FI79324C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79324C FI79324C FI871986A FI871986A FI79324C FI 79324 C FI79324 C FI 79324C FI 871986 A FI871986 A FI 871986A FI 871986 A FI871986 A FI 871986A FI 79324 C FI79324 C FI 79324C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolo
- general formula
- temperature
- het
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- WOUZQGAYHWFJNF-RQOWECAXSA-N (z)-2-bromobut-2-enenitrile Chemical compound C\C=C(/Br)C#N WOUZQGAYHWFJNF-RQOWECAXSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical class C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- JUPDWULETZFJSO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonitrile Chemical compound C1C=2N(CS1)C=CC=2C#N JUPDWULETZFJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMENQTGYYHDXQE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=CS1 PMENQTGYYHDXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100274811 Cordyceps militaris (strain CM01) cm3C gene Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- -1 malates-tetanylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 79324
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/l,2-ς7-tiatsoli-7-karboksiamidi- tai -7-asetamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Erotettu jakamalla hakemuksesta 845064
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien pyrrolo£l,2-q]-tiatsoli-7-karboksiamidi- tai -7-asetamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 10 (ch2)n-CONH2 f>VR (i) I— N — Het 15 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä lääkeaineita.
20 Yleisessä kaavassa (I) joko a) R on metyyli, n on 0 ja Het on 3-pyridyyli; tai b) R on vety, n on 0 ja Het on 5-tiatsolyyli; tai c) R on vety, n on 1 ja Het on 3-pyridyyli.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan val- 25 mistaa keksinnön mukaisesti siten, että pyrrolo£l,2-c7tiat-soli-7-karbonitriili- tai -7-asetonitriili, jonka yleinen kaava on (II)
(CH2)n-CN
30 Λ 1 s ||rR (II] I—N--Het 35 jossa R, n ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan.
2 79324
Hydrolyysi voidaan suorittaa millä tahansa ammattimiehen tuntemalla tavalla koskematta molekyyliin muilta osin, erikoisesti kuumentamalla alkaalisessa ympäristössä orgaanisessa liuottimessa kuten tert-butanolissa 30-5 85°C:ssa tai voimakkaasti happamessa väliaineessa 20-100°C:ssa.
Yleisen kaavan (II) mukaisia nitriilejä, joissa n on nolla ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla nitriili, jonka yleinen kaava 10 on (III) R-CH=C ^ (III)
CN
15 jossa X on halogeeniatomi kuten kloori tai bromi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (IV)
/V.C00H
20 I Y (IV.
-N
CO-Het jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan 25 tavallisesti asetanhydridissä kuumentamalla 80-130°C:ssa.
Yleisen kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan saada soveltamalla ja käyttämällä menetelmiä, joita ovat kuvanneet L. LECLERCQ ja A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. beiges, 5j), 5 (1949) tai J.C. POMMELET et ai., Angew. Chem. , 30 93, 594 (1981) tai R. CARRIE et ai., Bull. Soc. Chim.
France, 1963 (1976) tai H. BRINTZINGER et ai., Angew. Chem., 60, 312 (1948).
Yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on (V) 35 Het-COX' (V) 3 79324 jossa X' on halogeeniatomi tai muodostaa seka-anhydridin radikaalin kanssa, johon se on liittynyt, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (VI) 5 s/\_C00Ro | I (VI)
I_NH
10 jossa RQ on vetyatomi tai alkyyliradikaali, ja näin saatu yhdiste hydrolysoidaan jos RQ on alkyyliradikaali.
Yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kondensointi yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan 15 yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa happoakseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0-65°C:ssa.
Kun Rq tarkoittaa alkyyliryhmää, hydrolyysi suoritetaan alan asiantuntijoiden tuntemilla menetelmillä esterin 20 muuttamiseksi hapoksi ja/tai alkoholiksi vaikuttamatta muuhun molekyyliin, etenkin kuumentamalla alkalisessa ympäristössä vedessä tai vesi-alkoholi-liuottimessa kuten vesi-etanoli-seoksessa 20-80°C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan val-25 mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet J.C. WRISTON ja C.G. McKENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) tai S. WOLFF, G. MILITELLO et ai., Tet. Letters, 3913 (1979) tai R.L. JOHNSON, E.E. SMISSMAN ja N.P. PLOTNIKOFF, J. Med. Chem., 21, 165 (1978).
30 Yleisen kaavan (II) mukaisia nitriilejä, joissa n on 1 ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa kondensoimalla tosyylimetyyli-isosyanidi, jonka kaava on (VII) 35 CH3—</ so2ch2n=c (VII) 4 79324 yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (VIII)
CHO
5 (yVr jossa symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.
10 Kondensointi suoritetaan yleensä kahdessa peräkkäi sessä vaiheessa: a) suorittamalla reaktio liuottimessa kuten 1,2-di-metoksietaanissa, dimetyylisulfoksidissa tai heksametyyli-fosforiamidissa emäksen kuten kalium-tert-butyraatin läs- 15 näollessa lämpötilassa välillä -60°C ja 0°C, sitten b) jatkamalla reaktiota 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä, sen jälkeen kun on lisätty alkoholia, kuten meta-nolia.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä voidaan 20 valmistaa saattamalla yleisen kaavan (IX) mukainen yhdiste: R-CH=C^ (IX)
^CHO
25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X^ tarkoittaa halo-geeniatomia kuten klooria tai bromia, yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa, joka on esitetty edellä.
Yleensä reaktio suoritetaan etikkahappoanhydridissä 80-130°C:n lämpötilassa.
30 Yleisen kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan val mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet H. SCHULZ ja H. WAGNER, Angew. Chem. , 6_2, 10 5 (1950) tai H. HIBBERT, E.O. HOUGHTON ja K.A. TAYLOR, J. Amer. Chem. Soc., 51^, 611 (1929).
35 Yleisen kaavan (VIII) mukaisia karbonyylijohdannai sia voidaan valmistaa formyloimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on (X) 5 79324 (ΥΥ* (x) I N—J—Het 5 jossa R ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä.
Formylointi suoritetaan yleensä alan asiantuntijan tuntemilla menetelmillä pyrrolirenkaan formyloimiseksi vai-10 kuttamatta muuhun molekyyliin, etenkin fosforyylikloridin ja dimetyyliformamidin avulla 0-20°C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (X) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa dekarboksyloimalla happo, jonka yleinen kaava on (xi) 15
COOH
^VSr~R
I I I (xi) I—n—— Het 20 jossa Het ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, sinänsä tunnetuilla menetelmillä hapon dekarboksyloimiseksi, esimerkiksi kuumentamalla kuparijauheen läsnäollessa.
25 Yleisen kaavan (XI) mukaisia happoja voidaan valmis taa hydrolysoimalla yleisen kaavan (II) mukaisia nitriile-jä, joissa n on nolla ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleisen kaavan (II) mukaisten nitriilien hydrolyysi 30 voidaan toteuttaa millä tahansa alan ammattimiehen tuntemalla menetelmällä nitriilin muuttamiseksi hapossa koskematta molekyyliin muilta osin. On yleensä edullista suorittaa hydrolyysi emäksisessä ympäristössä korkean kiehumispisteen omaavassa alkoholissa, esimerkiksi kaliumhydroksi-35 din avulla etyleeniglykolissa lämpötilassa, joka on 100°C:n ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
6 79324
Uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografiällä tai peräkkäisillä uutoksilla happamassa ja emäksisessä ympäristössä.
5 Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muut taa happoadditiosuoloiksi hapon avulla orgaanisessa liuot-timessa kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti liuoksen konsentroinnin jälkeen; se erotetaan suodatit) tamalla tai dekantoimalla.
Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi tromboottisten sairauksien terapeuttisessa ja profylaktisessa hoidossa. Ne vaikuttavat hiirillä 15 alle 100 mg/kg annoksilla suun kautta seerumin tromboksaani A2 muodostumistestissä R.J. FLOWERin et ai. tekniikalla mitattuna (Brit. J. Pharmacol. 7_4, (4) 791 P (1981)).
Lisäksi uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on vähäinen toksisuus. Niiden 20 LD^Q-arvo on yleensä 300-900 mg/kg suun kautta annettuna hiirellä.
Lääkkeinä uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina.
25 Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo loista voidaan mainita additiosuolat epäorgaanisten happojen kanssa kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen kanssa kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, malaa-30 tit, metaanisulfonaatit, hydroksietyylisulfonaatit, teofyl-liiniasetaatit, salisylaatit, fenoliftalinaatit, metyleeni-bis-/*-oksinaftoaatit ja niiden substituoidut johdannaiset.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä:
Esimerkki 1 35 Suspensiota, jossa on 3,6 g KOH jauheena ja 2,6 g 6-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7 tiatsoli-7- 7 79324
O
karbonitriiliä 7 5 cmJ:ssä tert-butyylialkoholia, kuumennetaan noin 81°C:n lämpötilassa 10 tuntia. Suspensio kaade-taan 500 cm-': un tislattua vettä ja saatua liuosta sekoitetaan noin 4°C:n lämpötilassa 3 tuntia. Muodostuneet ki-5 teet erotetaan suodattamalla, pestään 5 kertaa kaikkiaan 125 cm :llä tislattua vettä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 2,3 g yhdistettä, joka sulaa 212°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 150 cm·*: iin 10 kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa tunnin. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamal-la, pestään 2 kertaa kaikkiaan 50 cmJ:llä etanolia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cmJ:llä dietyyliesteriä ja kuivataan 15 alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 1,6 g 6-metyyli-5-(3-pyridyyli) 1H,3H-pyrrolo/l,2-s7tiatso-li-7-karboksamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 222°C:ssa.
20 6-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-g7tiatso- li-7-karbonitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Suspensiota, jossa on 19 g N-nikotinyylitiatsolidin- 4-karboksyylihappoa ja 58,4 g 2-bromi-2-butennitriiliä 120 emissä etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan noin 100°C:n 25 lämpötilassa 1 tunti. Saatu liuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 80°C:n lämpötilassa. Jäännös suspendoidaan 150 cm·*: iin tis-lattua vettä. Suspensioon lisätään 150 cm-* 10N NaOH:n vesi-liuosta ja sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 30 minuu-
O
30 tin ajan. Sitten lisätään 300 cm metyleenikloridia; orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan 2 kertaa kaikkiaan 600 emillä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsul-35 faatin päällä, siihen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 8 79324 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,6 g raakatuotetta. Tämä yhdiste kromatografioidaan halkaisijaltaan 4 cm:n pylväässä, joka sisältää 320 g sili-kageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja syk-5 loheksaanin seoksella (70-30 tilavuuksina) 0,5 barin pai-
O
neessa (51 kPa) ja kerätään 50 cmJ:n fraktioita. Ensimmäiset 9 fraktiota heitetään pois, seruaavat 8 fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin 10 saadaan 1,1 g yhdistettä. Tämä yhdiste yhdistetään 4 g:aan samalla tavalla edellisillä kerroilla valmistettua yhdis-
O
tettä ja liuotetaan 75 cmJ:iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatu liuos suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 20°C:n lämpötilassa. Muodostuneet kiteet erotetaan suodat-
O
15 tamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 cm^tllä asetonitrii-
O
liä ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cmJ:llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 2,6 g 6-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-20 D-, 2-<27tiatsoli-7-karbonitriiliä kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 400 g tiatsolidin-4-karboksyyli-
O
25 happoa ja 613 g trietyyliamiinia 4500 cm :ssä kloroformia, lisätään 1 tunnin aikana noin 30-52°C:ssa 543 g nikotinyy-likloridin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan noin 64°C:n lämpötilassa 4 tuntia. Kun on sekoitettu 16 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan 30 suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 1500 emeillä klo-
O
roformia, sitten 3 kertaa kaikkiaan 1500 cm :11a dietyylieetteriä, ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 403 g N-nikotinyylitioatsolidin-4-35 karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
9 79324 2-bromi-2-butennitriiliä voidaan valmistaa L.
LECLERCQin ja A. BRUYLANTSin mukaan, Bull. Soc. Chim. beiges, 58, 5 (1949).
Esimerkki 2 5 Suspensiota, jossa on 6,5 g 2-£5-(3-pyridyyli)-1H,3H-
pyrrolo/T.f 2-o7-7-tiatsolyyli7astonitriiliä ja 8,9 g KOH
O
jauheena 110 cmJ:ssä tert-butyylialkoholia, kuumennetaan Λ noin 80°C:ssa 15 minuuttia. Suspensio kaadetaan 1500 cm^tiin tislattua vettä ja seos uutetaan 4 kertaa kaikkiaan 1200 10 emeillä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 750 emillä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa painessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:n 15 lämpötilassa. Näin saadaan 4,9 g yhdistettä, joka sulaa 174°C:ssa. Tämä yhdiste yhdistetään 0,6 g:aan samalla tavalla edellisellä kerralla valmistettua yhdistettä, ja kaikkia liuotetaan 150 cmJ:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuu-20 mana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 75 emillä noin 4°C:n jäähdytettyä etano-lia ja 3 kertaa kaikkiaan 75 cm :llä dietyylieettena, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 25 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa.
Näin saadaan 3,4 g 2-/3~ (3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo^l,2-c]-Ί-tiatsolyyljjasetamidia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 176°C:ssa.
2-/3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7~7-tiatsolyy-30 ljjasetonitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 8,7 g tert-kaliumbutylaattia 140 emissä 1,2-dimetoksietaania, joka on jäähdytetty -30°C:seen, lisätään 20 minuutin aikana noin -30°C:ssa
O
liuos, jossa on 7,5 g tosyylimetyyli-isosyanidia 50 cm :ssä 35 1,2-dimetoksietaania. Saatu liuos jäähdytetään noin -60°C:seen, sitten lisätään 30 minuutin aikana noin -60°C:n 10 79324 lämpötilassa liuos, jossa on 8 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo£l,2-o7tiatsoli-7-karboksaldehydiä 70 cm3C:ssä 1,2-di-metoksietaania. Saadun liuoksen lämpötila nostetaan 1 tunnissa noin 0°C:seen ja tässä lämpötilassa liuosta pidetään 5 1 tunti 20 minuuttia. Lisätään sitten 15 minuutin aikana 3-7°C:n lämpötilassa 105 cm3 metanolia. Saatua liuosta kuumennetaan noin 72°C:n lämpötilassa 1 tunti 15 minuutin ajan, sekoitetaan sitten noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Liuottimesta haihdutetaan kolme neljäsosaa alennetus-10 sa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C:n lämpö-
O
tilassa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 350 cm tis-
O
lattua vettä ja 250 cmJ etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan 3 kertaa kaik-
O
kiaan 750 cmJ:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yh-
O
15 distetään, pestään 3 kertaa kaikkiaan 450 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 7,6 g raakatuotetta. 20 Tämä yhdiste kromatografioidaan 2,7 cm:n halkaisijaltaan pylväässä, joka sisältää 75 g silikageeliä (0,063-0,2 mm) eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella ja
O
keräämällä 200 cm :n fraktioita. Kaksi ensimmäistä fraktiota, jotka saadaan eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliase-25 taatin seoksella (50-50 tilavuuksina), heitetään pois. Seu-raavat kolme fraktiota, jotka saadaan eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50-50 tilavuuksina) ja seuraava fraktio, joka saadaan eluoimalla pelkällä etyyliasetaatilla, yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alenne-30 tussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 6 g 2-£B-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo£l,2-g7-7-tiatsolyyli7asetonitriiliä kirkkaankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 92°C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-karb-35 oksaldehydiä valmistetaan kuten on kuvattu EP-patenttijulkaisussa no. 0 118 321.
11 79324
Esimerkki 3
Suspensiota, jossa on 6,5 g KOH-jauheena ja 4,6 g seosta, jossa on (suhteissa 20-80) 6-syano- ja 7-syano-5-(5-tiatsolyyli)-1H, 3H-pyrrolo/T., 2-o7tiatsoli 100 cm3:ssa 5 tert-butyylialkoholia, pidetään pystyjäähdyttäjän alla 2 minuuttia hauteessa, joka on lämmitetty 100°C:seen. Synty-
O
nyt suspensio kaadetaan 800 cmJ:iin tislattua vettä ja saadut kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 6 kertaa kaik-
O
kiaan 300 cm :llä tislattua vettä ja 3 kertaa kaikkiaan 75
O
10 cmJ:llä asetonia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 1,8 g yhdistettä, joka sulaa 230°C:ssa. Edellinen suodos uutetaan 3 kertaa kaik-kiaan 1000 cmJ:llä metyleenikloridia ja 3 kertaa kaikkiaan 15 1000 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yhdiste tään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa? 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 1 g yhdistettä, joka sulaa 215°C:ssa. Tämä yhdiste 20 yhdistetään 1,8 g:aan edellä saatua yhdistettä ja 1,2 g:aan edellisellä kerralla samalla tavalla valmistettua yhdistet-
O
tä. Nämä kolme eraa liuotetaan 200 cm :iin kiehuvaa 1-buta-nolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n läm-25 pötilassa 2 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 emeillä 1-butanolia, 2 kertaa kaikkiaan 50 cmJ:llä etanolia ja 3 kertaa kaik-
O
kiaan 75 cmJ:llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa? 2,7 kPa) noin 20°C:n läm-30 pötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 2,1 g 5- (5-tiatsolyyli) -1H, 3H-pyrrolo£l, 2-g7tiatsoli-7-karboks-amidia oranssinvärisinä kiteinä, jotka sulavat 236°C:ssa.
6-syano- ja 7-syano-5-(5-tiatsolyyli)-1H,3H-pyrrolo-£1,2-g7tiatsolin seosta (20-80) voidaan valmistaa seuraa-35 valla tavalla: 12 79324
Liuokseen, jossa on 13,1 g tiatsolidin-4-karboksyyli-happoa ja 9,8 g trietyyliamunia 360 cmJ:ssä kloroformia, lisätään 15 minuutin aikana noin 23-36°C:n lämpötilassa
O
liuos, jossa on 14,1 g 5-kloroformyylitiatsolia 120 cmJ:ssä 5 kloroformia. Saatua liuosta kuumennetaan noin 64°C:n lämpötilassa 2 tuntia 15 minuuttia. Kun on sekoitettu 16 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:n läm-
O
pötilassa ja jäännös liuotetaan 350 cmJ:iin asetonia. Saatu 10 suspensio suodatetaan ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 26,4 g yhdistettä, joka liuotetaan
O O
seokseen, jossa on 77 cm 2-klooriakrylonitriiliä ja 96 cmJ etikkahappoanhydridiä. Saatua liuosta kuumennetaan noin 15 90°C:n lämpötilassa 2 tuntia ja 45 minuuttia, sekoitetaan sitten noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan
O
150 cmJ:llä etikkahappoanhydridiä ja 3 kertaa kaikkiaan 225 cm :11a asetonia, kuivataan sitten alennetussa painees-20 sa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 7,2 g yhdistettä. Tämä
O
yhdiste suspendoidaan 150 cm :iin tislattua vettä. Suspen-sioon lisätään 150 cmJ 10N NaOH:n vesiliuosta. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 4 kertaa kaikkiaan 25 200 cmJ:llä tislattua vettä ja kuivataan alennetussa pai neessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 4,6 g 6-syano- ja 7-syano-5- (5-tiatsolyyli) -lH,3H-pyrrolo/*lf 2-c/tiatsolin seosta kastanjanruskeina kiteinä, jotka sulavat 155°C:ssa, suh-30 teessä 20-80 (NMR-spektrien perusteella).
Claims (1)
- i3 79324 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/T-» 2-g7tiatsoli-7-karboksiamidi- tai -7-asetamidi-5 johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) (CH2)n-CONH2 10 f\V I_N-—1— Het jossa a) R on metyyli, n on 0 ja Het on 3-pyridyyli; tai 15 b) R on vety, n on 0 ja Het on 5-tiatsolyyli; tai c) R on vety, n on 1 ja Het on 3-pyridyyli, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pyrrolo£l, 2-g£7tiatsoli-7-karbonitrii-li- tai -7-asetonitriili, jonka yleinen kaava on (II) 20 <CH2>n-CN Λλ-ι LUI_Het (II> 25 jossa R, n ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan sinänsä tunnetulla tavalla nitriilin muuttamiseksi amidiksi, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään, ja 30 että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8320474 | 1983-12-21 | ||
| FR8320474A FR2557111B1 (fr) | 1983-12-21 | 1983-12-21 | Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FI845064A FI76809C (fi) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. |
| FI845064 | 1984-12-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871986A0 FI871986A0 (fi) | 1987-05-05 |
| FI871986L FI871986L (fi) | 1987-05-05 |
| FI79324B FI79324B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79324C true FI79324C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=26157698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871986A FI79324C (fi) | 1983-12-21 | 1987-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI79324C (fi) |
-
1987
- 1987-05-05 FI FI871986A patent/FI79324C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI79324B (fi) | 1989-08-31 |
| FI871986A0 (fi) | 1987-05-05 |
| FI871986L (fi) | 1987-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| IE904234A1 (en) | New isoindolone derivatives and their preparation | |
| US4166851A (en) | Certain imidazo(1,2a)pyridine derivatives | |
| FI76809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| KR20050061490A (ko) | 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체 | |
| HU178354B (en) | Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles | |
| SU683625A3 (ru) | Способ получени 4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-или-(3,2-с)-пиридинов или их солей | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| FI79324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. | |
| FI80457C (fi) | Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| FR2509734A1 (fr) | Thiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees et procedes pour leur preparation | |
| US4127667A (en) | Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans | |
| EP0008446B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and novel carbazole derivatives utilized therein | |
| US4474955A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-[N-(2-pyridinyl)carboxamide]-1,1-dioxide, and its phosphoric ester | |
| IE65279B1 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolecarbo xylic acid | |
| FI79325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| KR920006785B1 (ko) | 1-헤테로아릴-3-아실-2-옥스인돌 소염제 | |
| CA1049017A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridines and methods for their preparation | |
| JPH05194535A (ja) | ９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ［１，４ベンゾチアジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造方法 | |
| CS227020B2 (en) | Method of preparing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiano (3,2-c) pyridin -2-one derivatives | |
| JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
| JP3353903B2 (ja) | 縮合チアゾール誘導体 | |
| CA1080223A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| Schneller et al. | The synthesis of 1‐substituted 6‐amino‐1H‐pyrrolo‐[3, 2‐c] pyridin‐4 (5H)‐ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |