CN87100838A - 制备4-乙酰基异喹啉酮化合物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3(2H)-异喹啉酮的新方法，其特征在于将2-乙酰基-4-吡啶基环己酮与乙酰乙酰胺进行缩合，该化合物能有效地作为药物，特别是有效地作为强心剂药物。
Description
本发明涉及一种用作药物，特别是用作强心剂药物的4-乙酰基异喹啉酮化合物的新的制备方法，尤其是非常有效的4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮的新的制备方法。
人们已经知道有许多强心剂用作治疗心机能不全，如4-乙酰基异喹啉酮化合物，特别是4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮等，正如日本专利申请144008/1985所介绍，上述化合物具有高度的药物活性，并且是具有很大安全性的有效的强心剂。
通常，这些4-乙酰基异喹啉酮化合物的制备方法包括使2-乙酰基-4-吡啶基环己酮与氰基乙酰胺缩合制得4-氰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮，然后，使得到的化合物与格利雅试剂，如甲基碘化镁等反应，接着用酸分解。
然而，这种常用的方法存在着生产成本高的问题，因为它需要许多生产步骤，因此，人们期望有生产步骤更少的经济的方法。
本发明的一个目的是提供制备4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮的一种新的经济的方法，4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮是一种作为强心剂极为有效的4-乙酰基异喹啉酮化合物。
本发明的目的如上所述，可在不用溶剂或采用适当溶剂的情况下、不用催化剂或在碱的存在下，使2-乙酰基-4-吡啶基环己酮与乙酰乙酰胺反应制备4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。
为了更详细地说明本发明，如下面反应路线所示，把用日本专利申请131940/1985、142573/1985、142574/1985和149165/1985所述方法合成的2-乙酰基-4-吡啶基环己酮（Ⅰ）与适当溶剂中的乙酰乙酰胺（Ⅱ）反应，虽然可以不用溶剂，但最好把乙酰乙酰胺溶解在少量溶剂中。
可以单独采用诸如水、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺等各种溶剂或其混合物作为溶剂。
该反应是在无催化剂条件下进行的，但最好是在有碱存在下进行，适用的碱包括各种胺碱，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、1，8-二氮二杂环[5，4，0]-7-十一碳烯（下文通常简称为D.B.U）;各种碱金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、醋酸钠等;金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠等。
反应温度可选择在低温和所用溶剂的沸点之间，但如有可能，该反应最好在低温下进行，如用下列结构式表示的喹啉化合物（Ⅳ）是一种副产物，它是随温度的升高而大量产生。
3-乙酰基-4-甲基-6-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-2（1H）-喹啉酮（Ⅳ）
然而，采用仲胺作溶剂时，所生成的副产物要比采用其他溶剂所生成的副产物少，甚至在高温下反应，所生成的副产物也比较少。
通过用一种溶剂，如甲醇、乙醇、氯仿等进行再结晶，也可以很容易地除去上述副产物喹啉化合物（Ⅳ）。
由此制备的4-乙酰基异喹啉酮化合物具有良好的强心作用，尤其是4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮（Ⅲ）具有极强的强心作用和很小的副作用，因此能有效地用作治疗心机能不全。
实施例
通过下列实施例将具体地说明本发明。
实施例1
a）4-（4-吡啶基）-庚二酸二甲酯
将85克的4-（氯甲基）吡啶盐酸盐（市售品，一级）悬浮在400毫升甲苯中，在冰冷却下，加入氢氧化钠水溶液中和该反应混合物，在充分搅拌后，分离所得溶液，并把40克氰化钠和220毫升二甲亚砜（DMSO）加到上述甲苯溶液中。
于40℃搅拌3小时后，加入5毫升1，8-二氮二杂环[5，4，0]-7-十一碳烯（D.B.U），再向其中滴加129克丙烯酸甲酯。
在全部加入后，于40℃搅拌所得混合物1小时，并用冰冷却，接着向其中加入260毫升水和590毫升甲苯，充分搅拌并分离该混合物。
取出甲苯溶液，向其中加入700毫升10N盐酸，搅拌后，分离该溶液并在回流条件下搅拌加热该分离的盐酸溶液15小时。减压浓缩该反应混合物并除去水，向该残余物加入270毫升甲醇和600毫升甲苯，搅拌该混合物以除去溶剂，向残余物加入650毫升甲醇和13克浓硫酸，于回流条件下搅拌加热该混合物2小时，除去溶剂后，向残余物加入500毫升甲苯，再向其中加入氢氧化钠水溶液，以使该溶液呈弱碱性。搅拌后，提取该溶液并用无水芒硝干燥甲苯溶液，减压过滤除去甲苯，得到残余物90克4-（4-吡啶基）-庚二酸二甲酯。
通过硅胶柱纯化而得到的产品具有下列物理性质。
红外
ν
（胶片）2950，1740，1600，1435，1250，1200，1170
核磁共振
δppm（CCl4）1.7-2.2（8H），2.55（1H），3.58（6H），7.4（2H），8.6（2H）
b）2-乙酰基-4-（4-吡啶基）-环己酮
向800毫升甲苯和70克叔丁醇钾的混和物中，滴加由上述方法a）制得的90克4-（4-吡啶基）-庚二酸二甲酯，于40℃搅拌2小时后，通过加入650毫升6N盐酸提取该反应混合物。
在回流条件下搅拌加热盐酸溶液2小时，用氢氧化钾水溶液中和并用800毫升氯仿提取。减压除去氯仿得51克4-（4-吡啶基）-环己酮。通过硅胶柱纯化的产品具有下列物理性质。
红外
ν
（胶片）3010，2920，2860，1700，1600，1400
核磁共振δppm（CDCl3）1.7-2.6（m，8H），2.8-3.2（m，2H），7.15（m，2H），8.51（m，2H）
然后将由此而得到的4-（4-吡啶基）-环己酮溶解在350毫升甲苯中，并将55克吡咯烷与其混合。反应混合物搅拌加热至80-85℃1小时，在甲苯-水共沸脱水后，除去甲苯。向残余物加入390毫升二噁烷和130毫升乙酸酐，于40℃搅拌加热该混合物10小时。在加入240毫升水后，于100℃加热混合物1小时，然后冷却，之后用氢氧化钠水溶液将反应混合物pH调至约13，向所得到的溶液加入400毫升氯仿，搅拌后分离该溶液。
向水层加入350克氯化铵并加入500毫升氯仿提取该溶液两次。用无水芒硝干燥该氯仿溶液，减压除去氯仿得37克2-乙酰基-4（4-吡啶基）-环己酮。经硅胶柱纯化的该产品具有下列物理性质。
核磁共振
δppm（CDCl3）1.7-2.2（m，3H），2.16（s，3H），2.3-2.6（m，3H），2.6-2.9（m，1H），7.10（m，2H），8.55（m，2H），15.7（s，1H）
c）4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。
在冰冷却下，把用上述方法b）而获得的20克2-乙酰基-4-（4-吡啶基）-环己酮溶解在40毫升50%二甲胺水溶液中，并把30克乙酰乙酰胺加入其中。室温搅拌两天后，于冰冷却下，用6N盐酸中和该反应混和物。于冰冷却下，让所得反应混合物静置1小时，过滤所得混合物得12克含有3-4%上述杂质喹啉化合物（Ⅳ）的粗晶体。用300毫升甲醇，使该粗晶体再结晶得8克纯净的4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。其物理性质如下。
熔点：296-301℃（分解）
红外：
ν
（KBr）2860，1706，1680，1636，1601，1178
核磁共振δppm（CDCl3）1.6-3.1（m，7H），2.35（s，3H）2.62（s，3H），7.18-7.28（m，2H），8.50-8.60（m，2H），13.68（br.s.1H）
实施例2
将用实施例1b）所述方法制得的11克2-乙酰基-4-（4-吡啶基）-环己酮溶解在20毫升甲醇中，并将15克乙酰乙酰胺加入其中。再加入5毫升28%甲醇钠-甲醇溶液，并在室温下搅拌该混合物两天。除去溶剂后，用1N盐酸中和该反应混和物并通过加入200毫升氯仿提取两次。
合并该提取液并用无水芒硝干燥，然后除去氯仿得6.5克粗晶体。
用200毫升甲醇使该粗晶体再结晶得4.5克4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮，该产品的物理性质完全符合实施例1的c）中所述的物理性质。
实施例3
将实施例1b）中所得到的10.9克2-乙酰基-4-（4-吡啶基）-环己酮溶解在10毫升水和10毫升甲醇的混合溶剂中，并向其中加入15克乙酰乙酰胺，再加入6.9克碳酸钾。
室温搅拌该反应混合物2天后，除去溶剂并用1N盐酸中和所得溶液。过滤结晶出的晶体得6.5克粗晶体，用200毫升甲醇使该粗晶体再结晶得3.9克4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。
该产品的物理性质也完全符合实施例1所述的物理性质。
实施例4
将由实施例1b）的方法制得的10.9克2-乙酰基-4-（4-吡啶基）-环己酮溶解在20毫升氯仿中，并向其中加入15克乙酰乙酰胺，再加入2毫升D.B.U.。
室温搅拌该反应混合物两天后，向其中加入200毫升氯仿。用水洗涤该混合物，并用无水芒硝干燥该氯仿溶液。除去氯仿得7.1克粗晶体，用200毫升甲醇使粗晶体再结晶得4.3克纯净的4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。
该产物的物理性质也完全符合实施例1所述的物理性质。
实施例5
将由实施例1b）的方法所制得的20克2-乙酰基-4-（4-吡啶基）-环己酮溶解在40毫升二乙胺中，室温搅拌该混合物30分钟。
向上述混合物中加入30克乙酰乙酰胺，于室温搅拌该反应混合物12小时，再于45℃搅拌加热18小时。
在除去二乙胺后，向残余物加入300毫升水并用6N盐酸中和该溶液。过滤结晶出的晶体得12.8克粗晶体。用300毫升甲醇使该粗晶体再结晶得9.3克纯净的4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。该产品的物理性质符合实施例1所述的物理性质。
实施例6-10
用甲苯、吡啶、乙腈、四氢呋喃和乙醇作为溶剂，将由实施例1b）的方法制得的10.9克2-乙酰基-4-（4-吡啶基）-环己酮分别溶解在20毫升一种上述溶剂中，并从D.B.U.、甲醇钠、二乙胺、碳酸钾和碳酸氢钠中任选一种碱2克加入其中，接着向反应混合物加入15克乙酰乙酰胺，于室温搅拌该混合物两天。
除去溶剂后，加入100毫升水并用1N盐酸中和所得溶液，过滤结晶出的晶体得6.4克粗晶体。在每种情况下，用200毫升甲醇使该粗晶体再结晶得约4克纯净的4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。所得到的每一种产品的物理性质也完全符合实施例1所述的物理性质。
Claims (1)
1、一种制备4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3(2H)-异喹啉酮的新方法，该方法包括使2-乙酰基-4-吡啶基环已酮与乙酰乙酰胺进行缩合反应。
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