FI79325C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79325C FI79325C FI871987A FI871987A FI79325C FI 79325 C FI79325 C FI 79325C FI 871987 A FI871987 A FI 871987A FI 871987 A FI871987 A FI 871987A FI 79325 C FI79325 C FI 79325C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazine
- general formula
- pyrrolo
- pyridyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- -1 N-substituted propiolamide Chemical class 0.000 claims description 5
- BXAHAVYUWSCDMN-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylmethyl)-1,3-thiazinane-4-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)N1CSCCC1C(=O)O BXAHAVYUWSCDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- JZKHUBWXBZINMO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazinan-3-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCSCN1 JZKHUBWXBZINMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WBVNBTCOCIGBDL-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-ynamide Chemical compound CNC(=O)C#C WBVNBTCOCIGBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJTDYWXUZKOVHX-UHFFFAOYSA-N n-phenylprop-2-ynamide Chemical compound C#CC(=O)NC1=CC=CC=C1 MJTDYWXUZKOVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 108010041382 compound 20 Proteins 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 79325
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(3-pyridyyli) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo£T, 2-cjf-l, 3-tiatsiini-8-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Erotettu jakamalla hakemuksesta 845064
Keksintö koskee menetelmää uusien 6-(3-pyridyyli)- 1,2-dihydro-4H-pyrrolo/T,2-c7-l/3-tiatsiini-8-karboksiami-dijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
10 CO-NHR
15 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä lääkeaineina.
Yleisessä kaavassa (I) R on substituoimaton, 1-4 20 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyliryhmä tai fenyyliryhmä.
Yhdisteitä (I) voidaan valmistaa keksinnön mukaises-; ti saattamalla N-substituoitu propioliamidi, jonka yleinen ‘ kaava on 25 H-C=C-CONHR (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan N-niko-tinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)-tiasiini-4-karboksyyli-30 hapon kanssa, jonka kaava on
^\^C00H
(III) 2 79325
Yleensä reaktio suoritetaan etikkahappoanhydridissä kuumentamalla 80-130°C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä ja soveltamalla menetelmää, jonka 5 ovat kuvanneet W.D. CROW ja N.J. LEONARD, J. Org. Chem.
30, 2660 (1965).
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on ^ -COX' (IV) jossa X' on vetyatomi tai muodostaa seka-anhydridin radi-15 kaalin kanssa, johon se on sitoutunut, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
fN-COOR
I ° (V)
20 S^NH
jossa Rq on vetyatomi tai alkyyliradikaali, minkä jälkeen suoritetaan hydrolyysi, jos Rq on alkyyliradikaali.
Yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kondensoin-25 ti yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa happoakseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0-65°C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan val-30 mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet J.C. WRISTON ja C.G. Mc KENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) tai S. WOLFF, G. MILITELLO et ai., Tet. Letters, 3913 (1979) tai R.L. JOHNSON, E.E. SMISSMAN ja N.P. PLOTNIKOFF, J. Med. Chem., 21, 165 (1978).
35 Uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voi- 3 79325 daan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografiällä tai peräkkäisillä uutoksilla happamassa ja emäksisessä ympäristössä.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muut-5 taa happoadditiosuoloiksi hapon avulla orgaanisessa liuot-timessa kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti liuoksen konsentroinnin jälkeen; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
10 Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi tromboottisten sairauksien terapeuttisessa ja profylaktisessa hoidossa. Ne vaikuttavat hiirillä alle 100 mg/kg annoksilla suun kautta seerumin 15 tromboksaani A2 muodostumistestissä R.J. FLOWERin ja ai. tekniikalla mitattuna (Brit. J. Pharmacol. 74^, (4) 791 P (1981)).
Lisäksi uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on vähäinen toksisuus. Nii-20 den LD^-arvo on yleensä 300-900 mg/kg suun kautta annettuna hiirellä.
Lääkkeinä uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina. 25 Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävissä suo- - loista voidaan mainita additiosuolat epäorgaanisten happo jen kanssa kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen kanssa kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, ma-30 laatit, metaanisulfonaatit, hydroksietyylisulfonaatit, teo-fylliiniasetaatit, salisylaatit, fenoliftalinaatit, mety-leeni-bis- p* -oksinaftoaatit ja näiden substituoidut johdannaiset.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:
Esimerkki 1 4 79325
Suspensiota, jossa on 27,3 g N-nikotinyyli-3,4,5,6- 3 tetrahydro-1,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa 250 cm :ssä etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan noin 95°C:n lämpöti-5 lassa. Saatuun liuokseen lisätään 15 minuutin aikana liuos, jossa on 18 g N-metyylipropioliamidia 190 cin :ssä etikkahappoanhydridiä ja lämpötila pidetään noin 95°C:ssa. Pidetään tässä lämpötilassa vielä 1 tunti. Näin saadaan suspensio. Tätä suspensiota jäähdytetään noin 4°C:ssa 1 tunti.
10 Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä etikkahappoanhydridiä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen, ja 3 kertaa kaikkiaan 3 60 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpöti-15 lassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 12 g yhdistettä, joka sulaa 245°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 3 200 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet 20 kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 emillä noin 4°C:seen jäähdytettyä 1-butanolia ja 4 ker- 3 taa kaikkiaan 200 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa, 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saa-25 daan 10,5 g N-metyyli-6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyr-rolo/J,2-dJl,3-tiatsin-8-karboksamidia keltaisina kiteinä, : jotka sulavat 248°C:ssa N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-1,3(2H)tiatsin- 4-karboksyylihappoa valmistetaan kuten on kuvattu EP-pa-30 tenttijulkaisussa nro 0 118 321.
N-metyylipropiolamidia valmistetaan W.D. CROW'n ja N.J. LEONARDin mukaan, J. Org. Chem. 30, 2660 (1965). Esimerkki 2
Liuokseen, jossa on 16,2 g N-nikotinyyli-3,4,5,6- 3 35 tetrahydro-1,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa 160 cm :ssä 5 79325 etikkahappoanhydridiä, lisätään 2 minuutin aikana noin 85°C:n lämpötilassa liuos, jossa on 14 g N-fenyylipropiol- 3 amidia 60 cm :ssä etikkahappoanhydridiä. Saatua liuosta kuumennetaan noin 85°C:n lämpötilassa 1 tunti, sitten liuo-5 tin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 70°C:n lämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy 3 suspendoidaan 310 cm :iin 0,4N NaOH:n vesiliuosta 3a saa- 3 tu seos uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä etyyliasetaattia. Ongaaniset uutokset yhdistetään, pestään 2 kertaa 3 10 kaikkiaan 400 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 23,5 g yhdistettä, joka kromatografioi-15 daan halkaisijaltaan 6 cm:n pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (80-20 tilavuuksina) 0,5 barin 3 paineessa ja kerätään 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 8 fraktiota heitetään pois. Seuraavat 6 fraktiota yhdiste-20 tään, konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm eloho-peaa; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 5,8 g yhdistettä. Seuraavat 7 fraktiota yhdistetään, konsentroi-daan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 4,2 g yh-25 distettä, joka kromatografioidaan uudestaan halkaisijal- : · taan 6 cm:n pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (80-20 tilavuuksina) 0,5 barin paineessa ja 3 kerätään 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 8 fraktiota hei-30 tetään pois, seuraavat 4 fraktiota yhdistetään, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 1,8 g yhdistettä, joka lisätään 5,8 g:aan edellä saatua yhdistettä ja 0,5 g:aan samalla tavalla edellisellä kertaa valmis- 35 tettua yhdistettä; tämä koko erä liuotetaan 100 cm :iin 6 79325 kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 30 minuuttia. Muodostuneet kiteet 3 erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 cm : 5 llä noin 4°C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja 3 kertaa 3 kaikkiaan 60 cm :llä isopropyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 4,6 g N-fenyyli-6- (3-pyridyyli) -1,2-dihydro-4H-pyrroloZ~l, 2-10 c7l,3-tiatsin-8-karboksamidia oranssinvärisinä kiteinä, jotka sulavat 160°C:ssa.
N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa valmistetaan kuten on kuvattu EP-patent-tijulkaisussa nro 0 118 321.
15 N-fenyylipropiolamidia voidaan valmistaa seuraaval- la tavalla:
Liuokseen, jossa on 28 g propargyylihappoa 170 cm : ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 20 minuutin aikana noin 4°C:n lämpötilassa liuos, jossa on 82,4 g disyk- 3 20 loheksyylikarbodi-imidiä 170 cm :ssä vedetöntä tetrahydro-furaania ja saatua suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia noin 4°C:n lämpötilassa. Sitten lisätään 25 minuutin aikana liuos, jossa on 37,9 g aniliinia vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa ja pidetään samassa lämpötilassa ja suspen-25 siota sekoitetaan noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti, sitten noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Kiteet suodatetaan, 3 pestään 3 kertaa kaikkiaan 90 cm :llä tetrahydrofuraania ja heitetään pois. Suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C:n 30 lämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 350 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 5 kertaa kaikkiaan 400 emeillä IN kloorivetyhapon vesiliuosta, 3 ker- 3 taa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, 5 kertaa kaik-3 kiaan 400 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja 5 kertaa kaik- 3 35 kiaan 500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän 7 79325 magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C;n lämpötilassa. Näin saadaan 63 g yhdistettä, joka kromatografioidaan halkaisijaltaan 5,3 cm:n pylvääs-5 sä, joka sisältää 600 g silikageeliä (0,063-0,2 mm) eluoi-malla metyleenikloridilla ja keräämällä 1 litran fraktioita. Ensimmäiset 2 fraktiota heitetään pois. Seuraavat 8 fraktiota yhdistetään, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C:n lämpöti-10 lassa. Näin saadaan 24,5 g yhdistettä, joka liuotetaan 3 75 cm :iin kiehuvaa hiilitetraklondia. Saatua liuosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 25 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä hiilitetrakloridia 15 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 20 g N-fenyylipropiolamidia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 86°C:ssa.
Claims (1)
- 8 79325 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyrroloZT!,2-c7-l,3-tiatsii-5 ni-8-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) CONHR Oö— 10 λ' jossa R on substituoimaton, 1-4 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tai fenyyli-ryhmä, 15 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-substituoitu propioliamidi, jonka yleinen kaava on (II) H—C=C—CONHR (II) 20 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)-tiatsiini-4-kar-boksyylihapon kanssa, jonka kaava on (III) 25 ^^y^C00H (III) U'-co_<Q 30 minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI871987A FI79325C (fi) | 1984-12-20 | 1987-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI845064A FI76809C (fi) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. |
| FI845064 | 1984-12-20 | ||
| FI871987A FI79325C (fi) | 1984-12-20 | 1987-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. |
| FI871987 | 1987-05-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871987A0 FI871987A0 (fi) | 1987-05-05 |
| FI871987L FI871987L (fi) | 1987-05-05 |
| FI79325B FI79325B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79325C true FI79325C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=26157697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871987A FI79325C (fi) | 1984-12-20 | 1987-05-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI79325C (fi) |
-
1987
- 1987-05-05 FI FI871987A patent/FI79325C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI871987A0 (fi) | 1987-05-05 |
| FI871987L (fi) | 1987-05-05 |
| FI79325B (fi) | 1989-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3715361A (en) | Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine | |
| JPH0586391B2 (fi) | ||
| EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Pachter et al. | The Alkaloids of Hortia arborea Engl. | |
| IE44379B1 (en) | Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives | |
| HU196801B (en) | Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
| PL144350B1 (en) | Method of obtaining new hererocyclic compounds | |
| US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
| US4223143A (en) | Quinazoline derivatives | |
| FI79325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. | |
| Shamma et al. | Dihydro Reissert compounds | |
| JPH0131502B2 (fi) | ||
| CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
| PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
| EP0583136B1 (en) | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl compounds for the treatment of ischemic disorders | |
| US4128650A (en) | Dibenzo[de, h]quinoline derivatives | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| NZ199139A (en) | Benz(phenoxyalkoxy)-9-oxo-1h,9h-benzopyrano-(2,3-d)-v-triazoles | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960001476B1 (ko) | 디피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR0128975B1 (ko) | 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 | |
| US4425350A (en) | 5,6,6a,7-Tetrahydro-4H-dibenz(de,g)-isoquinoline derivatives, and their use for treating central nervous system disorders | |
| FI79324C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |