KR960001476B1 - 디피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

디피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR960001476B1
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이.르 터너 마이클
피.피트 노튼
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메렐 다우 파마슈티칼스 인코퍼레이티드
게리 디.스트리트
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Abstract

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Description

디피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 다양하게 메틸화되고 다양하게 수소화된 벤조디피라졸, 사이클로헵디타디피라졸 및 사이클로펜타디피라졸 화합물 그룹에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 그룹에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인데, R1및 R3은 각각의 환에 있는 질소 중의 한 질소에 위치하며, 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액 이중결합의 존재를 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정되며, Z는 -CH=CH- 또는 -[CnH(2n-q)(CH3)q]-(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1또는 2이며, CnH(2n-q)는 직쇄 알킬렌이다)이다.
측쇄알킬렌은 유리 원자가 사이에 측쇄가 없는 알킬렌을 의미한다. 이러한 알킬렌의 특정한 예는 메틸렌, 에틸렌 및 트리메틸렌이다. 이들 알킬렌은 위에서 언급한 그룹(CH3)q에 의해 치환될 수 있다. 또한, 본 발명은 전술한 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다.
전술한 화합물과 약제학적으로 허용되는 산의 산 부가염은 본 발명의 목적을 제위한 아민과 등가물이다. 이러한 염의 무기산(예:염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등), 유기 카복실산(예:아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리사이클산, 4-아미노살리사이클산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 만델산 등) 및 유기 설폰산(예:메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)과의 염이다.
본 발명의 바람직한 양태는 Z가 -(CH2)n- (여기서, n은 1, 2 또는 3이다)인 화합물이다. 이 그룹중에서, 더 바람직한 양태는 Z가 -CH2-CH2- 인 화합물이다. 이 그룹중 더욱더 바람직한 화합물은 다음 일반식의 화합물이다:
Figure kpo00002
상기식에서, R 그룹은 각각 위에서 정의한 바와 같다.
이외의 본 발명의 다른 바람직한 양태는 Z가 -CH=CH-인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 히드라진을 일반식(Ⅲ)의 1, 3-디케톤과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 수소 또는 메틸이고, R2및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, R3은 수소, 메틸 또는 벤질인데, R3이 피라졸 환의 한 질소에 존재하며 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액 이중결합을 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R3치환체의 위치에 의해 결정되며, Z'는 -[CnH(2n-q)(CH3)q]- (여기서, n은 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1 또는 2이다)이다.
반응은 알코올과 같은 불활성 유기용매(메탄올이 바람직하다) 속에서 가열하면서 수행한다. R3이 벤질인 경우, 생성물을 액체 암모니아속에서 나트륨으로 처리하여 R3이 수소인 상응하는 생성물을 수득한다. R1또는 R3이 수소인 경우, 임의로, 생성물을 불활성 유기용매 (예:디메틸포름아미드) 속에서 수소화나트륨 및 메틸 요오다이드로 처리하여, R1또는 R3이 메틸인 상응하는 화합물을 수득한다. 환중의 어느 하나의 질소에 치환체가 위치하는 생성물의 혼합물을 수득하는 경우는, 생성된 혼합물을 결정화하거나 크로마토그래피하여 분리한다. Z'가 -CH2CH2-인 경우, 임의로 생성물을 추가로 목탄상 팔라듐촉매를 사용하여 탈수소화시켜, Z가 -CH=CH-인 생성물을 수득할 수 있다.
출발 히드라진중의 R1이 메틸인 경우에는, 단일 생성물을 수득할 수 있거나, 새로이 형성된 (피라졸) 환중의 두 질소 중의 한 질소에 메틸 치환체가 존재하는 두 생성물의 혼합물을 수득할 수 있다. 이러한 생성물의 혼합물이 수득되는 경우에는, 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준공정으로 개개의 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
디케톤 출발물질은, 예를 들면, R2가 수소인 경우,
Figure kpo00004
그룹이 또 다른 하이드록시메틸렌 형태로 존재할 수 있도록 쉽게 에놀화되며, 이러한 하이드록시메틸렌 형태가 바람직하다.
출발물질로서 사용되는 피라졸로 1,3-디케톤의 제법은 하기의 반응도식으로 요약할 수 있다.
Figure kpo00005
적절한 사이클릭 1,3-디케톤은 피라졸로 1,3-디케톤의 모든 제조용 출발물질로 제공한다. 케톤은 표준 공정을 사용하여 상응하는 2-디메틸 아미노메틸렌 또는 2-아세틸 화합물로 전환시킬 수 있다.
이들 물질 중의 하나와 적절한 히드라진 (예 : 히드라진, 메틸히드라진 또는 벤질히드라진)을 반응시키면, 사용되는 히드라진 출발물질에 따라 질소중 하나가 치환될 수 있는 피라졸 환이 폐환되거나 형성된다. 2-아세틸사이클로알칸디온 출발물질의 경우, 생성물은 피라졸 환의 3위치에 메틸 치환체를 가지며, 디메틸아미노메틸렌 출발물질을 사용하는 경우는 치환체가 없는 생성물이 생성된다. 이어서, 아세틸 또는 포르밀 그룹을 표준 공정을 사용하여 카보사이클릭 환 중의 카보닐 그룹에 α 혼입시켜 목적하는 피라졸 디케톤을 수득할 수 있다. 아세틸 그룹의 경우에는, 아세틸 클로라이드 및 강염기[예 : 리튬 디이소프로필아민 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]를 사용한다. 포르밀 그룹을 혼입시키는 경우, 에틸포르메이트 및 강염기(예 : 수소화나트륨)를 사용한다. 포르밀을 본 발명에 혼입되는 그룹으로서 언급하였으나, 사실은 전술한 바와 같이 이러한 그룹은 본 발명의 구조를 쉽게 에놀화시켜 화합물이 사이클릭케톤에 대해 α-하이드록시메틸렌 그룹을 갖는 것으로 기술될 수 있다.
본 명세서에 기술된 치환된 디피라졸 화합물은 기관지 확장제이고, 따라서 기관지 질병(예 : 기관지 천식)의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 기관지를 확장시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법을 시행할 경우, 기관지 확장을 위해 유효한 양의 본 발명의 일치환 이상으로 치환된 디피라졸을 화합물이 포유동물의 기관지 및 기관조직에 접촉되는데 유효한 경로로 포유동물에 내부투여한다. 비경구 경로(예 : 정맥내, 복막내 또는 근육내 주사)로 투여하거나, 예를들면, 혈류를 통해 접촉되도록 경구 또는 직장내 투여를 통해 위장관 내에 도입하거나, 예를 들면, 분무형태로 용액을 흡입시켜 기관지 내로 투여할 수 있다.
화합물의 기관지 확장 유효량, 즉 기관지 경련을 억제하거나 완화시키기에 충분한 양은 치료하고자 하는 동물의 크기, 종류 및 나이, 사용되는 특정한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염, 투여경로 및 빈도, 경련의 중증도 및 포함되는 원인제제, 및 투여시간과 같은 여러가지 요소에 따라 다르다. 특정한 경우, 투여량은 통상적인 범위 확인기술로, 예를들면, 상이한 투여량 비율로 생성되는 기관지 확장제 활성을 측정함으로써 확인할 수 있다. 특히, 화합물을 동물 체중 1㎏당 치환된 디피라졸 화합물 약 0.2 내지 약 100㎎의 투여량 비율로, 그리고 체중 1㎏당 약 0.5 내지 약 20㎎ 또는 1 내지 약 5㎎의 투여량 비율로 투여할 수 있다. 일반적으로, 통상적인 투여 계획과 균형을 이루면서 기관지 경련으로부터 바람직하게 보호할 수 있는 최저량으로 개개의 투여량을 투여하는 것이 바람직하다. 정제, 캅셀제, 당의 정제, 엘릭서제, 시럽 등과 같은 경구투여에 적합한 투여 단위가 일반적으로 바람직하며, 활성 화합물은 신속한 작용을 원하는 경우에는 주사제 또는 흡입용 문무제 또는 에어로졸제의 형태가 바람직하지만, 통상적인 시간내에 방출하는 캅셀제 또는 정제 형태로 제형화할 수 있다. 개별 투여 단위의 예로서, 정제는 활성 성분을 200㎎ 함유할 수 있으며, 1일 1내지 6회, 바람직하게는 2내지 4회 투여할 수 있다.
본 발명의 방법을 시행함에 있어서, 활성 성분을 바람직하게는 약제학적 담체 및 약 5내지 약 90중량%의 치환된 디피라졸 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 조성물에 혼입한다. 용어 "약제학적 담체"는 동물에 내부 투여하기 위한 약제학적 활성 화합물을 제형화하는데 유용하고, 실질적으로 비독성이며 사용 조건하에서 비민감성인 공지의 약제학적 부형제를 말한다. 조성물은 정제, 캅셀제, 당의정제, 트로키제, 좌제, 엘릭서제, 시럽제, 유제, 분산제, 습윤 분제, 발포성 분제, 멸균 주사제 및 분무용 액제를 제조하기 위한 공지의 기술로 제조할 수 있으며, 특정한 형태의 목적하는 조성물의 제조에 유용한 것으로 공지된 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 제형화 기술은 표준 교본에 기술되어 있다[참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania].
기관지 확장 활성을 평가함에 있어서, 시험 화합물을 복막내 주사 또는 경구로 기니아 피그에 투여하고, 15분 내지 4시간 후에 기니아 피그를 히스타민 에어로졸에 노출시킨다. 미처리된 동물은 히스타민 에어로졸에 노출시키면 허탈해진다. 시험과정에서, 동물을 관찰하고 허탈하게 되는 시간을 기록한다. 이어서, 관찰된 허탈 시간을 물만으로 처리한 대조용 동물과 통계적으로 비교하는데, 여기서 대조용 그룹은 일반적으로 장기간, 누적 대조용 그룹이다. 투여되는 시험 화합물의 실제 용량은 일반적으로 복막내 투여되는 LD50의 30%이다. 시험 (복막내 투여)에 사용되는 화합물의 특정 용량은 다음과 같다:
1,4,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 모노하이드로클로 라이드; 82㎎/㎏.
1,4,5,6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸;163㎎/㎏.
2,4,5,6-테트라하이드로-2,3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸;113㎎/㎏.
1,4,5,6-테트라하이드로-1,8-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']-디피라졸;41㎎/㎏.
1,6-디하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸;82㎎/㎏.
1,6-디하이드로-3,8-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸;32㎎/㎏.
4,5,6,7-테트라하이드로-7-메틸-1H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸;82㎎/㎏ 및 4,5,6,7-테트라하이드로-3,7-디메틸-1H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸 모노하이드로클로라이드;110㎎/㎏.
상기한 방법으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 기관지 확장효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 어떤 식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1,3-사이클로헥산디온 90g과 N,N-디메틸포름아미드.
디메틸아세탈 225㎖를 혼합하고 환류하에서 90분 동안 가열한다. 과량의 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 뜨거운 에틸아세테이트 속에서 연마하여, 융점이 약 114.5 내지 116℃인 2-디메틸아미노에틸렌-1,3-사이클로헥산디온을 적갈색 결정으로서 수득한다.
[실시예 2]
메탄올 600㎖ 중의 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-사이클로헥산디온 67g의 빙냉 용액에 메탄올 200㎖ 중의 메틸히드라진 21.3㎖의 용액을 서서히 가하고 생성된 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸에테르로 연마하여, 융점이 약 88내지 91℃인 1,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4H-인다졸-4-온을 황갈색 결정성 고체로서 수득한다.
벤질하이드라진 디하이드로클로라이드 7.8g, 메탄올 100㎖와 5N 수산화나트륨 16㎖의 혼합물을 메탄올 100㎖ 중의 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-사이클로헥산디온 6.7g의 빙냉 용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 90분 동안 환류하에서 가열하고, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 물로 희석한다. 생성된 슬러리를 디클로로 메탄으로 수회 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 마그네슘으로 건조시킨다음, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하여, 융점이 약 55내지 59℃인 1,5,6,7-테트라하이드로-1-벤질-4H-인다졸-4-온을 수득한다.
메탄올 400㎖ 중의 2-아세틸-1,3-사이클로헥산디온 33.3g의 빙냉 용액에 메탄올 50㎖ 중의 히드라진 7.2㎖의 용액을 적가하고 생성된 반응 혼합물을 환류하에서 20시간 동안 가열한다. 이어서, 감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 에틸 에테르 속에서 연마하여, 융점이 약 154 내지 157℃인 1,5,6,7-테트라하이드로-3-메틸-4H-인다졸-4-온을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
메탄올 50㎖ 중의 메틸히드라진 11㎖의 용액을 메탄올 200㎖ 중의 2-아세틸-1,3-사이클로헥산디온 30g의 빙냉 용액에 적가하고 반응 혼합물을 환류하에서 90분동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 헥산속에서 연마하고 냉각시켜 점성의 황갈색 고체를 수득한다. 수득한 조 생성물을 톨루엔과 헥산의 혼합물로 재결정화하여, 융점이 약 82.5내지 84℃인 1,5,6,7-테트라하이드로-1,3-디메틸-4H-인다졸-4-온을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
[실시예 3]
메탄올 180㎖ 중의 2-아세틸-1,3-사이클로헵탄디온 21g의 빙냉 용액에 메탄올 30㎖ 중의 메탈히드라진 6.2㎖의 용액을 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열한 다음, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류 물질을 디클로로메탄과 염수 사이에 분배하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출한 다음, 합한 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 검은색 오일을 수득한 다음 정치시켜 결정화한다. 고체를 에테르와 헥산의 혼합물로 결정화하여, 융점이 약 95내지 97℃인 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론을 황색 결정성 고체로서 수득한다.
상술한 정제공정으로 부터의 모액을 감압하에서 농축시켜 1-메틸 화합물과 5,6,7,8-테트라하이드로-2-메틸-4(2H)-사이클로헵타피라졸론의 60:40 혼합물인 검은색 오일을 수득한다. 테트라하이드로푸란 200㎖ 중의 오일(10.4g)의 용액을 수소화나트륨 3.0g, 에틸포르메이트 15㎖ 및 에탄올 2방울과 혼합하고, 환류하에서 2시간 동안 가열한 다음 에테르와 물 사이에 분배한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회, 에테르로 1회 세척한 후 묽은 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 완전하게 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 농축시켜 검은색의 오일을 수득한다. 오일을 메탄올 300㎖로 희석하고 히드라진 1.9㎖로 적가처리한다. 용액을 증기욕에서 45분 동안 가열하고, 용매를 진공중에서 제거하여 진한 검은색 오일을 수득한다. 수득한 오일을 2-프로판올 200㎖에 용해시키고, 혼합물을 에탄올성 염화수소로 산성화시켜 갈색 고체를 수득한다. 수득한 고체를 이소프로판올-에탄올로 재결정화하여, 분해 융점이 약 234내지 239℃인 4,5,6,8-테트라하이드로-8-메틸-1H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸 모노하이드로클로라이드를 갈색 분말로서 수득한다.
[실시예 4]
벤질히드라진 디하이드로클로라이드 1.3g과 메탄올 10㎖ 중의 5N 수산화나트륨 2.8㎖의 혼합물을 메탄올 20㎖ 중의 2-디메틸아미노메틸렌-1,3-사이클로펜탄디온의 빙냉 용액에 가한다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 솜털 모양의 황색 고체를 수득한다. 수득한 고체를 톨루엔과 헥산의 혼합물로 재결정화하여, 분해 융점이 약 164℃인 2-[(2-벤질히드라지노)메틸렌]-1,3-사이클로펜탄 디온을 수득한다.
상기로부터 수득한 생성물 1g, 4-톨루엔설폰산 1수화물 50㎎과 톨루엔 200㎖의 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 처음 몇시간동안 사용하여 형성된 물을 모은다. 환류의 마지막 단계에서, 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)하여 연갈색 고체를 수득한다. 수득한 고체를 실리카 겔에서 두 번째 섬광크로마토그래피(디클로로메탄중의 5% 메탄올)하여 추가로 정제하여, 융점이 약 92 내지 93℃인 1-벤질-5,6-디하이드로-4(1H)-사이클로펜타피라졸론을 수득한다.
[실시예 5]
1,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4H-인다졸-온 16.8g, 97% 수소화나트륨, 6g, 에틸 포르메이트 15㎖, 에탄올 3방울과 톨루엔 200㎖의 교반된 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물로 2회 추출하고, 수성 추출물을 합한 다음, 에틸에테르로 세척한다. 수용액을 5N 염산을 사용하여 pH 약 4로 산성화 시키고, 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류성의 검은색 오일을 수득한다. 오일을 헥산과 에틸 에테르의 50:50 혼합물로 연마하여, 융점이 약 93 내지 95℃인 1,5,6,7-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-1-메틸-4H-인다졸-4-온을 수득한다.
1-벤질-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-온 7.8g, 수소화나트륨 2.8g(광유중의 60% 현탁액), 에틸포르메이트 10㎖, 에탄올 2방울과 테트라하이드로푸란 100㎖의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반한 후 냉각 시킨다. 물 300㎖ 및 에틸 에테르 100㎖를 가하고, 혼합물을 잠깐 동안 교반한다. 층들을 분리한 다음, 수성층을 에틸에테르로 세척하고, 진한 염산을 사용하여 pH 약 4로 산성화 시킨다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 1-벤질-1,5,6,7-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-4H-인다졸-4-온을 갈색 오일로서 수득한다.
위의 공정을 인다졸론으로서 1,5,6,7-테트라하이드로-1,3-디메틸-4H-인다졸-4-온 15.2g을 사용하고 환류시간을 3시간으로 하여 반복하여, 융점이 약 108 내지 111.5℃인 1,5,6,7-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-1,3-디메틸-4H-인다졸-4-온을 갈색 고체로서 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 디이소프로필아민 13.9㎖의 빙냉 용액에 헥산중의 2.6N 부틸리튬 38㎖를 주사기를 사용하여 가한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1,5,6,7-테트라하이드로-3-메틸-4H-인다졸-4-온 4.5g의 용액을 적가한다.
혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 에틸 포르메이트 10㎖의 용액을 적가한다. 첨가가 완결되면, 반응물을 0℃로 가온하고 물 200㎖를 적가하여 급냉시킨다. 혼합물을 몇분 동안 격렬하게 교반한 후, 형성된 두 층을 분리한다. 수성층을 에틸 에테르로 세척한후, 5N 염산을 사용하여 pH 약 4로 산성화시킨다. 형성된 슬러리를 디클로로 메탄으로 수회 추출하고, 합한 추출물을 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 1,5,6,7-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-3-메틸-4H-인다졸-4-온을 점성의 황색 반고체로서 수득한다.
n-부틸리튬(헥산중의 2.60M 용액 23.8㎖)을 무수 테트라 하이드로푸란 30㎖중의 N,N-디이소프로필아민 8.7㎖의 빙냉 용액에 서서히 가한다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 헥사메틸 포스포르아미드 10.8㎖로 처리한 후, 0℃에서 15분 동안 교반하고 -78℃로 냉각시킨다. 무수 테트라하이드로푸란 150㎖중의 1,5,6,7-테트라하이드로-1,6,6-트리메틸-4H-인다졸-4-온 5g의 용액을 적가한 후 에틸포르메이트 8.9㎖를 적가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반한 다음, 물 150㎖를 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 층을 수성 염산으로 산성화시키고 디클로로메탄으로 완전하게 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 검은색의 오일을 수득한 다음, 이를 정치시켜 결정화한다. 결정화된 물질(디클로로메탄 중의 10% 아세톤)을 실리카겔에서 섬광 크로마토그래피하여 생성물을 연황색 결정으로서 수득한다. 수득한 생성물을 헥산/톨루엔으로 재결정화하여, 융점이 약 131 내지 132℃인 4,5,6,7-테트라하이드로-1,6,6-트리메틸-4-옥소-1H-인다졸-5-카복스알데히드를 수득한다.
[실시예 6]
5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론 7g, 수소화나트륨(97%) 2.3g, 에틸포르메이트 12㎖, 에탄올 2방울과 테트라하이드로푸란 100㎖의 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 물과 에테르 사이에 분배한다. 수성 층을 에테르로 1회 세척하고 IN 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시킨다. 형성된 백색의 침전물을 여과 분리하고, 건조시켜, 융점이 약133 내지 135℃인 5,6,7,8-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-1-메틸-4(1H)-사이클로 헵타피라졸론을 크림색 분말로서 수득한다.
[실시예 7]
수소화나트륨(광유중의 60% 현탁액 1.44g), 에틸 포르메이트 1.46㎖와 에탄올 3방울을 무수 테트라하이드로푸란 150㎖ 속에서 혼합하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 무수테트라하이드로푸란 50㎖ 중의 1-벤질-5,6-디하이드로-4(1H)-사이클로펜타피라졸론 4g의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 이어서, 추가로 수소화나트륨 현탁액 1.44g과 에틸 포르메이트 1.46㎖를 가하고 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한다.혼합물을 냉각시키고, 물 150㎖로 희석한 후, 에틸에테르로 세척한다. 수성 층을 수성 염산으로 산성화시키고, 형성된 고체를 여과하여 모아, 융점이 약 171 내지 172℃인 1-벤질-5,6-디하이드로-5-하이드록시메틸렌-4(1H)-사이클로펜타피라졸론을 황갈색 고체로서 수득한다.
[실시예 8]
무수 테트라하이드로푸란 300㎖ 중의 디이소프로필아민 97㎖의 빙냉 용액에 헥산중의 2.5M n-부틸리튬 280㎖를 주사기를 사용하여 가한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로푸란 180㎖ 중의 1,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4H-인다졸-4-온 47.2g의 용액을 가한다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음 무수 테트라하이드로푸란 30㎖ 중의 아세틸 클로라이드 29㎖의 용액을 가한다. 혼합물을 -15℃로 가온하고 물 120㎖을 적가하여 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 수분 동안 격렬히 교반하고 추가의 물 800㎖로 희석한다. 층들을 분리하고 수성 부분을 디클로로메탄으로 수회 세척한다. 이어서, 수성 용액을 진한 염산을 사용하여 pH 약 4로 산성화시키고 형성된 슬러리를 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 잔류성의 검은색 오일을 수득한다. 수득된 오일을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄중의 10% 아세톤)하여 황색의 오일을 수득한 후 정치시켜 결정화하여, 융점이 66 내지 72℃인 5-아세틸-1,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4H-인다졸-4-온을 수득한다.
위의 공정을 출발물질로서 1-메틸 화합물 대신에 1,5,6,7-테트라하이드로-3-메틸-4H-인다졸-4-온을 사용하여 반복하여 호박색의 오일로서 조악한 생성물을 수득한다. 수득한 오일을 섬광 크로마토그래피(디클로로 메탄중의 9% 2-프로판올)하여 5-아세틸-1,5,6,7-테트라하이드로-3-메틸-4H-인다졸-4-온을 오일성 고체로서 수득한다.
위의 첫번째 공정을 인다졸론 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론을 사용하여 반복하여, 생성물 5-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론을 수득한다.
-78℃에서 유지시킨 무수 테트라하이드로푸란 350㎖중의 1.0N 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 321㎖의 용액에 무수 테트라하이드로푸란 150㎖ 중의 1-벤질-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-온 33g의 용액을 적기한다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음 무수 테트라하이드로푸란 120㎖ 중의 아세틸 클로라이드 11.4g의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 당해 실시예의 첫번째 공정에 기술한 방법과 동일하게 후처리하여 5-아세틸-1-벤질-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-온을 황색 오일로서 수득한 후 정치시켜 결정화한다.
[실시예 9]
무수 테트라하이드로푸란 200㎖ 중의 2.6M n-부틸리튬(헥산중) 27.0㎖의 빙냉 용액에 디이소프로필아민 9.8㎖를 서서히 가한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로푸란 50㎖중의 5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론 5.5g의 용액을 적가한다. 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음 무수 테트라하이드로푸란 25㎖ 중의 아세틸 클로라이드 3.6㎖의 용액을 적가한다. 반응물을 -15℃로 가온한 후 물 100㎖를 적가하여 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 추가의 물 500㎖를 가하면서 격렬하게 교반한다. 이어서 수성 층을 혼합물로부터 분리시키고, 에테르로 수회 세척한 후 5N 염산을 사용하여 pH 약 4로 산성화시킨다. 형성된 슬러리를 디클로로메탄으로 완전하게 추출하고 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하여 5-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론을 점착성의 황색 고체로서 수득한다.
[실시예 10]
메탄올 30㎖ 중의 메틸히드라진 3.2㎖의 용액을 메탄올 200㎖ 중의 1,5,6,7-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-1-메틸-4H-인다졸-4-온 10.5g의 빙냉 용액에 적가한다. 반응물을 환류하에서 3.5시간 동안 가열한 후 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 에테르와 에탄올의 혼합물로 연마하여 조악한 황갈색 고체를 수득한다. 수득한 고체를 에테르와 에탄올의 혼합물에 용해시키고 에테르성 염화수소로 산성화시킨다. 형성된 황색 침전물을 여과하여 분리하고, 에탄올과 프로판올의 혼합물로 재결정화하여 분해 융점이 약 222 내지 226℃인 1,4,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 모노하이드로클로라이드(51% 수율)를 황색 결정성 고체로서 수득한다. 당해 화합물의 구조식은 다음과 같다.
Figure kpo00006
[실시예 11]
실시예 10에서 기술한 공정을 적절한 피라졸 1,3-디케톤과 히드라진을 사용해서 반복하여, 후술하는 특정의 화합물들을 수득한다. 다음 리스트에는 반응 혼합물로부터 수득한 조악한 생성물의 처리에 관한 추가의 구체적인 설명도 포함된다.
융점이 약 242 내지 245℃인 황갈색의 결정성 고체인 1,4,5,6-테트라하이드로-6-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 이 경우에, 조악한 생성물을 에틸에테르로 처리하고 냉각시켜 갈색 고체(수율 80%)를 수득하고 2-프로판올로 재결정화한다.
융점이 약 184 내지 186℃인 밝은 황갈색 고체인 1,4,5,6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 에틸 에테르와 에탄올 속에서 연마하여 황색 고체(수율 81%)를 수득하고 이를 톨루엔으로 재결정화한다.
융점이 약 224 내지 226.5℃인 황색 분말인 1,4,5,6-테트라하이드로-8-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(디클로로 메탄중의 10% 메탄올)하여 생성물을 수득한다(수율 64%).
융점이 약 212 내지 213℃인 밝은 황갈색 분말인 1,4,5,6-테트라하이드로-6,8-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸(수율71%). 초기의 조악한 생성물을 에틸 에테르로 처리하고 냉각시켜 황갈색 고체를 수득한 다음 에탄올과 물의 혼합물로 재결정화한다.
융점이 약 166 내지 167.5℃인 황갈색 결정인 1,4,5,6-테트라하이드로-1,6,8-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸(수율 53%). 초기의 조악한 생성물을 에틸 에테르속에서 연마하고 냉각시켜 황갈색 고체를 수득한 다음 톨루엔으로 재결정화한다.
융점이 약 174.5 내지 177℃인 크림색 분말인 1,4,5,6-테트라하이드로-1,8-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 이 경우에, 초기의 조악한 생성물을 따뜻한 에틸에테르 속에서 연마한 후 냉각시켜 황갈색 고체(수율 53%)를 수득한 후 톨루엔으로 재결정화한다.
분해 융점이 약 257-258℃인 1,4,5,6-테트라하이드로-3,8-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 초기의 조악한 생성물을 에틸 에테르로 연마하여 황색 분말(수율 94%)을 수득하고 에탄올과 물의 혼합물로 재결정화한다.
융점이 약 232 내지 234℃인 1,4,5,6-테트라하이드로-4,4,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 에틸 에테르로 연마하여 황갈색 결정(수율 75%)을 수득하고 에틸 아세테이트로 재결정화한다.
융점이 약 94 내지 97.5℃인 6-벤질-1,4,5,6-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸(수율 68%). 이 경우에 초기의 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(메틸렌클로라이드 중의 20% 아세톤)하여 생성물을 수득한다.
융점이 약 217 내지 219℃인 황색 결정인 6-벤질-1,4,5,6-테트라하이드로벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 에틸에테르 속에서 연마하여 황색 분말(수율 84%)을 수득하고 에탄올과 물의 혼합물로 재결정화한다.
융점이 약 182 내지 184℃인 황갈색 결정인 6-벤질-1,4,5,6-테트라하이드로-3-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 에틸 에테르 속에서 연마하여 황갈색 고체(수율 79%)를 수득하고 이를 톨루엔으로 재결정화한다.
융점이 약 172 내지 176℃인 황색 결정인 2,4,5,6-테트라하이드로-2,3,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸(수율 60%).
[실시예 12]
히드라진 0.5㎖를 메탄올 90㎖ 중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론 3g의 따뜻한 용액에 서서히 가한다. 반응물을 환류하에서 30분 동안 가열하고 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 따뜻한 에테르 속에서 연마하여 융점이 약 153 내지 155℃인 4,5,6,7-테트라하이드로-7-메틸-1H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸(수율 96%)을 황갈색 분말로서 수득한다.
메탄올 50㎖ 중의 5-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론 4g과 히드라진 0.7㎖의 용액을 환류하에서 30분 동안 가열하고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(디클로로 메탄 중의 10% 메탄올)하여 조악한 생성물을 점착성의 황색고체로서 수득한다. 수득한 고체를 2-프로판올에 용해시키고 혼합물을 에테르성 염화수소로 산성화시키고, 여과하여, 분해 융점이 약 277 내지 280℃인 4,5,6,7-테트라하이드로-3,7-디메틸-1H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸 모노하이드로클로라이드를 황색 분말로서 수득한다.
메탄올 130㎖중의 5,6,7,8-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-1-메틸-4(1H)-사이클로헵타피라졸론 4g의 빙냉 용액에 메탄올 20㎖ 중의 메틸히드라진 1.1㎖의 용액을 적가하고, 혼합물을 환류하에서 2.5시간 동안 가열한다. 감압하에서 용매를 제거하여 잔류성의 검은색 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 7.5% 2-프로판올) 하여 융점이 약 94 내지 96℃인 4,5,6,7-테트라하이드로-1,7-디메틸-1H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 황색 결정성 고체로서 수득한다. 크로마토그래피로 융점이 약 119 내지 121℃인 4,5,6-테트라하이드로-2,7-디메틸-2H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸도 수득한다.
[실시예 13]
메탄올 20㎖ 중의 메틸히드라진 0.59㎖의 용액을 메탄올 80㎖중의 4,5,6,7-테트라하이드로-1,6,6-트리메틸-4-옥소-1H-인다졸-5-카복스알데히드 2.2g의 빙냉 용액에 가한다. 용액을 환류하에서 45분 동안 가열하고 용매를 감압하에서 제거한다. 잔사를 뜨거운 톨루엔에 용해시키고, 냉각시켜 회백색 결정을 수득한 후 톨루엔으로 재결정화하여, 융점이 약 172 내지 173℃인 2,4,5,6-테트라하이드로-2,4,4,6-테트라메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 수득한다. 초기의 톨루엔 모액을 감압하에서 농축시켜 황갈색 결정을 수득한 후 톨루엔으로 재결정화하여, 융점이 약 105 내지 108℃인 1,4,5,6-테트라하이드로-1,4,4,6-테트라메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 수득한다.
[실시예 14]
히드라진 0.07㎖를 메탄올 25㎖중의 1-벤질-5,6-디하이드로-5-하이드록시메틸렌-4(1H)-사이클로헵타피라졸론 0.5g의 빙냉 용액에 가한다. 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반한다. 추가로 히드라진 0.07㎖를 가하고 용액을 환류하에서 8시간 동안 가열한다. 감압하에서 용매를 제거하여 융점이 약 61 내지 72℃인 1-벤질-4,7-디하이드로-1H-사이클로펜타-[1,2-c:3,4-c']디피라졸(수율 86%)을 주황색 고체로서 수득한다.
[실시예 15]
액체 암모니아 약 400㎖중의 6-벤질-1,4,5,6-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 6.2g의 현탁액을 제조하고 청색 또는 청록색이 지속될 때까지 나트륨 금속을 작은 조각으로 가한다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 교반하고 염화암모늄 25g을 가한다. 암모니아를 증발시키고, 잔사를 물로 희석하고 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 수득한 잔사를 에틸 에테르 속에서 연마하여 회백색 분말(수율 78%)을 수득한 후 톨루엔으로 재결정화하여, 융점이 약 180 내지 186℃인 1,4,5,6-테트라하이드로-1-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 수득한다.
위의 환원공정을 6-벤질-1,4,5,6-테트라하이드로벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 5.8g을 사용하여 반복한다. 암모니아를 증발시켜 수득한 잔사를 물로 현탁시키고, 존재하는 회색 고체를 여과하여, 분리하고 건조시킨다(수율 76%). 이어서 물로 추가로 재결정화하여, 융점이 약 219 내지 221℃인 1,4,5,6-테트라하이드로벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 백색 분말로서 수득한다.
당해 실시예의 첫번째 공정을 사용하여 6-벤질-1,4,5,6-테트라하이드로-3-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 20g을 환원시킨다. 암모니아를 증발시킨 후 먼저 수득한 잔사를 물로 희석한 다음 존재하는 회백색 고체를 여과하여, 분리한다(수율 97%). 수득한 고체를 수성에탄올로 재결정화하여, 융점이 약 250 내지 252℃인 1,4,5,6-테트라하이드로-3-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 황갈색 분말로서 수득한다.
[실시예 16]
-78℃에서 테트라하이드로푸란 150㎖와 액체 암모니아 300㎖ 중의 1-벤질-4,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[1,2-c:3,4-c']디피라졸 5.8g의 용액을 제조한다. 나트륨 금속 2.8g을 작은 조각으로 가하고 반응물을 -32℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 염화암모늄(10g)을 가하고, 암모니아를 20분에 걸쳐 증배시킨다. 잔류하는 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 에탄올로 세척한다. 이어서, 합한 여액을 감압하여 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 분해 융점이 약 180℃인 4,7-디하이드로-1H-사이클로펜타[1,2-c:3,4-c']디피라졸(수율 50%)을 황갈색 입상 고체로서 수득한다.
[실시예 17]
디메틸포름아미드 50㎖ 중의 1,4,5,6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 14.5g의 용액을 디메틸포름아미드 50㎖중의 수소화나트륨 2.4g의 교반된 빙냉 현탁액에 가한다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 디메틸포름아미드 15㎖ 중의 요오도메탄 6.3㎖의 용액을 적가한다.
혼합물을 실온으로 만든 다음 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 완전하게 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 7.5% 2-프로판올)하여 조악한 생성물을 수득한다. 수득한 조악한 혼합물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염화수소로 산성화시킨다. 형성된 크림색 침전물을 2-부탄올로 재결정화하여, 융점이 약 252 내지 254℃ 1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 모노하이드로 클로라이드(수율 20%)를 연황색 과립으로서 수득한다.
위의 메틸화 공정을 1,4,5,6-테트라하이드로-6-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 24.3g을 사용하여 반복한다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 2-프로판올)하여 융점이 약 140 내지 145℃ 2,4,5,6-테트라하이드로-2,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 (수율 32%)을 황색 결정으로서 수득한다.
[실시예 18]
데칼린 120㎖ 중의 1,4,5,6-테트라하이드로-6-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸 4g으로 혼합물을 제조하고 5% 옥탄상 팔라듐 3g을 가한다. 박층 크로마토그래피에 의해 탈수소화 반응의 종결이 나타날 때까지 혼합물을 질소 대기하에 약 195℃에서 가열한다. 이 경우에, 반응시간은 18시간이며 혼합물은 냉각시키고 여과한다. 필터 케이크를 헥산으로 세척한 후 메탄올과 혼합한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 규조토를 통해 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔사를 헥산:에틸 에틸에테르 50:50 속에서 연마하여 회백색 고체(수율 71%)를 수득한다. 수득한 고체를 톨루엔으로 재결정화하여 융점이 약 180 내지 184.5℃ 1,6-디하이드로-6-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 크림색 결정으로서 수득한다. 당해 화합물의 구조식은 다음과 같다:
Figure kpo00007
[실시예 19]
실시예 18의 탈수소화 공정을 출발물질로서 적절한 테트라하이드로벤조디피라졸을 사용하여 반복하여 다음과 같은 화합물을 수득한다:
융점이 약 122.5 내지 124℃인 무색 침상물인 1,6-디하이드로-1,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 헥산속에서 연마하여 회백색 분말(수율 82%)을 수득한 다음 톨루엔과 헥산의 혼합물로 재결정화한다.
융점이 약 135 내지 138℃인 크림색 판상물인 2,6-디하이드로-2,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 이 경우에, 조악한 생성물을 헥산속에서 연마하여 회백색 분말(수율 84%)을 수득한 다음 톨루엔과 헥산의 혼합물로 재결정화한다.
융점이 약 158.5 내지 162℃인 크림색 분말인 1,6-디하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 에틸 에테르/헥산 속에서 연마하여 회백색 고체(수율 45%)를 수득한 다음 톨루엔으로 재결정화한다.
융점이 290℃ 이상인 밝은 자주색 분말인 1,6-디하이드로-3,8-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 뜨거운 메탄올 중에서 조악한 생성물을 연마하고 냉각시켜 생성물인 분말(수율 70%)을 수득한다.
융점이 약 249 내지 251℃인 백색 분말인 1,6-디하이드로-8-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 초기의 조악한 생성물을 뜨거운 메탄올로 재결정화하여 생성물(수율 72%)을 수득한다.
융점이 290℃ 이상인 크림색 결정인 1,6-디하이드로벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 이 경우에, 초기의 생성물은 회색 분말(수율 68%)이며 이를 에탄올과 물의 혼합물로 재결정화한다.
융점이 약 128 내지 134℃인 크림색 결정인 2,6-디하이드로-2,3,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 이 경우에, 초기의 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(메틸렌클로라이드 중의 7.5% 2-프로판올)하여 회백색 분말(수율 48%)을 수득하고 톨루엔으로 재결정화한다.
융점이 약 277 내지 279.5℃인 1,6-디하이드로-3-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸. 이 경우에, 먼저 수득한 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)하여 백색 분말(수율 31%)을 수득하고 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물로 재결정화한다.
융점이 약 93 내지 96℃인 황갈색 분말인 1,6-디하이드로-1,3,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸.
융점이 약 252 내지 255℃인 크림색 분말인 1,6-디하이드로-1-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸.

Claims (23)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인데, R1및 R3은 각각의 환에 있는 질소중의 한 질소에 위치하며, 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액, 이중결합의 존재를 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정 되며, Z는 -CH=CH- 또는 -[CnH(2n-q)(CH3)q]-(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1또는 2이며, CnH(2n-q)는 직쇄 알킬렌이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인데, R1및 R3은 각각의 환에 있는 질소중의 한 질소에 위치하며, 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액 이중결합의 존재를 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정되며, N은 1, 2 또는 3이다.
  3. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인데, R1및 R3은 각각의 환에 있는 질소중의 한 질소에 위치하며, 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액 이중결합의 존재를 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정된다.
  4. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 1,4,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1,4,5,6-테트라하이드로-1,3,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1,4,5,6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1,4,5,6-테트라하이드로-6-메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1,4,5,6-테트라하이드로-3-에틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 2,4,5,6-테트라하이드로-2,3,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인데, R1및 R3은 각각의 환에 있는 질소중의 한 질소에 위치하며, 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액 이중결합의 존재를 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정된다.
  12. 제1항에 있어서, 4,5,6,7-테트라하이드로-7-메틸-1H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 4,5,6,7-테트라하이드로-2,7-디메틸-2H-사이클로헵타[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 다음 일반식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인데, R1및 R3은 각각의 환에 있는 질소중의 한 질소에 위치하며, 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액 이중결합의 존재를 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R1또는 R3치환체 위치에 의해 결정된다.
  15. 제1항에 있어서, 1,6-디하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 2,6-디하이드로-2,3,6-트리메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸인 화합물.
  17. 일반식(Ⅱ)의 히드라진을 불활성 용매중에서 가열하면서 일반식(Ⅲ)의 1,3-디케톤과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, 일반식 (Ⅰ)에서의 R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인데, R1및 R3은 각각의 환에 있는 질소중의 한 질소에 위치하며, 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 일반식 (Ⅱ)에서의 R1은 수소 또는 메틸이며, 일반식(Ⅲ)에서의 R2및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, R3는 수소, 메틸 또는 벤질로서, 피라졸환의 질소중의 한 질소에 위치하며 다른 질소는 인접한 탄소에 이중결합되고, 점선은 2개의 공액 이중결합의 존재를 나타내는데, 이중결합의 특정한 위치는 R1또는 R3치환체의 위치에 의해 결정되며, Z는 -CH=CH- 또는 -[CnH(2n-q)(CH3)q]-(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1또는 2이며, CnH(2n-q)는 직쇄 알킬렌이다)이고, Z'는 -[CnH(2n-q)(CH3)q]-(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, q는 0, 1또는 2이다)이다.
  18. 제17항에 있어서, 1,5,6,7-테트라하이드로-5-하이드록시메틸렌-1-메틸-4H-인다졸-4-온을 불활성 용매 속에서 메틸히드라진과 반응시킴을 특징으로 하는, 1,4,5,6-테트라하이드로-1,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, 5-아세틸-1,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4H-인다졸-4-온을 불활성 용매 속에서 메틸히드라진과 반응시켜 1,4,5,6-테트라하이드로-3,6-디메틸벤조[1,2-c:3,4-c']디피라졸을 수득함을 특징으로하는 방법.
  20. 기관지 확장량의 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 기관지 질병 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, R3이 벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 액체 암모니아 중의 나트륨으로 처리하여 R3이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, R1또는 R3이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 디메틸포름아미드를 포함하는 불활성 유기 용매속에서 수소화나트륨과 메틸 요오다이드로 처리하여 R1또는 R3이 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, Z'가 -CH2=CH2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 목탄상 팔라듐 촉매를 사용하여 탈수소화시켜 Z가 -CH=CH-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법.
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