FI80459B - Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. - Google Patents

Description

1 80459

Uudet 3- tai 5-(3-pyridyyli)substituoituja 1H,3H-pyrrolo-/1,2-c/tiatsoli-7-karboksyylihappoja, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia pyr-rolotiatsoli-7-karboksyylihappoamideja, ja menetelmä niiden 5 valmistamiseksi

Erotettu jakamalla erotettu hakemuksesta 840108

Keksintö koskee uusia ortokondensoituja pyrrolijoh- 10 aannaisia, joiden yleinen kaava on

COOH

I (I) R —-N-L-R-,^ 15 jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa uusia lääkeaineita ja niiden suoloja.

Yleisessä kaavassa (I) a) R on 3-pyridyyliradikaali ja R^ on vetyatomi tai b) R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyy-20 liradikaali.

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla nitriili, jonka kaava on

CN

25 S

I (II) R—-N-*— R1 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, millä tahansa tunnetulla menetelmällä nitriilin muuttamiseksi hapoksi 30 vaikuttamatta molekyylin muuhun osaan, erikoisesti kuumentamalla aikalisissä olosuhteissa korkean kiehumispisteen omaavassa alkoholissa kuten etyleeniglykolissa lämpötilassa, joka on 100 °C:n ja reaktioseoksen refluksointilämpöti-lan välillä.

35 Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R ja

Ri tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b) eli yhdisteet, joiden kaava on 2 80459

CN

S Π __Μ UII) 5 I_i- voidaan valmistaa saattamalla 2-klooriakryylinitriili, jonka kaava on 10 C1 CH2 = cf (IV)

XN

15 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on

—COOH

(V) R--N-COR1 20 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b).

Reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla etikkahap-poanhydridissä 80 - 130 °C:ssa.

Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R ja 25 R^ tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b), voidaan valmistaa kondensoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on N----- -COZQ (VI) 30 jossa Zq on halogeeniatomi tai muodostaa radikaalin ^ ^>—CO- kanssa seka-anhydridin, yhdisteen kanssa, jon ka yleinen kaava on 3 80459

— COOE

I (VII)

5 I-NH

jossa E on vetyatomi tai alkyyliradikaali, minkä jälkeen, jos E on alkyyliradikaali, suoritetaan hydrolyysi.

Yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kondensointi yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan 10 yleensä inertissä orgaanisessa liuoksessa, kuten kloroformissa jonkin happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0-65 °C:ssa.

Kun E on alkyyliradikaali, hydrolyysi suoritetaan millä tahansa ammattimiesten tuntemalla menetelmällä, jol-15 la esteri muutetaan hapoksi muuttamatta molekyyliä muilta osin, etenkin kuumentamalla aikalisissä olosuhteissa vedessä tai veden ja alkoholin seoksessa, kuten veden ja etanolin seoksessa 20 - 80 °C:ssa.

Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan val-20 mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet H.T. Hagasawa, J.A. Elberling, P.S. Fraser ja N.S. Nizuno, J. Med. Chem. 14 501 (1971) tai B. Belleau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960) tai J.C. Wriston et C.G. McKenzie, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) tai S. Wolff, G. Militello et 25 coll., Tet. Letters, 3913 (1979) tai H. Gershon ja A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2347 (1961) tai R. Riemschneider ja G.A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962) tai H. Möhrle ja C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968) tai R.K. Hill, T.H. Chan ja J.A. Joule, Tetrahedron 21, 147 (1965).

30 Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on 3-pyridyyliradikaali ja R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa kondensoima11a kaavan (IV) mukainen yhdiste yhdisteen kanssa, jonka kaava on 4 80459

—COO H

N-- (VIII) 5 <_>—1-N-CH°

Reaktio suoritetaan yleensä asetanhydridissä kuumentamalla 80 - 130 °C:ssa.

Yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan valio mistaa formyloimalla tuote, jonka kaava on

—COOH

»—,IX)

/7 \S__NH

15 V-r=r:_X

Formylointi voidaan edullisesti suorittaa muurahaishapolla asetanhydridissä 10 - 25 °C:ssa.

Kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan valmistaa mene-20 telmällä, jonka ovat kuvanneet A. Banashek ja M.I. Shchukina, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 31 1374 (1961); Chem. Abstr. 55 24739 h (1961).

Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeutti-25 sesti aktiivisia yhdisteitä, joiden yleinen kaava on

W

i I (x) 30 rJ-N--R2 jossa A. R on 3-pyridyyliradikaali ja on vetyatomi ja a^) W on asetyyliradikaali, tai 35 b^) W on radikaali, jonka yleinen kaava on 5 80459 r3 -CON<^ (XI)

Xr4 5 jossa - R3 on vetyatomi ja R4 on pyridyyliradikaali tai 1 -5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on substitu-oitu dialkyyliaminolla, tai 10 - R3 ja R^ muodostavat yhdessä imidatsolyyliradikaa- lin, tai B. R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyyliradikaali ja W on radikaali, jonka yleinen kaava on

15 O

-C^ (XII) jossa M on radikaali, jonka yleinen kaava on 20 -nhr6 (XIII) jossa Rg on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on substituoitu dialkyyliaminolla.

25 Yleisen kaavan (X) mukaisten yhdisteiden valmistami seksi, jotka on määritelty kohdassa A ja joissa W on yleisen kaavan (XI) mukainen radikaali, jossa R^ ja R4 muodostavat yhdessä imidatsolyylirenkaan, saatetaan N,N'-karbonyy-li-imidatsoli reagoimaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdis-30 teen kanssa, jossa R^ on vetyatomi ja R on 3-pyridyyliradikaali, ts. yhdisteen kanssa, jonka kaava on

COOH

f (|1 aA>

35 _!_U

6 8C459

Reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliform-amidissa noin 20 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (X) mukaisten yhdisteiden valmistami-5 seksi, jotka on määritelty kohdassa A ja joissa W on yleisen kaavan (XI) mukainen radikaali, jossa ja R4 ovat kuten kohdassa b^) paitsi että R^ ja eivät yhdessä muodosta imidatsolyyliä, saatetaan amiini, jonka yleinen kaava on 10 Λ HN^ (XIV) R4 jossa R^:lla ja Reillä on vastaavat merkitykset, reagoi-15 maan sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ on vetyatomi, R^ on 3-pyridyyliradikaali, toisin sanoen yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (1^)·

On erityisen edullista käyttää yleisen kaavan (I.) Ά happoa aktivoidussa muodossa, esimerkiksi: 2 0 <*) happokloridimuodossa; tässä tapauksessa reaktio suoritetaan halogenoidussa liuottimessa, kuten kloroformissa, metyleenikloridissa tai dikloori-1,2-etaanissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa 20 °C:n ja reaktioseoksen kie-humislämpötilan välisessä lämpötilassa tai 25 /3) imidatsolidimuodossa, toisin sanoen käytetään yleisen kaavan (X) mukaista yhdistettä, jossa W on yleisen kaavan (XI) mukainen radikaali, jossa R^ ja R^ muodostavat yhdessä imidatsolyyliradikaalin; tässä tapauksessa reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydro-30 furaanissa tai dimetyyliformamidissa tai näiden liuottimien seoksessa 20 - 80 °C:ssa.

Edellä kohdassa A määritellyt yleisen kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa W on asetyyliradikaali, valmistetaan saattamalla etyylimalonaatin etoksimagnesiumjohdannai-35 nen reagoimaan edellä määritellyn yleisen kaavan (IA) hapon halogenidin kanssa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuot- 7 80459 timessa, kuten eetterissä tai alkoholissa tai näiden liuottimien seoksessa happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa lämpötilassa, joka on 100 °C:n ja reaktioseok-sen refluksointilämpötilan välillä.

5 Kohdassa B määriteltyjen yleisen kaavan (X) mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa kaavan XII mukainen radikaali on kuten kohdassa a2) on määritelty, saatetaan amiini, jonka yleinen kaava on 10 Rc / 5 HN<" (XV)

Xr6 jossa R(. ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jonka symbolit ovat 15 kuten kohdassa b) on määritelty, ts. yhdisteen kanssa, jonka kaava on

COOH

| I aB’ '- N--\ — /

On erityisen edullista käyttää yleisen kaavan (ID) 25 mukaista happoa aktivoidussa muodossa, kuten happokloridina tai saattaa se reagoimaan N,N1-karbonyyli-imidatsolin kanssa tai alkyylikloroformiaatin kanssa ennen kuin se saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (XV) mukaisen amiinin kanssa .

30 Yleensä on suositeltavaa käyttää happokloridia ja suorittaa reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.

Yleisen kaavan (Ιβ) mukaiset hapot voidaan valmistaa 35 hydrolysoimalla edellä määritellyn yleisen kaavan (III) mukaiset nitriilit.

Hydrolyysi voidaan suorittaa millä tahansa ammatti- 8 80459 miesten tuntemalla menetelmällä, jolla nitriili muutetaan hapoksi muuttamatta molekyyliä muilta osin. Yleensä on edullista suorittaa hydrolyysi emäksisissä olosuhteissa korkean kiehumispisteen omaavassa alkoholissa, esimerkiksi kalium-5 hydroksidin avulla etyleeniglykolissa 100 °C:n ja reaktio-seoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.

Yleisen kaavan (III) mukaiset nitriilit voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa edellä 10 esitetyllä tavalla.

Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet sekä yleisen kaavan (X) mukaiset terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografisesti tai 15 uuttamalla peräkkäin happamissa ja emäksisissä olosuhteissa .

Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet sekä yleisen kaavan (X) mukaiset terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi saattamalla 20 ne reagoimaan hapon kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Suola saostuu mahdollisesti vasta konsentroitaessa emäliuosta; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.

Edellä kohdassa A määritellyillä yleisen kaavan (X) 25 mukaisilla terapeuttisesti aktiivisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joihin liittyy erittäin vähäinen toksisuus. Yhdisteet on osoitettu aktiivisiksi pitoisuuksilla alle 50 mg/1 testillä, jolla mitattiin in vitro niiden l-0-oktadekyyli-2-asetyyli-3-ns-glyse-30 rofosforyylikoliinilla (P.A.F.-Acether) aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus G.V.R. Born'in ja hänen kollegojensa julkaisussa J. Physiol. 168 178 (1963) esittämän tekniikan mukaisesti.

Niiden myrkyllinen annos (ilmaistuna 50-%risesti tap-35 pavana annoksena) oli hiirillä yleensä 300 - 900 mg/kg suun kautta annettuna.

Näiden ominaisuuksien perusteella yhdisteitä voidaan 9 80459 harkita käytettäviksi allergisten tilojen ja tulehdustilojen hoitoon ja yleisesti sellaisten sairaustilojen hoitoon, joissa PAF-Ac^therillä voidaan katsoa olevan fysiopatolo-gista vaikutusta.

5 Edellä kohdassa B määritellyillä yleisen kaavan (X) mukaisilla terapeuttisesti aktiivisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat käyttökelpoisia tromboottisten tilojen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Yhdisteet on osoitettu aktiivisik-10 si pitoisuuksilla alle 50 mg/1 testillä, jolla mitattiin in vitro niiden kollageenilla aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus G.V.R. Born'in ja hänen kollegojensa julkaisussa J. Physiol., 168 178 (1963) esittämän tekniikan mukaisesti.

15 Niiden 50-%risesti tappava annos DL,-q on 300 - 900 mg/kg hiirillä suun kautta annettuna.

Yleisen kaavan (X) mukaisia terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää lääketieteellisiin tarkoituksiin sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä 20 eli käytettävillä annoksilla myrkyttöminä suoloina.

Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita epäorgaanisilla hapoilla muodostetut additiosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit sekä orgaanisilla hapoilla muodostetut suo-25 lat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaa-tit, fumaraatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, isotionaa-tit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolitaleinaa-tit, metyleeni-bis- ft> -oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituutiojohdannaiset.

30 Suoloina, joiksi yleisen kaavan (I) mukaiset yhdis teet voidaan muuttaa, mainittakoon edellä yleisen kaavan (X) mukaisille yhdisteille mainitut terapeuttisesti hyväksyttävät suolat.

Seuraavat esimerkit osoittavat, miten keksintö voi-35 daan käytännössä toteuttaa. Sovellutusesimerkit osoittavat, miten keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan käytännössä muuttaa yleisen kaavan (X) mukaisiksi terapeuttisesti 80459 10 aktiivisiksi yhdisteiksi.

Esimerkki 1 48 g 3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/T., 2-o7tiatsoli- 7-karbonitriiliä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 41,7 g 3 5 kaliumhydroksidirakeita 300 cm :ssä etyleeniglykolia. Re-aktioseos kuumennettiin noin 150 °C:seen kuudeksi tunniksi ja 30 minuutiksi. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia noin 20 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (5 mmHg; 0,7 kPa) noin 100 °C:ssa.

10 Jäännös liuotettiin 380 cm :iin tislattua vettä. Liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, se suodatettiin ja sen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä kloorivetyhapon väkevää vesiliuosta pitäen reaktioseoksen lämpötila noin 20 °C:ssa. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kol-15 me kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 49,5 g raakatuotetta, joka suli 177 °C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 3 840 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 20 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana; suodos jääh dytettiin noin 4 °C:seen tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 45 cm :llä noin 4 °C:seen jäähdytettyä etanolia ja sen jäl- 3 keen kolme kertaa kaikkiaan 90 cm :llä dietyylieetteriä ja 25 kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 36,6 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli- 7-karboksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 178 °C:ssa.

30 3-(3-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo£L,2-c7tiatsoli-7-karbo- nitriili voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Seos, joka sisälsi 249,4 g 3-formyyli-2-(3-pyridyyli) tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 457 g 2-kloori-akrylo- 3 nitriiliä ja 0,2 g hydrokinonia 1 760 cm :ssä asetanhydri-35 diä, kuumennettiin 110 - 117 °C:seen 70 minuutin ajaksi.

Sen jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 50 - 80 °C:ssa. Jäännös otettiin talteen n 80459 3 400 cm :iin tislattua vettä; saadun suspension pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä natriumhydroksidin 5N vesiliuosta, minkä jälkeen se uutettiin neljä kertaa kaikkiaan 2 500 3 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, . 3 5 pestiin kolme kertaa kaikkiaan 1 500 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:ssa.

..... 3

Saatu jäännös liuotettiin seokseen, joka sisälsi 250 cm 3 10 etyyliasetaattia ja 500 cm kloorivetyhapon 1,8N vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla ja uutettiin 3 kaksi kertaa kaikkiaan 200 cm :llä tislattua vettä. Vesi-uutteet yhdistettiin, pestiin viisi kertaa kaikkiaan 500 3 cm :llä etyyliasetaattia, liuokseen lisättiin 0,5 g aktii-15 vihiiltä ja suodatettiin; suodoksen pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä natriumhydroksidin 10N vesiliuosta noin 4 °C:ssa 3 ja uutettiin sitten kolme kertaa kaikkiaan 650 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kol- 3 me kertaa kaikkiaan 450 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin 20 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:ssa.

Näin saatiin 71,2 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 3 150 cm :iin kiehuvaa 2-propanolia ja saatuun liuokseen li-25 sättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana; suo-dos jäähdytettiin noin 4 °C:seen tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 30 emillä noin 4 °C:seen jäähdytettyä 2-propanolia, 3 kolme kertaa kaikkiaan 60 cm :llä di-isopropyylioksidia ja 30 kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 44 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä okranvärisinä kiteinä, jotka sulivat 117 °C: ssa.

35 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyy- lihappo valmistettiin seuraavalla tavalla:

Lisättiin 250 g 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karb- 3 i2 80459 oksyylihappoa 1 200 cm :iin muurahaishappoa pitäen reaktio-seoksen lämpötila koko ajan alle 25 °C:ssa. Näin saatuun liuokseen lisättiin tunnin aikana 875 g asetanhydridiä pitäen lämpötila 10 - 18 °C:ssa.

5 Sekoitettiin 20 tuntia noin 20 °C:ssa, minkä jäl keen liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:ssa, jäännös otettiin talteen 3 1 000 cm :iin etanolia, seos kuumennettiin kiehuvaksi viiden minuutin ajaksi ja se jäähdytettiin sitten noin 4 °C: 10 seen tunniksi; muodostuneet kiteet erotettiin suodattamal- 3 la, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 600 cm :llä etanolia ja 3 sitten kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saa-15 tiin 234,5 g 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karb-oksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 214 °C: ssa.

2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappo voidaan valmistaa A. Banashek'in ja M.I. Shchukina'n kuvaamal-20 la menetelmällä, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24739 h, (1961).

Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 18,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo£l,2-g7tiatsoli-7-karbonitriiliä, 16,3 g tabletteina 3 25 olevaa kaliumhydroksidia ja 160 cm etyleeniglykolia, kuumennettiin sekoittaen noin 155 °C:n lämpötilassa kahden tunnin ajan. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (2 mmHg; 0,27 kPa) noin 100 °C:n lämpötilassa. Jäännös liuo-3 30 tettiin 100 cm :nn tislattua vettä ja saatu liuos säädettiin pH-arvoon noin 5 lisäämällä 2N kloorivetyhapon vesi-liuosta. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pes- 3 tiin kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä asetonia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n 35 lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatiin 17,7 g raakatuotetta, joka suli 264 °C; ssa. Tämä yhdiste yhdistettiin samalla tavalla edellisellä 13 80459 kerralla valmistettuun yhdisteeseen ja liuotettiin seok- 3 3 seen, jossa oli 650 cm 1-butanolia ja 150 cm dimetyyli-formamidia, joka oli etukäteen lämmitetty noin 115 °C:n lämpötilaan. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä 5 ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4 °C:n lämpötilaan 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin 3 suodattamalla, pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 50 cm :llä 3 dimetyyliformamidia, kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä 3 etanolia, kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä isopropyyli-10 oksidia, sitten kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä dietyy-lieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan ka-liumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatiin 16,1 g yhdistettä, joka suli 266 °C:ssa. Tämä yhdiste suspendoitiin 15 250 cm :iin tislattua vettä ja suspensiota sekoitettiin noin 20 °C:n lämpötilassa kahden tunnin ajan. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin viisi kertaa kaik- 3 kiaan 150 cm :llä tislattua vettä, kolme kertaa kaikkiaan 3 3 90 cm :llä etanolia, kolme kertaa kaikkiaan 90 cm :llä iso- 20 propyylioksidia, sitten kolme kertaa kaikkiaan 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 100 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatiin 15,5 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£I,2-c7 tiatsoli-7-karboksyyli-25 happoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 266 °C:ssa.

5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo£l, 2—ς£7 tiatsoli-7-karbo-nitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Suspensiota, jossa on 403 g N-nikotinyylitiatsolidin- 3 4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 1 350 cm 2-kloori- 3 30 akrylonitriiliä ja 1 750 cm etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan 90 °C:ssa kaksi tuntia ja 40 minuuttia. Tänä aikana havaitaan, kuinka seos muuttuu tasaisesti kirkkaaksi 30 minuutin kuluttua, jonka jälkeen 10 minuutin kuluttua tapahtuu saostumista. Kun seosta on jäähdytetty noin 4 °C:n läm-35 pötilassa 16 tuntia, muodostuneet kiteet erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 200 cm :llä etikka- 3 happoanhydridiä, kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä asetonia i4 80459 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 nuriHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin 3 läsnäollessa. Näin saatu yhdiste suspendoidaan 2 400 cm:iin 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tunnin ja 30 minuutin 5 sekoituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään viisi kertaa kaik- 3 kiaan 1 250 cm :11a tislattua vettä, kolme kertaa kaikkiaan 3 3 1 200 cm :llä etanolia, kolme kertaa kaikkiaan 900 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 10 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan ka liumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 159,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-o7tiatsoli-7-karbonitriiliä kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170 °C:ssa.

N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan 15 valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 400 g 4-tiatsolidinkarboksyyli-happoa ja 613 g trietyyliamiinia 4 500 emeissä kloroformia, lisätään tunnin aikana 30 - 52 °C:n lämpötilassa, 534 g nikotinyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta lämmite-20 tään noin 64 °C:n lämpötilassa neljä tuntia. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 1 500 emeillä kloroformia, sitten kolme kertaa kaik- 3 kiaan 1 500 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alenne-25 tussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 403 g N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190 °C:ssa. Sovellutusesimerkki 1 30 Liuosta, joka sisälsi 10,2 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo£I,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 10,1 g N,N'- 3 karbonyylidi-imidatsolia 150 cm :ssä vedetöntä tetrahydro-furaania, sekoitettiin yhden tunnin ja 20 minuutin ajan kuivassa typpikaasukehässä ja lisättiin siihen sitten 9,5 g 35 2-dietyyliaminoetyyliamiinia liuotettuna 50 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania 10 minuutin aikana noin 25 °C:ssa. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan noin 20 °C:ssa ja haihdu- is 80459 tettiin liuotin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:ssa. Saatu jäännös otettiin talteen 700 cm"*: iin tislattua vettä ja seos uutettiin viisi kertaa kaikkiaan 3 750 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistet- . . 3 5 tnn, pestiin viisi kertaa kaikkiaan 500 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg, 2,7 kPa) noin 40 °C: ssa. Näin saatiin 12,4 g raakatuotetta. Tämä tuote yhdistet-10 tiin aiemmin samalla tavalla, toisessa operaatiossa saatuun 3 2 g:n tuote-erään ja liuotettiin 100 cm :iin sykloheksaanin ja etyyliasetaatin kiehuvaa seosta (tilavuussuhde 50-50). Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4 °C:seen kah-15 den tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodatta-maila, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 45 cm :llä isopropyy-lioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 9,8 g N-(2-dietyyliamino-etyyli)-3-(3-pyridyy-20 li)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 129 °C:ssa.

3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-g7tiatsoli-7-karb-oksyylihappo valmistettiin, kuten esimerkissä 1. Sovellutusesimerkki 2 25 Liuosta, joka sisälsi 2 g 3-(3-pyridyyli)-1H,2H-pyr- rolo£l, 2-g7tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 1,45 g Ν,Ν'-kar-bonyylidi-imidatsolia 40 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraa-nia, sekoitettiin noin 20 °C:ssa neljän tunnin ajan. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin 30 se ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 45 °C;ssa. Jäännös otettiin talteen 100 cm3: iin tislattua vettä ja saatua suspensiota sekoitettiin noin 20 °C:ssa 30 minuutin ajan. Kiteet erotettiin suodattamal- 3 la, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 60 cm :llä tislattua vet-35 tä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin 3 saatiin 2 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 35 cm : ie 80459 iin kiehuvaa isopropanolia. Saatu liuos jäähdytettiin noin 4 °C:seen yhden tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotet- 3 tiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 20 cm : llä noin 4 °C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja kaksi ker- 3 5 taa kaikkiaan 20 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C: ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 1,7 g 7-(1-imidatsolyyli-karbonyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo/1,2-c7tiatsolia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 10 117 °C:ssa.

3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-o7tiatsoli-7-karb-oksyylihappo valmistettiin, kuten esimerkissä 1. Sovellutusesimerkki 3

Kuumennettiin viideksi tunniksi ja 30 minuutiksi noin 15 150 °C:seen liuos, joka sisälsi 16 g 7-(1-imidatsolyyli- karbonyyli) -3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l ,2-g7tiatsolia 3 ja 10,2 g 2-amino-pyridiiniä 150 cm :ssä vedetöntä dimetyy-liformamidia. Sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 80 °C:ssa ja öl- 3 20 jymäinen jäännös otettiin talteen 500 cm :iin tislattua vettä. Kiteitä muodostui. Suspensiota sekoitettiin noin 20 °Cs ssa 16 tuntia. Kiteet erotettiin sitten suodattamalla, pes- 3 tiin kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 25 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saa tiin 14,6 g raakatuotetta, joka suli 141 °C:ssa. Tämä tuote 3 liuotettiin 75 cm :nn kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4 °C:seen yhdeksi tunniksi. Muo-30 dostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 10 emillä noin 4 °C:seen jäähdytettyä 3 etanolia ja kolme kertaa kaikkiaan 15 cm :llä dietyylieet-teriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäol-35 lessa. Näin saatiin 11,6 g N-(2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrroloZ!l, 2-ci7tiatsoli-7-karboksiamidia beigevärisi-nä kiteinä, jotka sulivat 145 °C:ssa.

I, 80459 7-(1-imidatsolyyli-karbonyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo^l,2-o7tiatsoli valmistettiin, kuten sovellutusesimerkissä 2.

Sovellutusesimerkki 4 5 Liuokseen, joka sisälsi dietyylimalonaatin etoksi- . 3 magnesiumjohdannaista 65 cm :ssä eetterin ja etanolin (tilavuussuhde 3/1) seosta ja joka oli valmistettu käyttäen 1,34 g magnesiumia ja 8,8 g dietyylimalonaattia, lisättiin 5,1 g trietyyliamiinia; saatuun suspensioon lisättiin 15 10 minuutin aikana noin 25 - 30 °C:ssa 15 g 7-kloroformyyli- 3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/T., 2-q7tiatsolin hydrokloridia ja laimennettiin reaktioseos sitten 35 emeillä vedetöntä tetrahydrofuraania ja sekoitettiin noin 20 °C:ssa 16 tun- 3 tia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 25 cm kloori-15 vetyhapon 2N vesiliuosta ja uutettiin se viisi kertaa kaik- 3 kiaan 750 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yh- 3 distettun, pestiin viisi kertaa kaikkiaan 250 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin liuokseen 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja 20 haihdutettiin se kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50 °C:ssa. Näin saatiin 19 g tuotetta, joka suli 110 °C:ssa. Tämä tuote liuotettiin seokseen, joka si- 3 3 3 sälsi 25 cm etikkahappoa, 15 cm tislattua vettä ja 3 cm konsentroitua rikkihappoa. Saatu liuos kuumennettiin noin 25 100 °C:seen yhdeksäksi tunniksi ja 30 minuutiksi ja jäähdy tettiin se sitten noin 20 °C:seen ja laimennettiin 150 cm3: llä tislattua vettä, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin liuos ja säädettiin sen pH noin yhdeksään lisäämällä natriumkarbonaattia ja uutettiin se kolme kertaa kaik- 3 30 kiaan 450 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yh- 3 distettiin, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 450 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin liuokseen 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin se ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 35 kPa) noin 45 °C:ssa. Näin saatiin 9,5 g tuotetta. Tämä tuote puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 6 cm:n pylväällä, joka sisälsi 480 g silikageeliä (0,04 - 0,063 mm), 18 80459 eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksilla 0,5 3 baarin paineessa (51 kPa) ja kooten 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset yhdeksän etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (tilavuussuhde 80/20) eluoimalla saatua fraktio-5 ta hylättiin. Seuraavat yhdeksän etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (tilavuussuhde 85/15) eluoimalla saatua fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50 °C:ssa. Näin 3 saatiin 7,2 g tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 30 cm :iin 10 kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4 °C:seen yhden tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaik-3 o kiaan 15 cm :llä noin 4 : seen jäähdytettyä isopropanolia 15 ja kuivattiin alennetussa paineessa 20 °C:ssa kaliumhydr-oksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 5,7 g 7-asetyyli- 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T.,2-q7tiatsolia kermanvärisi-nä kiteinä, jotka sulivat 100 °C:ssa.

7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-20 o7tiatsolin hydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla: Suspensio, joka sisälsi 9,8 g 3-(3-pyridyyli)-lH,3H- pyrrolo/1,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihappoa, 23,8 g tionyy- 3 3 likloridia, 0,1 cm dimetyyliformamidia ja 100 cm 1,2-di- kloorietaania, kuumennettiin kiehuvaksi yhdeksi tunniksi ja 25 15 minuutiksi. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50 °C:ssa. Saatu jäännös suspendoitiin 100 cm:iin vedetöntä sykloheksaania ja kiteet erotettiin suodattamalla, 3 pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 10 cm :llä vedetöntä syklo-30 heksaania ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa. Näin saatiin 12,1 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/T., 2-ς7tiatsolin hydrokloridia okranvärisinä kiteinä, jotka sulivat 185 °C:ssa.

3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7tiatsoli-7-karb-35 oksyylihappo valmistettiin, kuten esimerkissä 1.

Etoksimagnesiumdietyylimalonaatti valmistettiin, kuten julkaisun C.A. Reynolds & C.R. Hauser, Org. Synth. Coll.

i9 80459

Voi. 4, 708 (1963) mukaan.

Sovellutusesimerkki 5

Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo£L/2-o7tiatsolia 200 cm :ssä metylee-5 nikloridia, lisätään 20 minuutin aikana noin 20 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 13,9 g 2-dietyyliaminoetyyliamii-3 ma 50 cm :ssa metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan 16 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Yhdiste saostuu.

3 3

Sitten lisätään 250 cm metyleenikloridia ja 100 cm 2N

10 natriumhydroksidin vesiliuosta; orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään 100 emeillä 2N natriumhydroksidin vesiliuosta, sitten kolme kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroi-15 daan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 12 g raakatuotetta. Tämä 3 yhdiste liuotetaan 60 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään noin 4 °C:n lämpötilaan kah-20 deksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 20 emeillä noin 4 °C:seen jäähdytetyllä asetonitriilillä, sitten kolme kertaa kaik- 3 kiaan 150 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilas-25 sa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 6,4 g N-(2-dietyyliaminoetyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/T., 2-c7tiatsoli-7-karboksamidia kirkkaan vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 106 °C:ssa.

7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloZl,2-30 c7tiatsolin hydrokloridia valmistetaan seuraavalla tavalla: Suspensiota, jossa on 8,8 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo£l ,2-o7tiatsoli-7-karboksyylihappoa seoksessa, jossa 3 3 on 6,25 cm tionyylikloridia, 0,05 cm dimetyyliformamidia 3 ja 100 cm 1,2-dikloorietaania, kuumennetaan kiehumislämpö-35 tilassa pystyjäähdyttäjän alla sekoittaen kahden tunnin ja 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 20 80459 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Saatu jäännös suspen- 3 doidaan 150 cm :nn sykloheksaania ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Sama toistetaan kaksi kertaa. Näin saadaan 10 g 5 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-pyrrolo£l,2-c7tiatsolin hyd-rokloridia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 220 °C:ssa.

5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-<£7tiatsoli-7-karb-oksyylihappo voidaan valmistaa, kuten esimerkissä 2.

Claims (2)

21 80459

1. Uudet 3- tai 5-(3-pyridyylisubstituoidut 1H,3H-pyrrolo/1,2-cJtiatsoli-7-karboksyylihapot, niiden happoad- 5 ditiosuolat mukaanluettuna, jotka ovat välituotteita valmistettaessa vastaavia, terapeuttisesti käyttökelpoisia pyr-rolotiatsoli-7-karboksyylihappcamideja, tunnetut siitä, että niiden yleinen kaava on (I) JJOOH 10 (i) rJ-N-L jossa 15 a) R on 3-pyridyyliradikaali ja R^ on vetyatomi, tai b) R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyyli.

2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nitrii-li, jonka yleinen kaava on 20 CN R---N-----R1 25 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, hydrolysoidaan kuumentamalla alkalisessa väliaineessa etyleeniglykolissa lämpötilassa, joka on 100 °C:n ja re-aktioseoksen refluksointilämpötilan välillä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan ad-30 ditiosuolaksi hapon kanssa. 22 80459