FI79325C - FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). - Google Patents
FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). Download PDFInfo
- Publication number
- FI79325C FI79325C FI871987A FI871987A FI79325C FI 79325 C FI79325 C FI 79325C FI 871987 A FI871987 A FI 871987A FI 871987 A FI871987 A FI 871987A FI 79325 C FI79325 C FI 79325C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thiazine
- general formula
- pyrrolo
- pyridyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 793251 79325
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-(3-pyridyyli) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo£T, 2-cjf-l, 3-tiatsiini-8-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Erotettu jakamalla hakemuksesta 845064Process for the preparation of new therapeutically useful 6- (3-pyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c] -1,3-thiazine-8-carboxamide derivatives 5 Separated from application 845064
Keksintö koskee menetelmää uusien 6-(3-pyridyyli)- 1,2-dihydro-4H-pyrrolo/T,2-c7-l/3-tiatsiini-8-karboksiami-dijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava onThe invention relates to a process for the preparation of novel 6- (3-pyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-c] -1,3-thiazine-8-carboxamide derivatives of the general formula
10 CO-NHR10 CO-NHR
15 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä lääkeaineina.15 and their acid addition salts. The compounds of formula (I) and their acid addition salts are useful as medicaments.
Yleisessä kaavassa (I) R on substituoimaton, 1-4 20 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut al-kyyliryhmä tai fenyyliryhmä.In the general formula (I), R is an unsubstituted straight-chain or branched alkyl group or a phenyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Yhdisteitä (I) voidaan valmistaa keksinnön mukaises-; ti saattamalla N-substituoitu propioliamidi, jonka yleinen ‘ kaava on 25 H-C=C-CONHR (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan N-niko-tinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)-tiasiini-4-karboksyyli-30 hapon kanssa, jonka kaava onCompounds (I) may be prepared according to the invention; by reacting an N-substituted propiolamide of the general formula HC = C-CONHR (II) in which R is as defined above with N-Nicotinyl-3,4,5,6-tetrahydro-1,3 (2H ) -thiazine-4-carboxylic acid of formula
^\^C00H^ \ ^ C00H
(III) 2 79325(III) 2 79325
Yleensä reaktio suoritetaan etikkahappoanhydridissä kuumentamalla 80-130°C:n lämpötilassa.In general, the reaction is carried out in acetic anhydride by heating at 80 to 130 ° C.
Yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä ja soveltamalla menetelmää, jonka 5 ovat kuvanneet W.D. CROW ja N.J. LEONARD, J. Org. Chem.Compounds of general formula (II) may be prepared using and applying the method described by W.D. CROW and N.J. LEONARD, J. Org. Chem.
30, 2660 (1965).30, 2660 (1965).
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on ^ -COX' (IV) jossa X' on vetyatomi tai muodostaa seka-anhydridin radi-15 kaalin kanssa, johon se on sitoutunut, kondensoidaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava onCompounds of formula (III) may be prepared by condensing a compound of the general formula ^ -COX '(IV) wherein X' is a hydrogen atom or forming a mixed anhydride with the radical to which it is attached. the general formula is
fN-COORf N-COOR
I ° (V)I ° (V)
20 S^NH20 S ^ NH
jossa Rq on vetyatomi tai alkyyliradikaali, minkä jälkeen suoritetaan hydrolyysi, jos Rq on alkyyliradikaali.wherein Rq is a hydrogen atom or an alkyl radical, followed by hydrolysis if Rq is an alkyl radical.
Yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kondensoin-25 ti yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa happoakseptorin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0-65°C:n lämpötilassa.Condensation of a compound of general formula (IV) with a compound of general formula (V) is generally carried out in an inert organic solvent such as chloroform in the presence of an acid acceptor such as triethylamine at a temperature of 0 to 65 ° C.
Yleisen kaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan val-30 mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet J.C. WRISTON ja C.G. Mc KENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) tai S. WOLFF, G. MILITELLO et ai., Tet. Letters, 3913 (1979) tai R.L. JOHNSON, E.E. SMISSMAN ja N.P. PLOTNIKOFF, J. Med. Chem., 21, 165 (1978).Compounds of general formula (V) may be prepared using or applying the methods described by J.C. WRISTON and C.G. Mc KENZIE, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) or S. WOLFF, G. MILITELLO et al., Tet. Letters, 3913 (1979) or R.L. JOHNSON, E.E. SMISSMAN and N.P. PLOTNIKOFF, J. Med. Chem., 21, 165 (1978).
35 Uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voi- 3 79325 daan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografiällä tai peräkkäisillä uutoksilla happamassa ja emäksisessä ympäristössä.The novel compounds of general formula (I) can be purified by conventional methods, for example by crystallization, chromatography or successive extractions in an acidic and basic medium.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muut-5 taa happoadditiosuoloiksi hapon avulla orgaanisessa liuot-timessa kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti liuoksen konsentroinnin jälkeen; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.The compounds of general formula (I) may be converted into acid addition salts with an acid in an organic solvent such as an alcohol, ketone, ether or chlorinated solvent. The salt formed precipitates, possibly after concentration of the solution; it is separated by filtration or decantation.
10 Uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne hyödyllisiksi tromboottisten sairauksien terapeuttisessa ja profylaktisessa hoidossa. Ne vaikuttavat hiirillä alle 100 mg/kg annoksilla suun kautta seerumin 15 tromboksaani A2 muodostumistestissä R.J. FLOWERin ja ai. tekniikalla mitattuna (Brit. J. Pharmacol. 74^, (4) 791 P (1981)).The novel compounds of general formula (I) have interesting pharmacological properties which make them useful in the therapeutic and prophylactic treatment of thrombotic diseases. They are effective in mice at doses less than 100 mg / kg orally in the serum thromboxane A2 formation assay R.J. FLOWER et al. as measured by technique (Brit. J. Pharmacol. 74, (4) 791 P (1981)).
Lisäksi uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on vähäinen toksisuus. Nii-20 den LD^-arvo on yleensä 300-900 mg/kg suun kautta annettuna hiirellä.In addition, the novel compounds of general formula (I) and their salts have low toxicity. The LD50 of Nii-20 den is generally 300-900 mg / kg orally when administered to mice.
Lääkkeinä uusia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina. 25 Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävissä suo- - loista voidaan mainita additiosuolat epäorgaanisten happo jen kanssa kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen kanssa kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, ma-30 laatit, metaanisulfonaatit, hydroksietyylisulfonaatit, teo-fylliiniasetaatit, salisylaatit, fenoliftalinaatit, mety-leeni-bis- p* -oksinaftoaatit ja näiden substituoidut johdannaiset.As medicaments, the novel compounds of the general formula (I) can be used as such or in the form of pharmaceutically acceptable salts, i.e. non-toxic dosages. Examples of pharmaceutically acceptable salts include addition salts with inorganic acids such as hydrochlorides, sulphates, nitrates, phosphates or with organic acids such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, malates, fattyates, methanesulphonates, methanesulphonates. , salicylates, phenolphthalates, methylene bis-p * oxynaphthoates and substituted derivatives thereof.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:The following examples illustrate the invention:
Esimerkki 1 4 79325Example 1 4 79325
Suspensiota, jossa on 27,3 g N-nikotinyyli-3,4,5,6- 3 tetrahydro-1,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa 250 cm :ssä etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan noin 95°C:n lämpöti-5 lassa. Saatuun liuokseen lisätään 15 minuutin aikana liuos, jossa on 18 g N-metyylipropioliamidia 190 cin :ssä etikkahappoanhydridiä ja lämpötila pidetään noin 95°C:ssa. Pidetään tässä lämpötilassa vielä 1 tunti. Näin saadaan suspensio. Tätä suspensiota jäähdytetään noin 4°C:ssa 1 tunti.A suspension of 27.3 g of N-nicotinyl-3,4,5,6-3 tetrahydro-1,3 (2H) thiazine-4-carboxylic acid in 250 cm of acetic anhydride is heated to about 95 ° C. mode. To the resulting solution is added over 15 minutes a solution of 18 g of N-methylpropiolamide in 190 cin of acetic anhydride and the temperature is maintained at about 95 ° C. Keep at this temperature for another 1 hour. This gives a suspension. This suspension is cooled to about 4 ° C for 1 hour.
10 Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 2 kertaa kaikkiaan 20 cm :llä etikkahappoanhydridiä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen, ja 3 kertaa kaikkiaan 3 60 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpöti-15 lassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saadaan 12 g yhdistettä, joka sulaa 245°C:ssa. Tämä yhdiste liuotetaan 3 200 cm :iin kiehuvaa 1-butanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet 20 kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 emillä noin 4°C:seen jäähdytettyä 1-butanolia ja 4 ker- 3 taa kaikkiaan 200 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa, 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa kiteisen KOH:n läsnäollessa. Näin saa-25 daan 10,5 g N-metyyli-6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyr-rolo/J,2-dJl,3-tiatsin-8-karboksamidia keltaisina kiteinä, : jotka sulavat 248°C:ssa N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-1,3(2H)tiatsin- 4-karboksyylihappoa valmistetaan kuten on kuvattu EP-pa-30 tenttijulkaisussa nro 0 118 321.The crystals formed are filtered off, washed 3 times with a total of 20 cm of acetic anhydride cooled to about 4 [deg.] C. and 3 times with a total of 360 cm of diethyl ether, then dried under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at about 20 ° C in the presence of crystalline KOH. This gives 12 g of compound which melts at 245 ° C. This compound is dissolved in 3,200 cm of boiling 1-butanol. To the resulting solution is added 0.5 g of activated carbon and filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for 1 hour. The crystals formed are filtered off, washed twice with a total of 20 cm of 1-butanol cooled to about 4 [deg.] C. and 4 times with a total of 200 cm of diethyl ether, then dried under reduced pressure (20 mm of mercury, 2.7 kPa) for approx. At 20 ° C in the presence of crystalline KOH. 10.5 g of N-methyl-6- (3-pyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-d] 1,3-thiazine-8-carboxamide are thus obtained in the form of yellow crystals: melting at 248 ° C N-nicotinyl-3,4,5,6-tetrahydro-1,3 (2H) thiazine-4-carboxylic acid is prepared as described in EP-pa-30 Patent Publication No. 0 118 321.
N-metyylipropiolamidia valmistetaan W.D. CROW'n ja N.J. LEONARDin mukaan, J. Org. Chem. 30, 2660 (1965). Esimerkki 2N-methylpropiolamide is prepared by W.D. CROW and N.J. According to LEONARD, J. Org. Chem. 30, 2660 (1965). Example 2
Liuokseen, jossa on 16,2 g N-nikotinyyli-3,4,5,6- 3 35 tetrahydro-1,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa 160 cm :ssä 5 79325 etikkahappoanhydridiä, lisätään 2 minuutin aikana noin 85°C:n lämpötilassa liuos, jossa on 14 g N-fenyylipropiol- 3 amidia 60 cm :ssä etikkahappoanhydridiä. Saatua liuosta kuumennetaan noin 85°C:n lämpötilassa 1 tunti, sitten liuo-5 tin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 70°C:n lämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy 3 suspendoidaan 310 cm :iin 0,4N NaOH:n vesiliuosta 3a saa- 3 tu seos uutetaan 3 kertaa kaikkiaan 750 cm :llä etyyliasetaattia. Ongaaniset uutokset yhdistetään, pestään 2 kertaa 3 10 kaikkiaan 400 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 23,5 g yhdistettä, joka kromatografioi-15 daan halkaisijaltaan 6 cm:n pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (80-20 tilavuuksina) 0,5 barin 3 paineessa ja kerätään 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 8 fraktiota heitetään pois. Seuraavat 6 fraktiota yhdiste-20 tään, konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm eloho-peaa; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 5,8 g yhdistettä. Seuraavat 7 fraktiota yhdistetään, konsentroi-daan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 4,2 g yh-25 distettä, joka kromatografioidaan uudestaan halkaisijal- : · taan 6 cm:n pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (80-20 tilavuuksina) 0,5 barin paineessa ja 3 kerätään 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 8 fraktiota hei-30 tetään pois, seuraavat 4 fraktiota yhdistetään, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2.7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 1,8 g yhdistettä, joka lisätään 5,8 g:aan edellä saatua yhdistettä ja 0,5 g:aan samalla tavalla edellisellä kertaa valmis- 35 tettua yhdistettä; tämä koko erä liuotetaan 100 cm :iin 6 79325 kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 30 minuuttia. Muodostuneet kiteet 3 erotetaan suodattamalla, pestään 2 kertaa kaikkiaan 20 cm : 5 llä noin 4°C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja 3 kertaa 3 kaikkiaan 60 cm :llä isopropyylioksidia, kuivataan sitten alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 4,6 g N-fenyyli-6- (3-pyridyyli) -1,2-dihydro-4H-pyrroloZ~l, 2-10 c7l,3-tiatsin-8-karboksamidia oranssinvärisinä kiteinä, jotka sulavat 160°C:ssa.To a solution of 16.2 g of N-nicotinyl-3,4,5,6-3,35 tetrahydro-1,3 (2H) thiazine-4-carboxylic acid in 160 cm of 5 79325 acetic anhydride is added over a period of 2 minutes about 85 ° At C, a solution of 14 g of N-phenylpropol-3-amide in 60 cm of acetic anhydride. The solution obtained is heated at a temperature in the region of 85 ° C for 1 hour, then the solvent is evaporated off under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 70 ° C. The residual oil 3 is suspended in 310 cm of a mixture of 0.4N aqueous NaOH solution 3a. The mixture obtained is extracted 3 times with a total of 750 cm of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed twice with 3 × 4 cm of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulphate, 0.5 g of activated carbon are added, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at about 50 ° C: n temperature. 23.5 g of compound are thus obtained, which is chromatographed on a 6 cm diameter column containing 480 g of silica gel (0.04-0.063 mm). Elute with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80-20 by volume) at a pressure of 0.5 bar 3 and collect 200 cm fractions. The first 8 fractions are discarded. The next 6 fractions of compound-20 are concentrated under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. This gives 5.8 g of compound. The next 7 fractions are combined, concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. This gives 4.2 g of the compound 25, which is rechromatographed on a 6 cm diameter column containing 480 g of silica gel (0.04-0.063 mm). Elute with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (80-20 by volume) at a pressure of 0.5 bar and collect 200 cm fractions. The first 8 fractions are discarded, the next 4 fractions are combined, concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 50 ° C. 1.8 g of compound are thus obtained, which is added to 5.8 g of the compound obtained above and 0.5 g of the compound prepared in the same manner as before; this whole batch is dissolved in 100 cm of 6 79325 boiling isopropanol. To the resulting solution is added 0.5 g of activated carbon and filtered hot. The filtrate is cooled to about 4 ° C for 30 minutes. The crystals 3 formed are filtered off, washed twice with a total of 20 cm of isopropanol cooled to about 4 [deg.] C. and 3 times with a total of 60 cm of isopropyl oxide, then dried under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) for about 20 ° C in the presence of KOH crystals. 4.6 g of N-phenyl-6- (3-pyridyl) -1,2-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] 1,3-thiazine-8-carboxamide are obtained in the form of orange crystals, melting at 160 ° C. :in.
N-nikotinyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3(2H)tiatsin-4-karboksyylihappoa valmistetaan kuten on kuvattu EP-patent-tijulkaisussa nro 0 118 321.N-nicotinyl-3,4,5,6-tetrahydro-1,3 (2H) thiazine-4-carboxylic acid is prepared as described in EP 0 118 321.
15 N-fenyylipropiolamidia voidaan valmistaa seuraaval- la tavalla:N-phenylpropiolamide can be prepared as follows:
Liuokseen, jossa on 28 g propargyylihappoa 170 cm : ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 20 minuutin aikana noin 4°C:n lämpötilassa liuos, jossa on 82,4 g disyk- 3 20 loheksyylikarbodi-imidiä 170 cm :ssä vedetöntä tetrahydro-furaania ja saatua suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia noin 4°C:n lämpötilassa. Sitten lisätään 25 minuutin aikana liuos, jossa on 37,9 g aniliinia vedettömässä tetrahyd-rofuraanissa ja pidetään samassa lämpötilassa ja suspen-25 siota sekoitetaan noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti, sitten noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Kiteet suodatetaan, 3 pestään 3 kertaa kaikkiaan 90 cm :llä tetrahydrofuraania ja heitetään pois. Suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C:n 30 lämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 350 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 5 kertaa kaikkiaan 400 emeillä IN kloorivetyhapon vesiliuosta, 3 ker- 3 taa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, 5 kertaa kaik-3 kiaan 400 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja 5 kertaa kaik- 3 35 kiaan 500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän 7 79325 magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C;n lämpötilassa. Näin saadaan 63 g yhdistettä, joka kromatografioidaan halkaisijaltaan 5,3 cm:n pylvääs-5 sä, joka sisältää 600 g silikageeliä (0,063-0,2 mm) eluoi-malla metyleenikloridilla ja keräämällä 1 litran fraktioita. Ensimmäiset 2 fraktiota heitetään pois. Seuraavat 8 fraktiota yhdistetään, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 40°C:n lämpöti-10 lassa. Näin saadaan 24,5 g yhdistettä, joka liuotetaan 3 75 cm :iin kiehuvaa hiilitetraklondia. Saatua liuosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 1 tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 25 cm :llä noin 4°C:seen jäähdytettyä hiilitetrakloridia 15 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-kiteiden läsnäollessa. Näin saadaan 20 g N-fenyylipropiolamidia kellertävinä kiteinä, jotka sulavat 86°C:ssa.To a solution of 28 g of propargyl acid in 170 cm of anhydrous tetrahydrofuran is added over 20 minutes at a temperature of about 4 ° C a solution of 82.4 g of dicyclohexylcarbodiimide in 170 cm of anhydrous tetrahydrofuran and the resulting the suspension is stirred for 30 minutes at a temperature of about 4 ° C. A solution of 37.9 g of aniline in anhydrous tetrahydrofuran is then added over 25 minutes and maintained at the same temperature, and the suspension is stirred at about 4 ° C for 1 hour, then at about 20 ° C for 16 hours. The crystals are filtered off, washed 3 times with a total of 90 cm of tetrahydrofuran and discarded. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. The remaining oil is dissolved in 350 cm of methylene chloride. The solution obtained is washed 5 times with a total of 400 g of 1N aqueous hydrochloric acid, 3 times with a total of 300 cm of distilled water, 5 times with a total of 400 cm of 1N aqueous NaOH solution and 5 times with a total of 300 cm3 of 500 cm3 of distilled water. distilled water, dried over anhydrous 7 79325 magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 63 g of compound are thus obtained, which is chromatographed on a column 5.3 cm in diameter containing 600 g of silica gel (0.063-0.2 mm), eluting with methylene chloride and collecting 1 liter fractions. The first 2 fractions are discarded. The next 8 fractions are combined, concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 24.5 g of compound are thus obtained, which is dissolved in 3 75 cm of boiling carbon tetraclond. The resulting solution is cooled to about 4 ° C for 1 hour. The crystals formed are filtered off, washed 3 times with a total of 25 cm of carbon tetrachloride cooled to about 4 [deg.] C. and dried under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa) at a temperature of about 20 [deg.] C. in the presence of KOH crystals. 20 g of N-phenylpropiolamide are thus obtained in the form of yellowish crystals which melt at 86 ° C.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI871987A FI79325C (en) | 1984-12-20 | 1987-05-05 | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI845064A FI76809C (en) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | Process for the preparation of therapeutically useful novel 5- (3-pyridyl) pyrrolo / 1,2-cisthiazole-7-carboxamide derivatives. |
FI845064 | 1984-12-20 | ||
FI871987 | 1987-05-05 | ||
FI871987A FI79325C (en) | 1984-12-20 | 1987-05-05 | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI871987A FI871987A (en) | 1987-05-05 |
FI871987A0 FI871987A0 (en) | 1987-05-05 |
FI79325B FI79325B (en) | 1989-08-31 |
FI79325C true FI79325C (en) | 1989-12-11 |
Family
ID=26157697
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI871987A FI79325C (en) | 1984-12-20 | 1987-05-05 | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI79325C (en) |
-
1987
- 1987-05-05 FI FI871987A patent/FI79325C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI871987A (en) | 1987-05-05 |
FI79325B (en) | 1989-08-31 |
FI871987A0 (en) | 1987-05-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3715361A (en) | Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine | |
JPH0586391B2 (en) | ||
EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
FI93013B (en) | A process for the preparation of therapeutically useful pyridopyridazinone derivatives | |
US4064247A (en) | Thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
Pachter et al. | The Alkaloids of Hortia arborea Engl. | |
HU196801B (en) | Process for producing orto-condensed pirrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4404214A (en) | 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same | |
US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
PL142322B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
US4223143A (en) | Quinazoline derivatives | |
FI79325C (en) | FOR EXAMINATION OF THERAPEUTIC CONTAINING THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6- (3-PYRIDYL-1,2-DIHYDRO-4H-PYRROLO / 1,2-C / 1,3-THIAZINE-8-CARBOXAMIDDERIVAT). | |
Shamma et al. | Dihydro Reissert compounds | |
JPH0131502B2 (en) | ||
CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
EP0583136B1 (en) | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl compounds for the treatment of ischemic disorders | |
US4128650A (en) | Dibenzo[de, h]quinoline derivatives | |
US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
NZ199139A (en) | Benz(phenoxyalkoxy)-9-oxo-1h,9h-benzopyrano-(2,3-d)-v-triazoles | |
US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
KR0128975B1 (en) | 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory euhancing agent containing said derivative as active ingredient | |
US4425350A (en) | 5,6,6a,7-Tetrahydro-4H-dibenz(de,g)-isoquinoline derivatives, and their use for treating central nervous system disorders | |
FI79324B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA PYRROLO / 1,2-C / TIAZOL-7-CARBOXAMID- ELLER -7-ACETAMIDDERIVAT. | |
SU1189349A3 (en) | Method of producing 6-substituted hexahydroindazolisoquinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |