HU197894B

HU197894B - Process for producing 4-acetyl-1-methyl-7-/4-pyridyl/-5,6,7,8-tetrahydro-3/2h/-isoquinolinone

Info

Publication number: HU197894B
Application number: HU87535A
Authority: HU
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; Tatsuo Kaiho; Hiroyuki Yamashita
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals
Priority date: 1986-02-12
Filing date: 1987-02-11
Publication date: 1989-06-28
Also published as: KR870007917A; HUT44532A; DK60287A; DK60287D0; JPH041746B2; FI85585B; CA1286674C; NO870543D0; EP0236754B1; EP0236754A1; AU6868687A; FI870453A; DE3764494D1; NO870543L; CN87100838A; KR890001241B1; CN1007622B; AU578858B2; JPS62187467A; US4814458A

Description

A találmány szerinti eljárással 4-acetil-1 -metil-7- (4-piridil) -5,6,7,8-tetrahid ro-3 (2H) -izokinolint állítunk elő, mely új vegyület.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények a szívműködést javítják.

A szívelégtelenség gyógyítására számos szívre ható gyógyszer ismeretes. Jó hatásúnak bizonyultak a 4-acetil-izokinolinon-származekok, különösen a 4-acetil-l-metil-7-(4-piridil )-5,6,7,8-t etrahidro-3(2H)-izokinolinon, amelyet a 144 008/1985 számú japán szabadalmi leírás ismertet, amely jelen bejelentés elsőbbségi napja után került nyilvánosságra; ezen szívműködést elősegítő szerek kedvezőtlen' mellékhatás nélkül alkalmazhatók.

A 4-acetil-izokinolinon-származékokat ismert módon úgy állítják elő, hogy 2-acetil-4-piridil-ciklohexanont ciano-acetamiddal kondenzáltatnak, ezután a kapott 4-ciano-l-metil-7-(4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-3 (2H) -izokinolinont Grignard reagenssel, így metil-magnézium-jodiddal reagáltatják, majd a kapott vegyületet savval elbontják.

Az ismert eljárás hátránya, hogy több lépésből áll és így nem gazdaságos.

A találmány szerinti megoldás célja, hogy a (III) képletü 4-acetil-l-metil-7-(4-piridil) -5,6,7,8-tétrahidro-3(2H)-izokinolinon előállítására új, gazdaságos eljárást dolgozzon ki.

A találmány szerinti megoldásnál úgy járunk el, hogy az (I) képletü 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont a (II) képletü acetoacetamiddal reagáltatjuk. A műveletet oldószerben vagy anélkül, katalizátor nélkül, vagy bázis jelenlétében végezzük. Ezzel az eljárással 4-acetil-1 - metil-7- (4-piridi 1) -5,6,7,8-tetrali id ro-3 (2H) - i zokinol i nont gazdaságosan állíthatunk elő.

A kiindulási anyagként alkalmazott (I) képletü 2-aceti 1 -4-piridil-ciklohexanon előállítását a 131940/1985, 142 573/1985, 142 574/ /1985 és a 149 165/1985 számú japán szabadalmi leírások ismertetik; a reakció menetét az (A) reakcióvázlat mutatja be.

A találmány szerinti eljárásnál az (I) képletű 2-acetil-4-piridiI-ciklohexanont a (II) képletü acetoacetamiddal reagáltatjuk; ez utóbbi vegyületet célszerűen kis mennyiségű oldószerben oldva használjuk, de a műveletet oldószer nélkül is elvégezhetjük. A találmány szerinti megoldást a (B) reakcióvázlat szemlélteti.

Oldószerként használhatunk például vizet, metanolt, etanolt, propanolt, tetrahidrofuránt, kloroformot, acetonitrilt, piridint, dimetiiformamidot vagy ezek elegyét.

A reakció végbemegy katalizátor nélkül is, de előnyös ha az eljárást bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmazhatunk amin-bázisokat, így ammóniát, metil-amint, dimetil-amint, dietil-amint, trietil-amint, pirrolidint, piperidint, morfolint, 1,8-diazabiciklo(5,4,0) undec-7-ént (a továbbiakban DBUval jelölve); alkálifém-bázist, mint nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbo2 nátot, nátrium-acetátot, vagy alkálifém-alkoholokat, így például nátrium-metóxidot, nátrium-etoxidot, kálium-butoxidot.

A reakció hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk, így dolgozhatunk alacsony hőmérsékleten, vagy az alkalmazott oldószer forráspontján; de célszerű a találmány szerinti eljárást alacsony hőmérsékleten végezni, minthogy magasabb hőmérsékleten (IV) képletü 3-acetil-4-metil-6-(4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-2 (1H) -kinolinon képződik melléktermékként; a hőmérséklet növelésével a melléktermék felszaporodik.

Abban az esetben, ha oldószerként szekunder amint alkalmazunk a melléktermék képződése elhanyagolható mértékű, még akkor is, ha magasabb hőmérsékleten dolgozunk.

A reakció során keletkező (IV) képletü kinolinon-származék átkristályosítással könynyen eltávolítható; az átkristályosításhoz oldószerként célszerűen metanolt, etanolt, kloroformot használhatunk.

A találmány szerinti eljárással előállított

4-acetil-izokinolinon-származék a szívműködést elősegítő hatással rendelkezik; a vegyület mellékhatása elhanyagolható.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

a) 4-(4-Piridil)-pimelinsav-dimetil-észter

400 ml toluolban 85 g 4-(klór-metil)-plridin-hidrogénkloridot szuszpendálunk, az elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával semlegesítjük. A semlegesítést jeges hűtés és keverés közben végezzük; a keletkező kétfázisú oldatot szétválasztjuk; a toluolos fázishoz 40 g nátrium-cianidot és 220 ml dimetil-szulfoxidot adunk.

Az oldatot ezután 40°C hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd 5 ml 1,8-diazabiciklo(5,4,0) undec-7-ént (DBU) adunk hozzá; ezután az oldathoz 129 g metil-akrilátot csepegtetünk.

Az adagolás befejeztével a kapott elegyet 40^cC hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük jeges hűtés közben; ezt követően 260 ml vizet és 590 ml toluolt adagolunk az elegyhez. Az elegyet ezután kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk.

A toluolos fázist elkülönítjük és 700 ml 10 i sósav-oldatot adunk hozzá. Keverés után a kétfázisú oldatot szétválasztjuk; a sósavas fázist keverés és visszafolyató hütő alkalmazása közben 15 óra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, ily módon a vizet eltávolítjuk. A maradékhoz 270 ml metanolt és 600 ml toluolt adunk, majd az elegyet keverjük, az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz 650 ml metanolt és 13 g koncentrált kénsavat adunk; visszafolyató hűtő alkalmazásával Tceverés közben az (Jegyet 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, 500 ml toluolt adunk a maradékhoz, majd vizes nátrium-hidroxid-oldat

-2197894 hozzáadásával az oldatot gyengén meglúgosítjuk. Az oldatot kevertetjük, majd a toluolos oldatot vízmentes Glauber-sóval szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson a toluolt eltávolítjuk. Maradékként 90 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, a kapott termék jellemzői: I.R™V (film): 2950, 1740, 1600, 1435, 1250, 1200, 1170

NMR ppm (CC1₄): 1,7-2,2 (8H), 2,55 (1H), 3,58 (6H), 7,4 (2H), 8,6 (2H)

b) 2-Acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanon

800 ml toluol és 70 kg kálium-terc-butoxid elegyéhez 90 g a) pont szerint előállított 4-(4-piridil) -pimelinsav-dimetil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 40°C. hőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, majd 650 ml 6 n sósav-oldattal extraháljuk.

A sósavas oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 2 óra hosszat forraljuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, ezt követően 800 ml kloroformmal extraháljuk. Á kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk; ily módon 51 ,g

4-(4-piridil)-ciklohexanont kapunk. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. A tisztított termék jellemzői:

IR™-5 (film): 3010, 2920, 2860, 1700, 1600,

1400

NMR ppm (CDC1₃): 1,7-2,6 (m, 8H), 2,83,2 (m, 2H),7,15 (m,2Hl 8,51 (m, 2H).

g fentiek szerint előállított 4-(4-piridil) -ciklohexanont 350 ml toluolban oldunk, az oldathoz 55 g pirrolidint adunk. A reakcióelegyet keverés közben egy óra hosszat 80—85°C hőmérsékleten kevertetjük. A toluolt toluol-víz azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 390 ml dioxánt és 130 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet 40°C hőmérsékleten 10 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően az elegyhez 240 rril vizet adunk, az elegyet egy óra hosszat 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük; az elegy pH-ját vizet nátrium-hidroxid-oldattal 13 értékre állítjuk. A kapott oldathoz 400 ml kloroformot adunk, keverés után a kétfázisú elegyet szétválasztjuk.

A vizes fázishoz 350 g ammónium-kloridot adunk, és 500 ml kloroformmal kétszer extrahálunk. A klorofofmos fázist vízmentes Glauber-sóval szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson a kloroformot eltávolítjuk. így 37 g 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont kapunk. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk; a tisztított termék jellemzői:

NMR ppm (CDClj): 1,7-2,2 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 3H), 2,6-2,9 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 8,55 (m, 2H), 15,7 (s, 1H)

c) 4-Acetil-l-metil-7-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H)-izokinolinon ml 50 tömeg%-os vizes dimetil-amin-oldathoz 20 g b) pont szerint előállított 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont adunk jeges hűtés közben; ezt követően 30 g acetoacetamidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges- hűtés közben 6 n sósavval semlegesítjük. Az elegyet jeges hűtés közben 1 óra hoszszat állni hagyjuk, majd szűrjük; 12 g nyers kristályt kapunk, amely 3—4 tömeg% (IV) képletű melléktermékkel van szennyezve. Á nyers kristályokat 300 ml metanolból átkristályosítjuk; így 8 g tiszta 4-acetil-l-metil-7- (4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-3 (2H) -izokinolinont kapunk.

A tisztított termék jellemzői: olvadáspontja: 296—301 °C (bomlás),

IR££í< (KBr): 2860, 1706, 1680, 1636, 1601;

1178

NMR ppm (CDCI3): 1,6-3,1 (m,7H),2,35 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,18— 7,28 (m, 2H), 8,50—8,60 (m,2H), 13,68 (br.s. 1H)

2. példa ml metanolban 11 g l.b) példa szerint előállított 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont oldunk fel, rrjajd az oldathoz 15 g acetoacetamidot adunk. Ezt követően az oldathoz 5 ml 28 térfogat% metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, a reakció-elegyet 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük, majd 200 ml kloroformmal kétszer extraháljuk.

Az extrahált oldatot egyesítjük, majd vízmentes Glauber-sóval szárítjuk; a kloroformot eltávolítva 6,5 g nyers kristályt kapunk.

A nyers kristályokat 200 ml metanollal átkristályosítjuk, így 4,5 g 4-acetil-l-metil-7- (4-piridil) -5,6,7,8-tetrahidro-3 (2H) -izokinolinont kapunk. A tisztított termék jellemzői megegyeznek az 1. példa c) pontjában ismertetettel.

3. példa ml víz és 10 ml metanol elegyében 10,9 g l.b) példa szerint előállított 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont oldunk; az oldathoz 15 g acetoacetamidot, majd 6,9 g kálium-karbonátot adunk.

Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig kevertetjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a kapott oldatot 1 n sósav-oldattal semlegesítjük. A kristályos csapadékot szűrjük, így 6,5 g nyers terméket kapunk. A nyers kristályokat 200 ml metanolból átkristályosítjuk, így 3,9 g 4-acetil-l-metil-7- (4-piridil )-5,6,7,8-tét rahidro-3(2H)-izokinolinont kapunk.

A kapott termék fizikai jellemzői megegyeznek az I. példában leírt adatokkal.

-3197894

4. példa ml kloroformban 10,9 g l.b) példa szerint előállított 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont oldunk, majd az oldathoz 15 g acetoacetamidot és 2 ml DBU-t adunk.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig kevertetjük: ezt követően az elegyhez 200 ml kloroformot adunk. Az elegyet vízzel mossuk, a kloroformos oldatot vízmentes Glauber-sóval szárítjuk. A kloroformot eltávolítjuk; igy 7,1 g nyers kristályos terméket kapunk. A nyers kristályokat 200 ml metanollal átkristályosítjuk; így 4,3 g tisztított 4-acetil-1-metil-7-(4-piridil )-5,6,7,8-te trahidro-3(2H)-izokinolinont kapunk. A tisztított termék jellemzői megegyeznek az 1. példában leírtakkal.

5. példa ml dietil-aminban 20 g 1. példa b) pontja szerint előállított 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont oldunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük.

Az oldathoz 30 g acetoacetamidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat, majd 45°C-on további 18 óra hosszat kevertetjük.

A dietil-amint eltávolítjuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk, az oldatot 6 n sósavval semlegesítjük. A kristályos terméket szűrjük, így 12,8 g nyers, kristályos terméket kapunk. A nyers terméket 300 ml metanollal átkris_:tályosítjuk, így 9,3 g tisztított 4-acetil-1 -metil-7 - (4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H) -izokinolinont kapunk. A tisztított termék fizikai jellemzői azonosak az 1. példában leírt adatokkal.

Farmakológiai vizsgálat

8—12 kg testtömegű, ivarérett, kevert fajú kutyákat nátrium-pentobarbital (30 mg/kg i.v.) alkalmazásával elaltatunk. A jobb oldali nyaki verőéren keresztül egy nyomásérzékeny katétert vezetünk a szív bal oldali kamrájába, a kamranyomás (LVP) mérése céljából.

A kamranyomás időbeli differenciálhányadosát (LV dp/dt) egy differenciátor segítségével határozzuk meg.

A jobb oldali combcsonti artériában kanül 5 alkalmazásával mérjük a szisztémás vérnyomást (BP). A pulzusszámot (HR) kardiográf segítségével a szisztémás vérnyomás pulzus-görbéjéből regisztráljuk. A vizsgálati anyagot a jobb oldali combcsonti vénába adagol10 juk, miközben a bal oldali vénán át folyamatosan propranolol infúziót vezetünk be. Egyidejűleg szív transzkripciós mérőműszerrel regisztráljuk a vizsgálati paramétereket.

Tartós szívbénulást 4 mg/kg, i.v. prop15 ranolol és azt közvetlen követő 0,1 mg/kg/min, i.v. infúzióval kapunk. Az ilyen infúziós technika az LV dp/dt maximum jelentős, és a BP, HR és LVP értékek enyhe csökkenését eredményezi. A vizsgálati vegyület hatásos dózisá20 nak (Ed_I00) azt tekintjük, ami elegendő a propranolol injekció előtt meghatározott LV dp/dt maximum érték visszaállításához.

Az Edi₀₀-nál a BP és HR változásokat%ban adjuk meg a szívbénulásnál kapott érté25 bekhez viszonyítva.

ED₁₀₍₎ vérnyomás pulzus (mg/kg, i.v.) % %

0,1 —0,6 11,6

Akut toxicitás hetes, ddy hímnemű egerek 5 egyedből álló csoportját vizsgáljuk. Az állatoknak 18 órás koplalás után szájon át adagoljuk a vizs35 gálati vegyületet. A beadagolást követő 7 napon át történő megfigyelés alapján meghatározott LD₅₀ érték 600 mg/kg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás a (III) képietü 4-acetil-l-metil-7-piridil-5,6,7,8-tetrahidro-3(2H) -izokinolinon előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képietü 2-acetil-4-(4-piridil)-ciklohexanont a (II) képietü acetoacetamidda! kondenzáltat⁴⁵ juk.