FI79325C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. - Google Patents

Description

1 79325

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(3-pyridyyli) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo£T, 2-cjf-l, 3-tiatsiini-8-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Erotettu jakamalla hakemuksesta 845064

Keksintö koskee menetelmää uusien 6-(3-pyridyyli)- 1,2-dihydro-4H-pyrrolo/T,2-c7-l/3-tiatsiini-8-karboksiami-dijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on

10 CO-NHR

15 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä lääkeaineina.

Yleisessä kaavassa (I) R on substituoimaton, 1-4 20 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyliryhmä tai fenyyliryhmä.

Yhdisteitä (I) voidaan valmistaa keksinnön mukaises-; ti saattamalla N-substituoitu propioliamidi, jonka yleinen ‘ kaava on 25 H-C=C-CONHR (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan N-niko-tinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)-tiasiini-4-karboksyyli-30 hapon kanssa, jonka kaava on

^\^C00H

(III) 2 79325

Yleensä reaktio suoritetaan etikkahappoanhydridissä kuumentamalla 80-130°C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä ja soveltamalla menetelmää, jonka 5 ovat kuvanneet W.D. CROW ja N.J. LEONARD, J. Org. Chem.

30, 2660 (1965).

Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on ^ -COX' (IV) jossa X' on vetyatomi tai muodostaa seka-anhydridin radi-15 kaalin kanssa, johon se on sitoutunut, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on

fN-COOR

I ° (V)

20 S^NH

jossa Rq on vetyatomi tai alkyyliradikaali, minkä jälkeen suoritetaan hydrolyysi, jos Rq on alkyyliradikaali.

Yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kondensoin-25 ti yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa happoakseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0-65°C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan val-30 mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet J.C. WRISTON ja C.G. Mc KENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) tai S. WOLFF, G. MILITELLO et ai., Tet. Letters, 3913 (1979) tai R.L. JOHNSON, E.E. SMISSMAN ja N.P. PLOTNIKOFF, J. Med. Chem., 21, 165 (1978).

35 Uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voi- 3 79325 daan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografiällä tai peräkkäisillä uutoksilla happamassa ja emäksisessä ympäristössä.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muut-5 taa happoadditiosuoloiksi hapon avulla orgaanisessa liuot-timessa kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti liuoksen konsentroinnin jälkeen; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.

10 Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi tromboottisten sairauksien terapeuttisessa ja profylaktisessa hoidossa. Ne vaikuttavat hiirillä alle 100 mg/kg annoksilla suun kautta seerumin 15 tromboksaani A2 muodostumistestissä R.J. FLOWERin ja ai. tekniikalla mitattuna (Brit. J. Pharmacol. 74^, (4) 791 P (1981)).

Lisäksi uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on vähäinen toksisuus. Nii-20 den LD^-arvo on yleensä 300-900 mg/kg suun kautta annettuna hiirellä.

Lääkkeinä uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina. 25 Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävissä suo- - loista voidaan mainita additiosuolat epäorgaanisten happo jen kanssa kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen kanssa kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, ma-30 laatit, metaanisulfonaatit, hydroksietyylisulfonaatit, teo-fylliiniasetaatit, salisylaatit, fenoliftalinaatit, mety-leeni-bis- p* -oksinaftoaatit ja näiden substituoidut johdannaiset.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

Esimerkki 1 4 79325

Suspensiota, jossa on 27,3 g N-nikotinyyli-3,4,5,6- 3 tetrahydro-1,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa 250 cm :ssä etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan noin 95°C:n lämpöti-5 lassa. Saatuun liuokseen lisätään 15 minuutin aikana liuos, jossa on 18 g N-metyylipropioliamidia 190 cin :ssä etikkahappoanhydridiä ja lämpötila pidetään noin 95°C:ssa. Pidetään tässä lämpötilassa vielä 1 tunti. Näin saadaan suspensio. Tätä suspensiota jäähdytetään noin 4°C:ssa 1 tunti.

10 Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä etikkahappoanhydridiä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen, ja 3 kertaa kaikkiaan 3 60 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpöti-15 lassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 12 g yhdistettä, joka sulaa 245°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 3 200 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet 20 kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 emillä noin 4°C:seen jäähdytettyä 1-butanolia ja 4 ker- 3 taa kaikkiaan 200 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa, 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saa-25 daan 10,5 g N-metyyli-6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyr-rolo/J,2-dJl,3-tiatsin-8-karboksamidia keltaisina kiteinä, : jotka sulavat 248°C:ssa N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-1,3(2H)tiatsin- 4-karboksyylihappoa valmistetaan kuten on kuvattu EP-pa-30 tenttijulkaisussa nro 0 118 321.

N-metyylipropiolamidia valmistetaan W.D. CROW'n ja N.J. LEONARDin mukaan, J. Org. Chem. 30, 2660 (1965). Esimerkki 2

Liuokseen, jossa on 16,2 g N-nikotinyyli-3,4,5,6- 3 35 tetrahydro-1,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa 160 cm :ssä 5 79325 etikkahappoanhydridiä, lisätään 2 minuutin aikana noin 85°C:n lämpötilassa liuos, jossa on 14 g N-fenyylipropiol- 3 amidia 60 cm :ssä etikkahappoanhydridiä. Saatua liuosta kuumennetaan noin 85°C:n lämpötilassa 1 tunti, sitten liuo-5 tin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 70°C:n lämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy 3 suspendoidaan 310 cm :iin 0,4N NaOH:n vesiliuosta 3a saa- 3 tu seos uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä etyyliasetaattia. Ongaaniset uutokset yhdistetään, pestään 2 kertaa 3 10 kaikkiaan 400 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 23,5 g yhdistettä, joka kromatografioi-15 daan halkaisijaltaan 6 cm:n pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (80-20 tilavuuksina) 0,5 barin 3 paineessa ja kerätään 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 8 fraktiota heitetään pois. Seuraavat 6 fraktiota yhdiste-20 tään, konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm eloho-peaa; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 5,8 g yhdistettä. Seuraavat 7 fraktiota yhdistetään, konsentroi-daan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 4,2 g yh-25 distettä, joka kromatografioidaan uudestaan halkaisijal- : · taan 6 cm:n pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (80-20 tilavuuksina) 0,5 barin paineessa ja 3 kerätään 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 8 fraktiota hei-30 tetään pois, seuraavat 4 fraktiota yhdistetään, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 1,8 g yhdistettä, joka lisätään 5,8 g:aan edellä saatua yhdistettä ja 0,5 g:aan samalla tavalla edellisellä kertaa valmis- 35 tettua yhdistettä; tämä koko erä liuotetaan 100 cm :iin 6 79325 kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 30 minuuttia. Muodostuneet kiteet 3 erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 cm : 5 llä noin 4°C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja 3 kertaa 3 kaikkiaan 60 cm :llä isopropyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 4,6 g N-fenyyli-6- (3-pyridyyli) -1,2-dihydro-4H-pyrroloZ~l, 2-10 c7l,3-tiatsin-8-karboksamidia oranssinvärisinä kiteinä, jotka sulavat 160°C:ssa.

N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa valmistetaan kuten on kuvattu EP-patent-tijulkaisussa nro 0 118 321.

15 N-fenyylipropiolamidia voidaan valmistaa seuraaval- la tavalla:

Liuokseen, jossa on 28 g propargyylihappoa 170 cm : ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 20 minuutin aikana noin 4°C:n lämpötilassa liuos, jossa on 82,4 g disyk- 3 20 loheksyylikarbodi-imidiä 170 cm :ssä vedetöntä tetrahydro-furaania ja saatua suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia noin 4°C:n lämpötilassa. Sitten lisätään 25 minuutin aikana liuos, jossa on 37,9 g aniliinia vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa ja pidetään samassa lämpötilassa ja suspen-25 siota sekoitetaan noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti, sitten noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Kiteet suodatetaan, 3 pestään 3 kertaa kaikkiaan 90 cm :llä tetrahydrofuraania ja heitetään pois. Suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C:n 30 lämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 350 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 5 kertaa kaikkiaan 400 emeillä IN kloorivetyhapon vesiliuosta, 3 ker- 3 taa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, 5 kertaa kaik-3 kiaan 400 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja 5 kertaa kaik- 3 35 kiaan 500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän 7 79325 magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C;n lämpötilassa. Näin saadaan 63 g yhdistettä, joka kromatografioidaan halkaisijaltaan 5,3 cm:n pylvääs-5 sä, joka sisältää 600 g silikageeliä (0,063-0,2 mm) eluoi-malla metyleenikloridilla ja keräämällä 1 litran fraktioita. Ensimmäiset 2 fraktiota heitetään pois. Seuraavat 8 fraktiota yhdistetään, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C:n lämpöti-10 lassa. Näin saadaan 24,5 g yhdistettä, joka liuotetaan 3 75 cm :iin kiehuvaa hiilitetraklondia. Saatua liuosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 25 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä hiilitetrakloridia 15 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 20 g N-fenyylipropiolamidia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 86°C:ssa.

Claims (1)

1. 8 79325 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyrroloZT!,2-c7-l,3-tiatsii-5 ni-8-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) CONHR Oö— 10 λ' jossa R on substituoimaton, 1-4 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tai fenyyli-ryhmä, 15 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-substituoitu propioliamidi, jonka yleinen kaava on (II) H—C=C—CONHR (II) 20 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)-tiatsiini-4-kar-boksyylihapon kanssa, jonka kaava on (III) 25 ^^y^C00H (III) U'-co_<Q 30 minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.