，并且可选地以延迟方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可以为微囊形式。
本发明的片剂或丸剂可以包衣或复混，从而提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者是在前者之上的封皮的形式。所述两种组分可以由肠衣层分开，该肠衣层用以抵抗在胃中的崩解并使内组分完整穿过进入十二指肠或延迟释放。各种材料可以用于此类肠衣层或肠衣，所述材料包括多种聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、鲸蜡醇、和乙酸纤维素等材料的混合物。
本发明的化合物的口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂。除活性成分之外，液体剂型可含有本领域常用惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、稳定剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、和它们的混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以含有佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、香味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，悬浮剂可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨醇酐酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶、以及它们的混合物。
直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以表现为栓剂，该栓剂可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括，例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此可以在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。适合于阴道施用的本发明制剂还包括含有本领域中已知合适的载体的阴道栓剂、棉条、乳膏、凝胶、涂膏、泡沫或喷射制剂。
本发明的化合物的用于局部施用或透皮施用的剂型包括粉末剂、喷射剂、软膏、糊膏、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂、滴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性成分与药学可接受载体混合，需要时可以与任何缓冲剂或推进剂混合。
除活性成分之外，软膏、糊膏、乳膏和凝胶可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅化合物、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
除活性成分之外，粉末剂和喷射剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷射剂可以另外含有常用推进剂，例如氯氟烃，和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有的额外优势是将本发明的化合物可控地递送给身体。这种剂型可以通过将一种或多种本发明的化合物溶解、分散或以其他方式混入到合适的介质中，例如弹性体基质材料。还可以使用吸收增强剂来增加透过皮肤的化合物的流。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制所述流的速率。
药物制剂包括适合通过吸入或吹入施用或鼻内施用或眼内施用的那些药物制剂。对于通过吸入方式对上(鼻)或下呼吸道的施用，可以从吸入器、雾化器或压缩包装或其他递送气溶胶喷射剂的方便方式来方便地递送本发明的化合物。压缩包装可以包含适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他适宜气体。在压缩气溶胶的情况下，可以通过设置递送经计量的量的阀，从而确定单位计量。
作为另一种选择，为了通过吸入或吹入施用，所述组合物可以为干粉形式，例如一种或多种本发明的化合物和适合的粉末基质的粉末混合物，粉末基质例如为乳糖或淀粉。粉末组合物可以表现为单位剂型，例如胶囊剂或筒或者例如明胶或鼓泡包装中的单位剂型，所述粉末由此可以借助吸入器、吹入器或计量吸入器来施用。
对于鼻内施用，本发明的化合物可以通过滴鼻剂或液体喷射剂方式施用，例如可借助塑料瓶雾化器或计量吸入器。常用的雾化器是Mistometer(Wintrop)和Medihaler(Riker)。
滴剂，例如滴眼剂或滴鼻剂，可以用水性或非水性基质配制，所述基质还含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷射剂方便地由加压包装递送。可以通过简单的滴眼器-有盖的瓶或通过适合经特殊形状的封口逐滴递送液体内容物的塑料瓶来递送滴剂。
所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器中，例如，安瓿瓶和针剂瓶，并可在冻干条件下储存，只需要在使用之前加入无菌液体载体，例如注射用水。可以用无菌的上文所述类型的粉末剂、颗粒剂和片剂来制备即用的注射溶液和悬浮液。
本发明提供的制剂可以单独含有本发明的治疗性化合物，或组合含有本发明的治疗性化合物与其它治疗活性成分、和药学可接受惰性赋形剂。术语‘药学可接受惰性赋形剂’包括稀释剂、粘合剂、润滑剂/助流剂、着色剂和释放调节聚合物中的至少一种。
适合的抗氧化剂可以选自本领域已知的一种或多种药学可接受抗氧化剂。药学可接受抗氧化剂的实例包括丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸钠、丁基化羟基甲苯(BHT)、亚硫酸钠、柠檬酸、苹果酸和抗坏血酸。本发明制剂中存在的抗氧化剂浓度可以为制剂的约0.001重量％至约5重量％。
适合的螯合剂可以选自本领域已知的一种或多种螯合剂。适合的螯合剂的例子包括乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸及它们的组合。螯合剂的浓度可以为制剂的约0.001重量％至约5重量％。
剂型可以包含一种或多种稀释剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、和/或纤维素衍生物，例如木纤维素和微晶纤维素，稀释剂的量通常为约20重量％至约80重量％。
剂型可以包含一种或多种粘合剂，粘合剂的量至多为约60重量％。适合的粘合剂的实例包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、eudragits、乙基纤维素、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯醇、支链淀粉、卡波姆、预明胶化的淀粉、琼脂、黄芪胶、藻酸钠、微晶纤维素等。
适合的崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素等。其浓度可以为剂型的0.1重量％至15重量％。
润滑剂/助流剂的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡等。其浓度可以为剂型的0.1重量％至15重量％。
可以使用释放调节聚合物来形成含有本发明的治疗性化合物的延长释放的制剂。所述释放调节聚合物可以是水溶性聚合物或非水溶性聚合物。水溶性聚合物的实例包括聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯氧化物、多糖(例如藻酸盐、黄原胶等)、甲基纤维素及它们的混合物。非水溶性聚合物的实例包括丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物；纤维素衍生物，例如乙基纤维素或纤维素乙酸酯；聚乙烯、和高分子量聚乙烯醇。
本发明的另一实施方式涉及任何本文所述的前药化合物或组合物在制备用于治疗或预防疟疾或疟疾传播的药物中的应用。
本发明的又一实施方式涉及任何本文所述的化合物或组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物疟疾的药物中的应用。所述预防可以包括对哺乳动物之间疟疾传播的预防。
本文所引用的每一件公开物或专利均通过参考整体并入本文。
通过对本发明以下实施例的检验，本发明的其他目的、优势、和新型特性对本领域技术人员显而易见，以下实施例不意在具有限制性。
实施例
实施例1：利用疟原虫增殖测试筛选生物活性物化合物
通过qHTS 10的SYBR DNA结合测试(Plouffe D等.In silico activity profilingreveals the mechanism of action of antimalarials discovered in a high-throughputscreen.Proc Natl Acad Sci U S A 2008；105：9059-64.)，对已知的生物活性物的LOPAC-1280集库(Sigma-Aldrich：sigmaaldrich.com/chemistry/drug-discovery/validation-libraries/lopac1280-navigator.html)检测受感染红细胞中的疟原虫增殖。此前已经描述了本研究所用的疟原虫种系(Mu J等.Multiple transporters associated with malaria parasiteresponses to chloroquine and quinine.Mol Microbiol 2003；49：977-989)。采用了从此前描述方法改进的SYBR Green生存力测试(Plouffe D等In silico activityprofiling reveals the mechanism of action of antimalarials discovered in ahigh-throughput screen.Proc Natl Acad Sci U S A 2008；105：9059-64；Kato N等.Gene expression signatures and small-molecule compounds link a protein kinase toPlasmodium falciparum motility.Nat Chem Biol 2008；4：347-56)。简单来说，利用Multidrop Combi(Thermo Fisher Scientific Inc.)将3μl培养基分配在1536孔黑色底部透明板(Aurora Biotechnologies)中；通过针式工具(Kalypsys)加入23nLDMSO中的化合物，并加入5μl的疟原虫感染的RBC(0.3％感染寄生虫，2.5％血细胞容积比终浓度)。将平板在5％CO2的湿润培养器中37℃温育72小时，向每个孔中加入2μl裂解缓冲液(20mM Tris-HCl、10mM EDTA、0.16％皂苷、1.6％triton-X、10X SYBR Green I，由Invitrogen提供，为10,000X终浓度)。采用温和振荡将平板混合25秒，并在暗处室温温育过夜。第二天早上，在EnVision(Perkin Elmer)读板仪上测定激发波长为485(14)nm、发射波长为535(25)nm的荧光强度。对LOPAC1280集库以从29μM开始的8个(Dd2是7个)五倍稀释液对每个种系进行筛选。每个平板中包括抗疟疾药物2和3以及DMSO分别作为阳性和阴性对照。随后如(Liu S，Mu J，Jiang H，Su X.-z.Effects of Plasmodiumfalciparum mixed infections on in vitro antimalarial drug tests and genotyping.AmJ Trop Med Hyg 2008；79：178-84)所述，进行96孔板形式的SYBR Green测试。简单来说，将以1％血细胞比容稀释至1％含寄生虫的150μl同步寄生虫与50μl含化合物的培养基混合。将化合物储液(10mM)溶于乙醇或DMSO中，并一式三份以11个2倍稀释物进行测试。根据最初的qHTS的IC50值，调整各化合物的初始浓度。将平板在5％CO2、5％O2、和90％N2下于37℃温育72小时，在加入50μl裂解缓冲液后再温育30分钟，并在FLUOstar OPTIMA读板仪(BMGLabtech)上读数。利用NIAID Bioinformatic Resources(niaid-biocluster.niaidnih.gov/cgi-bin/bipod2/index.cgi)的软件分析数据。温育72小时之后测定寄生虫增殖(对应于红细胞内寄生虫生长1.5代)，每种化合物从29μM开始以7个或8个五倍稀释进行测试。每个寄生虫种系的2个独立筛选进行良好，显示0.7或以上的平均Z′因子和8倍或以上信号-背景比。通过96孔板形式的测试确定，已知抗疟疾剂的效力的值相似。每块板上有2个对照抑制剂的滴定，其显示出预期的IC50值。抗疟疾剂氯喹和奎宁存在于该集库中，对于5的由qHTS测定的IC50值相似，但对于4的测定值是96孔板测试的结果的15至20倍，这是因为4在二甲基亚砜(DMSO)中溶解度更低。虽然对于4确定的效力更低，但对于4敏感的种系HB3、3D7、和D10之间的相对效力清楚地与耐受种系区别开来。确定了1,279种化合物中每一种的固有IC50和活性值，并将筛选数据储存在PubChem(AID1828)。对每个寄生虫种系进行的重复测试的比较表明，曲线类别赋值和IC50测定有优异的一致性。对于除了Dd2之外的所有种系而言，在一次重复测试中鉴定的活性物中约80％在第二次重复测试中具有活性，对于Dd2在两次重复测试中均有活性的为55％。在并未重复的活性物中，几乎所有在其他重复测试中均显示不确定活性，很少或没有被评为无活性。在两次重复测试中评为有活性或不确定的化合物的效力相关良好，表明在两次重复测试之间IC50值测定的重复性良好。
实施例2：潜在抗疟疾化合物的发现
以7个寄生虫种系进行的筛选揭示了多种一致的活性物(在两次重复测试中均有活性，或在一次重复测试中有活性而在另一次重复测试中不确定)，所有这些活性物均抑制寄生虫生长。在所测试的1,279种化合物中，约20％至30％在除W2之外的大多数种系中有活性，在W2中有40％有活性，而在D10和Dd2中分别有19％和15％有活性。在对各种系鉴定的数百种抑制剂中，约50％或以上显示出1至10μM的IC50值，6％至14％具有小于1μM的IC50值。有155种化合物抑制所测试的所有7个种系的生长。这些全能抑制剂的效力分布提示种系之间敏感性的差异；W2最敏感，32％的化合物的IC50值为1μM或以下，而Dd2敏感性最低，有7％的化合物的IC50值低于1μM。发明人鉴定出25种对所有寄生虫种系增殖的抑制IC50均低于2μM的强效化合物。这些化合物中的一些是公知的抗疟疾药，而其他一些，例如六氢-硅-地芬尼多盐酸盐、二氯化氯喹氨，紫杉醇、和BW 284c51不是用于疟疾预防或治疗的化合物。
实施例3：疟原虫配子体化合物的发现
用2种恶性疟原虫寄生虫筛选了2,816种FDA批准的药物，2种恶性疟原虫寄生虫中的一种产生功能性配子体，另一种不产生配子体，并鉴定出约41种化合物在2种寄生虫之间对药物响应方面表现出差异(IC50的5倍差异)。
为了测试体内对传播的阻断活性，以5x106尼日尔疟原虫腹膜内(i.p.)感染了6～8周龄的CD-1系雌性小鼠。在初步试验中，在感染后第3天对动物i.p.施用单剂量的三环抗组胺和抗抑郁(TAA)化合物或制药级磷酸盐缓冲的盐水(pH7.4)。施用TAA化合物后1小时起，将动物麻醉并接触斯氏按蚊(Anophelesstephensi)群落。使蚊对小鼠吸食。将未进食或部分过饱的蚊从笼中取出。将这些蚊在24±1℃和80-90％相对湿度下保持9至10天。根据对经治疗动物和对照组食血的蚊中的卵囊计数，获取了测试化合物的杀配子体活性。在后续实验中，相似地评估了不同浓度和剂量的甲哌噻庚酮的杀配子体作用。一组在感染后第3天给予0.1、0.5、1、5、10、30或60mg/kg的单给药，并在施用化合物后1小时进行蚊吸血。使用伯氨喹、氯喹和青蒿素作为对照药物。另一组给予0.1或0.5mg/kg的单给药或间隔4小时的2次给药，并在最后药物施用后1、6或24小时进行蚊吸血。
而以未经药物治疗的小鼠为食的蚊具有平均460个卵囊/蚊，以甲哌噻庚酮(100mg/kg)和盐酸普罗替林(10mg/kg)治疗的小鼠为食的蚊表现出卵囊形成大幅减少(图1A)。特别是，治疗1小时后甲哌噻庚酮在1mg/kg时将卵囊数显著减少至平均34个卵囊/蚊，在5mg/kg时几乎完全阻断卵囊发展(图1B)。5mg/kg甲哌噻庚酮治疗组的卵囊计数(0.13个卵囊/蚊；44只蚊中2只具有卵囊)也显著低于5mg/kg伯氨喹治疗组的卵囊计数(6个卵囊/蚊；21只蚊中7只具有卵囊)。当蚊进食前的治疗时间延长至24小时时，利用单给药为0.5和0.1mg/kg的甲哌噻庚酮也获得了卵囊计数的进一步减少(分别为12和82个卵囊/蚊)(图1C)。还测试了以0.5mg/kg或0.1mg/kg进行的药物施用间隔均为4小时的两次给药(图1D)。而24小时治疗时间的0.1mg/kg双给药治疗的卵囊计数(80个卵囊/蚊)与单给药治疗的卵囊计数相似，24小时治疗时间的0.5mg/kg双给药治疗几乎完全消除了蚊中的卵囊(2个卵囊/蚊；23只蚊中有4只具有卵囊)。
对产生配子体的寄生虫和不产生配子体的寄生虫之间显示响应差异的化合物有效杀死配子体。特别是，化合物甲哌噻庚酮对阻断蚊的卵囊形成非常有效，利用为伯氨喹剂量10％的剂量就实现了与伯氨喹相似的卵囊计数减少。甲哌噻庚酮还能够以0.5μM体外彻底杀死疟原虫配子体。在小鼠体内和体外测试了相似的三环结构物，发现多种对卵囊形成有阻断活性。这些化合物是能够用于阻断寄生虫传播的药物。
为了阐释和说明目的，给出了本发明的以上描述。而且，该描述并非意图将本发明限于本文公开的形式。因此，与上述教导和相关领域的技能或知识相当的变化和修改也在本发明的范围之内。上述实施方式还用于说明已知用于实施本发明的最佳方式，并且使得本领域其他技术人员能够以所述实施方式或其他实施方式以及根据本发明的具体应用或用途所要求的各种改变来利用本发明。意图是，所附权利要求要理解为包括现有技术允许程度的替代性实施方式。

Claims (14)

1.一种阻断疟原虫寄生虫的卵囊形成和传播的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的选自下述的至少一种化合物：
a)式I的化合物：
Figure FDA0000138557500000011
其中：
X是C、N或S；并且n＝1或2(即，A和C环可以是5-7元环，B环可以是6-8元环，优选A和C环是6元环并且B环是7元环，A、B、和C环中的每一个可以是环烷基或芳基，优选的是，A和C环是芳基并且B环是环烷基；
R1、R2、和R3各自独立为H、羰基、NR5R6、卤代基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基、芳基、或C1-6烷基，可选地用NR5R6、羟基、巯基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、或它们的组合取代；
R4是H、NR5R6、卤代基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、芳基、4-环己二烯-1-甲基哌啶、甲基丙-1-胺、N，N-二甲基丙-1-胺、N，N，2-三甲基丙-1-胺、1-丙基-4-甲基哌嗪、或C1-6烷基，可选地用羟基、巯基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-4烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、或它们的组合取代；
R5和R6各自独立为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-4烷氧基，
b)为甲哌噻庚酮、二氯化克菌定、多西平、普罗替林、维静宁、甲哌噻庚酮、MLS000708402-02、NCGC00163169-03、MLS000556883-02、MLS000556884-02、伯氨喹、克非庚替丁、克非庚替丁、地氯雷他定、苏摩提尔、地氯雷他定、喹硫平、喹硫平、阿密曲替林、布替林、去郁敏、多虑平、去甲替林、丙咪嗪、氧阿米替林、布替林、氯丙咪嗪、度硫平、二苯噻庚因、多虑平、丙咪嗪、氧米帕明、洛非帕明、三甲丙咪嗪、去郁敏、盐酸去甲丙咪嗪、盐酸地昔帕明、去甲替林、普罗替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、伊普吲哚、美利蒽、美他帕明、硝奥泽平、诺昔替林、丙吡西平、奎纽帕明、阿米庚酸、奥匹哌醇、噻萘普汀、氰丙咪嗪、氰二苯噻庚因、氟曲辛、阿莫沙平、马普替林、米塞林、麦他左平、赛题替林、奥菩提林、二苯氢胺、拖来敏、罗拉他定、地氯雷他定、非索非那定、苯吡胺、西曲近、普鲁米近、氯屈米、左西替利嗪、喹硫平、美其敏、乘晕宁、西咪替丁、法莫替丁、莱尼替丁、尼扎替丁、罗西替丁、拉呋替丁、普罗替林、三甲丙咪嗪、赛庚啶、三氟拉嗪、托泊替康、阿霉素、米托蒽醌、乙胺嘧啶、艾拉普林、艾米罗地、苯扎米、硫酸奎叮、硫酸奎因、奎纳克林二盐酸盐、二苯亚基吲哚氯化物、氯喹氨二氯化物、甲氨蝶呤、全氟六氢硅-地芬尼多(p-FHHSiD)、依米丁二盐酸盐氢化物、潘他米丁羟乙基磺酸盐、氯喹氨类似物、紫杉醇、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、玫瑰树碱、米托蒽醌、环孢菌素A、去甲氧正定霉素、(S)-(+)-喜树碱、氯硝柳胺、丙胺苯丙酮盐酸盐、卡西霉素、(S)-(-)-丙胺苯丙酮盐酸盐、2′-(4-氨基苯基)-[2，5′-二-1H-苯并咪唑]-5-胺(Ro 90-7501)、1，5-二(4-烯丙基二甲基铵苯基)戊-3-酮二溴化物(BW284c51)、WB 64、U-83836二盐酸盐、氨喋呤、甲氨蝶呤、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、三氨蝶呤、甲氧苄氨嘧啶、1，5-二(4-烯丙基二甲基铵苯基)戊-3-酮二溴化物、甲氟喹、青蒿素、和二氢麦角胺磺酸甲烷中的至少一种的化合物，和
c)抗组胺药、三环抗抑郁剂、血清素受体拮抗剂、二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂、Na+通道阻断剂、肥大细胞稳定剂、内皮一氧化氮合成酶抑制剂、蜂毒明肽敏感的K+通道的选择性阻断剂、叶酸拮抗剂、毒蕈硷受体拮抗剂、凋亡诱导剂、K+通道阻断剂、已知抗疟疾药、单胺氧化酶抑制剂、抗疟疾阿米巴、淀粉样蛋白″42纤维形成的抑制剂、微管组装抑制剂、选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂、M2毒蕈硷乙酰胆碱受体活性调节剂、选择性PDGF酪氨酸激酶受体抑制剂、CYP1A1和DNA拓扑异构酶II抑制剂、自由基脂类过氧化的抑制剂、DNA合成抑制剂、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗癌药、DNA拓扑异构酶I抑制剂、质子驱虫药、肾上腺素受体拮抗剂、Ca2+离子通道、排钾利尿剂、抗生素、乙酰胆碱酯酶抑制剂、血管收缩药、和肾上腺素受体阻断剂中的至少一种。
2.一种通过杀死或停止疟原虫生物在哺乳动物中的生长而治疗疟疾的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用如权利要求1所述的至少一种化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述疟原虫生物处于非红细胞阶段。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物有效地杀死疟原虫配子体。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种化合物以药物组合物施用。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种化合物以药学可接受盐、药学可接受溶剂化物、互变异构体、消旋体、多晶型物、纯对映异构体、非对映异构体、代谢物、前药或N-氧化物施用。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种化合物是甲哌噻庚酮。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种化合物是甲哌噻庚酮和青蒿素。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种化合物是甲哌噻庚酮和选自青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、二氢青蒿素、本芴醇、阿莫地喹、甲氟喹、磺胺多辛、和乙胺嘧啶中的至少一种药物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药物同时施用。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药物依次施用。
12.一种适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防疟疾感染的单相药物组合物，所述单相药物组合物基本上由治疗有效量的甲哌噻庚酮和药学可接受载体组成。
13.一种适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防疟疾感染的单相药物组合物，所述单相药物组合物基本上由治疗有效量的甲哌噻庚酮和青蒿素以及药学可接受载体组成。
14.一种适合胃肠外或口服施用的用于阻止、治疗或预防疟疾感染的单相药物组合物，所述单相药物组合物基本上由治疗有效量的甲哌噻庚酮和选自青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、二氢青蒿素、本芴醇、阿莫地喹、甲氟喹、磺胺多辛、和乙胺嘧啶中的至少一种药物以及药学可接受载体组成。
CN2010800380710A 2009-08-27 2010-08-27 治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物 Pending CN102595894A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23741709P 2009-08-27 2009-08-27
US61/237,417 2009-08-27
PCT/US2010/047019 WO2011025969A1 (en) 2009-08-27 2010-08-27 Compounds that treat malaria and prevent malaria transmission

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102595894A true CN102595894A (zh) 2012-07-18

Family

ID=43628406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800380710A Pending CN102595894A (zh) 2009-08-27 2010-08-27 治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US9375424B2 (zh)
EP (1) EP2470013A4 (zh)
CN (1) CN102595894A (zh)
CA (1) CA2772085A1 (zh)
IN (1) IN2012DN01684A (zh)
WO (1) WO2011025969A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017050297A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Sun Jet Biotechnology Inc. Combination therapy for ev71 infection
CN109312363A (zh) * 2018-04-26 2019-02-05 广州中科蓝华生物科技有限公司 一种减毒系统及其应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013043744A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Inception 1, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
WO2013082469A2 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 University Of Vermont And State Agricultural College Methods and compositions for treating infections
WO2014031872A2 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
WO2014113495A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activation or reactivation of ache
US10562922B2 (en) 2016-02-19 2020-02-18 Council Of Scientific And Industrial Research Silicon based cyclic compounds and pharmaceutical compositions for treating malaria and toxoplasmosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011757A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for inhibiting transmission of malaria

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5373005A (en) * 1988-04-20 1994-12-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Despiramine in the treatment of drug-resistant malarial infections
US5853739A (en) * 1988-05-02 1998-12-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Transmission-blocking vaccine against malaria
DE3821392A1 (de) * 1988-06-24 1989-12-28 Nattermann A & Cie Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on (ebselen)
US5021426A (en) 1990-02-26 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method of traeting malaria with cyproheptadine derivatives
CA2192203A1 (en) 1994-06-17 1995-12-28 Werner Hofheinz N,n'-bis(quinolin-4-yl)-diamine derivatives, their preparation and their use as antimalarials
CA2361734A1 (en) * 1999-01-26 2000-10-12 Andre Rosowsky Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
CA2429539A1 (en) * 2000-11-22 2003-05-30 Tsutomu Takeuchi Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives
US7670631B2 (en) 2003-03-12 2010-03-02 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Method for the prevention of malaria infection of humans by hepatocyte growth factor antagonists
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
TW200615273A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Fused tricyclic compounds as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
WO2008064011A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 The Government Of The U.S. Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Acridone compounds
WO2009026858A1 (es) * 2007-08-28 2009-03-05 Centro De Quimica Farmaceutica Derivados de la acridinona como agentes antiparasitarios, antifungicos y antivirales.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011757A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for inhibiting transmission of malaria

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NARESH SINGH, S.K. PURI: "Causal prophylactic activity of antihistaminic agents against Plasmodium yoelii nigeriensis infection in Swiss mice", 《ACTA TROPICA》 *
黄文洲等: "酮替芬治疗猴疟的研究", 《药学学报》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017050297A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Sun Jet Biotechnology Inc. Combination therapy for ev71 infection
US10548915B2 (en) 2015-09-25 2020-02-04 Sun Jet Biotechnology Inc. Combination therapy for EV71 infection
CN109312363A (zh) * 2018-04-26 2019-02-05 广州中科蓝华生物科技有限公司 一种减毒系统及其应用
CN109312363B (zh) * 2018-04-26 2022-07-15 中科蓝华(广州)生物医药技术有限公司 一种减毒系统及其应用
US11524060B2 (en) 2018-04-26 2022-12-13 Guangzhou Cas Lamvac Biotech Co., Ltd Attenuation system and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2772085A1 (en) 2011-03-03
US9375424B2 (en) 2016-06-28
EP2470013A1 (en) 2012-07-04
EP2470013A4 (en) 2013-05-01
IN2012DN01684A (zh) 2015-06-05
WO2011025969A1 (en) 2011-03-03
US20160303103A1 (en) 2016-10-20
US20120196882A1 (en) 2012-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102595894A (zh) 治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物
AU2002246636B8 (en) Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US8486987B2 (en) Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors
US8802702B2 (en) Compounds for reducing drug resistance and uses thereof
CN102836163A (zh) 治疗疟疾的铁氯喹与青蒿素衍生物组合物
Liu et al. In vivo and in vitro efficacies of mebendazole, mefloquine and nitazoxanide against cyst echinococcosis
US20200338157A1 (en) Compositions and methods for the treatment of fungal infections
Nontprasert et al. Assessment of the neurotoxicity of oral dihydroartemisinin in mice
JP5681227B2 (ja) メチルフェニデート誘導体を含む治療剤及び医薬組成物
Na-Bangchang et al. Activity of artemether azithromycin versus artemether-doxycycline in the treatment of multiple drug resistant falciparum malaria
TWI402071B (zh) 用於治療嚴重瘧疾之雙噻唑鎓鹽或其前驅物與青蒿素或其衍生物之組合
CZ298269B6 (cs) Orální farmaceutický prípravek
JPS6256425A (ja) マラリア治療用の組合せ製剤
CN115487191B (zh) Quisinostat，一种新型的高效抗疟药物
CN101646432A (zh) 治疗破坏性行为障碍的方法
Elfawal et al. Artemisia annua and artemisinins are ineffective against human Babesia microti and six Candida sp
US10562922B2 (en) Silicon based cyclic compounds and pharmaceutical compositions for treating malaria and toxoplasmosis
CA3096721A1 (en) Combination of quinoline-4-carboxamides and benzonaphthyridine derivatives as antimalarial drug combination
HU220605B1 (hu) Eljárás benflumetol-tartalmú maláriaellenes szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására
CN106821975A (zh) 一种莫奈太尔口服液及其制备方法和应用
US11485714B2 (en) Hydroxyethylamine-based piperazine compounds, and methods of producing and using the same for treating disease
WO2010054382A1 (en) Compounds, compositions, and methods for treating malaria or leishmaniasis
CN117281822A (zh) 一种含有阿托伐醌与伊维菌素的组合物及其途
CN1259048C (zh) 联苯双酯作为肿瘤多药耐药逆转剂的新用途
WO2022183111A1 (en) Compositions and methods for the treatment of plasmodium falciparum malaria

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120718