FI85585C - Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85585C FI85585C FI870453A FI870453A FI85585C FI 85585 C FI85585 C FI 85585C FI 870453 A FI870453 A FI 870453A FI 870453 A FI870453 A FI 870453A FI 85585 C FI85585 C FI 85585C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetyl
- pyridyl
- added
- isoquinolinone
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- ALQFTBSPRXKAAU-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=CNC(=O)C2=C1 ALQFTBSPRXKAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HWHKJOULOUZDEU-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-4-pyridin-4-ylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)C(C(=O)C)CC1C1=CC=NC=C1 HWHKJOULOUZDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C=CC=C2NC(=O)CCC21 YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- -1 isoquinolinone compound Chemical class 0.000 description 5
- NVTWQACIVZHUPA-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-1-methyl-7-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydro-2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1C2=C(C)NC(=O)C(C(=O)C)=C2CCC1C1=CC=NC=C1 NVTWQACIVZHUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 4
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HZFHHFAPODBZDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetylpyridin-4-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1=NC(C(=O)C)=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 HZFHHFAPODBZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIBDUHHNKOFCHQ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-1-methyl-7-pyridin-2-yl-5,6,7,8-tetrahydro-2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1C2=C(C)NC(=O)C(C(=O)C)=C2CCC1C1=CC=CC=N1 IIBDUHHNKOFCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSDGRRJTGIGGBP-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=NC=C1 RSDGRRJTGIGGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGEJCUIWCMDOOK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=NC=C1 RGEJCUIWCMDOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVNEMDRBCCOTJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-2h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1CCCC2=CNC(=O)C=C21 NAVNEMDRBCCOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000648351 Cophes Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85585
Menetelmä 4-asetyyli-isokinolinonin valmistamiseksi Keksinnön alue Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 4-asetyyli-isoki-5 nolinoniyhdisteiden valmistamiseksi, joita voidaan käyttää lääkeaineina, varsinkin sydänlääkkeinä, erityisesti hyvin käyttökelpoisen 4-asetyyli-l-metyyli-7-pyridyyli-5,6,7,βίε trahydro-3 (2H)-isokinolinonin valmistamiseksi.
10 Keksinnön tausta
Monia sydänlääkkeitä on pidetty lääkkeinä sydämen toiminnanvajavuuteen. Erityisesti, 4-asetyyli-isokinolinoniyh-disteinä, 4-asetyyli-l-metyyli-7-pyridyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-3(2H)-isokinolinonilla ja sen kaltaisilla on korkea ak-15 tiivisuus, kuten on esitetty japanilaisessa patenttihakemuksessa no 144008/1985, ja ne ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä, joilla on laaja turvallisuusalue.
Tavallisesti näitä 4-asetyyli-isokinolinoniyhdisteitä on valmistettu kondensoimalla 2-asetyyli-4-pyridyylisykloheksa-20 noni syanoasetamidin kanssa 4-syano-l-metyyli-7-pyridyyli-.. . 5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinolinonin tuottamiseksi ja ; ·' sitten antamalla saadun yhdisteen reagoida Grignard-reagens- sin, kuten metyylimagnesiumjodidin tai sen kaltaisten, kans-sa, mitä seuraa hajottaminen hapolla.
25 Tämän tavanomaisen menetelmän ongelmana on sen taloudel- linen puoli, koska se vaatii useita vaiheita, ja siksi ta- :Y: loudellinen menetelmä, jossa on lyhyempiä vaiheita, on ollut haluttu.
30 Keksinnön kohde .. Keksinnön tarkoitus on tarjota uusi, taloudellinen mene telmä 4-asetyyli-l-metyyli-7-pyridyyli-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinolinonin valmistamiseksi, joka on 4-asetyyli-:: isokinolinoniyhdiste ja erittäin käyttökelpoinen sydänlääk- 35 keenä.
Keksinnön paljastaminen Tämän keksinnön tarkoitus on esitetty edellä, ja se voi- 2 85585 daan saavuttaa antamalla 2-asetyyli-4-pyridyylisykloheksano-nin reagoida asetoasetamidin kanssa ilman liuotinta tai käyttämällä sopivaa liuotinta, ilman katalyyttiä tai emäksen läsnäollessa, 4-asetyyli-1-metyyli-7-pyridyyli-5,6,7,8-tet-5 rahydro-3(2H)-isokinolinonin valmistamiseksi.
Kuvaamalla tätä keksintöä yksityiskohtaisemmin, kuten on esitetty seuraavissa reaktioteissä, 2-asetyyli-4-pyridyyli-sykloheksanoni (I), joka on syntetisoitu japanilaisissa patenttihakemuksissa not 131940/1985, 142573/1985, 142574/1985 10 ja 149165/1985 kuvatun menetelmän mukaisesti, reagoi asetoasetamidin (II) kanssa käytettäessä sopivaa liuotinta, joka on liuotettu pieneen määrään sitä, vaikka saatetaan olla ilman liuotintakin.
CHpCl CHpCN CH2CH2 COpHe)2 15 I I Metyyli- jT +
NaCN akrvlaatti · ) M
u' V —· y —· U
o 00 0{CH2CH2C02He)2 ii) H50+ ^j) il) Ac20
*· · N "''"N
::: coch3 (B) (I) + CH.CCHpCNHp --v (ΠΠ 0 0 (II) ch3 30
Liuottimena voidaan käyttää erilaisia liuottimia, kuten vettä, metanolia, etanolia, propanolia, tetrahydrofuraania, kloroformia, asetonitriiliä, pyridiiniä, dimetyyliformamidia : : tai niiden kaltaisia, yksinään tai niiden seoksen muodossa.
35 Reaktio tapahtuu ilman katalyyttiä, mutta on edullista suorittaa se emäksen läsnäollessa. Esimerkkeinä käytettä-* västä emäksestä ovat amiiniemäkset, kuten ammoniakki, metyy- liamiini, dimetyyliamiini , dietyyliamiini, trietyyliamiini, 3 85585 pyrrolidiini, piperidiini, morfoliini, 1,8-diatsabisyklo-[5,4,0 ]-7-undekeeni (tästä lähin usein merkitty lyhenteenä D.B.U.), aikaiimetalliemäkset kuten natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, natriumasetaatti ja niit-5 ten kaltaiset, ja metallialkoholaatit kuten natriummetoksi-di, natriumetoksidi, kaliumbutoksidi ja vastaavat.
Reaktiolämpötila voidaan valita alhaisten lämpötilojen ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen väliltä, mutta edullisesti reaktio tehdään alhaisessa lämpötilassa jos mahdol-10 lista, koska seuraavan rakennekaavan esittämää kinoliiniyh-distettä (IV), joka on sivutuote, tuotetaan suuremmassa määrin lämpötilan noustessa.
N^il CH3 cSaiC ""
H
3-Asetyyli-4-metyyli-6-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-20 tetrahydro-2(lH)-kinolinoni (IV)
Kuitenkin kun liuottimena käytetään sekundääristä amii-nia, sivutuotetta muodostuu vähemmän, verrattuna tapauksiin, ‘ jolloin käytetään muita liuottimia, jopa korkeassa lämpöti- lassa.
,··· 25 Myös yllämainittu kinoliiniyhdistesivutuote (IV) voidaan helposti poistaa uudelleenkiteyttämällä käytettäessä liuot-. timena metanolia, etanolia, kloroformia tai vastaavia.
• ’ Siten valmistetulla 4-asetyyli-isokinolinoniyhdisteellä on voimakas sydäntävahvistava vaikutus. Erityisesti 4-ase-30 tyyli-l-metyyli-7-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)- isokinolinonilla (III) on erinomaisen voimakas sydäntävahvistava vaikutus ja vähän sivuvaikutuksia, ja se on siten käyttökelpoinen lääkkeenä sydämen toimintavajavuuteen.
.!. ‘ 35 Esimerkit - · · Tätä keksintöä kuvataan lisäksi konkreettisesti suori-tusesimerkeillä.
4 85585
Suoritusesimerkki 1 a) Dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-pimelaatti 400 mlraan tolueenia suspentoitiin 85 g 4-(klorometyy-li) pyridiinihydrokloridia (kaupallinen tuote, 1. aste), ja 5 reaktioseos neutraloitiin lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta jäähauteessa. Riittävän sekoittamisen jälkeen saatu liuos erotettiin, ja 40 g natriumsyanidia ja 220 ml dimetyylisulfoksidia (DMSO) lisättiin tolueeniliuokseen.
3 tunnin sekoittamisen jälkeen 40°C:ssa lisättiin 5 ml 10 1,8-diatsabisyklol5,4,0]-7-undekeeniä (D.B.U.) ja edelleen lisättiin 129 g metyyliaksylaattia tipottain.
Lisäämisen jälkeen saatua seosta sekoitettiin 40°C:ssa 1 tunti ja jäähdytettiin jäällä, ja sitten lisättiin 260 ml vettä ja 590 ml tolueenia. Seosta sekoitettiin riittävästi 15 ja erotettiin.
Tolueeniliuos otettiin talteen, ja sinne lisättiin 700 ml 10N suolahappoa. Sekoittamisen jälkeen liuos erotettiin, ja erotettua suolahappoliuosta lämmitettiin sekoittaen refluksoimalla 15 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin alen-20 netussa paineessa veden poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 270 ml metanolia ja 600 ml tolueenia, ja seosta sekoitettiin liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 650 ml metanolia ja 13 g kons. rikkihappoa, ja seosta lämmitettiin sekoittaen refluksoimalla 2 tuntia. Liuottimen pois-25 tamisen jälkeen lisättiin 500 ml tolueenia jäännökseen, ja lisäksi lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta liuoksen tekemiseksi heikosti alkaliseksi.
Sekoittamisen jälkeen liuos uutettiin, ja tolueeniliuos kuivattiin vedettömällä Glauber-suolälla ja suodatettiin 30 tolueenin poistamiseksi alipaineessa. Jäännöksenä saatiin 90 g dimetyyli-4-(4-pyridyyli)-pimelaattia.
Tuotteella, joka oli saatu puhdistamalla silikageelipyl-väässä, oli seuraavat fysikaaliset ominaisuusarvot: 35 IR (filmi) 2950, 1740, 1600, 1435, 1250, 1200, 1170 N MR <5ppm (CC14) 1,6-2.2 (8H), 2,55 (1H), 3.58 (6H), 7.4 (2H), 8.6 (2H) 5 85585 b) 2-asetyyli-4-(4-pyridyyli)-sykloheksanoni
Seokseen, jossa oli 800 ml tolueenia ja 70 g kalium-t-butoksidia, lisättiin tipottain 90 g dimetyyli-4-(4-pyridyyli )-pimelaattia, joka oli saatu a)-kohdassa kuvatulla mene-5 telmällä. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen 40°C:ssa reaktio-seosta uutettiin lisäämällä 650 ml 6N suolahappoa.
Suolahappoliuosta lämmitettiin sekoittaen refluksoimalla 2 tuntia, neutraloitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin käyttämällä 800 ml kloroformia. Kloroformi pois-10 tettiin alipaineessa tuottaen 51 g 4-(4-pyridyyli)-syklohek-sanonia. Silikageelipylväässä puhdistetulla tuotteella oli seuraavat fysikaaliset ominaisuusarvot: IR vma*i (filmi) 3010, 2920, 2860, 1700, 1600, 1400 cm 15 NMR 6ppm (CDC13) 1.7-2.6 (m, 8H), 2.8-3.2 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 8.51 (m, 2H)
Sitten 51 g näin saatua 4-(4-pyridyyli)-sykloheksanonia liuotettiin 350 mlraan tolueenia, ja 55 g pyrrolidiinia se-20 koitettiin mukaan. Reaktioseosta kuumennettiin sekoittamalla 80-85°C:een 1 tunti. Atseotrooppisen tolueeni-vesi-de-: ·' hydrauksen jälkeen tolueeni poistettiin. Jäännökseen lisät- tiin 390 ml dioksaania ja 130 ml etikka-anhydridiä, ja seos-ta lämmitettiin sekoittamalla 40°C:ssa 10 tuntia. Kun vettä ^ : 25 oli lisätty 240 ml, seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunti ja jäähdytettiin, minkä jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin noin 13:een natriumhydroksidin vesiliuoksella. Saatuun liuokseen lisättiin 400 ml kloroformia, ja liuos erotettiin sekoittamisen jälkeen.
30 Vesipitoiseen kerrokseen lisättiin 350 g ammoniumklori- dia, ja liuosta uutettiin kahdesti lisäämällä 500 ml kloro-*. formia. Kloroformiliuos kuivattiin vedettömällä Glauber- suolalla ja suodatettiin, ja kloroformi poistettiin alipai-neessa tuottaen 37 g 2-asetyyli-4-(4-pyridyyli)-sykloheksa-35 nonia. Silikageelipylväässä puhdistetulla tuotteella oli seuraavat fysikaaliset ominaisuusarvot: 6 85585 NMR δ ppm (CDC13) 1.7-2.2 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.3- 2.6 (m, 3H), 2.6-2.9 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 8.55 (m, 2H), 15.7 (s, 1H) 5 c) 4-asetyyli-l-metyyli-7-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinolinoni 40 ml:aan dimetyyliamiinin 50 % vesiliuosta liuotettiin 20 g 2-asetyyli-4-(4-pyridyyli)-sykloheksanonia, joka oli saatu kohdan b) menetelmällä, jäähauteessa, ja 30 g aseto-10 asetamidia lisättiin sitten. Sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa 2 päivää reaktioseos neutraloitiin 6N-suolaha-polla jäähauteessa. Tunnin seisottamisen jälkeen jäähauteessa saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin 12 g raakoja kiteitä, jotka sisälsivät 3-4 % edellä mainittua kinoliini-15 yhdistettä (IV) epäpuhtautena. Raakakiteet kiteytettiin uudelleen 300 ml:11a metanolia, jolloin saatiin 8 g puhdistettua 4-asetyyli-l-metyyli-7-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinolinonia. Fysikaaliset ominaisuusarvot olivat seuraavat: 20 sp. 296-301°C (hajoaa) IR vma^ (KBr) 2860, 1706, 1680, 1636, 1601, 1178 cm x NMR 6 ppm (CDCI3) 1.6-3.1 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) , 7.18-7.28 (m, 2H) , 8.50-8.60 25 (m, 2H) , 13.68 (br.s. 1H)
Suoritusesimerkki 2 200 ml:aan metanolia liuotettiin 11 g 2-asetyyli-4-(4-pyridyyli)-sykloheksanonia, joka oli saatu suoritusesimer-30 kissä Ib) kuvatulla menetelmällä, ja 15 g asetoasetamidia lisättiin sitten. Viisi millilitraa 28 % natriummetoksidi-metanoli -liuosta lisättiin, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 päivää. Liuottimen poistamisen jälkeen reaktioseos neutraloitiin IN suolahapolla ja uutettiin kahdesti 35 lisäämällä 200 ml kloroformia.
Uutetut liuokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä Glauber-suolalla, ja sitten kloroformi poistettiin, jolloin saatiin 6.5 g raakakiteitä.
7 85585
Raakakiteet uudelleenkiteytettiin 200 ml:lie metanolia, jolloin saatiin 4.5 g 4-asetyyli-l-metyyli-7-(4-pyridyyli)- 5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinolinonia. Tämän tuotteen fysikaaliset ominaisuusarvot olivat tarpeeksi yhdenmukaiset 5 suoritusesimerkki lc):ssä kuvattujen arvojen kanssa.
Suoritusesimerkki 3
Liuotinseokseen, jossa oli 10 ml vettä ja 10 ml metanolia liuotettiin 10.9 g 2-asetyyli-4-(4-pyridyyli)-syklohek-10 sanonia, joka oli saatu suoritusesimerkissä Ib), ja 15 g asetoasetamidia ja edelleen 6.9 g kaliumkarbonaattia lisättiin siihen.
Sen jälkeen, kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 2 päivää, liuotin poistettiin ja saatu liuos 15 neutraloitiin IN suolahapolla. Kiteytyneet kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 6.5 g raakakiteitä. Raakakiteet uudelleenkiteytettiin 200 ml:11a metanolia ja saatiin 3.9 g 4-asetyyli-l-metyyli-7-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-3(2H)-isokino-liinia. Tämän tuotteen fysikaaliset ominaisuusarvot olivat 20 myös riittävästi yhdenmukaiset suoritusesimerkissä 1 kuvattujen arvojen kanssa.
Suoritusesimerkki 4 20 ml:aan kloroformia liuotettiin 10.9 g 2-asetyyli-4-25 (4-pyridyyli)-sykloheksanonia, joka oli saatu suoritusesi-merkin Ib) menetelmällä, ja 15 g asetoasetamidia ja lisäksi 2 ml D.B.U:ta lisättiin.
Sen jälkeen, kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 2 päivää, sinne lisättiin 200 ml kloroformia. Seos 30 pestiin vedellä ja kloroformiliuos kuivattiin vedettömällä Glauber-suolalla. Kloroformi poistettiin, jolloin saatiin 7.1 g raakakiteitä. Raakakiteet kiteytettiin uudelleen 200 ml:11a metanolia tuottaen 4.3 g puhdistettua 4-asetyyli-l-metyyli-7-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinoli-35 nonia. Tämän tuotteen fysikaaliset ominaisuusarvot olivat myös riittävän yhdenmukaiset suoritusesimerkissä 1 kuvattujen arvojen kanssa.
8 85585
Suoritusesimerkki 5 40 mitään dietyyliamiinia liuotettiin 20 g 2-asetyyli- 4-(4-pyridyyli)-sykloheksanonia, joka oli saatu suoritusesi-merkin Ib) menetelmällä, ja seosta sekoitettiin huoneenläm-5 pätilassa 30 minuuttia.
30 g asetoasetamidia lisättiin, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia ja edelleen lämmitettiin sekoittaen 45°C:ssa 18 tuntia.
Dietyyliamiinin poistamisen jälkeen 300 ml vettä lisät-10 tiin jäännökseen ja liuos neutraloitiin 6N suolahapolla. Kiteytyneet kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 12.8 g raaka-kiteitä. Raakakiteet uudelleenkiteytettiin 300 ml :11a meta-nolia, jolloin saatiin 9.3 g puhdistettua 4-asetyyli-l-me-tyyli-7-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinolii-15 nia. Tämän tuotteen fysikaaliset ominaisuusarvot olivat myös riittävän yhdenmukaiset suoritusesimerkissä 1 kuvattujen arvojen kanssa.
Suoritusesimerkit 6-10 20 Käyttämällä tolueenia, pyridiiniä, asetonitriiliä, tet- rahydrofuraania tai etanolia liuottimena 10.9 g 2-asetyyli- 4-(4-pyridyyli)-sykloheksanonia, joka oli saatu suoritusesi-merkin Ib) menetelmällä, liuotettiin 20 ml:aan liuotinta, vastaavasti, ja 2 g jotain emästä, joka oli valittu D.B.U:n, 25 natriummetoksidin, dietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin ja natriumvetykarbonaatin joukosta, lisättiin sinne. Sitten : 15 g asetoasetamidia lisättiin reaktioseokseen, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 päivää.
Liuottimen poistamisen jälkeen 100 ml vettä lisättiin ja 30 saatu liuos neutraloitiin IN suolahapolla. Kiteytyneet kiteet suodatettiin, jolloin saatiin 6.4 g raakakiteitä. Raakakiteet kiteytettiin uudelleen 200 mlslla metanolia, jolloin saatiin noin 4 g puhdistettua 4-asetyyli-l-metyyli-7-(4-pyridyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isokinolinonia kussa-35 kin tapauksessa. Kunkin saadun tuotteen fysikaaliset ominaisuusarvot olivat myös riittävän yhdenmukaiset suoritus-esimerkissä 1 kuvattujen arvojen kanssa.
Claims (2)
- 9 35585 Vaatimus
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2697086 | 1986-02-12 | ||
| JP61026970A JPS62187467A (ja) | 1986-02-12 | 1986-02-12 | ４−アセチルイソキノリノン化合物の新規製造法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870453A0 FI870453A0 (fi) | 1987-02-02 |
| FI870453L FI870453L (fi) | 1987-08-13 |
| FI85585B FI85585B (fi) | 1992-01-31 |
| FI85585C true FI85585C (fi) | 1992-05-11 |
Family
ID=12208012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870453A FI85585C (fi) | 1986-02-12 | 1987-02-02 | Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814458A (fi) |
| EP (1) | EP0236754B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62187467A (fi) |
| KR (1) | KR890001241B1 (fi) |
| CN (1) | CN1007622B (fi) |
| AU (1) | AU578858B2 (fi) |
| CA (1) | CA1286674C (fi) |
| DE (1) | DE3764494D1 (fi) |
| DK (1) | DK60287A (fi) |
| FI (1) | FI85585C (fi) |
| HU (1) | HU197894B (fi) |
| NO (1) | NO167457C (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2332412C2 (ru) | 2003-02-07 | 2008-08-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные пиразола |
| US8280673B2 (en) | 2007-12-04 | 2012-10-02 | Honeywell International Inc. | System for determining ambient temperature |
| US9335769B2 (en) | 2007-12-04 | 2016-05-10 | Honeywell International Inc. | System for determining ambient temperature |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3480634A (en) * | 1966-02-28 | 1969-11-25 | Hoffmann La Roche | 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and process for their preparation |
| JPS61291570A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
| JPS624266A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-01-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規４−ピリジル−４−シアノピメリン酸エステルおよびその製造法 |
| JPS624265A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-01-10 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規４−ピリジルピメリン酸エステルおよびその製造法 |
| JPS625963A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
| JPH06210063A (ja) * | 1993-01-14 | 1994-08-02 | Kousaku Ishikawa | パチンコゲーム機における持ち玉返却機構 |
-
1986
- 1986-02-12 JP JP61026970A patent/JPS62187467A/ja active Granted
-
1987
- 1987-02-02 CA CA000528786A patent/CA1286674C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-02 US US07/010,304 patent/US4814458A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-02 FI FI870453A patent/FI85585C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-05 DK DK060287A patent/DK60287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-06 DE DE8787101637T patent/DE3764494D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-06 EP EP87101637A patent/EP0236754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-11 AU AU68686/87A patent/AU578858B2/en not_active Ceased
- 1987-02-11 NO NO870543A patent/NO167457C/no unknown
- 1987-02-11 KR KR1019870001118A patent/KR890001241B1/ko not_active Expired
- 1987-02-11 CN CN87100838A patent/CN1007622B/zh not_active Expired
- 1987-02-11 HU HU87535A patent/HU197894B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890001241B1 (ko) | 1989-04-28 |
| EP0236754A1 (en) | 1987-09-16 |
| EP0236754B1 (en) | 1990-08-29 |
| NO870543L (no) | 1987-08-13 |
| HU197894B (en) | 1989-06-28 |
| AU578858B2 (en) | 1988-11-03 |
| HUT44532A (en) | 1988-03-28 |
| NO167457C (no) | 1991-11-06 |
| DK60287D0 (da) | 1987-02-05 |
| DE3764494D1 (de) | 1990-10-04 |
| KR870007917A (ko) | 1987-09-22 |
| FI85585B (fi) | 1992-01-31 |
| FI870453A0 (fi) | 1987-02-02 |
| DK60287A (da) | 1987-08-13 |
| CN1007622B (zh) | 1990-04-18 |
| JPH041746B2 (fi) | 1992-01-14 |
| CN87100838A (zh) | 1987-09-09 |
| FI870453L (fi) | 1987-08-13 |
| JPS62187467A (ja) | 1987-08-15 |
| US4814458A (en) | 1989-03-21 |
| AU6868687A (en) | 1987-08-13 |
| NO870543D0 (no) | 1987-02-11 |
| CA1286674C (en) | 1991-07-23 |
| NO167457B (no) | 1991-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110627736B (zh) | 一种1-苯基-5-羟基四氮唑的回收利用方法 | |
| JPS61251650A (ja) | （ｚ）−１−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
| FI76809C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| FI85585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| US4719303A (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-[(1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl]-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| US4847386A (en) | Process for preparing thiophene derivatives | |
| US4022766A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| CA1025865A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles amides heterocycliques | |
| US4180578A (en) | 2,4-Diamino-5-(4'-methylthio)benzylpyrimidenes, compounds, compositions and method of use | |
| KR880001105B1 (ko) | 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법 | |
| US3245998A (en) | Processes for the production of picolinic acid dericatives | |
| US4421756A (en) | Quinolinoneimine carboxylic acid anti-inflammatory and analgesic composition containing the compound | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| JPS61158962A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| KR800001048B1 (ko) | 4-할로 메틸-2-피롤리디논의 제조방법 | |
| FI80459C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 | |
| JP2840855B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 | |
| PL111897B1 (en) | Method of preparation of novel beta-cyanoethylbarbituric acids | |
| CN110078674A (zh) | 一种2-烃基胺基嘧啶酮的制备方法 | |
| NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MITSUI TOATSU CHEMICALS, INCORPORATED |