JPH04120076A - ジチオールイリデン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、肝疾患の予防治療剤として有用な、新規ジチ
オールイリデン誘導体に関する。

従来の技術 肝炎、肝硬変等に代表される肝疾患の治療に対しジチオ
ールイリデン誘導体が有効であることが知られている（
例えば、特公昭５６−１８５７９号、特開昭６０−１９
７６５８号、 同昭６１ １３７８８３号、 同昭６１ 号公報）。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、種々の肝疾患に対し優れた治療および
予防効果を持つ新規ジチオールイリデン誘導体を提供す
ることにある。

課題を解決するための手段 本発明は、式 （式中、Ｒ１は、水素、アルキルまたは−（［：Ｏ２）
ｔ’Ｚ〔式中、１１は１．２または３であり、Ｚｌは−
ＯＲ’（式中、Ｒ４は水素またはアルキルを表わす）、
ＮＲ”Ｒ４１１（式中、Ｒ４ＡおよびＲ４″は同一また
は異なって前記Ｒ４の定義と同じである）、ａは−ＣＨ
２−−０−−３−または−ＮＲ５−（式中、Ｒ５刈エユ
′ Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、アルキル
、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲ’　Ｃ式中、Ｒ６
は水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＲ”　（式中、
Ｒ４ａは前記Ｒ４の定義と同じである）または−ＣＨ２
ＣＯ２Ｒ”　（式中、Ｒ４ａは前記と同義である）を表
わす〕、−０−（ＣＨｚ）ｎ’−Ｗ’−（ＣＨ２）ｎ”
−Ｗ２−（ＣＨ２）Ｃ３−Ｈ（式中、ｗｌは−０−また
は−８−を表わし、ｗ２は単結合、−〇−または−８−
を表わし、ｎｌは１．２または３であり、Ｃ２およびＣ
３は同一または異なって、０．１．２または３である）
　、−ＣＯ□Ｒ’　（式中、Ｒ７は水を表わす）　、−
ＮＨＣＯＲ”　（式中、Ｒ４″は前記と同義である）ま
たはＲ２およびＲ３が互いに隣接して形成されるメチレ
ンジオキシを表わし、Ｘは、−〇−または−ＮＲ＠−Ｃ
式中、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、−（ＣＨａ）ｚ“Ｚ２〔式中、Ｊｌａは前記１１の定
義と同じであり、Ｚ２はシクロアルキル、ＯＲ”　（式
中、Ｒ４ｂは前記Ｒ４の定義と同じである）０−（口Ｌ
）ｎ”−Ｗ”−（ＣＬ）ｎ”−Ｗ”−（ＣＬ）ｎ”−Ｈ
（式中、Ｈｌａ　、　Ｈ２ａ　％ｎｌａ　、　Ｃ２−お
よびｎ　３　ａはそれぞれ前記ｉｌｌ、　＠２．　ｎｌ
、Ｃ２およびＣ３の定義と同じである）、−５Ｒ４ｂ（
式中、Ｒ４ｂは前記と同義である）　、−ＮＲ”Ｒ４Ｅ
（式中、Ｒ＠ｏおよびｊ１４Ｅは同一または異なって前
記Ｒ４の定義と同じである）、Ｃ０２Ｒ４ｂ（式中、Ｉ
（４ｂは前記と同義である）、Ｏ′ 結合を表わし、単結合のとき、ｂは−ＮＨ−を、二重結
合のとき、ｂは・Ｎ−を表わし、Ｃは−ＣＨ２−１−〇
−８−または−ＮＲ”−（式中、１１４ｂは前記と同義
である）を表わし、Ｑｌおよび口２は同一または異なっ
て、水素、アルキル、−ＣＦ、、−ＯＲ”　　（式中、
Ｒ４ｃは前記Ｒ４の定義と同じである）　、−Ｃ０２Ｒ
４ｂ（式中、Ｒ４ｃは前記と同義である）、ハロゲンま
たはピリＮＲ”−（式中、１１４ｂは前記と同義である
）を表わし、ｅ、ｆおよびｇは同一または異なって、Ｃ
Ｈ−または・Ｎ−を表わし、ローは前記と同義である〕
ローあるいは口２の定義と同じであるか、または隣接す
るＱ’あるいは０２と一緒になって形成されるメチレン
ジオキシを表わし、ｇ、ＱｌおよびＯ２は前記と同義で
ある）を表わす］　、−（ＣＬ）　ｔ’“−Ｗ３−Ｚ３
［式中、１１３は一〇−−Ｓ−または−ＣＯ−を表わし
、Ｚ３　　はし、１１は前記と同義である〕、 −（ＣＬ）　ｔ’・−ＣＱＮＨ−Ｚ’　Ｃ式中、Ｚ４は
水素、−（ＣＨ，）２ＳＳＣ（ＣＨ３）、ＣＨＣＯ２Ｒ
４ｂ（式中、Ｒ４ｂは前記と 義である）を表わす３、−ＣＩＩ２ＣＩＩ＝ＣＨ−Ｚ５
Ｃ式中、Ｚ５はフェニルまたは−Ｃｏ、Ｒ”　　（式中
、Ｉｔ４ｂは前記と同義である）を表わす〕、−ＣＯＲ
’　　（式中、Ｒ９は水素、アルキル、シクロアルキル
またはアルケニルを表わす）、−ＣＯ−（ＣＨ２）　ｔ
”ｌ”（式中、１２は０、■、２または３であり、Ｚ２
は前記と同義である）、−ＣＯ（ＣＨ，）　ｔ・・−１
１’−Ｚ’　　Ｃ式中、Ｗ４は−０−−Ｓ−また（ＣＨ
＝）　ｔ“ｈ４７〔式中７１ｂは前記β１の定義と同じ
であり、Ｚ７は−ＯＲ”　（式中、ｌ１４ｂは前記と同
義である）　、−ＮＲ４ＤＲ”　　（式中、Ｒ２Ｏおよ
びＲ２Ｈは前記と同義である）または−ＣＯ２Ｒ”　（
式中、Ｒ４ｂは前記と同義である）を表わす〕または−
ＣＳＳＲ’　（式中、Ｒ９は前記と同義である）を表わ
す〕を表わし、Ｙは、−ＣＬ−または−ＣＯ−を表わす
）で表わされるジチオールイリデン誘導体またはその薬
理学的に許容される塩に関する。

式（１）の各基の定義における、アルキルとしては、炭
素数１〜１２の直鎖または分岐状のアルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル等があげられ、アルケ
ニルとしては炭素数２〜２０の直鎮または分岐状のアル
ケニル、例えハヒニル、アリル、クロチル、プレニル、
ケラニル等があげられ、アルキニルとしては炭素数２〜
６のアルキニル例えばエチニル、プロピニル等があげら
れ、シクロアルキルとしては炭素数３〜８のシクロアル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等があげられ
、ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素があ
げられる。

化合物（１）の薬理学的に許容される塩としては塩酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩または
、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩等の有機酸塩があげられる。

つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段に付することにより容易
に実施することができる。

製造法１ （ＩＩ） （ＩＩＩ） （式中、Ｒ１、 Ｒ２、 Ｒ３、 ＸおよびＹは前記と同義で ある） 化合物（１）は、 化合物（ＩＩ）と２ メチルチオ １．３−ジチオリウムアイオダイド（■）〔ジャーナル
　オブ　オルガニック　ケミストリー（Ｊ、　ＯｒｇＣ
ｈｅｍ）、　３９巻、２４５６頁、　１９７４年〕とを
塩基の存在下に反応することにより、得ることができる
。

塩基としては例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ｔｅｒｔ
−ブトキンカリウム等が、反応溶媒としては例えば、メ
タノール、エタノール、エーテル、イソプロピルアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド、ジメトキンエタン等が用いられる
。反応は０〜５０℃で２〜２４時間で終了する。

原料化合物（ＩＩ）は〔フーロピアン　ジャーナル　オ
ブ　メディシナル　ケミストリー（Ｅｕｒ、　、ＩＭｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、）、　２０巻、２０７頁、　　１９８
５年；　テトラヘドロン　レター（Ｔｅｔｒａｈ＋Ｊｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ）、　４９９３頁。

４１巻、　１９６６年〕等に記載された方法またはそれ
に準じて製造することができる。

また、原料化合物（ＩＩ）の一つ、化合物Ａは次式に従
い製造することができる。

（Ａ） （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である）アミノア
セトフヱン（化合物Ｂ）とブロモ酢酸エチルを無溶媒ま
たは溶媒中、ヨウ素化剤および脱ハロゲン化水素剤の共
存下に、反応させ化合物Ａを得る。

溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、アセトン、
メチルエチルケトン、アセトニトリル、１−４−ジオキ
サン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム等
が、脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基が、ヨウ素化剤とし
ては例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が用い
られる。反応は４０〜１００℃で２〜２４時間で終了す
る。

製造法２ （Ｖ） （Ｉ　　ａ） Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は前記と同義である）化合物（Ｉ
）において、Ｒ１が−（ＣＨ，＞ｚ“−Ｚｌａである化
合物（Ｉａ）は上記製造工程に従い得ることができる。

まず、化合物（１）でＲ’が−（ＣＨ２）　、ｇ’−Ｏ
Ｈである化合物（Ｉ−１）を塩素化することにより化合
物（■）を得る。

塩素化反応は、例えばメタンスルホニルクロリドとリチ
ウムクロリドを用い、好適には２．４．６　一つりジン
等の塩基の共存下に行う。反応は０〜５０℃で、３〜２
４時間で終了する。

次いで、得られた（ｒＶ）とヨウ素化剤とを反応させて
化合物（Ｖ）を得る。

ヨウ素化剤としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム等が用いられ、反応溶媒としては、例えばアセ
トニトリル、メチルエチルケトン、アセトン等が用いら
れる。反応は４０〜１００℃で１〜２４時間で終了する
。

得られた化合物（Ｖ）と次式 （式中、Ｒ“　Ｒ４Ｂ　、　ａおよびｍは前記と同義で
ある） で示されるアミン類（ＶＩ）とを反応させて、化合物（
Ｉ　ａ）を得ることができる。

反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等が用いられる。

反応は０〜４０℃で１〜３時間で終了する。

製造法３ ＣＨ２２：” （１−２）　　　　　　　　　　　　（Ｉ　ａａ）（式
中、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＺｌａは前記と同義である）
化合物（Ｉａ）においてＹが一〇〇−で１１が１である
化合物（Ｉａａ）は、上記製造工程に従い、化合物（Ｉ
）において、Ｙが−ＣＯ−でＲ’が水素である化合物（
１−２）と化合物（ＶＴ）もしくはその塩酸塩およびバ
ラホルムアルデヒドとを酸の存在下反応させて、得るこ
ともできる。

酸としては例えば塩酸、酢酸、硫酸あるいはこれらの混
合物が用いられる。反応は４０〜１００℃で５〜１５時
間で終了する。

製造法４ （式中　１（ＢａはＲ８の定義中のアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、−（ＣＨ２）　ｔ−・−Ｚ２、−（Ｃ
Ｌ）　ｔ“−賀３−Ｚ３または−Ｃ）１２ＣＩＩ＝ＣＩ
Ｉ−Ｚ５を表わし、Ｒ’、　Ｒ２、Ｒ３およびＹは前記
と同義である） 化合物（１）においてＸが−ＮＲ”−である化合物（Ｉ
　ｂ）は、上記工程に従い、化合物（Ｉ）においてＸが
−ＮＨ−である化合物（Ｉ−３）と次式％式％（） （式中、Ｒ８ａは前記と同義であり、Ｈａｄは塩素、臭
素またはヨウ素のハロゲン原子を表わす）で表わされる
ハロゲン化物（■）とを、無溶媒または溶媒中、必要に
より塩基の存在下、反応させて得ることができる。

溶媒としては例えば、トルエン、エタノール、キシレン
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、Ｎ
、Ｉｆ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。

塩基としては例えば炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。反応は４０〜１
００℃で５〜１５時間で終了する。

製造法５ （ＩＸ） （Ｉ　ｂａ） しづ７゛゛〜Ｓ （口Ｈ２）ｔ； ’−５−２３ （Ｔ　ｂｂ） （式中、 ２ａ はＺ２の定義中の−ＳＲ” ＮＲ”Ｒ２Ｈ 化合物 （Ｉ　ｂ） において、 Ｒ１１ａが （ＣＨ２）ｔ ７２″ である化合物 （Ｉ　ｂａ）または （［：Ｒ２）ｚ ｓ−ｚ３であ る化合物 （Ｉ　ｂｂ） は、 製造法４で得られるＸが ＼ ／　Ｎ−（ＣＩ４２）　Ａ　”−１１１８テある化合物
（１−４＞製造法２と同様の方法で得ることができる。

より、 製造法６ （Ｉ　　−４）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（Ｉ　ｂｃ）（式中、２２″はＺ２の定義中の０Ｒ４
ｂまたは０−（口Ｌ）ｎ”−Ｗ”−（ＣＬ）ｎ”−Ｗ”
−（ＣＬ）ｎ”−Ｈを表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
１１″は前記と同義である）化合物（Ｉ　ｂ）において
Ｒ６°が−（ＣＨ２）　ｔ　”−１２ｂである化合物（
Ｉ　ｂｃ）は、化合物（１−４）と次Ｈａｌｌ−０−（
ＣＨ２）ｎ”−Ｗ”−（ＣＬ）ｎ’″’−Ｗ”−（ＣＬ
）ｎ”−Ｊ（式中、１１４ｂ　、　ｗｌａ　、ｗ２１　
、ｌａＪ、　ｎｌａ　、ｎ２ｍおよびｎｌは前記と同義
である）で示されるハロゲン化合物 （Ｘ） より、製造法４と同様の方法で得 ることができる。

製造法７ ７・）Ｓ 〈 （Ｃｌ（２）　ｌ　”−Ｃ［］Ｎ）ＩＺ’（式中、 各基の定義は前記と同義である） 化合物 （Ｉ　ｂ）において、Ｒ８ｂが ｉ　　　　　Ｑ２ 化合物（Ｉｂｄ）または−（ＣＨ２）　ｔ　”−ＣＯＮ
Ｈｚ’である化合物（Ｉｂｅ）は、化合物（１）におい
てＸが＼ ／Ｎ−（ＣＨ２）　ｔ　”−［：０ＯＣ（ＣＨ＊）　ｓ
である化合物（Ｉ−５）より、上記製造工程に従い得る
ことができる。

まず、化合物（Ｉ−５）を無溶媒またはハロゲン系溶媒
中強酸で処理することにより化合物（Ｉ６）を得る。

強酸としては、例えば塩酸、臭化水素、トリフルオロ酢
酸等が、ハロゲン系溶媒としては、例えばクロロホルム
、１．２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等が用いら
れる。反応は０〜１００℃で２〜２４時間で終了する。

次に化合物（Ｉ−６）をハロゲン系溶媒中、塩基の存在
下、ハロゲン化剤と反応させて化合物りを得ることがで
きる。

ハロゲン系溶媒としては、例えばジクロロメタン、１．
２−ジクロロエタン、クロロホルム等が用いられ、塩基
としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、　Ｎ
−ジメチルアニリン等が用いられる。ハロゲン化剤とし
ては例えば、塩化チオニル、オキザリルクロリド、五塩
化リン等が用いられる。反応は０〜４０℃で１〜５時間
で終了する。

化合物りをハロゲン系溶媒中、好ましくは塩基の存在下
、次式 ＼　　　　／ または Ｈ２ＮＺ’ （式中、各層の定義は前記と同義である）で示されるア
ミン類（Ｘ■）と反応させることにより化合物（Ｉｂｄ
）または化合物（Ｉｂｅ）を各々得ることができる。

ハロゲン系溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム、１２−ジクロロエタン等カ用いられ、塩基と
しては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が用し）
られる。反応は０〜１００℃で１〜１５時間で終了する
。

また、化合物（Ｉｂｄ）において、Ｒａｂかにおいて、
Ｚ４が、−ＣＨＣＨ２ＣＤＤＨもしくは０ＯＨ ＣＨ（Ｃｈ）２−ＣＤ叶の場合、ハロゲン系溶媒中、必
要ン酸またはグルタミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
と０〜４０℃で１〜５時間反応させた後、強酸を加え４
０〜１００℃で１〜１２時間反応させることにより得る
ことができる。

ハロゲン系溶媒と塩基は前述と同一のものが用いられる
。

化合物（Ｉｂｄ）において２４が ＣＬ　Ｃｌｌ３ −く口Ｈ２）　２ＳＳ−Ｃ−ＣＨ−ＮＨ２の場合、まず
ハロゲン系溶ＯＯＨ 媒中、塩基の存在下、２−（２ ピリジルジチオ） る化合物を得る。このものをアセトン−水の混合溶媒中
、リン酸緩衝液（ｐＨ６〜８）を加え、Ｄ−ペニシラミ
ンと室温で１〜２４時間反応させて、ｚ４がＣＨ，ＣＨ
３ ＼／ （ＣＨ２）２ＳＳ−Ｃ−ＣＨＮ）ｌ−である化合物を得
ることがでＤＤＨ きる。

製造法８ （Ｉ （Ｉ　ｂ　ｆ） （式中、 各層の定義は前記と同義である。

は、 化合物（Ｉ−６） と０−アミノベンゼンチオ ールとを、 ポリリン酸トリメチルシリルエステル （Ｐ　Ｐ　Ｓ　Ｅ） の存在下、反応させて得ることかで きる。

反応溶媒としてはベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等が用いられる。反応は４０〜１００℃で１〜３時間
で終了する。

製造法９ 介Ｓ ＼ （ＣＨ，）　ｔ ０ＮＩＩ２ （Ｉ−７） （ＣＨ２）ｔ Ｎ （ＸＩ） ７心Ｓ ゝＮ／ （Ｉｂｑ） （式中、各層の定義は前記と同義である。）Ｈ・、 化合物（Ｉ）ｔ：おいて、Ｘが　＝　Ｎ−（Ｃ１ｔ２）
　１　”−［：［１Ｎｌ１２である化合物（１−７）よ
り、上記製造工程に従い得ることができる。

化合物（Ｉ−７）をトルエン、キシレン等の溶媒中、４
０〜１００℃で３〜１２時間五酸化リンで処理すること
により化合物（ＸＩ）を得ることができる。

次に、化合物（ＸＩ）をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、アジ化ナトリウムと４０〜ＩＱＯ℃で６〜２８時
間反応させることにより化合物（Ｉｂｑ）を 得る二とができる。

製造法１０ ・クヘＳ （ＣＬ）ｔ　” Ｎ （Ｘｌ） （ＣＬ）ｔ ５ＮＨ２ （式中、各層の定義は前記と同義である）ができる。

まず、化合物（ＸＩ）をピリジン中、トリエチルアミン
の存在下、硫化水素と０〜５０℃で２〜５時間反応させ
ることにより、化合物（Ｘ［）を得ることができる。

次いで化合物（Ｘ［Ｉ＞と次式 ％式％（） （式中、口１は前記と同義である） で示される化合物（刈）とを反応させることにより化合
物（Ｉｂｈ）を得ることができる。

反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等が用いられる。

反応は４０〜！００℃で１０分間〜１時間で終了する。

製造法１ ｌ１ｂ （Ｉ−３＞ （Ｉ　ｃ） （式中、ｌ８ｂハＲ”（’）定１１中ノーＣＩＩＲ’　
　−ＣＤ（ＣＨ２）　ｉ＜’　２”または−ＣＤ（ＣＨ
，）　ｔ’・−Ｗ’−２’を表わし、その他の各層の定
義は前記と同義である） 化合物（Ｉ）において、Ｘが−ＮＲ″ｂ−である化合物
（Ｉ　ｃ）は、化合物（１−３）と次式％式％（） （式中、ｌ８ｂおよびＨａβは前言己と同義である）で
表わされる酸ハライド（児）とを無溶媒または溶媒中反
応させて得ることができる。

溶媒としては例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、１４ジオキサン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１２−ジクロロエタン、四
塩化炭素等が用いられる。

反応は、０〜５０℃で１〜５時間で終了する。脱ハロゲ
ン化水素剤を使用することにより、反応は容易に進行す
るが、脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、ピリミジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の有機塩基類が用いられる。

製造法１２ ＣＤ　−（ＣＨ２）　ｔ ｊ−Ｈａｊ！ｂ （ＸＶＴ） ／外Ｓ ＜　１ （ＣＨ２）　ｔ ２ｍ （Ｉ　ｃａ） ＣＯ−（ＣＨ２）　ｔ　”　　Ｗ’　　１６（Ｉ　ｃｂ
） （式中、ＨａＩ！”およびＨａｉｌ’は同一または異な
って前記ＨａＪ２の定義と同じであり、その他の各層の
定義は前記と同義である） 化合物（ＩＣ）において、Ｒ１１ｂカーＣ０−（ＣＬ）
　ｉ　’°−７２１テアル化合物（Ｉ　ｃａ）　マタｌ
ｔ　−ＣＯ−（Ｃ）１２）　ｔ　”−Ｗ’−Ｚ’である
化合物（Ｉ　ｃｂ）は、化合物（Ｉ−３）より上記工程
に従って得ることができる。

化合物（Ｉ−３）と次式 ％式％（） （式中、各層は前記と同義である） で示されるジハロゲン化合物（ＸＶ）とを、脱ハロゲン
化水素剤の存在下溶媒中あるいは無溶媒で反応させて化
合物（ＸＶＩ）を得る。

反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テ
トラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
溶媒が、脱ハロゲン化水素剤としては、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭
酸カリウム等の塩基が用いられる。反応は０〜５０℃で
３〜２４時間で終了する。

次に化合物（ＸＶＩ）と次式 （式中、各層の定義は前記と同義である）で示される化
合物（ＸＩＸ）とを反応させて、化合物（Ｉ　ｃａ）ま
たは化合物（Ｉｃｂ）を得ることができる。

反応は無溶媒または例えばテトラヒドロフラン、１．４
−ジオキサン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の
溶媒中性われ、０〜１００℃で１〜５時間で終了する。

必要に応じ、反応を容易に進行させるために、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸カリウム等の塩基を加え
てもよい。

製造法１３ （Ｉ　ｄ） （式中、Ｍはアルカリ金属を表わし、アルカリ金属とし
ては、例えばナトリウム、カリウム等が例示される。そ
の他の各層の定義は前記と同義である。） 化合物（Ｉ）１．：おイテ、ｘが’＞Ｎ−ｃｓｓｒ　−
ｃある化合物（Ｉ　ｄ）は、上記工程に従って得ること
ができる。

化合物（１−３）を塩基の存在下、二硫化炭素と０〜１
００℃で反応させて化合物（Ｘ■）を得る。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムなど水酸化アルカリ金属等が用いられ、反応溶媒
としては、例えば水、メタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が単独または混
合して用いられる。

次いで化合物（Ｘ■）と次式 ％式％（） （式中、各層の定義は前記と同義である）で示されるハ
ロゲン化物（ＸＸ）と０−１００℃で反応させて化合物
（Ｉｄ）を得ることができる。

上述した各製造法における中間体および目的化合物は、
有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては、特に精製することなく次の反応に供することも可
能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶
解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて塩を形成させ
ればよい。

また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。

各製法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表
−１にまた、各化合物の塩および付加物の組成を第１表
−２にそれぞれ示す。

！１表−１ ７〜ＣＨｓ ７−（０（。

８−００１゜ ７−Ｃｊ！ −Ｏｒ ？−Ｆ −ＮＯ２ −ＣＮ ７−ａ］□ＣＪｓ ８−ａ］但。

６〜ＤＨ −ＯＨ −ＤＨ ８−ＯＲ，９−ＯＨ 一〇− ？−［Ｅ、［’Ｈ＝Ｃ（０１３）２ ８−旧公（（α、）２ ｄ。

７−０−Ｇ１．ＯＲミ（Ｏｆ□）２α（（訃、）。

８（Ｃ）ＩＪ（ＣＨＪ預ｉ、　！）（Ｘ：）１２０（Ｃ
ＨＪ、追ｓ７−　［１［Ｌ）１３ ７　００１ｚＣＯａＣ２Ｈｓ Ｏｌｓ　　　　　　　　　　　　Ｈ ７−可。

−０Ｈ −（ＣＩｔａ）　ａｏＨＨ （ＣＨａ）Ｊ（ＣＨｓ）ａ 四 田 支 羽 −（ＣＨａ）２ＮＮＣＨ。

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に示す。

試験例１ 四塩化炭素肝障害モデル 体重２１〜２３ｇのｄｄ系雄性マウスに、オリーブ油に
懸濁した試験化合物１００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、そ
の投与２時間後に四塩化炭素０．０５ｍ＆を腹腔的投与
した。四塩化炭素投与２２時間後にマウスを断頭して血
液を採取した。血液中の血清を分離し、血清中のグルタ
ミックビルビックトランスフェラーゼ（以下、ＧＰＴと
いう）活性をオートアナライザー＜Ａｔｅ−５１０、オ
リンパス社製）を用いて測定した。

試験化合物投与群のＧＰＴ値のコントロール群（試験化
合物非投与、四塩化炭素投与群）のＧＰＴ値に対する抑
制率を求め、マウス四塩化炭素障害に対する効果を判定
した。

その結果を第２表に示した。

第２表 試験例２ 肝再生試験 ウィスター系雄性ラット　（体重２００〜２５０ｇ）か
らＨｉｇｇｉｓ　ａｎｄ　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　　の方法
〔アーチブスオブ　パソロジー（Ａｒｃｈ、　Ｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ）、　１１巻。

１８６頁（１９３１年）〕に準じて、全計重量の約７０
％にあたる右横隔葉、左横隔葉、左臓側葉の３葉を摘除
して、部分肝切除ラットを作製した。試験化合物１００
■／ｋｇを経口投与で１日１回、６日間連続投与した。

最終投与２４時間後に断頭し肝を摘出した。

得られた計重量から、次式に従って肝再生率を測定した
。

零１　計重量比は偽手術（Ｓｈａｍ）群の計重量（ｇ）
／体重（ｇ）の平均値を示す。

なお、対照群として、肝切除後、水または０，３％ＣＭ
口溶液を投与した群を用いた。

その結果を第３表に示した。

第　　　３　　　表 内は対照群の値を示した。

試験例３ 急性肝不全実験モデル ８週齢の雄性ＢＡＬＢ／Ｃ７ウス（ｎ＝３０）を実験動
物として用い、それぞれのマウス尾静脈から１ｉｐｏｐ
ｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ）　１０ｑ／マウ
ス量を追加静注して急性肝不全を惹起〔特開昭６３−１
８５９２１号公報〕す号公報時に試験化合物１００■／
　ｋｇを経口投与した。対照群は水または０．３％ＣＭ
Ｃ溶液を投与した。

急性肝不全惹起後、８時間および２４時間めに生存率を
測定し、急性肝不全への効果の指標とした。

その結果を篤４表に示した。

第 表 （）内は対照群の値を示す 試験例４ 急性毒性 試験化合物をｄｄ系ママウスオス体重２０〜２５ｇ経口
（ＰＯ）および腹腔内（ｉｐ）投与した。

ＭＬＤ（最小致死量）は投与７日後の死亡率を測定して
制定した。

その結果を第５表に示した。

第 表 化合物（１）またはその塩を含有する肝疾患治療剤、例
えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、点滴剤、
全列等の通常適用される列形に調製して経口的に、ある
いは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴、全列
による直腸内投与のような非経口的投与で投与すること
ができる。それらの経口的または非経口的に投与する列
形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、例えば
、各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、
張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。

使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸留
水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等があ
げられる。

投与量は経口等で５０〜９０００ｍｇ／６０ｋｇ／日が
適当であり、非経口投与の場合は５〜１５００ｍｇ／　
６０ｋｇ／日が適当である。

以下に実施例および参考例を示す。

実施例１ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン５−オン（
化合物１） 窒素雰囲気下、６０％油性水素化す）　ＩＪウム０．４
ｇをｎ−ペンタン２０ｄで洗浄後、テトラヒドロフラン
２０−を加えた。これに水冷下２．３．４゜５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５オン１．６２ｇをテ
トラヒドロフラン２０−に溶解した溶液を滴下し、その
まま水冷下で１５分攪拌した後、室温で１時間攪拌した
。同溶液を再び氷冷し、２−メチルチオ−１，３−ジチ
オリウムアイオダイド２．７６　ｇを加え、室温で１８
時間攪拌した。これに水５０−と酢酸二チル１００ｄを
加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上
溶媒留去した。得られた残金をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶液；ヘキサン：酢酸エチル＝３　
：　１）に付し、粗生成物１．１７　ｇを得た。得られ
た粗生成物をイソプロパツールから再結晶することによ
り化合物１を０．７７　ｇ得た。

実施例２゜ １−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５
−ジオン（化合物２） ２、３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−３，５−ジオン　３．５２　ｇとエタノール６〇−の
懸濁液にジイソプロピルエチルアミン４．２ｄを加え１
０分間攪拌した後、２−メチルチオ−１，３ジチオリウ
ムアイオダイド５．５２　ｇを添加し、室温で１６時間
攪拌した。クロロホルム１２０ｍｆ！、水５０−を加え
、有機層を水洗し、無水硫酸マグ不ノウムで乾燥後、減
圧上溶媒留去し、粗生獲物を得た。得られた粗生成物を
エタノールから再結晶することにより化合物２を２．１
６　ｇ得た。

実施例３〜２８は、実施例２で用いた２、　３．４．５
＝テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオ
ンに代えて第６表に示した原料化合物を用い、実施例２
の方法に準じて行なった。

実施例３゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７−メチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−３，５−ジオン（化合物３）実施例４゜ １（１３−ジチオール−２−イリデン）−７メトキンー
２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−３，５−ジオン（化合物４）実施例５゜ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−８メトキン
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−３，５−ジオン（化合物５）実施例６゜ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−７クロロー
２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−３，５−ジオン（化合物６）実施例７゜ １−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７ブロモ
ー２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−３，５−ジオン（化合物７）実施例８゜ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−７り０ロー
２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−３，５−ジオン（化合物８）実施例９ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−７二トロー
２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−３，５−ジオン（化合物９）実施例１０゜ １−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−８ン了ノ
ー２．３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−３，５−ジオン（化合物１０）実施例１１ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５
−ジオン−７−イル−カルボン酸エチルエステル（化合
物１１） 実施例１２゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５
−ジオン−８−イル−カルボン酸メチルエステル（化合
物１２） 実施例１３゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−６−ヒド
ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−３，５−ジオン（化合物１３）実施例１４ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７−ヒド
ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−３，５−ジオン（化合物１４）実施例１５゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−８−ヒド
ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−３，５−ジオン（化合物１５）実施例１６゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン〉−８゜９−
ジヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−３，５−ジオン（化合物１６）実施例
１７゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７−（３
−メチル−２−ブテニルオキシ）−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５ジオン（化
合物１７） 実施例１８゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−８（３−
メチル−２−ブテニルオキシ）−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５ジオン（化合
物１８） 実施例１９゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７−（３
，７−シメチルー２．６−オクタジニニルオキシ）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
３，５−ジオン（化合物１９）実施例２０゜ ４−　（１３−ジチオール−２−イリデン）−７（３，
７，１１−）リメチルー２．６．１ｃｍドデカトリエニ
ルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ベンゾ
オキセピン−３，５−ジオン（化合物２０）実施例２１
゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−８゜９−
ジー（２−メトキシエトキシメトキシ−２，３゜４．５
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３゜５−ジオ
ン（化合物２１） 実施例２２゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７−アセ
トキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−３，５−ジオン（化合物２２）実施例２３゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７エトキ
シカルボニルメチルオキシー２．３．４．５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン（化合物
２３） 実施例２４゜ ２−メチル−４−（１３−ジチオール−２−イリデン）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−３，５−ジオン（化合物２４）実施例２５゜ ２−メチル−４−（１３−ジチオール−２−イリデン）
−７−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−３，５−ジオン（化合物２５） 実施例２６゜ ２−メチル−４−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン（化合物２６） 実施例２７゜ ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１，３−ジチオ
ール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン（化合物２７
） 実施例２８゜ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−７−アセト
アミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ベンゾオキ
セピン−３，５−ジオン（化合物３３）第 表 ベンゾオキセピン−３，５ ジ第 １．９０ ン 実施例２９ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３．
４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン３．５−
ジオン−７−カルボン酸（化合物３１）実施例１１で得
られる化合物１１３．８４ｇを６０−の濃塩酸および６
０ｍ１の酢酸混合溶媒中で５時間加熱還流した。反応混
合物を２００ｍ１の氷水に注ぎ、析出する結晶を戸別し
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶することに
より化合物３１を１．５ｇ得た。

実施例３０゜ ４−　（１３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−１−ペンゾオキセビン３．５−
ジオン−７−カルボン酸　３．７．１１−）リメチル−
２，６，１０−ドデカトリエノイルエステル（化合物３
２） 実施例２９で得ろれる化合物３１１．７６ｇを含む６０
−の乾燥ジクロロメタンおよび０９ｍ１のピリジン混合
溶媒中へ、室温で塩化チオニル０．８−を添加し、その
まま１．５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、乾燥ジク
ロロメタン１００ｍ１、ピリジン０．９−およびファル
ネソール１．８３　ｇを加え、室温で１５時間攪拌した
。反応混合物を戸別し、ρ液を水３０−で２回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。

得られた残金をンリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１）に付し
粗生成物１．９８　ｇを得た。得られた粗生成物をイソ
プロパツールより再結晶することにより化合物３２を１
．７ｇ得た。

実施例３１゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン３．５−
ジオン−７−カルボン酸２−モルホリノエチルエステル
塩酸塩（化合物４４Ｓａ）実施例２９で得られる化合物
３１２．０ｇを含む乾燥ジクロロメタン６Ｍおよびピリ
ジン１艷の混合物に室温で塩化チオニル０．９−を加え
、１．５時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、乾燥Ｎ、　
　Ｎ−ジメチルホルムアミド１００祇、ピリジン１ｍｌ
およヒ４　　　（２−ヒドロキシエチル）モルホリン２
．２ｍｌを加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物
を氷水１０〇−中に注ぎＩＯＮ水酸化す）　ＩＪウムで
ｐＨを９．７に調整し、析出した結晶を戸別し、減圧加
熱乾燥することにより化合物４４を２．１８　ｇ得た。

得られた化合物４４２．１８ｇとメタノール５〇−の混
合物へ６Ｍ塩酸イソプロパツール溶液３−を加え、室温
で２０時間攪拌した。得られた結晶をＰ別後、減圧下舵
熱乾燥することにより、化合物４４Ｓａを２．２５　ｇ
得た。

実施例３２ ２−（２−モルホリノエチル）　−４−（１３ジチオー
ル−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物
３０Ｓａ） 実施例２７で得られる化合物２７２２．２ｇ、２，４゜
６−コリジン１１．２ｄ、塩化リチウム２．９３　ｇお
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００−の混合物に
水冷下メタンスルホニルクロリド６．４証を加え、室温
で２０時間攪拌した。酢酸エチル６００ｍ１および水３
００−を加え、有機層を０．５Ｎ塩酸２００−で２回、
水１００ｍ１’で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物３１．４　ｇを得
た。

得られた粗生成物をイソプロピルエーテル１００−から
結晶化させ２−（２−り四ロエチル）−４−（１，３−
ジチオール−２−イリデン）−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５ジオン（化合物
ｆ）２２．７ｇを得た。

上記の方法により得られた化合物ｆ　　２２゜６１ｇ、
ヨウ化ナトリウム３０ｇおよびアセトニトリル２５０献
の混合物を１６時間加熱還流した。ジクロロメタン１１
および水５００献を加え有機層を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、固体の２−
（２−ヨードエチル）−４−（１３−ジチオール−２−
イリデン）２、３．４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−３，５−ジオン（化合物１ｇ）２７ｇを得
た。

このようにして得られた上記の化合物ｇ２．３ｇをモル
ホリン４．６−およびＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１５ｍ１の混合物に水冷下僚々に添加した。そのまま
水冷下で１時間攪拌後室温にもどし３時間攪拌した。ジ
クロロメタン１００証および水５０−を加え、有機層を
水５０ｍ１、飽和食塩水５０−で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた
残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン−１０：　
１０：１）に付し化合物３０を１．８８ｇ得た。

このものをエタノール３０ｍ１に懸濁させ６Ｍ塩酸イソ
プロパツール溶液２−を加え、室温で３時間攪拌した。

析出する結晶を戸別後メタノールからトリチュレーショ
ンし化合物３０Ｓａを１．４４ｇ得た。

実施例３３〜３９は実施例３２の方法に準じ、実施例３
２で用いるモルホリンに代え、第７表に示すアミンを用
い対応する化合物を得た。

実施例３３゜ ２−　（１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４−（
１３−ジチオール−２−イリデン）−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ベンゾオキセピン−３，５−ジオンフマ
ル酸塩（化合物２８Ｓａ） 実施例３４゜ ２−　Ｃ２−（４−ピペラジノ）エチル〕−４−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）　−２，３，４，５テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン塩
酸塩（化合物２９Ｓａ） 実施例３５ ２−（２−チオモルホリノエチル）　−４−（１３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン塩酸塩（
化合物３５Ｓａ） 実施例３６゜ ２−（２−ピペリジノエチル）−４−（１，３−ジチオ
ール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合
物３８Ｓａ） 実施例３７゜ ２−こ２−（１−イミダゾリル）エチルニー４−（１３
−ジチオール−２−イリデン）−２，３，４５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５ジオン塩酸塩（
化合物３９Ｓａ） 実施例３８゜ １−ピロリジニル（４−−Ｃ２−二４−（１，３ジチオ
ール−２−イリデン）　−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン２−イル〕
エチル〕ピペラジニル）アセトアミド塩酸塩（化合物４
１Ｓａ） 実施例３９゜ ２−　Ｃ２−（１−ピロリジニル）エチル〕−４（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−２，３，４５−テト
ラヒドロ−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン塩酸塩（
化合物４２Ｓａ） 第　　　７ 表 実施例４０ ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチル）−４（１３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５ジオン塩酸塩（化
合物３４Ｓａ） 実施例２で得られる化合物２　２０ｇ、パラホルムアル
デヒド１３．５７ｇ、塩酸ジメチルアミン２９、５　ｇ
、酢酸２１０ｍｉ！および濃塩酸７−の混合物を８時間
加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＩＯＮ水酸
化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出後、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去し、粗生成物２２ｇを得た。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン
：酢酸エチル：トリエチルアミン−１０：１０：１）に
付し、結晶の化合物３４を２０．４　ｇ得た。

このものをイソプロパツールに懸濁させ、６Ｍ塩酸イン
プロパツール溶液２０−を加え、室温で２時間攪拌後、
戸別し、メタノール／エタノールより再結晶することに
より化合物３４Ｓａを１７６ｇ得た。

実施例４１゜ ２−（モルホリノメチル）−４−（１，３−ジチオール
−２−イリデンｌ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物３
７Ｓａ） 実施例４０の方法に準じ、ジメチルアミンに代えモルホ
リンを用し）化合物３７Ｓａを得た。

実施例４２ ２−（２−モルホリノエチル）−４−（１，３−ジチオ
ール−２−イリデン）−７−メドキシー２゜３．４．５
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオ
ン塩酸塩（化合物３６Ｓａ）実施例３２の方法に準じて
、化合物２７に代えて実施例２７と同様の方法で得られ
る２−（２−ヒドロキシエチル）　−４−（１３−ジチ
オール−２−イリデン）−７−メドキシー２．３．４．
５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジ
オンを用いて化合物３６Ｓａを得た。

実施例４３゜ ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１３−ジチオー
ル−・２−イリデン）−７−ヒドロキシ２、３．４．５
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオ
ン（化合物４０） 実施例２７と同様の方法で得られる２−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−（１３−ジチオール−２イリデン）−
７−（２−メトキシエトキシ）２、３．４．５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン３．５−ジオン（化合物
ｈ）３ｇを４Ｎ塩酸７０艷に懸濁させ、室温で１７時間
攪拌した。ｐ側抜イソプロパツールから再結晶し、化合
物４０を１．２７ｇ得た。

実施例４４ ２−（２−モルホリノエチル）　−４−（１３ジチオー
ル−２−イリデン）−７−ヒドロキシ２、３．４．５−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン３．５−ジオン塩
酸塩（化合物４３Ｓａ）化合物２７に代えて実施例４３
の化合物りを用い実施例３２の方法に準じて化合物４３
Ｓａを得た。

実施例４５゜ ２−　Ｃ２−（１−イミダゾリル）エチル〕−４（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−７−ヒドロキシ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
３，５−ジオン塩酸塩（化合物４５３ａ）実施例４４の
方法に準じモルホリンに代えイミダゾールを用い化合物
４５Ｓａを得た。

実施例４６ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（１，３ジチオー
ル−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン−７−イル−カ
ルボン酸メチルエステル（化合物４６）実施例２７で用
いた２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン
の代わりにメチル２−（２−ヒドロキシエチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ１−ベンゾオキセピン−３，
５−ジオン−７−カルボキシレートを原量として用い実
施例２７の方法に準じて化合物４６を得た。

実施例４７゜ ２−（２−チオモルホリノエチル）−４−（１，３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジオン７−イル
−カルボン酸メチルエステル（化合物化合物２７に代え
て実施例４６で得られる化合物４６を用い、モルホリン
に代えチオモルホリンを用いて実施例３２の方法に準じ
化合物４７を得た。

実施例４８゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３
，５−ジオン（化合物４８） 参考例４で得られる化合物ｅ４Ｌ、１ｇをエタノール５
００−に懸濁させジイソプロピルエチルアミン８２ｄを
加えて室温で１５分間攪拌した。

２−メチルチオ−１３−ジチオリウムアイオダイド７８
ｇを添加し、室温でさらに５時間攪拌した。

析出した黄色結晶を戸別し、エタノールより再結晶する
ことにより化合物４８を３２．５　ｇ得た。

実施例４９゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７−メド
キシー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン（化合物１２７）化合物のｅ
の代わりに参考例４と同様の方法で得られる７−メドキ
シー２．３．４．５−テトラヒドロＩＨ−１−ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオンを用い、実施例４８の方法に準
じて化合物１２７を得た。

実施例５０ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−６，７メチ
レンジオキンー２．３．４．５−テトラヒドロＩＨ−１
−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１３３） 化合物ｅの代わりに参考例４と同様の方法で得られる６
、７−メチレンジオキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオンを用い
、実施例４８の方法に準じて化合物１３３を得た。

実施例５１゜ ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−７，８−メ
チレンジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−１−ベンゾアゼビン−３，５−ジオン（化合物１４５
） 化合物ｅの代わりに参考例４と同様の方法で得られる７
８−メチレンジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジ実施例４８の
方法に準じて化合物１４５オンを月参、 を刊シブこ。

実施例５２゜ ７−ヒドロキン−１−（１３−ジチオール−２−イリデ
ン）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−ベン
ゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１２８）実施例４
９で得られる化合物１２７　２．５ｇを乾燥ジクロロメ
タン５０ｄに懸濁させ、アルゴン雰囲気下−７８℃で１
Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液２５−を滴下した後
、徐々に室温まで温度を上げ２０時間攪拌した。反応溶
液を氷水１００−中へ注ぎ、ＩＯＮ水酸化ナトリウムで
中和した後、析出した固体を戸別し、エタノールから結
晶化することにより化合物１２８を０．３ｇ得た。

実施例５３゜ １−アセチル−４−（１３−ジチオール−２イリデン）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ペンゾア
セピン−３，５−ジオン（化合物４９）実施例４８で得
られる化合物４８　２．２ｇ、乾燥ジクロロメタン６０
−、ピリジン１．３−の混合物に塩化アセチル０．８５
＋ｄを加え室温で３時間攪拌した。ＩＮ塩酸、飽和重曹
水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去し、粗生成物を得た。エタノールから再
結晶することにより化合物４９を２．０２　ｇ得た。

実施例５４〜６６は、実施例４８〜５１で得られる化合
物と塩化了セチルに代えて第８表に示す酸塩化物を用い
、実施例５３の方法に準じて行った。

実施例５４゜ １−プロピオニル−４−（１３−ジチオール２−イリデ
ン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−１−
ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物５５） 実施例５５゜ ４−　（１３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼビン−３
，５−ジオン−１−イルーオキザロ酸エチルエステル（
化合物５７） 実施例５６゜ ■−バレリルー４−　（１３−ジチオール−２イリデン
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン（化合物６１）実施例５７ １−（２−チオフェンアセチル）−４−（１，３−ジチ
オール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物６
８） 実施例５８゜ １−イソブチリル−４−（１３−ジチオール２−イリデ
ン）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベ
ンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物７５）実施例５
９゜ １−ブチリル−４−（１，３−ジチオール−２イリデン
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン（化合物７６）実施例６０゜ ■−（３メルカプトプロピオニル）　−４−（１３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化
合物７７） 実施例６１ １−（３，４−ジメトキンベンゾイル）−４（１，３−
ジチオール−２−イリデン）　−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン
（化合物８７） 実施例６２ １−（２−ブテニロイル）−４−（１３−ジチオール−
２−イリデン）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１１
０） 実施例６３ １−アクリロイル−４−（１，３−ジチオール２−イリ
デン）　　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−
ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１１２）実施
例６４ １−シクロプロピルカルボニル−４−（１３−ジチオー
ル−２−イリテ゛ン）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物
１２６） 実施例６５゜ １−（２−ブテニロイル）−４−（１３−ジチオール−
２−イリデン）−７−メドキンー２．３．４゜５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン
（化合物１３１） 実施例６６゜ １−（２−ブテニロイル）−４−（１３−ジチオール−
２−イリテ゛ン）−６，７−メチレンジオキシ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−１−ベンゾアゼピン−
３，５−ジオン（化合物１３４）第 実施例６７ １−プロピル−４−（１，３−ジチオール−２イリデン
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾアゼ
ピン−３，５−ジオン（化合物１０１）実施例４８で得
られる化合物４８２．７５ｇ、１ヨウ化プロピル２５ｇ
、炭酸カリウム７ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１０−の混合物を１００℃に加熱し、４．５時間攪拌
した。無機物をｐ側径アセトンで洗浄し、減圧下溶媒留
去し、得られた残金を７リカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１）
に付し粗生成物を得た。得られた粗生成物をイソプロピ
ルエーテル／イソプロピルアルコールから再結晶するこ
とにより化合物１０１を１．６７　ｇ得た。

実施例６８〜８９は化合物４８または実施例５１で得ら
れる化合物１４５を原料として、１−ヨウ化プロピルの
代わりに第９表に示したハロゲン化物を用い実施例６７
の方法に準じて行った。

実施例６８ ■−ブチルー４−（１３−ジチオール−２−イリデン）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾアゼ
ピン−３，５−ジオン（化合物８０）実施例６９゜ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒト知−ＩＨ−１−ベンゾγゼピン−３
，５−’；オンー１−イルー酢酸エチルエステル（化合
物８１） 実施例７０゜ ■−イソプロピルー４−（１，３−ジチオール２−イリ
デン）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−ベ
ンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物８３）実施例７
１゜ １−デカニル−４−（１，３−ジチオール−２イリデン
）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン（化合物８８）実施例７２゜ １−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−４−（１
３−ジチオール−２−イリデン）−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン３．５−ジオン
（化合物８９） 実施例７３゜ １−メチル−４−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオン（化合物９０）実施例７４ １−エチル−４−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾ
了ゼビン−３，５−ジオン（化合物９１）実施例７５ ］、　−（３，４，５−）リメトキシベンジル）−４（
１，３−ジチオール−２−イリデン）　　　２．３．４
．０−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜
５−ジオン（化合物９２） 実施例７６ １（３，７−シメチルー２．６−オクタジェニル）−４
−＜１３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５
−ジオン（化合物９３） 実施例７７゜ １−（３７チルー２−ブテニル）−４−（１，３−ジチ
オール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−ジオン（化合物９４） 実施例７８゜ １−シクロヘキシルメチル−４−（１，３−ジチオール
−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物９５
） 実施例７９゜ ■−アリルー４−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオン（化合物９６）実施例８０ １−（２−ブテニル）−４−（１，，３−ジチオルー２
−イリデン）　−２，３，４，５−テトラヒドロＩＨ−
１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物９７） 実施例８１゜ １−イソブチル−４−（１，３−ジチオール−２−イリ
デン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベ
ンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物９８）実施例８
２゜ １−へキシル−４−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン（化合物１０２）実施例８３
゜ １−イソペンチル−４−（１，３−ジチオール−２−イ
リデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−ベ
ンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１０３）実施例
８４ １−ペンチル−４−（１３−ジチオール−２−イリデン
）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン（化合物１０４）実施例８５ １−シンナミル−４−（１，３−ジチオール−２イリデ
ン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベン
ゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１１１）実施例８
６ １−（２−プロニル）−４−（１，３−ジチオール−２
−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１２０） 実施例８τ ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３
，５−ジオン−１−イル−２−ブテン酸エチルエステル
（化合物１２１） 実施例８８゜ １−ベンジル−４−（１３−ジチオール−２イリデン）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾアセ
ピン−３，５−ジオン（化合物１３７）実施例８９ １−イソプロピル−４−（１３−ジチオール−２−イリ
デン）−７，８−メチレンジオキシ−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン３．５−ジオ
ン（化合物１４０） 第 表 実施例９０ ＞（２−チアシリノー２−７ミノＴセチル）４−（１３
−ジチオール−２−イリテ゛ン）−２゜３、４．５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオ
ン塩酸塩（化合物６’、Ｓａ）実施例４８で得られる化
合物４［！１０ｇ、トリエチルアミン１ｏａｄおよび乾
燥ジクロロメタン３００ｍ１の竪濁液に水冷下、クロロ
アセチルタロリド４３献を添加し、室温で２０時間攪拌
した。飽和重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグ不ノ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物を得た。得
られた粗生成物をイソプロピルアルコールかう結晶化す
ることにより、１−タロロアセチル−４（１，３−ジチ
オール−２−イリテ°ン）　−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン（
化合物１）１１．９８ｇを得た。

上記の方法で得られる化合物１．２−アミノ２−チアシ
リノ３．０６　ｇおよびジオキサン１０〇−の混合物を
１．５時間加熱還流した。減圧下溶媒留去し、ジクロロ
メタン３００−を加え、水１０〇−で洗浄後、無水硫酸
７グ不シウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得ちれた
粗生成物をエタノールから結晶化すること：こより化合
物６７を３．１６　ｇ得た。

上記の化合物６７３．１６ｇにメタノール１０〇−およ
び４Ｎ塩酸５０ｒｎｌを加え、３０分攪拌後、減圧下溶
媒留去した。得られた粗生成物をイソプロピルアルコー
ルから再結晶することにより、化合物６７Ｓａを２．３
４　ｇ得た。

実施例９１〜１０５は実施例９０で得られる化合物ｌと
、２−アミノ−２−チアゾリンに代え第１Ｏ表に示すア
ミンを用い、実施例９０の方法に準じて行っ実施例９１ １−（２−チアゾリルアミノ了セチル）−４−（１，３
−ジチオール−２−イリデン）　−２，３，４，５テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン
塩酸塩（化合物５０Ｓａ） 実施例９２ Ｉ−（４−メチルピペラジノアセチル）−４（１，３−
ジチオール−２−イリデン）　−２，３，４，５＝テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン
塩酸塩（化合物５２Ｓａ） 実施例９３゜ ｌ−モルホリノアセチル−４−（１，３−ジチオール−
２−イリデン）　−２，３，４，５−テトラヒドロＩＨ
−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物
５３Ｓａ） 実施例９４゜ １−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノアセチル−４（１，３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン塩酸
塩（化合物５４Ｓａ） 実施例９５ １−Ｎ、　　Ｎ−ジエチルアミノアセチル−４（ｌ、３
−フチオール−２−イリデン）−２，３゜４．５テトラ
ヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−８゜５−ジオン塩
酸塩（化合物５８Ｓａ） 実施例９６ １−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノアセチル４−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−２，３゜４５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン３．５−ジオン塩
酸塩（化合物５９Ｓａ）実施例９７ １−１２．６−ノメチルビペリジノ了セチル）４−１１
．３−ジチオール−２−イリデン）−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジ
オン塩酸塩（化合物６２Ｓａ）実施例９８ １−（１−イミダゾリルアセチル）−４−（１３−ジチ
オール−２−イリデン）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５ジオン塩酸塩
（化合物６４Ｓａ） 実施例９９゜ １−　［２−（１３，４−チアジアゾリル）アミノアセ
チルＥ−４−（１３−ジチオール−２−イリデン）　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼ
ピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物６６Ｓａ）実施例
１００ １−（３−チアシリジノアセチル）−４−（１３−ジチ
オール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５ジオン塩酸塩（
化合物７３Ｓａ） 実施例１０１゜ １−　［２−［４−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベン
ゾアゼピン−３，５−ジオン−１−イルニー２−オキソ
二チル〕−４−ピペリジニルカルボン酸エチルエステル
塩酸塩（化合物？４Ｓａ）実施例１０２゜ １−Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノアセチル−４（１，３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，３，４，５テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン塩酸塩
（化合物７８Ｓａ） 実施例１０３ １−Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノアセチル−４（１，３−
ジチオール−２−イリデンｌ−２，３，４，５テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン塩酸
塩（化合物７９Ｓａ） 実施例１０４ １−Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノアセチル４−（１，
３−ジチオール−２−イリテ°ン）−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン３．５−ジオ
ン塩酸塩（化合物１１３ｓａ）実施例１０５゜ １−ピペリジノアセチル−４−（１３−ジチオルー２−
イリデン）−２，３，４５−テトラヒドロＩＨ−１−ベ
ンゾアゼピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物１１４Ｓ
ａ） 第 表 実施例１０６゜ １−（２−ヒドロキシエチルチオ）アセチル−！−（１
，３−ジチオール−２−イリデン）−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジ
オン（化合物１１７） 実施例９０で得られる化合物ｉ３．０ｇ、２−メルカプ
トエタノール１．２−、トリエチルアミン３．６−およ
びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６０証の混合物を１０
０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水１００ｍ１に
注ぎ、ジクロロメタン２００−で抽出後、水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒、酢酸エチル）に付し、粗生成物４．１８　ｇを得
た。得られた粗生成物をエタノールから再結晶すること
により化合物１１７を２．８３　ｇ得た。

実施例１０７〜１１１は実施例９０で得られる化合物】
と、２−メルカプトエタノールの代わりに第１１表に示
すチオール類を用いて、実施例１０６の方法に準じて行
った。

実施例１０７゜ １−　口２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ
アセチル−４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物５１Ｓａ） 実施例１０８ １−（１−メチル−２−チオアセチル）−４（１３−ジ
チオール−２−イリデン）　−２，３，４，５テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアセピン−３゜５−ジオン（化
合物６５） 実施例１０９ ３−　Ｃ２−Ｃ４−（１３−ジチオール−２−イリデン
）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン−１−イル］２オキソエチル
チオ〕プ０ピオン酸（化合物ｌＸ５）実施例１１０ ２−　［２−［４−（１３−ジチオール−２−イリデン
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオン−１−イルヨー２オキソエチル
チオ〕ニコチン酸（化合物１１６）実施例１１１゜ １−（２−チアシリノー２−チオアセチル）−４−（１
，３−ジチオール−２−イリデン）−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジ
オン（化合物１３８） 第　　１１　　表 実施例１１２ ■−（２−チアシリノー２ ４−（１，３−ジチオール−２ ８−メチレンジオキシ−２，３，４，５アミノアセチル
） イリデン）−７ テトラヒド口 １Ｈ−１−ベンゾ了セビンー３，５−ジオン塩酸塩（化
合物！４１５ａ） 化合物４８に代えて実施例５Ｉで得られる化合物１４５
２５ｇを用い、実施例９０の方法に準じて１−タロロア
セチル−４−（１３−ジチオール−２−イリデン）−７
，８−メチレンジオキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５ジオン２９ｇを
得、引き続き化合物１４１を１５　ｇ得た。

実施例１１３ １−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル−４（１，３−ジ
チオール−２−イリテ°ン）−７−メドキシー２．３．
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３
，５−ジオン塩酸塩（化合物１２９Ｓａ）化合物１４５
に代えて実施例４９で得られる化合物１２７と、２−ア
ミノ−２−チアゾリンの代わりにジエチルアミンを用い
る以外は実施例１１２の方法に準じて、化合物１２９ｓ
ａを得た。

実施例１１４゜ １−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル−４（１，３−ジ
チオール−２−イリデン）−６，τ−メチレンジオキン
ー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物１３５ｓａ） 化合物１４５に代えて実施例５０で得られる化合物１３
３を、２−アミノ−２−チアゾリンの代わりにジエチル
アミンを用′、）る以外は実施例１１２の方法に準じて
、化合物１３５Ｓａを得た。

実施例１１５゜ １−（２−チアシリノー２−アミノアセチル）４−（１
，３−ジチオール−２−イリデン）−６フーメチレンジ
オキンー２．３．４．５−テトラヒドロＩＨ−１−ベン
ゾアゼピン−３，５−ジオン塩酸塩（化合物＋３６３ａ
） 化合物１４５に代えて実施例５０で得られる化合物１３
３を用いる以外は実施例１１２の方法に準じ、化合物１
３６ｓａを得た。

実施例１１６ １−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル−４（１，３
−ジチオール−２−イリデン）−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン
塩酸塩（化合物１０９Ｓａ）実施例４８で得られる化合
物４８２．７５ｇ、トリエチルアミン２８−１乾煙ジク
ロロメタン７０ｍ１の混合物に水冷下、３−ブロモプロ
ピオニルクロリド１．５１ｉを添加し、室温で１時間攪
拌した。

飽和重曹水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去し、油状の１−（３クロロプロ
ピオニル）−４−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−２，３，４，５−テトラヒドロＩＨ−１−ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオンを得た。

このものは、精製することなく５０証のＮ、　　Ｎジメ
チルホルムアミド５０献に溶解し、ジエチルアミン５．
２−を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を
氷水中へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出後、水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；酢酸エチル：トリエチルアミン＝１（１：１）に
付し油状の化合物１０９を３．０１ｇ得た。

得ちれた化合物１０９　３．０１　ｇをエタノール５０
ｍ１に溶解し、１０Ｍ塩酸エタノール溶液３−を加え、
室温で２時間攪拌した。析出した結晶を戸別後、エタノ
ールで加熱下トリチュレーションすることにより化合物
１０９ｓａを２．１５　ｇ得た。

実施例１１７ １−Ｎ、Ｎ−ジメチル了ミノプロピオニル−４（１，３
−ジチオール−２−イリデン）−２，３，４Ｄ〜テトラ
ヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン３．５−ジオン塩酸
塩（化合物６３Ｓａ）トリエチルアミンの代わりにジメ
チルアミンを用５）る以外は、実施例１１６の方法に準
じて、化合物６３Ｓａを得た。

実施例１１８゜ １−Ｎ、Ｎ〜ジエチルアミノプロピオニル−４−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−７−メドキシー２．
３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ペンゾアゼヒリ
ー３．５−ジオン塩酸塩（化合物１３２ｓａ）化合物４
８の代わりに化合物１２７を用い、トリエチルアミンの
代わりにジエチルアミンを用いる以外は、実施例１１６
の方法に準じて、化合物１３２Ｓａを得た。

実施例１１９ １−（アリルチオ）チオカルボニル−４−（１３−ジチ
オール−２−イリデン）−２，３，４，０−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンゾアセビン−３，５ジオン（化合物
１００） 実施例４８で得ろれる化合物４８２．７５ｇ、水酸化カ
リウム５．６１　ｇ、５０％ジメチルスルホキシド水溶
液５０ｍ１およびエタノール２５ｍ１の混合物に二硫化
炭素１０ｄを加え、１６時間加熱還流した。反応混合物
を氷冷し、アリルプロミド９ｍｌを加え、室温で１時間
攪拌した。水１００−を加えジクロロメタンで抽出後、
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。得られた残金をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル−２：１）に
付し、粗生成物３．７７ｇを得た。得られた粗生成物を
エタノールから結晶化することにより化合物１００を３
．０９　ｇ得た。

実施例１２０゜ １−（メチルチオ）チオカルボニル−４−（１３−ジチ
オール−２−イリデン）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５ジオン（化合
物５６） 了りルブロミドの代わりにヨウ化メチルを用″Ｊ）る以
外は実施例１１９の方法に準じて、化合物５６を得た。

実施例１２１゜ １−（シクロへキンルチオ）チオカルボニル＝４−（１
，３−ジチオール−２−イリデン）＝２．３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジ
オン（化合物９９） アリルプロミドの代わりにシクロへキシルプロミドを用
いる以外は実施例１１９の方法に準じて、化合物９９を
得た。

実施例１２２゜ １−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１，３ジチオー
ル−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物６
０） 実施例４８で得られる化合物４８１０ｇ、２−ヨウ化エ
タノール１００ｇおよび炭酸カリウム２５ｇの混合物に
Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１を加え、１
００℃で１１時間攪拌した。反応混合物をそのままンリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、酢酸エチ
ル：ヘキサン＝２．：１）に付し、油状の化合物６０を
１０．３４　ｇ得Ｂ０実施例１２３ １：２−　（２−メトキシエトキシメトキシ）エチルニ
ー４−（１３−ジチオール−２−イリデン）　−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾアゼピン−３，
５−ジオン（化合物１０８）実施例１２２で得られる化
合物６０５．０ｇ、ジクロロエタン１００社およびジイ
ソプロピルエチルアミン５．５ｍの混合物に水冷下２−
メトキシエトキンメチルクロリド２．７　ｍｌを加え、
室温で１時間攪拌し、次いで加熱下４時間還流した。反
応混合物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下溶媒留去した。得られた残金をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：ヘキサ
ン−２，１）に付し、粗生成物６．１７ｇを得た。得ら
れた粗生成物をエタノールから再結晶することにより化
合物１０８を３．７４　ｇ得た。

実施例１２４ １−（２−エトキシメトキシエチル）−４−（１，３−
ジチオール−２−イリデン）−２，３，４，５テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン（化
合物１４３） ２−メトキシエトキシメチルクロリドの代わりにクロロ
メチルエチルエタノールを用いる以外は実施例１２３の
方法に準じて、化合物１４３を得た。

実施例１２５゜ １−（２−メチルチオメトキシエチル）−４（１，３−
ジチオール−２−イリデン）−２，３，４，５テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン（化
合物１４４） ２−メトキシエトキシメチルクロリドの代わりにクロロ
メチルスルフィドを用いる以外は実施例１２３の方法に
準じて、化合物１４４を得た。

実施例１２６゜ １−　Ｃ２−（２−メトキンエトキシメトキシ）エチル
Ｅ−４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７，
８−メチレンジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物
１４２） 実施例５１で得られる化合物１４５を用し１、実施例１
２２と同様の方法で１−（２−ヒドロキシエチル）−４
−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−７８−メチ
レンジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ
−１−ベンゾアセピン−３，５−ジオン（化合物Ｊ）を
得た。

化合物Ｊと、２−メトキシエトキシメチルクロリドを用
いて実施例１２３の方法に準じて、化合物１４２を得た
。

実施例１２７゜ １−　（２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル）４−（１
，３−ジチオール−２−イリデン）−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン３．５−ジオ
ン塩酸塩（化合物７１Ｓａ）実施例１２２で得られる化
合物６０４．０ｇを用いて実施例３２と同様な方法によ
り１−（２−ヨードエチル）−４−（１３−ジチオール
−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物ｋ）
４．３６ｇを得た。

得られた化合物に２．５ｇを水冷下ジエチルアミン２．
１３　ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３５−の
混合物へ加え、室温で２０時間攪拌した。水１００−を
加え、ジクロロメタンで抽出後、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去した。得られた残金をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；酢酸エチル：トリエチルアミン＝１
０：１）に付し、油状の化合物７１を１．６６　ｇ得た
。

得られた上記化合物７１１．６６ｇにイソプロピルアル
コール３０献および１０Ｍ塩酸エタノール溶液０．９献
を加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶を戸別し
、イソプロピルアルコールから再結晶することにより化
合物７１Ｓａを１．５８　ｇ得た。

実施例１２８゜ １−　（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）＝４−（
１，３−ジチオール−２−イリデン）−２，３゜４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−
ジオン塩酸塩（化合物６９Ｓａ）ジエチルアミンの代わ
りにジメチルアミンを用いる以外は実施例１２７の方法
に準じて、化合物６９Ｓａを得た。

実施例１２９゜ １−（２−チオモルホリノエチル）−４−（１゜３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５ジオン塩酸塩
（化合物７０Ｓａ） ジエチルアミンの代わりにチオモルホリンを用いる以外
は実施例１２７の方法に準じて、化合物７゜Ｓａを得た
。

実施例１３０゜ １−　［２−（３−ヒドロキシピペリジノ）エチル］−
４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３
，５−ジオン塩酸塩（化合物７２Ｓａ）ジエチルアミン
の代わりに３−ヒドロキシピペリジンを用いる以外は実
施例１２７の方法に準じて、化合物７２Ｓａを得た。

実施例１３１゜ １−　Ｃ２−（２−ピリジルチオ）エチル〕−４−（１
，３−ジチオール−２−イリデン）−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジ
オン（化合物１３０） ジエチルアミンの代わりに２−メルカプトピリジンを用
いる以外は実施例１２７の方法に準じて、化合物１３０
を得た。

実施例１３２゜ １−　Ｃ２−（２−チアシリノー２−チオ）エチル］−
４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）２、３．４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，
５−ジオン（化合物１３９）ジエチルアミンの代わりに
２−メルカプト−２−チアゾリンを用いる以外は実施例
１２７の方法に準じて、化合物１３９を得た。

実施例１３３ Ｃ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）２、３．４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，
５−ジオン−１−イルシー酢酸（化合物実施例４８で得
られる化合物４８３０ｇ、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル２６０ｒｎｌおよび炭酸カリウム７５ｇの混合
物を１００℃で加熱下９時間攪拌した。反応混合物を室
温まで冷却し、無機物をρ側径、減圧下過剰の試薬を留
去し、得られた残金をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２　：　１）
に付し、油状のＣ４−（１３−ジチオール−２−イリデ
ン）２、３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１〜ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン−１−イルご酢酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル３２．４ｇを得た。

化合物βにトリフルオロ酢酸１５０−を加え室温で２０
時間攪拌した。反応混合物を氷水１１中に注ぎ１時間攪
拌した。析出した結晶を戸別乾燥し、化合物８２を２０
．３　ｇ得た。

実施例１３４ Ｎ−（２−モルホリノエチル）　−１４−（１，３−ジ
チオール−２−イリデン）　−２，３，４，５〜テトラ
ヒドロ−ＬＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン−
１−イル〕アセトアミド塩酸塩（化合物１０５Ｓａ）実
施例１３３で得られる化合物８２３．３３ｇ、ピリジン
１．６ｄおよび乾燥ジクロロメタン６０ｍｆの混合物に
水冷下塩化チオニル１．１−を加え、室温で１時間攪拌
した。反応混合物を氷冷し、４−（２−アミノエチル）
モルホリン６．５−を滴下し室温で２５時間攪拌した。

反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下溶媒留去し粗生成物３．９ｇを得た
。得ちれた粗生成物をエタノールから再結晶することに
より化合物１０５を２．６８　ｇ得た。

上記の化合物ｉｏ５２．５　ｇにイソプロピルアルコー
ル５０−および１０Ｍ塩酸エタノール溶液２−を加え、
室温で１時間攪拌後、析出した結晶を戸別し、エタノー
ルから加熱下トリチュレーションすることにより化合物
１０５Ｓａを１．９４　ｇ得た。

実施例１３５゜ ２−（２−チアゾリル１−ＩＪ−（１３−ジチオール−
２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン−１−イル〕ア
セトアミド塩酸塩（化合物１０６Ｓａ）４−（２−アミ
ノエチル）モルホリンの代わりに２−アミノ−２−チア
ゾリンを用いる以外は実施例１３４の方法に準じて、化
合物１０６ｓａを得た。

実施例１３６゜ Ｎ−〔４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）２、
３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン
−３，５−ジオン−１−イルコア七トー３１−トリフル
オロメチルアニリド（化合物１２３）４−（２−アミノ
エチル）モルホリンの代わりにｍ−アミノベンゾトリプ
ルオリドを用いる以外は実施例１３４の方法に準じて、
化合物１２３を得た。

実施例１３７゜ Ｎ−（Ｃ４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼ
ピン−３，５−ジオン−１−イルコアセチル）−Ｌ−プ
ロリン（化合物１１９） 実施例１３３で得られる化合物８２３．３３ｇ、ピリジ
ン１．６ｍｌ！および乾燥ジクロロメタン７０ｒｎ１．
の混合物に水冷下塩化チオニル１，１献を加え、室温で
１時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、Ｌ−プロリンｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル５ｇを添加し、室温で１時間攪
拌した。反応混合物を水３０ｄで２回洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた
残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；ヘキサン：酢酸エチル＝１　：　１）に付し、化合物
１１９の相当するｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６７　
ｇを得た。

得られたエステルにトリフルオロ酢酸３５社を加え、室
温で１５時間攪拌した。氷水１００ｒｎ１．中に注ぎ、
ジクロロメタンで抽出後、有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することにより粗
生成物２．７５　ｇを得た。得られた粗生成物をイソプ
ロピルアルコールから再結晶することにより化合物１１
９を１．８３　ｇ得た。

実施例１３８ Ｎ−ＩＪ　Ｃ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）
　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾ
アゼピン−３，５−ジオン−１−イル〕アセチルコグル
タミン酸く化合物１１８） Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＬ−
グルタミン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外
は実施例１３７の方法に準じて、化合物１１８を得た。

実施例１３９゜ Ｎ　ＣＣ４（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピ
ン−３，５−ジオン−１−イル］アセチル〕アスパラギ
ン酸（化合物１２２） Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＬ−
アスパラギン酸ジｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以
外は実施例１３９の方法に準じて、化合物１２２を得た
。

実施例１４０゜ ２−［：４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）２
、３．４．５−テトラヒト０−ＩＨ−１−ベンゾアゼピ
ン−３，５−ジオン−１−イル：アセチルアミノエチル
ジチオ−２−メチル−１−（ｓ）−アミノ酪酸（化合物
１０７） 実施例１３３で得られる化合物８２３．５ｇ、ピリジン
１．７−および乾燥ジクロロメタン７０艷の混合物に水
冷下塩化チオニル１．５−を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下溶媒留去し、乾燥ジクロロメタ
ン７０献およびトリエチルアミン４．４−を加え、水冷
下２−（２−ピリジルジチオ）エチルアミン・２塩酸塩
４．０８　ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。反応混
合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒留去した。得られた残金をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン−２＝
１）に付し、１−　［２−（２−ピリジルジチオ）エチ
ルカルバモイル〕メチル−４−（１，３−ジチオール−
２−イリデン−２，３，４，５−テトラヒドロＩＨ−１
−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン２．２６ｇを得た。

上記の生成物１．２８ｇ、Ｄ−ペニシラミン０．３８ｇ
、アセトン８０−１水２０−およびリン酸緩衝液（ｐＨ
６，８６）２０艷の混合物を室温で１７時間攪拌した。

反応混合物を減圧下溶媒留去し、水を加え１時間攪拌し
た。析出した結晶を戸別後エタノールで加熱下トリチュ
レーションすることにより化合物１０７を０．４４　ｇ
得た。

実施例１４１ １−（２−ペンゾチＴゾリルメチル）−４−（１，３−
ジチオール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３゜５−ジオン（
化合物８６） 実施例１３３で得られる化合物８２２．５ｇ、０アミノ
ベンゼンチオール１．４ｇ＃よびポリリン酸トリメチル
シリルエステル（ＰＰＳＩＥ）　　）ルエン溶液１５０
−の混合物を２時間加熱還流した。減圧下溶媒留去し、
水を加え、１ＯＮ水酸化す）　ＩＪウムで中和し、ジク
ロロメタンで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残金をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）に付し粗生成物１９３　ｇを得た。

得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶すること
により化合物８６を１．４３ｇ得た。

実施例１４２゜ Ｃ４−（１３−ジチオール−２−イリデン）２、３．４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，
５−ジオン−１−イル〕アセトアミド（化合物８５） 実施例４８で得られる化合物４８６ｇ、ヨードアセトア
ミド４０ｇｂよび炭酸カリウム１５ｇの混合物を１００
℃に加熱し２５分間攪拌した。これにジメチルホルムア
ミド１００−を加え室温で３０分攪拌後、無機物を戸別
し、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物を、エタノ
ールおよびメタノールの混合溶媒中から結晶化させ、化
合物８５を３．３４　ｇ得た。

実施例１４３゜ １−　（２−Ｃ４−（４−ピリジル）チアゾリルコメチ
ル）−４−（１，３−ジチオール−２−イリテ。

ン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベン
ゾアゼピン−３，５−ジオン（化合物１２５）実施例１
４２で得られる化合物８５　１０．８ｇ、五酸化リン６
．９ｇおよびキシレン３００ｄの混合物を１０時間加熱
還流した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽
出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去
し、得られた残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒酢酸エチル）に付し、粗生成物を得た。

得られた粗生成物をエタノールから結晶化させ１−シア
ノメチル−４−（１３−ジチオール−２−イリデン）　
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−ベンゾアゼ
ピン−３，５−ジオン（化合物ｍ）５、９４　ｇを得た
。

得られた化合物ｍ３．７ｇ、トリエチルアミン１．６−
およびピリジン１００−の混合物に室温で硫化水素ガス
を２．５時間吹き込んだ。水を加え、ジクロロメタンで
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下溶媒留去することにより粗生成物を得た。得られた粗
生成物をエタノールから結晶化させ１−チオカルバモイ
ルメチル−４−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾア
ゼピン−３，５−ジオン（化合物ｎ）３．９１ｇを得た
。

得られた化合物ｎ１．９ｇ、４−ブロモアセチルピリジ
ン・臭化水素酸塩２．３ｇおよびエタノール１００献の
混合物を１５分間加熱還流した。反応混合物を減圧下溶
媒留去し、水を加え、ＩＯＮ水酸化ナトリウムでアルカ
リ性にし、析出した結晶を戸別後、エタノールで加熱下
トリチュレーションすることにより化合物１２５を１．
８３ｇ得た。

実施例１４４゜ １−（５−テトラゾリル）メチル−４−（１，３−ジチ
オール−２−イリデン）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−３，５−ジオン（化合
物１２４） 実施例１４３で得られる化合物ｍ１．７ｇ、アジ化ナト
リウム３．５１ｇ、塩化アンモニウム０．０５８ｇ及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０−の混合物を１００
℃に加熱し、２５時間攪拌した。反応混合物中へ氷水１
００−を加え、４Ｎ塩酸でｐＨを３．０に調整し、析出
する結晶を戸別後、エタノールおよびＮ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶することにより化合物１２４
を１．１５　ｇ得た。

参考例１ ２．３．４．５−テトラヒドロ ７−二トロー１−ベ ンゾオキセピンー３．５−ジオン（化合物ａ）２、３．
４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−３，５
−ジオン１．７６　ｇを濃硫酸２０−に溶解し、−３０
℃に冷却した中へ濃硝酸１．１ｇおよび濃硫酸０．５−
の混合物を滴下した。滴下終了後、反応混合液を徐々に
室温にもどし氷水１００ｍ１に注いだ。酢酸エチル１０
０ｍ１で抽出後、減圧下溶媒留去し、固型物を得、さら
にイソプロパツールより再結晶することにより化合物ａ
を１．２ｇ得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ｄｓ−ＤＭＳＯ）　４．４２およ
び６．０４（各々Ｓ１合わせて２）１）、　４．５１（
ｓ、　２Ｈ）、　７．３３（ｄ、　１）１．　Ｊ＝８．
９１（ｚ）。

８、３０　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２．９および８．９）
１ｚ）　、　８．　Ｔｏ　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２、９１
（ｚ） 参考例２ ２、３．４．５−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−１ベ
ンゾオキセピン−３，５−ジオン（化合物ｂ）アルゴン
雰囲気下、三臭化ホウ素３．８ｍｌ、乾燥ジクロロメタ
ン１００ｍ１の混合物を−５０〜−６０℃に冷却した。

この中へ２．３．４．５−テトラヒドロ−７−メトキシ
−１−ベンゾオキセピン−３，５−ジｔ：ｚ４．１２ｇ
を乾燥ジクロロメタン１００ｍ＆に溶解させた溶液を滴
下し、徐々に室温まで温度を上げながら２０時間反応さ
せた。反応混合物を氷水１００ｍ１に注ぎ、クロロホル
ム１００ｍ１で抽出後、減圧下溶媒留去し、固型物を得
た。トルエンより再結晶することにより化合物すを２．
５５　ｇ得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣＡ　３　＋ｄｓ−ＤＭＳＯ
）　４．０６および４．２６（各々Ｓ１合わせて２Ｈ）
、４Ｊ６および５．５２（各々Ｓ１合わせて２Ｈ）、　
６．５２−７．１０（＋ｎ、３）１）、　９．４２（ｂ
ｒｓ。

ＩＨ） 参考例３ ２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ ベンゾオキセピン ３．５−ジオ ン （化合物Ｃ） ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１１．
２７ｇとテトラヒドロフラン２３０ｍ１の混合物に水冷
下２′−アセチルーα−フェノキシ−Ｔ−ブチロラクト
ン１２．８７ｇをテトラヒドロフラン８０ｍ１に溶解し
た溶液を３０分かけて滴下し、そのまま水冷下で１時間
反応させた。反応混合物を氷水５００−中に注ぎ４Ｎ塩
酸で酸性にした後、酢酸エチル２００ｍ１で抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去し、固型物４．２ｇを得た。

トルエンより再結晶することより化合物Ｃを３．５ｇ得
た。

ＮＩＪＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｆ　３）　２．１７−２
．７９（０１，２）１）、３．１９および３．６０（＾
Ｂｑ、　２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ＞、　３．９１−４．
４６（ｍ、　４Ｈ）。

７、０４　７．５７　（ｍ、　３Ｈ）　、　７．９５　
（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ４．６および７　６Ｈｚ） 参考例４ ２、３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼ
ピン−３，５−ジオン（化合物ｅ） 化合物ｄ 化合物ｅ ２′−アミノアセトフェノン１７５ｇ、ブロモ酢酸エチ
ル２１５−１炭酸力リウム３５６ｇ１ヨウ化ナトリウム
３８７ｇおよびアセトニ）　ＩＪル２１の混合物を還流
下２００時間反応せた。反応混合物を室温まで冷却し、
無機物を戸別し、酢酸エチルで洗浄後、Ｐ液を減圧下溶
媒留去し、固型物を得た。

イソプロピルエーテルから再結晶することによりエチル
２′−アセチル−アニリノアセテート（化合物ｄ）　　
１７３ｇを得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣＪ、）　１．２９（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７．１）１ｚ）、２．５８（ｓ、　３Ｈ）、　
４．００　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．５ｔｌｚ）、　４．
２４（９，２Ｈ，Ｊ＝７．１）１ｚ）。

６、４９−６．７３（ｍ、　２Ｈ）、　７．２８−７．
４５（ｍ、　ＩＨ）、　７．７７（ｄｄ。

１）１．　Ｊ＝１．５および７．９Ｈｚ）、９．３１（
ｂｒｓ、ＬＨ）得られた化合物ｄ　　３００ｇをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドｉｉＶに溶解した溶液を、水冷
下、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）　
５２５　ｇとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｉｉ！の混
合溶液に滴下後、水冷下で１時間攪拌した。反応混合物
を氷水２β中に注ぎ６Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチ
ル３１で２回、２Ｉ！で１回抽出した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エ
チル＝３　：　１）に付し、黄色結晶の化合物ｅ　　１
０７ｇを得た。

ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＩＪ、）　　３．７７（ｓ、
２Ｈ）、　４．１８（ｓ、２Ｈ）。

５．０４（ｂｒｓ、ＬＨ）、　６．８１−７．４８（＋
＋＋、３Ｈ）、　７．９４（ｄｄ、ｌｆｔ。

Ｊ＝１．７および８．２Ｈｚ） 発明の効果 本発胡により、肝疾患予防治療効果を有する、新規ジチ
オールイリデン誘導体が提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、水素、アルキルまたは−（ＣＨ＿２
   ）＿ｌ＾１Ｚ＾１〔式中、ｌ＾１は１、２または３であ
   り、Ｚ＾１は−ＯＲ＾４（式中、Ｒ＾４は水素またはア
   ルキルを表わす）、−ＮＲ＾４＾ＡＲ＾４＾Ｂ（式中、
   Ｒ＾４＾ＡおよびＲ＾４＾Ｂは同一または異なって前記
   Ｒ＾４の定義と同じである）、▲数式、化学式、表等が
   あります▼〔式中、ｍは１または２であり、 ａは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ＾５−
   （式中、Ｒ＾５は水素、アルキルまたは▲数式、化学式
   、表等があります▼を表わす） を表わす〕または▲数式、化学式、表等があります▼を
   表わす〕を表わし、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異
   なって、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、
   −ＯＲ＾６〔式中、Ｒ＾６は水素、アルキル、アルケニ
   ル、−ＣＯＲ＾４＾ａ（式中、Ｒ＾４＾ａは前記Ｒ＾４
   の定義と同じである）または−ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾４
   ＾ａ（式中、Ｒ＾４＾ａは前記と同義である）を表わす
   〕、−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｎ＾１−Ｗ＾１−（ＣＨ＿２）
   ｎ＾２−Ｗ＾２−（ＣＨ＿２）ｎ＾３−Ｈ（式中、Ｗ＾
   １は−Ｏ−または−Ｓ−を表わし、Ｗ＾２は単結合、−
   Ｏ−または−Ｓ−を表わし、ｎ＾１は１、２または３で
   あり、ｎ＾２およびｎ＾３は同一または異なって、０、
   １、２または３である）、−ＣＯ＿２Ｒ＾７（式中、Ｒ
   ＾７は水素、アルキル、アルケニルまたは▲数式、化学
   式、表等があります▼ を表わす）、−ＮＨＣＯＲ＾４＾ａ（式中、Ｒ＾４＾ａ
   は前記と同義である）またはＲ＾２およびＲ＾３が互い
   に隣接して形成されるメチレンジオキシを表わし、Ｘは
   、−Ｏ−または−ＮＲ＾８−〔式中、Ｒ＾８は水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＨ＿２）＿ｌ
   ＾１＾ａＺ＾２〔式中、ｌ＾１＾ａは前記ｌ＾１の定義
   と同じであり、Ｚ＾２はシクロアルキル、ＯＲ＾４＾ｂ
   （式中、Ｒ＾４＾ｂは前記Ｒ＾４の定義と同じである）
   、−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｎ＾１＾ａ−Ｗ＾１＾ａ−（ＣＨ
   ＿２）ｎ＾２＾ａ−Ｗ＾２＾ａ−（ＣＨ＿２）ｎ＾３＾
   ａ−Ｈ（式中、Ｗ＾１＾ａ、Ｗ＾２＾ａ、ｎ＾１＾ａ、
   ｎ＾２＾ａおよびｎ＾３＾ａはそれぞれ前記Ｗ＾１、Ｗ
   ＾２、ｎ＾１、ｎ＾２およびｎ＾３の定義と同じである
   ）、−ＳＲ＾４＾ｂ（式中、Ｒ＾４＾ｂは前記と同義で
   ある）、−ＮＲ＾４＾ＤＲ＾４＾Ｅ（式中、Ｒ＾４＾Ｄ
   およびＲ＾４＾Ｅは同一または異なって前記Ｒ＾４の定
   義と同じである）、−ＣＯ＿２Ｒ＾４＾ｂ（式中、Ｒ＾
   ４＾ｂは前記と同義である）、▲数式、化学式、表等が
   あります▼〔式中、■は単結合または二重結 合を表わし、単結合のとき、ｂは−ＮＨ−を、二重結合
   のとき、ｂは＝Ｎ−を表わし、ｃは−ＣＨ＿２−、−Ｏ
   −、−Ｓ−または−ＮＲ＾４＾ｂ−（式中、Ｒ＾４＾ｂ
   は前記と同義である）を表わし、Ｑ＾１およびＱ＾２は
   同一または異なって、水素、アルキル、−ＣＦ＿３、−
   ＯＲ＾４＾ｃ（式中、Ｒ＾４＾ｃは前記Ｒ＾４の定義と
   同じである）、−ＣＯ＿２Ｒ＾４＾ｃ（式中、Ｒ＾４＾
   ｃは前記と同義である）、ハロゲンまたはピリジルを表
   わし、ｍ＾ａは前記ｍの定義と同じである〕、▲数式、
   化学式、表等があります▼〔式中、ｄは−Ｏ−、−Ｓ−
   または −ＮＲ＾４＾ｂ（式中、Ｒ＾４＾ｂは前記と同義である
   ）を表わし、ｅ、ｆおよびｇは同一または異なって、＝
   ＣＨ−または＝Ｎ−を表わし、Ｑ＾１は前記と同義であ
   る〕、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｄ、
   ｇ、Ｑ＾１およびＱ＾２は前記と同義である）または▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｑ＾３はＱ＾
   １あるいはＱ＾２の定義と同じであるか、または隣接す
   るＱ＾１あるいはＱ＾２と一緒になって形成されるメチ
   レンジオキシを表わし、ｇ、Ｑ＾１およびＱ＾２は前記
   と同義である）を表わす〕、−（ＣＨ＿２）＿ｌ＾１＾
   ａ−Ｗ＾３−Ｚ＾３〔式中、Ｗ＾３は−Ｏ−、−Ｓ−ま
   たは−ＣＯ−を表わし、Ｚ＾３は▲数式、化学式、表等
   があります▼（式中、Ｑ＾１、Ｑ＾２、ｂ、ｃおよびｍ
   ＾ａは前記と同義である）または▲数式、化学式、表等
   があります▼（式中、 Ｑ＾１、Ｑ＾２、Ｑ＾３およびｇは前記と同義である）
   を表わし、ｌ＾１＾ａは前記と同義である〕、 −（ＣＨ＿２）＿ｌ＾１＾ａＣＯＮＨ−Ｚ＾４〔式中、
   Ｚ＾４は水素、▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、ｐは０、１ま たは２であり、Ｑ＾１、Ｑ＾２、ｂ、ｃおよびｍ＾ａは
   前記と同義である）、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中、Ｑ＾１、Ｑ＾２、Ｑ＾３およびｇは前記と同
   義である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾４＾ｂ
   は前記と 同義である）または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｑは１または２を示し、Ｒ＾４＾ｂは前記と同
   義である）を表わす〕、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ＾５
   〔式中、Ｚ＾５はフェニルまたは−ＣＯ＿２Ｒ＾４＾ｂ
   （式中、Ｒ＾４＾ｂは前記と同義である）を表わす〕、
   −ＣＯＲ＾３（式中、Ｒ＾３は水素、アルキル、シクロ
   アルキルまたはアルケニルを表わす）、−ＣＯ−（ＣＨ
   ＿２）＿ｌ＾２Ｚ＾２（式中、ｌ＾２は０、１、２また
   は３であり、Ｚ＾２は前記と同義である）、−ＣＯ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｌ＾１＾ａ−Ｗ＾４−Ｚ＾６〔式中、Ｗ＾４
   は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表わし、Ｚ＾６は▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｑ＾１、Ｑ＾
   ２、ｂ、ｃおよびｍ＾ａは前記と同義である）、▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、Ｑ＾１、ｄ、ｅ、
   ｆおよびｇは前記と同義である）、▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中、Ｑ＾１、Ｑ＾２、Ｑ＾３および
   ｇは前記と同義である）または−（ＣＨ＿２）＿ｌ＾１
   ＾ｂ−Ｚ＾７〔式中ｌ＾１＾ｂは前記ｌ＾１の定義と同
   じであり、Ｚ＾７は−ＯＲ＾４＾ｂ（式中、Ｒ＾４＾ｂ
   は前記と同義である）、−ＮＲ＾４＾ＤＲ＾４＾Ｅ（式
   中、Ｒ＾４＾ＤおよびＲ＾４＾Ｅは前記と同義である）
   または−ＣＯ＿２Ｒ＾４＾ｂ（式中、Ｒ＾４＾ｂは前記
   と同義である）を表わす〕または−ＣＳＳＲ＾３（式中
   、Ｒ＾３は前記と同義である）を表わす〕を表わし、Ｙ
   は、−ＣＨ＿２−または−ＣＯ−を表わす）で表わされ
   るジチオールイリデン誘導体またはその薬理学的に許容
   される塩。