FI80460B - Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. - Google Patents
Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80460B FI80460B FI870975A FI870975A FI80460B FI 80460 B FI80460 B FI 80460B FI 870975 A FI870975 A FI 870975A FI 870975 A FI870975 A FI 870975A FI 80460 B FI80460 B FI 80460B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- general formula
- total
- pyrrolo
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UAKRDYSCFUPEQV-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound O=CN1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=CN=C1 UAKRDYSCFUPEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FSNGLHIMQHWTNF-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=CN=C1 FSNGLHIMQHWTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHMGUWHKUWZTML-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonitrile Chemical compound S1CC2=C(C#N)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 BHMGUWHKUWZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- -1 theophylline acetates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical compound C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPDWULETZFJSO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonitrile Chemical compound C1C=2N(CS1)C=CC=2C#N JUPDWULETZFJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CSC=N1 ZYVPOPWDOQZIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFOASMERCHFBY-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound S1CC2=C(C(=O)N)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 ARFOASMERCHFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDANVPLVUHKWCY-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonitrile Chemical compound N12CSCC2=C(C#N)C=C1C1=CC=CN=C1 MDANVPLVUHKWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWPQTJIYLDEDO-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbothioamide Chemical compound N12CSCC2=C(C(=S)N)C=C1C1=CC=CN=C1 LXWPQTJIYLDEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GQKXXQBBEFVAAH-UHFFFAOYSA-N C[SH2]C(C1=C(CSC2)N2C(C2=CC=CN=C2)=C1)=N Chemical compound C[SH2]C(C1=C(CSC2)N2C(C2=CC=CN=C2)=C1)=N GQKXXQBBEFVAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UXUSBCWSUVPQEN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboximidothioate Chemical compound N12CSCC2=C(C(=N)SC)C=C1C1=CC=CN=C1 UXUSBCWSUVPQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 80460
Uudet 3- tai 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo^i,2-c7tiatsoli- 7-S-alkyylitiokarboksi-imidaatteja, jotka ovat välituotteita valmistettaessa vastaavia terapeuttisesti käyttökelpoisia 7-karboksiamidialkyylihydratsoni- ja 7-piperidino-5 karboimidyylipyrrolotiatsolijohdanna isiä
Erotettu jakamalla hakemuksesta 840108
Keksintö koskee uusia ortokondensoituja pyrrolijoh-10 dannaisia, joiden yleinen kaava on
^NH
C
/\ JC^SR- Ϊ I U)
15 1 I
R—-N J-Rx ja jotka ovat, niiden suolat mukaanluettuina, käyttökelpoisia välituotteina uusia lääkeaineita valmistettaessa.
Yleisessä kaavassa (I) tarkoittaa R2 alkyyliradikaa-20 lia ja a) R on 3-pyridyyliradikaali ja R^ on vetyatomi tai b) R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyyliradikaali.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla halogenidi, jonka yleinen kaava on 25 R2Z (II) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on halogeeniato-mi, edullisesti jodi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 30 csnh2 Λ[λ (III)
R—1 N J R
35 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimes-sa kuten asetonissa tai asetonin ja dimetyyliformamidin seoksessa 0-50 °C:n lämpötilassa.
2 80460
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena yhdistettä, jonka yleinen kaava on
ς CN
M
R -N—-J-Rx 10 jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, millä tahansa ammattimiehen tuntemalla menetelmällä nitriilin muuttamiseksi tioamidiksi vaikuttamatta molekyyliin muilta osin.
On erityisen edullista saattaa yleisen kaavan (IV) mukainen nitriili reagoimaan rikkivedyn kanssa liuottimessa 15 kuten pyridiinissä trietyyliamiinin läsnäollessa 0-50 °C: ssa.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa symbolit tarkoittavat samaa kuin kohdassa b), ts. yhdisteet, joiden kaava on 20 l_],_u_a t (v) 25 voidaan valmistaa saattamalla 2-klooriakryylinitriili, jonka kaava on
Cl ch2=c<^ (VI)
30 ^CN
reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
/\—COOH
35 ' |VI11 R—I-N—COR, jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin kohdassa b).
3 80460
Reaktio suoritetaan yleensä etikkahappoanhydridissä kuumentamalla 80 - 130 °C:ssa.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b) voidaan val-5 mistaa kondensoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on R1C0Zq (VIII) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa b) ja Zq on 10 halogeeniatomi tai muodostaa radikaalin R^CO- kanssa seka-anhydridin, yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
s\-COOE
I dx)
R--NH
15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä kohdassa b) ja E on vetyatomi tai alkyyliradikaali, minkä jälkeen, jos E on alkyy-liradikaali, suoritetaan hydrolyysi.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kondensoin-20 ti yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa happoakseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0 - 65 °C:n lämpötilassa.
Kun E on alkyyliradikaali, niin hydrolyysi suorite-25 taan millä tahansa ammattimiehen tuntemalla menetelmällä esterin muuttamiseksi hapoksi vaikuttamatta molekyyliin muilta osin, varsinkin kuumentamalla aikalisissä olosuhteissa vedessä tai vesi-alkoholi-liuottimessa kuten veden ja etanolin seoksessa 20 - 80 °C:ssa.
30 Yleisen kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan val mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet H.T. Hagasawa, J.A. Elberling, P.S. Fraser ja N.S. Nizuno, J. Med. Chem. 14 501 (1971) tai B. Belleau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960) tai J.C. Wriston et C.G. McKenzie, J.
35 Biol. Chem., 225, 607 (1957) tai S. Wolff, G. Militello et coll., Tet. Letters, 3913 (1979) tai H. Gershon ja A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2347 (1961) tai R. Riemschneider ja G.A.
4 80460
Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962) tai H. Möhrle ja C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968) tai R.K. Hill, T.H. Chan ja J.A. Joule, Tetrahedron 21, 147 (1965).
Ne yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa 5 symbolit ovat samat kuin edellä kohdassa a), voidaan valmistaa kondensoima11a kaavan (VI) mukainen yhdiste yhdisteen kanssa, jonka kaava on:
-COOH
10 M (X) N \ >
// \\__N —CHO
\ - /
Reaktio suoritetaan yleensä asetanhydridissä kuumentamalla 80 - 130 °C:ssa.
Yleisen kaavan (X) mukainen yhdiste voidaan valmistaa formyloimalla yhdiste, jonka kaava on:
-COOH
//N __NH (XI) 20 \-=-/
Formylointi voidaan edullisesti suorittaa muurahaishapolla asetanhydridissä 10 - 25 °C:ssa.
Kaavan (XI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa mene-25 telmällä, jonka ovat kuvanneet A. Banashek ja M.I. Shchukina, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 31 1374 (1961); Chem. Abstr. 55 24739 h (1961).
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia varsinkin välituotteina valmistettaessa te-30 rapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden yleinen kaava on ?V]j ,xii) rJ--n--R1
5 8 O 4 6 O
jossa A. R on 3-pyridyyliradikaali, on vetyatomi ja W on radikaali, jonka yleinen kaava on 5 nn<; -c^ (XIII) ^h2 10 jossa R' ja R", jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat alkyyliradikaalia, tai B. R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyyliradikaali ja W on radikaali, jonka yleinen kaava on
Q
15 (XIV) jossa a2) Q on iminoradikaali ja M on piperidinoradikaali, tai 20 fc>2) Q on dialkyylihydratsonoradikaali ja M on amino- radikaali.
Edellä kohdassa A. määritellyt yleisen kaavan XII mukaiset yhdisteet, jossa W on edellä määritellyn yleisen kaavan (XIII) mukainen radikaali, valmistetaan saattamalla 25 hydratsiini, jonka yleinen kaava on R* H2NNH<^ (XV) \vR1, 30 jossa R' ja R", jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat alkyyliradikaalia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (I), jossa R^ on vetyatomi ja R on 3-pyridyyliradikaali, ts. yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 6 80460
^NH
> ?ύΥ
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimes-10 sa, kuten etanolissa 20 - 80 °C:ssa.
Yleisen kaavan (IA) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla edellä määritellyn yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan sellaisen yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symbolit ovat samat kuin 15 edellä kohdassa a).
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten asetonissa tai asetonin ja dimetyyliformamidin seoksessa 0-50 °C:ssa.
Edellä kohdassa B. määritellyt yleisen kaavan (XII) 20 mukaiset yhdisteet, joissa yleisen kaavan (XIV) mukainen radikaali on sellainen, että Q on iminoradikaali ja M on sama kuin edellä kohdassa a2>, valmistetaan saattamalla piperidii-ni reagoimaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b), 25 ts. yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on » M'"' J—Ul_^3
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten kloroformissa jonkin heikon hapon, kuten etikka-35 hapon läsnäollessa 20 - 65 °C:ssa.
Yleisen kaavan (ID) mukainen yhdiste voidaan valmis-
O
taa saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste rea- 7 80460 goimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa symbolit ovat samat kuin edellä kohdassa b).
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten asetonissa tai asetonin ja dimetyyliformamidin se-5 oksessa 0-50 °C:ssa.
Edellä kohdassa B. määritellyt yleisen kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa yleisen kaavan (XIV) mukainen radikaali on sama kuin edellä kohdassa b2>, valmistetaan saattamalla edellä määritellyn yleisen kaavan (XV) mukainen di-10 alkyylihydratsiini reagoimaan edellä määritellyn yleisen kaavan (Ιβ) mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimes-sa, kuten etanolissa 20 - 80 °C:ssa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet sekä ylei-15 sen kaavan (XII) mukaiset terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografisesti tai uuttamalla peräkkäin happamissa ja emäksisissä olosuhteissa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet sekä ylei-20 sen kaavan (XII) mukaiset terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan hapon kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Suola saostuu mahdollisesti vasta konsentroitaessa 25 emäliuosta; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Yleisen kaavan (XII) mukaisilla kohdassa A. määritellyillä terapeuttisesti aktiivisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia yhdistyneenä alhaiseen toksisuuteen. Ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi 30 pitoisuuksilla alle 50 mg/1 testissä, jolla tutkittiin yhdisteiden estovaikutus in vitro l-0-oktadekyyli-2-0-asetyy-li-3-ns-glyserofosforyylikoliinilla (P.A.F.-Acether) aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista vastaan tekniikalla C.V.R. Born et ai. J. Physiol., 168, 178 (1963). Niiden 50-35 %:isesti tappava annos DL,-q on 300 - 900 mg/kg hiirillä suun kautta annettuna. Näiden ominaisuuksien ansiosta yhdisteet ovat käyttökelpoisia allergisten tilojen ja tulehdustilojen β 80460 hoitoon ja yleisesti sellaisten sairaustilojen hoitoon, joissa P.A.F.-Acether'illä voidaan katsoa olevan fysiopa-tologista vaikutusta.
Yleisen kaavan (XII) mukaisilla kohdassa B. määri-5 tellyillä terapeuttisesti aktiivisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat käyttökelpoisia tromboottisten tilojen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Yhdisteet on osoitettu aktiivisiksi pitoisuuksilla alle 50 mg/1 testillä, jolla mitattiin in 10 vitro niiden kollageenilla aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus G.V.R. Born'in ja hänen kollegojensa julkaisussa J. Physiol., 168 178 (1963) esittämän tekniikan mukaisesti. Niiden 50-%risesti tappava annos DL,-q on 300 - 900 mg/kg hiirillä suun kautta annettuna.
15 Yleisen kaavan (XII) mukaisia terapeuttisesti aktii visia yhdisteitä voidaan käyttää lääketieteellisiin tarkoituksiin sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä eli käytettävillä annoksilla myrkyttöminä suoloina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo-20 loista voidaan mainita epäorgaanisilla hapoilla muodostetut additiosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit sekä orgaanisilla hapoilla muodostetut suolat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaa-tit, fumaraatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, isotionaa-25 tit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolftaleinaatit, metyleeni-bis-/^ -oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituutio johdannaiset .
Suoloina, joihin yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa, voidaan mainita edellä esitetyt ylei-30 sen kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden terapeuttisesti hyväksyttävät suolat.
Edellä kohdassa A. määritellyt yleisen kaavan (XII) tuotteet ovat erityisen käyttökelpoisia tautien hoidossa ihmisillä hoidettaessa allergisia tiloja ja tulehdustiloja ja 35 yleisesti sellaisia sairaustiloja, joissa P.A.F.-Acetherillä voidaan katsoa olevan fysiopatologista vaikutusta. Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta ja hoidon kestosta; ne 9 80460 ovat yleensä 25 - 100 mg päivässä suun kautta, suonensisäisesti tai inhalaation kautta annettuna aikuisella yhtenä tai useampana annoskertana.
Edellä kohdassa B. määritellyt yleisen kaavan (XII) 5 mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia tautien hoidossa ihmisillä tromboottisten tilojen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta ja hoidon kestosta; ne ovat yleensä 100 - 1 000 mg päivässä suun kautta aikuisella yhtenä tai useampana annoskerta-10 na ja 10 - 100 mg parenteraalisesti annettuna aikuisella yhtenä tai useampana annoskertana.
Yleensä lääkäri määrittää annostuksen mahdollisimman sopivaksi hoidettavan potilaan iän, painon ja muiden asiaan vaikuttavien tekijöiden mukaan.
15 Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintö voi daan toteuttaa käytännössä. Sovellutusesimerkit osoittavat kuinka keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan käytännössä muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi kaavan (XII) mukaisiksi yhdisteiksi.
20 Esimerkki 1
Suspensiota, joka sisälsi 7 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/!!, 2-g7tiatsoli-7-karbotioamidia ja 4,2 g metyyli-jodidia 250 cm :ssä asetonia, sekoitettiin noin 20 °C:ssa 16 tuntia. Sitten suspensioon lisättiin 50 cmJ dimetyyli-25 formamidia ja sekoitusta jatkettiin vielä kolme päivää. Sitten kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa 3 kaikkiaan 90 cm :llä asetonia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidi-rakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 9,5 g 3-(3-pyridyyli)-30 1H,3H-pyrroloZJ,2-c7tiatsoli-7-S-metyyli-tiokarboksimidaa- tin hydrojodidia keltaisina kiteinä, jotka sulivat 193 -194 °C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£L,2-o7tiatsoli-7-kar-botioamidi valmistettiin seuraavalla tavalla: 35 8,1 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli- 7-karboksiamidia lisättiin 100 cm^:iin pyridiiniä, joka oli kyllästetty rikkivetykaasulla 20 °C:ssa. Saatuun suspen- 10 80460 sioon lisättiin 7,3 g fosforipentasulfidia ja se kuumennettiin sitten kiehuvaksi kahden tunnin ajaksi johtaen reak-tioastiaan samalla koko ajan rikkivetykaasua. Saatu liuos jäähdytettiin noin 20 °C:seen ja se kaadettiin sitten 1 200 3 5 cm :nn tislattua vettä. Saatua suspensiota pidettiin noin 4 °C:ssa 16 tuntia. Kiteet erotettiin suodattamalla, pes- 3 tim viisi kertaa kaikkiaan 500 cm :llä tislattua vettä, . 3 viisi kertaa kaikkiaan 25 cm :llä etanolia ja viisi kertaa 3 kaikkiaan 100 cm :llä dietyylieettenä ja kuivattiin sit-10 ten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 7,7 g raakatuotetta, joka suli 205 °C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 180 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia. Saatu liuos jäähdytettiin noin 4 °C:seen tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suo- 3 15 dattamalla, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 15 cm :llä noin 4 °C:seen jäähdytettyä 1-butanolia ja kolme kertaa kaikkiaan 3 60 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydr-oksidikiteiden läsnäollessa. Näin saatiin 7,1 g 3-(3-pyridyy-20 li)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7tiatsoli-7-karbotioamidia kermanvä-risinä kiteinä, jotka sulivat 205 °C:ssa.
3- (3-pyridyyli) - 1H , 3H-pyrrolo/~L, 2-c7tiatsoli-7-karb-oksiamidi valmistettiin seuraavalla tavalla:
Kuumennettiin samalla koko ajan sekoittaen 3 h 15 min 25 noin 85°C:ssa seosta , joka sisälsi 13,6 g 3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo^l,2-c/ tiatsoli-7-karbonitriiliä ja kaliumhydroksi- 3 dia jauheena 150 cm :ssä tert-bytyylialkoholia. Sitten liuotin haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa, minkä jälkeen jäännös suspendoitiin 500 cm^:iin 30 tislattua vettä ja sekoitettiin viisi minuuttia noin 20°C:ssa; muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin viisi 3 kertaa kaikkiaan 500 cm :llä tislattua vettä, kolme kertaa 3 kaikkiaan 60 cm :llä etanolia ja vielä kolme kertaa kaik- 3 kiaan 60 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetus-35 sa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 12,1 g raakatuo- n 80460 tetta, joka suli 208 °C:ssa. Tämä tuote yhdistettiin 2,2 g:aan samalla menetelmällä toisessa operaatiossa aiemmin valmistettua tuotetta ja liuotettiin 800 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä 5 ja se suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin tunniksi noin 4 °C:seen; muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 30 emeillä noin 4 °C: seen jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden 10 läsnäollessa. Näin saatiin 10,7 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloZT-, 2-q7 tiatsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 210 °C:ssa.
3-(3-pyridyyli-1H,3H-pyrrolo£l,2-g7tiatsoli-7-kar-bonitriili voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 Seos, joka sisälsi 249,4 g 3-formyyli-2-(3-pyridyy li )tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 457 g 2-kloori-akrylo- . . 3 nitrnliä ja 0,2 g hydrokinonia 1 760 cm :ssä asetanhydri- diä, kuumennettiin 110 - 117 °C:seen 70 minuutin ajaksi.
Sen jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 20 mmHg; 2,7 kPa) 50 - 80 °C:ssa. Jäännös otettiin talteen 400 cm^:iin tislattua vettä; saadun suspension pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä natriumhydroksidin 5N vesiliuosta, min- 3 kä jälkeen se uutettiin neljä kertaa kaikkiaan 2 500 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 25 kolme kertaa kaikkiaan 1 500 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:ssa. Saatu 3 jäännös liuotettiin seokseen, joka sisälsi 250 cm etyyli-30 asetaattia ja 500 cm kloorivetyhapon 1,8N vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla ja uutettiin kaksi 3 kertaa kaikkiaan 200 cm :llä tislattua vettä. Vesiuutteet yhdistettiin, pestiin viisi kertaa kaikkiaan 500 emillä etyyliasetaattia, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä 35 ja suodatettiin; suodoksen pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä natriumhydroksidin 10N vesiliuosta noin 4 °C:ssa ja 3 uutettiin sitten kolme kertaa kaikkiaan 650 cm :llä etyyli- 12 80460 asetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kolme 3 kertaa kaikkiaan 450 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja se haihdutettiin kuiviin O ^ 5 alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 C:ssa.
Näin saatiin 71,2 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 150 cm :iin kiehuvaa 2-propanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana; suo-dos jäähdytettiin noin 4 °C:seen tunniksi. Muodostuneet ki-10 teet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 30 cm :llä noin 4 °C: seen jäähdytettyä 2-propanolia, 3 kolme kertaa kaikkiaan 60 cm :llä di-isopropyylioksidia ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin 15 saatiin 44 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä okranvärisinä kiteinä, jotka sulivat 117 °C: ssa.
3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyy-lihappo valmistettiin seuraavalla tavalla: 20 Lisättiin 250 g 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karb- 3 oksyylihappoa 1 200 cm :iin muurahaishappoa pitäen reaktio-seoksen lämpötila koko ajan alle 25 °C:ssa. Näin saatuun liuokseen lisättiin tunnin aikana 875 g asetanhydridiä pitäen lämpötila 10 - 18 °C:ssa.
25 Sekoitettiin 20 tuntia noin 20 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:ssa, jäännös otettiin talteen 1 000 cm'*: iin etanolia, seos kuumennettiin kiehuvaksi viiden minuutin ajaksi ja se jäähdytettiin sitten noin 4 °C:seen tunniksi; 30 muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kol- 3 me kertaa kaikkiaan 600 cm :llä etanolia ja sitten kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 234,5 g 35 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 214 °C:ssa.
Il i3 80460 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappo voidaan valmistaa A. Banashek'in ja M.I. Shchukina'n kuvaamalla menetelmällä, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24739 h, (1961).
5 Esimerkki 2
Suspensiota, jossa on 81,3 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrroloZ},2-c7tiatsoli-7-karbotioamidia ja 49 g metyyli- 3 3 jodidia seoksessa, jossa on 3 110 cm asetonia ja 1 550 cm dimetyyliformamidia, sekoitetaan noin 20 °C:n lämpötilassa 10 kolme päivää. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä asetonia, sitten 3 kaksi kertaa kaikkiaan 500 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäol-15 lessa. Näin saadaan 113 g S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2~c7tiatsoli-7-tiokarboksimidaatin hydrojodidia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 262 °C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-ς7tiatsoli-7-kar-botioamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20 Suspensio, jossa on 22,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H- 3 pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä 14 cm :n trietyyli- 3 amiinin 3a 32 cm :n pyridiinin seoksessa, kyllästetään viiden tunnin aikana noin 20 °C:n lämpötilassa rikkivetykaasu-virralla. Kolmen päivän sekoituksen jälkeen noin 20 °C:ssa, 25 lisätään 32 cm pyridiiniä reaktioseokseen ja suspensio kyllästetään uudestaan kahdeksan tunnin aikana noin 20 °C:n lämpötilassa kaasumaisella rikkivedyllä, sitten sekoitusta jatketaan 16 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Sama toistetaan kaksi kertaa. Suspensiota kyllästetään vielä kolme 30 tuntia lisää noin 20 °C:n lämpötilassa rikkivetykaasuvir-ralla, sitten reaktioseos kaadetaan 500 cm :iin tislattua vettä. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään neljä kertaa kaikkiaan 200 cm :llä tislattua vettä, sitten 3 kaikkiaan 100 cm :llä etanolia, sitten kaksi kertaa kaik-3 kiaan 100 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saa- i4 80 460 daan 26 g raakatuotetta, joka sulaa 230 °C:ssa. Tämä yhdis-te liuotetaan 250 cm :iin dimetyyliformamidia noin 100 °C:n lämpötilassa. Saatuun liuokseen lisätään 1 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään 4 °C:seen kah-5 deksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamal- 3 la, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 40 cm :llä dimetyyliform- 3 amidia, kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä etanolia, sitten 3 kaikkiaan 150 cm :11a isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpö-10 tilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 21 g 5-( 3-pyridyyli) - 1H , 3H-pyrrolo/T·, 2~cJ-tiatsoli-7-karbotioamidia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 243 °C:ssa.
5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/fl / 2-ς7tiätsoli-7-kar-15 bonitriiliä valmistetaan seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 403 g N-nikotinyylitiatsolidin- 3 4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 1 350 cm 2-kloori- 3 akrylonitriiliä ja 1 750 cm etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan 90 °C:ssa kaksi tuntia ja 40 minuuttia. Tänä aikana 20 havaitaan, kuinka seos muuttuu tasaisesti kirkkaaksi 30 minuutin kuluttua, jonka jälkeen 10 minuutin kuluttua tapahtuu saostumista. Kun seosta on jäähdytetty noin 4 °C:n lämpötilassa 16 tuntia, muodostuneet kiteet erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 200 cm :llä etikka- 3 25 happoanhydridiä, kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin 3 läsnäollessa. Näin saatu yhdiste suspendoidaan 2 400 cm :iin 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tunnin ja 30 minuutin se-30 koituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään viisi kertaa kaikkiaan 3 1 250 cm :llä tislattua vettä, kolme kertaa kaikkiaan 1 200 3 3 cm :llä etanolia, kolme kertaa kaikkiaan 900 cm :llä dietyy- lieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 35 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 159,7 g 5-(3-pyridyy- ! 5 80460 li)-1H,3H-pyrrolo£I,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä kermanvä-risinä kiteinä, jotka sulavat 170 °C:ssa.
N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 Liuokseen, jossa on 400 g 4-tiatsolidinkarboksyyli- happoa ja 613 g trietyyliamiinia 4 500 cin :ssä kloroformia, lisätään tunnin aikana 30 - 52 °C:n lämpötilassa, 534 g nikotinyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta lämmitetään noin 64 °C:n lämpötilassa neljä tuntia. 16 tunnin se-10 koituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaik- 3 kiaan 1 500 cm :llä kloroformia, sitten kolme kertaa kaik- 3 kiaan 1 500 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilas-15 Sa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 403 g N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190 °C:ssa. Sovellutusesimerkki 1
Suspensio, joka sisälsi 9,5 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-20 pyrrolo£l,2-q7tiatsoli-7-S-metyyli-tiokarboksimidaatin hyd-ro^odidia ja 1,6 g N,N-dimetyylihydratsiinia 125 cm :ssä etanolia, kuumennettiin noin 78 °C: seen neljäksi tunniksi ja 30 minuutiksi. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:ssa. Saatu 25 jäännös liuotettiin 250 cm^riin tislattua vettä ja näin saa- 3 tu liuos uutettiin kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä etyyliasetaattia, lisättiin siihen 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin, säädettiin suodoksen pH noin 10 reen lisäämällä natriumhydroksidin 10N vesiliuosta ja uutettiin kolme ker-30 -j-aa kaikkiaan 300 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uut- 3 teet yhdistettiin, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 300 cm : llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 35 kpa) noin 50 °C:ssa. Näin saatiin 4,8 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 4 cm:n pylväällä, joka sisälsi 320 g silikageeliä (0,04 - 0,063 mm).
ie 80460
Eluoitiin 0,5 baarin paineella (51 kPa) metyleenikloridin ja metanolin seoksilla kooten 100 cm^:n fraktioita. 13 ensimmäistä fraktiota, jotka oli saatu eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 90/10), hy-5 lättiin. Seuraavat neljä fraktiota, jotka oli saatu eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (tilavuus-suhde 90/10), seuraavat yhdeksän fraktiota, jotka oli saatu eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 80/20) ja seuraavat 10 fraktiota, jotka oli saatu 10 eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 50/50), yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa noin 60 °C:ssa. Näin saatiin 3,1 ή tuotetta, joka liuotettiin 20 cm :iin etanolia. Saatu samea 3 liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 8,1 cm kloorivety-1 5 kaasun 5,35N etanoliliuosta; saatu hydroklondi saostettiin 3 liuoksestaan lisäämällä 2 cm dietyylieetteriä. Eftäliuos jäähdytettiin noin 4 °C:seen 16 tunniksi, minkä jälkeen kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin viisi kertaa kaik- 3 kiaan 75 cm :llä dietyylieetterin ja etanolin seosta (ti- 20 3 lavuussuhde 50/50) ja viisi kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakei-den läsnäollessa. Näin saatiin 2,7 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T.,2-g7 tiatsoli-7-karboksiamidi-dimetyylihydratsonin ^ dihydrokloridia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 195 °C: ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7 tiatsoli-7-S-metyyli-tiokarboksimidaatin hydrojodidi voidaan valmistaa, kuten esimerkissä 1.
^ Sovellutusesimerkki 2
Suspensiota, jossa on 20,2 g S-metyyli-5-(3-pyridyy-li)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7tiatsoli-7-tiokarboksimidaattia ja 3 3,4 g N,N-dimetyylihydratsiinia 100 cm :ssä etanolia, kuumennetaan kiehumispisteessä viisi tuntia ja 30 minuuttia, 35 o sitten suodatetaan kuumana. Noin 20 C:seen jäähdyttämisen 3 jälkeen suodokseen lisätään 350 cm dietyylieetteriä. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 20 °C:n lämpötilassa 30 17 80460 minuuttia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pes-, 3 taan kaksi kertaa kaikkiaan 100 cm :llä etanolin ja dietyy-lieetterin seosta (50-50 tilavuuksina) ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilas-5 sa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Saatu yhdiste suspendoidaan seokseen, jossa on 300 cm vettä ja 3 3 300 cm etyyliasetaattia. Tähän suspensioon lisätään 100 cm 10N natriumhydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa kaik-3 10 kiaan 300 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yh- 3 distetään, pestään kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin jäällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Tämä yh-15 diste liuotetaan 10 emaliin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään noin 4 °C:n lämpötilaan tunnin ajaksi.
Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme . 3 kertaa kaikkiaan 30 cm :llä etanolia, joka on jäähdytetty 20 noin 4 °C:n lämpötilaan ja kolme kertaa kaikkiaan 60 cin :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 4,95 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7tiatsoli-7-karboksamididi-25 metyylihydratsonia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170 °C:ssa.
S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7 tiats-oli-7-tiokarboksimidaatin hydrojodidia voidaan valmistaa, kuten esimerkissä 2.
30 Sovellutusesimerkki 3
Sekoitetaan 20 °C:ssa kolmen tunnin ajan suspensiota, jossa on 20,2 g S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-Ci ,2-c7tiatsoli-7-tiokarboksimidaatin hydrojodidia, 8,6 g piperidiiniä ja 10,5 g etikkahappoa 500 emeissä kloroformia.
35 Suspensioon lisätään sitten 360 cm^ 2,8N natriumhydroksidin 3 vesiliuosta ja 200 cm kloroformia. Orgaaninen faasi erote taan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa kaik- 3 18 80 460 kiaan 100 cm :llä kloroformia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään kolme kertaa kaikkiaan 750 emeillä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja konsentroidaan kuiviin alen-5 netussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 15 g yhdistettä, joka liuotetaan 200 cm^:iin kiehuvaa etyyliasetaattia. Noin 20 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa painees-10 sa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Näin saa- 3 daan 14,1 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 130 cm :iin , 3 etanolia 3a saatuun liuokseen lisätään 19,3 cm 4,7N kloori- vetyhapon etanoliliuosta, sitten se jäähdytetään noin 4 °C:n lämpötilaan yhdeksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan 3 15 suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 75 cm :llä 3 etanolia 3a kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä dietyylieet-teriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydr-oksidin läsnäollessa. Näin saadaan 13,7 g raakatuotetta di-20 hydrokloridina, joka sulaa 264 °C:ssa. Tämä yhdiste yhdistetään 2,4 g:aan edellisellä kerralla saatua yhdistettä ja 3 liuotetaan 200 cm :iin etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 3 kaikkiaan 200 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset 25 yhdistetään, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 13 g yhdistettä. Tämä yhdiste kroma-tografoidaan halkaisijaltaan 2,4 cm:n kokoisessa pylväässä, 30 joka sisältää 65 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) eluoimalla asetonitriilin ja ammoniakin seoksella (d = 0,92) ja kerätään 100 cm^:n fraktioita. Kaksi ensimmäistä fraktiota, jotka saadaan eluoimalla asetonitriilin ja ammoniakin seoksella (95-5 tilavuuksina) heitetään pois. Kolmas fraktio, joka 35 saadaan eluoimalla asetonitriilin ja ammoniakin seoksella (95-5 tilavuuksina) ja seuraavat yhdeksän fraktiota, jotka saadaan eluoimalla asetonitriilin ja ammoniakin seoksella 19 80460 (90-10 tilavuuksina) yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 11,3 g yhdistettä. Tämä yhdiste kro-matografoidaan uudelleen halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa 5 pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04 - 0,063 mm). Eluoidaan metyleenikloridin, metanolin ja 20-%:isen ammoniakin seoksella (12-6-1 tilavuuksina) 0,5 barin (51 kPa:n) paineessa ja kerätään 100 cm :n fraktioita. Ensimmäiset seitsemän fraktiota heitetään pois, seuraavat 14 frak-10 tiota yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 9.6 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan 350 cm^:iin kiehuvaa etyyliasetaattia ja saatu suspensio suodatetaan kuumana; sitten suodos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan 15 ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2.7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 9,1 g yh- 3 distettä. Tämä yhdiste liuotetaan 100 cm :iin etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 12,4 g 4,7N kloorivetyhapon etanoli-liuosta ja jäähdytetään noin 4 °C:n lämpötilaan kahdeksi 20 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 50 emeillä noin 4 °C:seen jääh- 3 dytettyä etanolia, sitten kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2.7 kPa) tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa.
25 Näin saadaan 9,7 g yhdistettä. Tämä yhdiste liuotetaan kie- 3 3 huvaan seokseen, jossa on 175 cm etanolia ja 10 cm tislattua vettä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään noin 4 °C:n lämpötilaan kolmeksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erote- 3 30 taan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 30 cm : 3 llä etanolia ja kolme kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 4,5 g 7-piperidino- 80460 20 karboimidyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£I,2-q]tiatsolin dihydrokloridia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 284 °C:ssa.
25 S-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-o7tiats- oli-7-tiokarboksiraidaatin hydrojodidia valmistetaan, kuten esimerkissä 2.
Il
Claims (4)
- 21 80460
- 1. Uudet 3- tai 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-f\,2-c}tiatsoli-7-S-alkyylitiokarboksi-imidaatit, niiden 5 happoadditiosuolat mukaanluettuina, jotka ovat välituotteita valmistettaessa vastaavia terapeuttisesti käyttökelpoisia 7-karboksiamidialkyylihydratsoni- ja 7-piperidino-karboimidyylipyrrolotiatsolijohdannaisia, tunnetut siitä, että niiden yleinen kaava on (I) 10 c^NH lNSR? (i) i 1 1 R ---N -R, 15 1 jossa R£ on alkyyliradikaali ja a) R on 3-pyridyyliradikaali ja R-^ on vetyatomi, tai b) R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyyliradikaali.
- 2. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten 3- tai 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£i ,2-cJtiätsoli-7-S-alkyyli-tiokarboksi-imidaattien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haloge-nidi, jonka yleinen kaava on (II) 25 R2Z (II) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Z on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (III)
- 30 CSNH2
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8300454 | 1983-01-13 | ||
| FR8300453A FR2541280B1 (fr) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8300453 | 1983-01-13 | ||
| FR8300454A FR2539417A1 (fr) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FI840108A FI80457C (fi) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. |
| FI840108 | 1984-01-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870975L FI870975L (fi) | 1987-03-05 |
| FI870975A0 FI870975A0 (fi) | 1987-03-05 |
| FI80460B true FI80460B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80460C FI80460C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=27241108
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870974A FI80459C (fi) | 1983-01-13 | 1987-03-05 | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. |
| FI870975A FI80460C (fi) | 1983-01-13 | 1987-03-05 | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870974A FI80459C (fi) | 1983-01-13 | 1987-03-05 | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI80459C (fi) |
-
1987
- 1987-03-05 FI FI870974A patent/FI80459C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 FI FI870975A patent/FI80460C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI80460C (fi) | 1990-06-11 |
| FI80459C (fi) | 1990-06-11 |
| FI870975L (fi) | 1987-03-05 |
| FI80459B (fi) | 1990-02-28 |
| FI870974L (fi) | 1987-03-05 |
| FI870975A0 (fi) | 1987-03-05 |
| FI870974A0 (fi) | 1987-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4788191A (en) | 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| PT95474A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2-hidroxi-tiofeno e furano condensados com um ciclo azotado,, uteis em terapeutica | |
| EP0077983B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| IE871767L (en) | PYRROLO £1,2-c| THIAZOLE DERIVATIVES | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| HU203238B (en) | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives | |
| WO2000026218A1 (en) | Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| KR20010030683A (ko) | 1,5-디페닐피라졸 유도체 | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| JPH0547548B2 (fi) | ||
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| EP0123254B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| DK156222B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| JPH0131502B2 (fi) | ||
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| FI79324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |