JP2840855B2 - ジヒドロピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はジヒドロピリジン誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳細には、医薬として有用なジヒドロピリジ
ン誘導体及びその塩の製造方法に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的化合物である下記一般式（１） ［式中、R¹、R²及びR³は同一又は異なってアルキル、シ
クロアルキル又はアルコキシアルキル;R⁴はフェニル又
はピリジルを示し、該フェニル又はピリジルは、ニト
ロ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル
スルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキ
シ、アルキル及びシクロアルキルから選ばれた１又は２
の基で置換されていてもよい;Aはアルキレン;Bは基： （式中、R⁵は水素原子、アルキル、シクロアルキル、ア
ラルキル、アリール又はピリジル;Arはアリール又はピ
リジル;nは０〜２の整数を示す）］ で表されるジヒドロピリジン誘導体は、カルシウム拮抗
作用、降圧作用、血小板凝集抑制作用、ホスホジエステ
ラーゼ阻害作用等を有し、例えば、冠血管拡張剤、脳血
流増加剤、降圧剤、血栓症の予防ないし治療剤、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤等の医薬として有用な化合物であ
り、例えば、特開昭63−225356号公報に開示されてい
る。

一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、
上記特開昭63−225356号公報に記載の方法が知られてい
る。この方法は、アミノクロトン酸誘導体、置換基を有
することのあるベンズアルデヒド又はピリジンアルデヒ
ド、及びアセト酢酸誘導体の三者を反応させて、一般式
（１）で表されるジヒドロピリジン誘導体を得るもので
あり、一工程で反応が終了するという利点がある。しか
し、この方法は一工程で閉環反応まで行なうため反応時
間が長く（通常15時間以上を要する）、また副反応が生
じ易く、目的化合物の分離操作が繁雑となり、更に収率
が低いという問題がある。

本発明は上記従来技術の問題を解消すべくなされたも
ので、短時間で反応が終了し、目的物の分離操作が容易
であると共に高収率で目的化合物が得られるジヒドロピ
リジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

［課題を解決するための手段］ 上記の課題を解決するためになされた本発明のジヒド
ロピリジン誘導体の製造方法は、下記一般式（２） （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表される化合物と、下記一般式（３） （式中、R³、R⁴、Ａ及びＢは前記と同じ） で表される化合物とを反応させ、必要に応じて塩を形成
させて下記一般式（１） （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ及びＢは前記と同じ） で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩を得るこ
とを特徴とするものである。

上記式中、R¹、R²及びR³で示されるアルキルは直鎖
状、分岐鎖状のいずれでもよく、特に炭素数１〜６の低
級アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が挙られ、とりわけ炭素数１〜４のもの
が好ましい。これらのアルキルは末端に更に炭素数３〜
６の低級シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル等）を有していてもよい。

またR¹、R²及びR³で示されるシクロアルキルとして
は、炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等が挙げられる。さらにR¹、R²及びR³で
示されるアルコキシアルキルとしては、アルコキシ部分
とアルキル部分の炭素数の合計が３〜７のものが好まし
く、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポ
キシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、
メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、
２−エトキシ−１−メチルエチル等が挙げられる。

R⁴で示されるピリジルとしては、２−ピリジル、３−
ピリジル及び４−ピリジルが例示される。また、R⁴で示
されるフェニル及びピリジルは、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニル、アル
キルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル及び
シクロアルキルから選ばれた１又は２の基で置換されて
いてもよく、２置換の場合にはそれらの置換基は同一又
は異なっていてもよい。上記置換基を具体的に説明する
と、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各
原子が例示され、特にフッ素又は塩素原子が好ましい。
ハロゲン化アルキルのハロゲン部分としては上記ハロゲ
ンが挙げられ、またアルキル部分としては前記R¹〜R³で
例示したものが挙げられ、該ハロゲン化アルキルはアル
キル基の一部の水素原子がハロゲン化されたもの、その
全部の水素原子がハロゲン化されたものであってもよ
く、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ブロモメ
チル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロ
ロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、1,
2−ジクロロエチル、３−クロロプロピル等が包含され
る。アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル及びア
ルキルチオにおけるアルキル部分としては前記R¹〜R³で
例示したものが挙げられ、特に炭素数１〜３のものが好
ましく、より具体的にはメタンスルホニル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニル、メタンスルフィニル、エ
タンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等が
それぞれ包含される。アルコキシとしては炭素数１〜３
のものが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。アルコキシカ
ルボニルとしては炭素数２〜４のものが好ましく、アル
コキシ部分としては上記で例示されたアルコキシが挙げ
られ、より具体的にはメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル等が包含される。ハロ
ゲン化アルコキシにおけるハロゲン部分としては前記ハ
ロゲンが挙げられ、またアルコキシ部分としては上記で
例示したものが挙げられる。アルキル及びシクロアルキ
ルとしては、前記R¹〜R³で例示されたものがそれぞれ挙
げられる。上記置換基の内、特にニトロ、シアノ及びハ
ロゲン化アルキル（とりわけトリフルオロメチル）が好
ましい。また上記の置換基は、R⁴で示されるフェニル又
はピリジルの任意の位置で置換していてよいが、ジヒド
ロピリジン骨格の４位の位置に結合する炭素原子に対し
てオルト位及び／又はメタ位で置換するのが好ましい。

Ａで示されるアルキレンとしては直鎖状、分岐鎖状の
いずれでもよく、炭素数２〜４のものが好ましく、例え
ば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1,2−
ジメチルエチレン等が挙げられる。

基Ｂにおいて、R⁵で示されるアルキル及びシクロアル
キルとしては前記R¹〜R³で例示されたものが挙げられ
る。またアラルキルとしては、例えば、ベンジル、α−
フェネチル、β−フェネチル、γ−フェニルプロピル等
のフェニル（C₁−C₃）アルキルが挙げられる。アリール
としては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、
該芳香環は任意の位置に同一又は異なる置換基を有して
いてもよく、これらの置換基としては前記R⁴のフェニル
又はピリジルの置換基として例示されたものが挙げられ
る。ピリジルとしては、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジルが挙げられ、該ピリジルは任意の位置に同
一又は異なる置換基を有していてもよく、これらの置換
基としては前記R⁴のフェニル又はピリジルの置換基とし
て例示されたものが挙げられる。Arで示されるアリール
及びピリジルとしては、上記R⁵で例示されたものが挙げ
られる。

一般式（１）で表される化合物の塩としては薬理学的
に許容される無毒性の酸付加塩が挙げられ、例えば、無
機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（例えば、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）が
挙げられる。

本発明の製造方法は下記の反応工程式−１で表すこと
ができる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ及びＢは前記と同じ） 上記反応工程式において、一般式（２）で表される化
合物と一般式（３）で表される化合物との反応は、通
常、溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、この
反応に不活性のものであればいずれの溶媒も使用するこ
とができ、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライ
ム、ジグライムなどのエーテル類、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルモルホリ
ン、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒又はこ
れらの混合溶媒等が例示される。

一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表
される化合物の使用量としては、一般式（３）で表され
る化合物１モルに対して一般式（２）で表される化合物
を0.8〜２モル程度、好ましくは１〜1.2モル程度使用さ
れる。

本反応の反応温度は特に限定されないが、通常、室温
〜約200℃、好ましくは約30℃〜約150℃で行われ、反応
は、通常、１〜10時間程度で終了する。

斯くして製造される一般式（１）で表されるジヒドロ
ピリジン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃
縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適
宜用いることにより単離することができる。

また、一般式（１）で表されるジヒドロピリジン誘導
体は、薬理学的に許容される無毒性の酸を作用させる慣
用の方法にて酸付加塩に導くことができる。これらの塩
としては、前記の無機酸塩及び有機酸塩が例示される。

なお、反応工程式−１において、出発原料である一般
式（２）で表される化合物は公知化合物であり、また一
般式（３）で表される化合物は、例えば、下記反応工程
式−２で示される方法により得ることができる。

（式中、R³、R⁴、Ａ及びＢは前記と同じ） 上記反応は、一般式（４）で表される化合物と一般式
（５）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で
表される化合物を得るもので、該反応は、塩基性化合物
の存在下、無溶媒又は溶媒中で行われる。

本反応に使用される塩基性化合物としては、アンモニ
ア、第１アミン、第２アミン及びそれらの塩等が挙げら
れ、例えば、酢酸アンモニウム、エチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピペリジン、モルホリン、グリシン、β−ア
ラニン等が例示される。

使用される溶媒としては、この反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であればいずれの溶媒も使用できるが、本反応
は生成する水を共沸脱水しながら行なうのが好ましいの
で、ｎ−ブタノール、ベンゼン、トルエン等の溶媒を用
いるのがよい。

また本反応は、カルボン酸化合物の存在下に行なうの
が好ましく、該カルボン酸としては、例えば、酢酸、プ
ロピオン酸、安息香酸等が例示される。

一般式（４）で表される化合物及び一般式（５）で表
される化合物の使用量としては、一般式（４）で表され
る化合物１モルに対して一般式（５）で表される化合物
を１〜1.5モル程度、好ましくは１〜1.2モル程度使用さ
れる。また塩基性化合物の使用量は、一般式（４）で表
される化合物１モルに対して、0.01〜0.3モル程度、好
ましくは0.2モル程度使用される。カルボン酸化合物の
使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対し
て0.2〜３モル程度、好ましくは１〜1.5モル程度使用さ
れる。

反応温度は特に限定されないが、通常、前記の溶媒を
用い、加熱還流し共沸脱水条件下に行われ、反応は、通
常、0.5〜２時間程度で終了する。

斯くして製造される一般式（３）で表される化合物は
単離して又は単離することなく、前記反応工程式−１に
示される本発明方法の原料として使用することができ
る。一般式（３）で表される化合物の単離精製は、公知
の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフ
ィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いることにより行なう
ことができる。

なお、反応工程式−２において、出発原料である一般
式（５）で表される化合物は公知化合物であるか又は公
知の方法に準じて製造することができる。また、一般式
（４）で表される化合物は、例えば、特開昭63−225356
号公報に記載の方法で得ることができ、より詳細には、
下記反応工程式−３に示される方法により得ることがで
きる。

（式中、R³、Ａ及びＢは前記と同じ、Ｒはエステル残
基を示す） 即ち、一般式（４）で表される化合物は、一般式
（６）で表される化合物とジケテン又は一般式（７）で
表される化合物とを反応させることによって製造され
る。一般式（７）で表される化合物におけるＲで示され
るエステル残基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どの低級アルキル基、フェニル、４−ニトロフェニル、
４−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニルなどの置
換基を有することのあるアリール基等が例示される。

一般式（６）で表される化合物とジケテンとの反応
は、無溶媒又はこの反応に不活性な溶媒中で行われ、不
活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。

本反応は塩基性化合物の存在下に行なうのが好まし
く、塩基性化合物としては有機塩基が好ましい。有機塩
基としては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、N,
N−ジメチルアニリン、トリエチルアミン等が挙げられ
る。

一般式（６）で表される化合物及びジケテンの使用量
としては、一般式（６）で表される化合物１モルに対し
てジケテンを0.8〜２モル程度、好ましくは１〜1.2モル
程度使用される。また、塩基性化合物の使用量として
は、一般式（６）で表される化合物１モルに対して0.00
01〜0.1モル程度、好ましくは0.001〜0.01モル程度使用
される。

本反応は冷却下〜加温下、好ましくは−20℃〜60℃程
度で行われ、反応は１〜10時間程度で終了する。

また、一般式（４）で表される化合物は、一般式
（６）で表される化合物と一般式（７）で表される化合
物とを反応させることによっても得ることができる。本
反応は無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下
に行われる。

不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等の
エーテル等、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類等が挙げられる。また、塩基性化合物とし
ては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第三級ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、金属ナトリウム等が挙げられ
る。

一般式（６）で表される化合物及び一般式（７）で表
される化合物の使用量としては、一般式（６）で表され
る化合物１モルに対して一般式（７）で表される化合物
を0.8〜２モル程度、好ましくは１〜1.2モル程度使用さ
れる。また、塩基性化合物の使用量としては、一般式
（６）で表される化合物１モルに対して0.0001〜0.1モ
ル程度、好ましくは0.001〜0.01モル程度使用される。

本反応は、室温〜加熱下、好ましくは20℃〜100℃程
度で行われ、反応は２〜10時間程度で終了する。

一般式（４）で表される化合物の単離精製は、公知の
分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィ
ー、再沈澱、再結晶等を適宜用いることにより行なうこ
とができる。

なお、反応工程式−３において、出発原料である一般
式（６）で表される化合物は、例えば、特開昭63−2253
56号に記載の方法で得ることができ、また一般式（７）
で表される化合物は公知化合物であるか又は公知の方法
に準じて製造することができる。

［発明の効果］ 本発明のジヒドロピリジン誘導体の製造方法によれ
ば、反応が短時間に終了し、また副反応が少ないので目
的物の分離操作が簡便であると共に高収率で目的物を得
ることができるという効果を奏する。

［実施例］ 以下、製造例及び実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれら例に限定されるものでは
ない。

製造例１ ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル アセトアセテート １−ベンズヒドリル−４−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］ピペラジン（103.03g、0.28mol）にト
ルエン（227ml）を加え溶解した。氷−食塩浴で冷却し
た後、ジケテン（27.90g、0.33mol）及び４−ジメチル
アミノピリジン（227mg、1.86mmol）を添加し、同温度
で30分間撹拌した。次いで氷浴を除き、室温で５時間撹
拌した。反応液にトルエン（800ml）を加え、0.1％水酸
化ナトリウム水溶液（340ml×３回）及び飽和食塩水（3
40ml×２回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去して標
記化合物131.05g（収率略定量的）を得た。

IR（液膜）cm^-1:1740（Ｃ＝Ｏ）、1720（Ｃ＝Ｏ）¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 7.6−6.9（12H）、6.9−6.65（2H）、4.29（2H,t,J＝
6.5Hz）、4.24（1H,s）、3.39（2H,s）、3.35−3.0（4
H）、2.85（2H,t,J＝6.5Hz）、2.7−2.4（4H）、2.18
（3H,s） 製造例２ ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル ２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテート ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル アセトアセテート（126.28g、
0.28mol）にベンゼン（350ml）を加えて溶解後、ｍ−ニ
トロベンズアルデヒド（41.80g、0.28mol）を加え、さ
らにベンゼン（250ml）を加えた。この溶液に氷酢酸（1
6.61g、0.28mol）及びピペリジン（4.71g、55.3mmol）
を加え、ディーン−スタークトラップを用い、共沸脱水
下に１時間20分間加熱還流した。反応液にベンゼン（40
0ml）を加え、水（300ml×１回）、10％炭酸カリウム水
溶液（300ml×１回）及び飽和食塩水（300ml×１回）で
洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、幾何異性体の混合
物として標記化合物171.80g（収率定量的）を得た。

IR（CHCl₃）cm^-1: 1725、1700、1610、1530、1350¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 8.3−8.15、7.7−6.65、4.55−4.35、4.27、3.25−3.
05、3.0−2.8、2.65−2.45、2.37、2.28 製造例３ ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル ２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテート １−ベンズヒドリル−４−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］ピペラジン（7.733g、20.8mmol）のベ
ンゼン（17ml）溶液を氷冷し、3.5℃にて４−ジメチル
アミノピリジン（17mg、0.14mmol）を添加した後、3.5
〜12.5℃にてジケテン（2.094g、24.9mmol）を10分間か
けて滴下した。滴下終了後、氷浴を除き、1.5時間撹拌
した。反応液にベンゼン（60ml）を加え、0.1％水酸化
ナトリウム水溶液（26ml×３回）及び飽和食塩水（26ml
×２回）で洗浄し、乾燥後、約45mlまで濃縮した。斯く
して、２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１
−イル）フェニル］エチル アセトアセテートのベンゼ
ン溶液を得た。

上記で得られたベンゼン溶液に、ｍ−ニトロベンズア
ルデヒド（3.137g、20.8mmol）、氷酢酸（1.247g、20.8
mmol）及びピペリジン（345mg、4.15mmol）を加え、デ
ィーン−スタークトラップを用い、共沸脱水下に１時間
加熱還流した。反応液にベンゼン（30ml）を加え、水
（22ml×１回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（22ml
×１回）及び飽和食塩水（22ml×１回）で洗浄し、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、標記化合物12.09g（収率99％）
を得た。

製造例４ ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル ２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテート １−ベンズヒドリル−４−［４−（２−ヒドロキシエ
チル）フェニル］ピペラジン（101.3g、0.271mol）のベ
ンゼン（223ml）溶液を氷冷し、４℃にて４−ジメチル
アミノピリジン（223mg、1.83mmol）を添加した後、４
〜13℃にてジケテン（27.36g、0.325mol）を40分間かけ
て滴下した。滴下終了後、氷浴を除き、1.5時間撹拌し
た。反応液にベンゼン（780ml）を加え、0.1％水酸化ナ
トリウム水溶液（330ml×３回）及び飽和食塩水（330ml
×２回）で洗浄し、乾燥後、約600mlまで濃縮した。斯
くして、２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−
１−イル）フェニル］エチルアセトアセテートのベンゼ
ン溶液を得た。

上記で得られたベンゼン溶液に、ｍ−ニトロベンズア
ルデヒド（40.99g、0.271mol）、氷酢酸（16.29g、0.27
1mol）及びピペリジン（4.62g、54.2mmol）を加え、デ
ィーン−スタークトラップを用い、共沸脱水下に１時間
15分加熱還流した。反応液にベンゼン（400ml）を加
え、水（300ml×１回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（300ml×１回）及び飽和食塩水（300ml×１回）で洗
浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物156.97g
（収率98％）を得た。

実施例１ ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボキシレート及び二塩酸塩 ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル ２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテート（13.733g、23.2mmol）、３−ア
ミノクロトン酸メチル（2.681g、23.2mmol）及びイソプ
ロピルアルコール（35ml）の混合物を７時間加熱還流し
た。反応液に酢酸エチル（17ml）を加え、溶媒を減圧留
去した。残渣に酢酸エチル（84ml）を加え、飽和食塩水
（15ml×２回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝45:1）に付して単離精
製を行ない、標記化合物（フリー体）8.337g（収率53.3
％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:1680（Ｃ＝Ｏ）、1520（−NO₂）¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ： 8.06（1H,t,J＝2Hz）、7.97（1H,ddd,J＝8;2;1Hz）、
7.1−7.6（12H）、7.03（2H,d,J＝8.6Hz）、6.80（2H,
d,J＝8.6Hz）、6.02（1H,s）、5.07（1H,s）、4.26（1
H,s）、4.22（2H,t,J＝7Hz）、3.64（3H,s）、3.15（4
H,dd,J＝5;4.7Hz）、2.81（2H,t,J＝7Hz）、2.55（4H,d
d,J＝5;4.7Hz）、2.33（3H,s）、2.28（3H,s） 上記で得られたフリー体全量にジクロロメタン（36m
l）を加えて溶解後、室温下で塩化水素ガスを導入し
た。徐々に発熱し、約５分後には還流しはじめるので、
約40℃の温浴で適宜加温しながら45分間還流させた。次
いで、氷−食塩浴で冷却しながら更に15分間塩化水素ガ
スを導入した。ガス導入終了後、同温で17時間撹拌し、
徐々に室温に戻した。析出結晶を濾取し、ジクロロメタ
ン（10ml×５回）で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物
（二塩酸塩）8.761g（収率50％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:2450（≡NH⁺Cl^-）、1680（Ｃ＝Ｏ）、15
20（−NO₂）¹ H−NMR（CDCl₃）δ： 9.17（1H,s）、8.1−7.9、7.5−7.3（14H）、7.08（2
H,d,J＝8Hz）、6.85（2H,d,J＝8Hz）、5.73（1H,d,J＝9
Hz）、4.97（1H,s）、4.14（2H,t,J＝6Hz）、3.8−3.55
（7H）、3.23（4H,brs）、2.77（2H,t,J＝6Hz）、2.30
（3H,s）、2.26（3H,s） 実施例２ ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル）エチル メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−3,5
−ジカルボキシレート二塩酸塩 ２−［４−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）フェニル］エチル ２−（３−ニトロベンジリデ
ン）アセトアセテート（162.85g、0.28mol）、３−アミ
ノクロトン酸メチル（31.79g、0.28mol）及びイソプロ
ピルアルコール（420ml）の混合物を6.5時間加熱還流し
た。反応液に酢酸エチル（200ml）を加え、溶媒を減圧
留去した。残渣に酢酸エチル（１）を加え、飽和食塩
水（170ml×２回）で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣にジクロロメタン（432ml）を加えて溶解
後、室温下で塩化水素ガスを導入した。徐々に発熱し、
約20分後には還流しはじめるので、約40℃の温浴で適宜
加温しながら１時間還流させた。次いで、氷−食塩浴で
冷却しながら更に15分間塩化水素ガスを導入した。ガス
導入終了後、同温で17時間撹拌し、徐々に室温に戻し
た。析出結晶を濾取し、ジクロロメタン（100ml×５
回）で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物100.04g（収率4
7％）を得た。

物性値は実施例１で得られた二塩酸塩と同一であっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＤＤ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹及びR²は同一又は異なってアルキル、シクロ
   アルキル又はアルコキシアルキルを示す） で表される化合物と、一般式 ［式中、R³はアルキル、シクロアルキル又はアルコキシ
   アルキル;R⁴はフェニル又はピリジルを示し、該フェニ
   ル又はピリジルは、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロゲ
   ン化アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィ
   ニル、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニ
   ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル及びシクロアルキ
   ルから選ばれた１又は２の基で置換されていてもよい;A
   はアルキレン;Bは基： （式中、R⁵は水素原子、アルキル、シクロアルキル、ア
   ラルキル、アリール又はピリジル;Arはアリール又はピ
   リジル;nは０〜２の整数を示す）］ で表される化合物とを反応させ、必要に応じて塩を形成
   させることを特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ及びＢは前記と同じ） で表されるジヒドロピリジン誘導体及びその塩の製造方
   法。