PT86625B

PT86625B - Processo para a preparacao de compostos dipirazolicos utilizaveis como agentes broncodilatadores

Info

Publication number: PT86625B
Application number: PT86625A
Authority: PT
Inventors: Norton Paul Peet; Michael E Le Tourneau
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-01-27
Filing date: 1988-01-26
Publication date: 1991-12-31
Also published as: NO167288C; DE3853012T2; NO167288B; NO880339D0; EP0276833A3; JPS63192775A; EP0276833A2; US4734430A; EP0276833B1; AU1073088A; ZA88526B; FI89357C; DE3853012D1; FI89357B; DK35188D0; HU197906B; FI880283A0; PT86625A; FI880283A; CN88100343A

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DlPIRAZOLICOS

UTILIZÁVEIS COMO AGENTES BRONCODILATADORES¹¹

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos benzodipirazolicos, cicloheptadipirazolicos e ciclopentadipirazÕ licos que são metilados e hidrogenados de diferentes maneiras. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um grupo de compostos de formula geral

na qual:

R_p ^2’ ^3 ^e ^4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, estando R-] e Rg posicionados em um dos átomos de azoto nos seus anéis respectivos com o outro átomo de azoto ligado, através de uma ligação dupla, ao ãtomo de carbno adjacente; as linhas ponteadas representam duas ligações duplas conjugadas, sendo a posição especifica destas ligações duplas determinada pela posição dos substituintes representados pelos símbolos R-j ou R^; Z representa um grupo -CH=CH-2-

ou um grupo de formula geral -^C_n ^H (2n-q) (^3) 7» na qual n representa 0 numero 1, 2 ou 3; q representa 0 numero

0,1 ou 2; e CnH^_n_qj representa um grupo alquileno de cadeia linear.

Por alquileno de cadeia linear entende-se um grupo alqui_ leno sem cadeias laterais entre as valências livres. Esses aΊquJ_ lenos são exemplificados, especificamente, pelos grupos metileno, etileno e trimetileno. Estes alquilenos podem ser substituídos pelo grupo (CHg)^ anteriormente referido. A presente invenção inclui ainda os sais de adição de acido dos compostos atrãs referidos aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico.

No âmbito da presente invenção, os sais de adição de ácido dos compostos atrás referidos, com ácidos aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, são equivalentes ãs aminas. Exemplos desses sais são os sais com ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico e ácidos similares; com ácidos orgânicos carboxílicos como, por exemplo, ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, piruvico, malÕnico, succínico, fumãrico, mãlico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico e dihidroximaleico, benzóico, feni1acético, 4-aminobenzóico, 4-hidroxibenzóico , antramí lico, cinâmico, salicílico, 4-ami nossal i cí Ί ico , 2-fenoxibenzõico, 2-acetoxibeji zoico, mandêlico e ácidos similares e de ácidos orgânicos sulfonicos , como ácido metanossulfÓnico e ácido p-toluenossulfónico.

No âmbito da presente invenção, preferem-se os compostos em que 0 símbolo Z representa um grupo de formula geral na qual 0 símbolo n representa 1,2 ou 3. Dentro deste grupo, são ainda preferidos os compostos em cuja fórmula geral 0 símbolo Z representa um grupo Ainda mais preferidos dentro des.

te grupo sao os compostos de formula geral

na qual os vários grupos representados por R tem o signi ficado definido antes.

Ainda outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que o símbolo Z representa um grupo -CH=CH-.

Preparam-se os compostos da presente invenção mediante reacção de uma hidrazina de formula geral r₁-nhnh₂ na qual R-j representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo meti 1 o, com uma 1,3-dicetona de formula geral

na qual:

R₂ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Rg representa um

-4/

átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, estan do R3 posicionado num dos átomos de azoto no núcleo pir£ zÓlico, estando 0 outro átomo de azoto ligado, por uma ligação dupla, ao átomo de carbono adjacente; a linha po_n teada indica a presença de duas ligações duplas conjuga das, cuja posição especifica é determinada pela posição do substituinte representado pelo símbolo R₃; e Z repre senta um grupo de formula geral f^Cn^H(2n-q ) ^^CH3^q7 na qual n representa 1, 2 ou 3 e q representa 0, 1 ou 2.

A reacção realiza-se por aquecimento da mistura no seio de um dissolvente inerte como um álcool, sendo preferido 0 metanol. Quando 0 símbolo R₃ representa um grupo benzilo, trata-se 0 produto com sodio em amoníaco líquido, para se obter 0 produto correspondente, em que 0 símbolo R₃ representa um átomo de hidro_ génio. Quando os símbolos R·] ou R₃ representam, cada um, um ato mo de hidrogénio, trata-se eventual mente 0 produto com hidreto de sodio e iodeto de metilo, no seio de um dissolvente inerte , tal como dimeti 1formamida, para se obter os compostos correspondentes em cuja formula geral os símbolos Rj ou R₃ representam, cada um, um grupo metilo. Quando 0 processo origina uma mistura de produtos substituídos quer no átomo de azoto quer nos seus anéis respectivos, separa-se a mistura resultante mediante cristalização ou por cromatografia. Quando 0 símbolo Z' representa um grupo desidrogena-se eventualmente 0 produto utili_ zando como catalisador paládio sobre carvão, para se obter 0 prc> duto em cuja fórmula geral 0 símbolo Z representa um grupo -CH = CH-.

Quando na hidrazina inicial 0 símbolo R^ representa um grupo metilo, a reacção pode dar origem a um único produto ou p£

de proporcionar uma mistura de dois produtos comportando um grupo metilo como substituinte de qualquer dos dois ãtomos de azoto no anel pirazolico então formado. Quando se obtém essa mistura de produtos, os diferentes compostos individuais puros podem ser obtidos por processos normalizados tal como cristalização ou cr£ matografi a.

A dicetona inicial atras referida, enoliza-se prontamente, de tal modo que, por exemplo quando o símbolo R_? representa

P.

um ãtomo de hidrogénio, o grupo de fórmula geral R₂’d- pode existir sob a forma alternativa de hi droximetií eno (HOCH = ) e essa forma de hidroximeti leno pode ser preferível.

A preparação das pirazolo-l,3-dicetonas utilizadas como composto inicial na descrição anterior, pode resumir-se no seguiii te esquema reaccional:

NaH, HC00CH₂CH₃

Uma 1,3-dicetona cíclica apropriada serve como material de partida comum para todas as preparações. Esta cetona pode ser convertida no 2-dimetilaminometileno ou no composto 2-acetílico correspondentes pelos processos convencionais.

A reacçao de qualquer um destes materiais com uma hidrazina apropriada (isto é, hidrazina, meti 1 -hidrazina ou benzil-hi_ drazina) conduz a uma ciclização e à formação de um anel pirazÕlico que pode ser substituído num dos átomos de azoto consoante a hidrazina utilizada como material de partida. No caso de se utilizar a 2-aceti1cicloalcanodiona como material de partida , o produto comporta um substituinte metílico na posição 3 do anel pirazolico, enquanto se se utilizar o dimeti 1aminometi1eno como material de partida, o produto obtido não tem essa substituição. Pode-se então introduzir um grupo acetilo ou formilo no anel car bocíclico, numa posição o( em relação ao grupo carbonilo, por meio de processos convencionais, para se obter a dicetona pirazS lica desejada. Mais particularmente, no caso do grupo acetilo, utiliza-se de cloreto de acetilo e uma base forte tal como di-iso propilamina de lítio ou bis(trimeti 1 si 1 i 1)-amida de lítio. No ca_ so da introdução do grupo formilo, utiliza-se formato de etilo e uma base forte tal como hidreto de sodio. Embora o grupo introduzido tenha sido aqui referido como formilo, na verdade esse grupo, tal como se mencionou antes, anoliza-se rapidamente na e£ trutura em questão e, assim, os compostos podem descrever-se tam bem como tendo um grupo hidroximeti leno, numa posição alfa em re lação ã cetona cíclica.

Os compostos dipirazolicos substituídos, tal como aqui se descrevem, são broncodi 1 atadores e são por isso úteis no tra^

-8tamento de perturbações brônquicas como a asma bronquica. A pr£ sente invenção dirige-se assim também a um método para efectuar a broncodi1atação.

Para praticar o método da presente invenção, administra-se internamente a um mamífero que dele necessite, uma quantidade efectiva do broncodi1atador da presente invenção, com um ou mais grupos dipirazôlicos.substituídos , A via de administração e aquela que for efectiva para por o composto em contacto com os tecidos bronquicos ou da traqueia do mamífero, A administração quer por uma via parentérica, como por exemplo por meio de uma injecção intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular, quer oor introdução no tracto gastro intestinal por exemplo, por administração oral ou rectal , de modo a pôr o produto em contacto com os tecidos por meio da corrente sanguínea ou por administração intratraqueal, por inalação de uma solução, por exemplo sob a forma de um aero^ sol.

A quantidade broncodi1atadora eficaz do composto, isto é, a quantidade suficiente para inibir ou aliviar o espasmo brÔ£ quico, depende de vários factores, como por exemplojo tamanho , o tipo e a idade do animal a ser tratado, o composto particular ou o sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, utilizado, a via e a frequência de administração, a gravidade do espasmo, o agente causal envolvido e o tempo de administração. Em casos par ticulares, a dose a ser administrada pode ser controlada por meio de técnicas convencionais de determinação de níveis, por exemplo, a observação da actividade broncodi1atadora produzida com doses diferentes. Mais especi f i camente , os compostos podem ser adminis. trados em doses compreendidas entre cerca de 0,2 e cerca de 100 miligramas de composto dipirázélico substituído, por quilograma

-9de peso do corpo do animal ou ainda em doses compreendidas entre cerca de 0,5 e cerca de 20 ou entre cerca de 1 e cerca de 5 milj_ gramas por quilograma. E desejável, normalmente, administrar d£ ses individuais em quantidades muito baixas, que produzem a protecção desejada em relação ao espasmo bronquico com um esquema de doseamento apropriado. Preferem-se geral mente doses unitárias adaptadas ã administração oral como comprimidos, capsulas, pastj[ lhas, elixires, xaropes e similares e pode-se formular o composto activo em cápsulas convencionais de libertação lenta ou podem-se fazer formulações de comprimidos, embora sejam preferíveis as composições injectaveis em sprays e aerossois para inalação , quando se pretende uma acção rápida. Como exemplo de uma dose unitária individual, citar-se-ã um comprimido que conterá 200 mg de ingrediente activo e será administrado 1 a 6 vezes por dia ou de preferência, 2 a 4 vezes dia.

Na pratica do método da presenta invenção, incorpora-se, de preferência, o ingrediente activo numa composição que inclui uma substância veicular farmacêutica e cerca de 5 a cerca de 90 por cento em peso do composto pirazólico substituído ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A expressão sub_s tância veicylar farmacêutica refere-se a excipientes farmacêuU cos, conhecidos úteis na formulação de compostos activos sob o poni to de vista farmacêutico e que se destinam à administração interna a animais e que não são tóxicos e sensibilizadores, em condições normais de utilização. As composições podem ser preparadas mediante técnicas conhecidas para a preparação de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, supositórios, elixires, xaropes, emulsões, dispersões, pós molhá veis e efervescentes, composições injectãveis estéreis e soluções para aerossois, e podem conter excipientes apropriados já conhe-

eidos, úteis na preparação do tipo particular de composições desejado. Tanto as substâncias veiculares farmacêuticas apropriadas como as técnicas de formulação estão descritas em textos convencionai tais como Remington's Pharmaceutical Sciences; Easton Pennsyl_ vannia,Mack Publishing Company.

Para avaliar a actividade broncodi1atadora, administraram-se os compostos a ensaiar a cobaias por meio de injecção intraperitoneal ou oralmente e expuseram-se as cobaias a acção de um aerossol histamínico, por períodos variando entre 15 minutos e 4 horas. Os animais sem tratamento tiveram um colapso quando fica ram expostos ao aerossol histamínico. No processo de ensaio, observaram-se os animais e registaram-se os tempos ao fim dos quais se deu o colapso. Compararam-se estatisticamente os tempos de colapso observados com os animais testemunha tratados unicamente com água e com o grupo testemunha que constituía um controlo cumula tivo de longo prazo. A dose utilizada de composto de ensaio admj nistrado foi, de um modo geral, de 30$ da DL^q, administrada intraperitonealmente. Algumas doses específicas de compostos utilizadas nos ensaios (por administração intraperitoneal) estão i£ dicadas a seguir:

monocloridrato de

1,4,5,6-tetrahidro-l,6-dimetilbenzo/1,2-

-c: 3,4-c^-dipí razol ; '82 mg/Kg.

,4,5,6“tetrahidro-3,6-dimetilbenzo-2fí ,2-c:3,4-c^-dipi razol; 163 mg/Kg.

2,4,5,6-tetrahi dro-2,3,6- trimeti 1 benzo-^1 ,2-c:3,4-c J^di pi razol; 113 mg/Kg.

,4,5,6-tetrahi dro-1,8-dimeti 1 benzo >2- c:3,4-c J^-di pi razol; 41 mg/Kg.

,6-dihidro-3,6-dimeti1 benzo /1,2-c:3,4-c_/ dipirazol;

mg/Kg.

1,6-dihi dro-3,8-dimeti 1 benzo /~1,2-c: 3,4-cj/ dipirazol;

mg/Kg.

4,5,6,7-tetrahi dro-7-meti1-1H-ciclohepta/1,2-c :3,4-cj/“ dipirazol; 82 mg/Kg.

monocloridrato de 4,5,6,7-tetrahidro-3,7-dimeti1-1H-cicl o hepta/Ί ,2-c:3,4-c^dipi razol; 110 mg/Kg.

Quando ensaiados pelo processo descrito antes, verificou-se que os compostos da presente invenção produzem um efeito broji codi1atador.

Apresentam-se a seguir exemplos que ilustram a presente invenção mas que não constituem qualquer limitação da mesma.

EXEMPLO 1

Preparou-se uma mistura de 90 gramas de 1 ,3-ciclohexanodiona e 225 ml de acetal dimetilico de Ν,Ν-dimetilformamida e aqueceu-se, ã temperatura de refluxo, durante 90 minutos. E1 imi_ nou-se o dissolvente em excesso sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo no seio de acetato de etilo quente, para se obter

2-dimetilaminometileno-l,3-ciclohexanodiona sob a forma de cristais cor de ferrugem que fundem a cerca de 114,5°-116°C.

EXEMPLO 2

Adicionou-se lentamente uma solução de 21,3 ml de metil-hidrazina em 200 ml de metanol a uma solução arrefecida com gelo.de 67 gramas de 2-dimeti1aminometileno-1,3-ciclohexanodiona

-12em 600 ml de metanol. Aqueceu-se a solução resultante, ã temperatura de refluxo, durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com eter etílico, para se obter 1,5,6,7-tetrahidro-1-meti 1-4H-indazol-4-ona, sob a forma de um solido cristalino acastanhado que fundia a cerca de 88°-91°C.

Adicionou-se lentamente uma mistura de 7,8 gramas de dicloridrato de benzi 1-hidrazina, 100 ml de metanol e 16 ml de hidróxido de sódio 5N a uma solução arrefecida em gelo de 6,7 gramas de 2-dimeti 1aminometi1eno-1,3-ciclohexanodiona em 100 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refljj xo durante 90 minutos, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e diluiu-se o resíduo com agua. Extraíu-se a pasta resuj_ tante varias vezes com diclorometano e secaram-se os extractos de diclorometano combinados sobre sulfato de magnésio anidro, após o que se concentrou sob pressão reduzida para se obter um Óleo de cor âmbar que cristaliza por repouso. 0 produto obtido deste modo era o 1,5,6,7-tetrahidro-1-benzi 1-4H-indazol-4-ona que fundia a cerca de 55°-59°.

Adicionou-se gota a gota, uma solução de 7,2 ml de hidra zina em 50 ml de metanol, a uma solução arrefecida com gelo de 33,3 gramas de 2-aceti1-1,3-ciclohexanodiona em 400 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura reaccional resultante ã temperatura de refluxo durante 20 horas. Eliminou-se então o dissolvente sob pre£ são reduzida e triturou-se o resíduo no seio de eter etílico para se obter 1 ,5,6,7-tetrahidro-3-meti1-4H-indazol-4-ona , sob a forma de um sólido cristalino amarelo que fundia a cerca de 154°-l57°C.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 11 ml de metil hidrazina em 50 ml de metanol, a uma solução arrefecida com gelo de 30 gramas de 2-aceti1-1,3-ciclohexanodiona em 200 ml de metanol e aqueceu-se a mistura reaccional, ã temperatura de refluxo, durante 90 minutos. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo no seio de hexano e arref£ ceu-se para se obter um solido pegajoso acastanhado. Recristali_ zou-se este produto bruto no seio de uma mistura de tolueno e hexano, para se obter 1,5,6,7-tetrahidro-1,3-dimeti1-4H-indazol-4-ona, sob a forma de um solido cristalino amarelo, com poji to de fusão próximo de 82,5°-84°C.

EXEMPLO 3

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,2 ml de metij_ hidrazina em 30 ml de metanol, a uma solução arrefecida com gelo de 21 gramas de 2-aceti1-1,3-cicloheptanodiona em 180 ml de me tanol. Aqueceu-se a mistura reaccional resultante ã temperatura de refljj xo durante 1 hora e eliminou-se então o dissolvente sob pressão reduzida. Distribuiu-se o material resultante entre diclorometano e salmoura, extraíu-se a camada aquosa duas vezes com diclorometano e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre suj_ fato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzj_ da para se obter um Óleo escuro que cristaliza quando em repouso. Recristalizou-se o solido no seio de uma mistura de eter e hexano para se obter 5,6,7,8-tetrahidro-l-metil-4(lH)-ciclohepta_ pirazolona, sob a forma de um solido cristalino amarelo que fuji de a cerca de 95°-97°C.

Concentrou-se o licor-mãe resultante da purificação ant£ rior, sob pressão reduzida, para se obter um óleo escuro que era uma mistura a 60:40 de 5,6,7,3-tetra-hidro-2-meti1-4(2H)-cicl o

14heptapirazolona e o composto 1-metílico descrito anteriormente. Misturou-se uma solução deste Óleo (10,4 g) em 200 ml de tetrahidrofurano com 3,0 g de hidreto de sódio, 15 ml de formato de etilo e 2 gotas de etanol. Aqueceu-se a temperatura de refluxo durante 2 horas e distribuiu-se então entre éter e água, Lavou-se três vezes a camada aquosa com diclorometano e uma vez com éter e acidificou-se então até pH5 com acido clorídrico diluído. Extraíu-se a mistura exaustivamente com diclorometano e secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio para se obter um Óleo escuro. Diluíu-se o óleo com 300 ml de metanol e tratou-se, gota a gota, com

1,9 ml de hidrazina. Aqueceu-se a solução num banho de vapor durante 45 minutos e eliminou-se o dissolvente sob vazio para se obter um óleo escuro e espesso. Dissolveu-se este Óleo em 200 ml de 2-propanol e acidificou-se a mistura com acido clorídrico etanolico, para se obter um sólido castanho. Recristalizou-se este solido no seio de isopropanol-etanol, para se obter monoclori drato de 4,5,6,8-tetrahi dro-8-meti1 -1H-ci cloheptafl, 2-c: :3,4-c '_7 - d i p i razol, sob a forma de um po castanho, fundindo a cerca de 234°-239°C com decomposição.

EXEMPLO 4

Adicionou-se uma mistura de 1,3 gramas de dicloridrato de benzi 1-hidrazina e 2,8 ml de hidróxido de sodio 5N em 10 ml de metanol, a uma solução arrefecida com gelo de 2-di meti 1 ami no^ meti 1eno-1,3-ciclopentanodiona em 20 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura ã temperatura de refluxo durante 2 horas e concentrou-se sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo varias vezes com diclorometano, secaram-se os extractos reunidos de diclorometa

-15no sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzi_ da para se obter um solido amarelo aveludado. Recristalizou-se este solido no seio de uma mistura de tolueno e hexano para se obter 2-//2-benzi l-hidrazino)-meti leno7-1,3-ciclopentanodiona , com um ponto de fusão de cerca de 164°C com decomposição.

Aqueceu-se a temperatura de refluxo durante 16 horas, uma mistura de 1 grama do produto obtido no parãgrafo precedente , 50 mg de monohidrato de acido 4-toluenossulfónico e 200 ml de tolueno. Utilizou-se um separador de Dean-Stark, durante as primeiras poucas horas, para recolher a agua que se formava. Termi_ nado o período de refluxo, eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rãpida (metanol a 10% em diclorometano) sobre gel de sílica, para se obter um solido castanho claro. Este solido foi posteriormente purificado por meio de uma segunda cromatografia rãpida (metanol a 50% em diclorometano) sobre gel de sílica, para se obter 1-benzi1-5,6-dihidro-4(1H)-ciclopentapirazolona, que funde a cerca de 92°-93°C.

EXEMPLO 5

Aqueceu-se, a temperatura de refluxo, durante 16 horas, uma mistura agitada de 16,8 gramas de 1,5 ,6,7-tetrahidro-Ί-meti 1-4H-indazol-4-ona, 6 gramas de hidreto de sódio a 97%, 15 ml de formato de etilo, 3 gotas de etanol e 200 ml de tolueno. Arrefeceu-se então a mistura e extraíu-se duas vezes com agua. Reju niram-se os extractos aquosos e lavou-se com éter etílico. Acidificou-se a solução aquosa com acido clorídrico 5 Nate se obter um pH proximo de 4 e extraíu-se a pasta resultante, varias vezes

-16com diclorometano. Secaram-se os extractos de diclorometano reunidos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se, sob pressão reduzida, para se obter um Õleo negro residual. Triturou-se o Õleo com uma mistura a 50:50 de hexano e eter etílico, pa ra se obter 1 ,5,6,-7-tetrahidro-5-hidroximeti leno-l-meti 1-4H-ÍJ1 dazol-4-ona que funde a cerca de 93°-95°C.

Agitou-se, a temperatura de refluxo, durante 1 hora, uma mistura de 7,8 gramas de 1-benzi 1 -1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona,2,8 gramas de hidreto de sodio (suspensão a 60% em Õleo mineral), 10 ml de formato de etilo, 2 gotas de etanol e 100 ml de tetrahidrofurano, após o que se arrefeceu a mistura. Adicio nou-se 300 ml de agua e 100 ml de eter etílico e agitou-se a mij> tura durante pouco tempo. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada aquosa com eter etílico e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado até se obter um pH prõximo de 4. Extraíu-se a suspensão resultante várias vezes com diclorometano, secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida, para se obter 1-benzi 1-1,5,

6,7-tetrahidro-5-hidroximeti 1eno-4H-indazol-4-ona, sob a forma de um Õleo de cor ambar.

Repetiu-se o processo do parágrafo precedente utilizando

15,2 gramas de 1 ,5,6,7-tetrahidro-1,3-dimeti 1-4H-1ndazol-4-ona sob a forma de indazolona e um tempo de refluxo de 3 horas. 0 produto assim obtido era a l,5,6,7-tetra-hidro-5-hidroximeti1eno-M-dimeti 1-4H-indazol-4-ona sob a forma de um solido castanho fundindo a cerca de 108°-l11,5°C.

Adicionou-se, através de uma seringa, 38 ml de butil-lítio 2,6 Nem hexano a uma solução, arrefecida com gelo, de 13,9 ml

-17de di-isopropi1amina em 50 ml de tetrahidrofurano anidro. Arrefeceu-se a mistura ate -78°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,5 gramas de 1,5,6,7-tetrahidro-3-meti1-4H-indazol-4-ona. Agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 10 ml de formato de etilo em 30 ml de tetrahidrofurano anidro. Terminada a adição, dej[ xou-se aquecer a mistura reaccional ate 0°C e interrompeu-se a reacção pela adição, gota a gota, de 200 ml de agua. Depois de se agitar vigorosamente a mistura durante alguns minutos, separaram-se as duas camadas que se tinham formado. Lavou-se a caina da aquosa com éter etílico e acidificou-se depois com ácido clorídrico 5N, ate se obter um pH proximo de 4. Extraiu-se várias vezes a suspensão formada com diclorometano, secaram-se os extractos reunidos e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter a 1,5,6,7-tetra-hidro-5-hidroximeti 1eno-3-meti1-4H-indazol-4-ona, sob a forma de um semi-solido amarelo pegajoso.

Adicionou-se lentamente ji-buti 1 -11 ti o (23,8 ml de uma s£ lução 2,60 Mem hexano) a uma solução arrefecida com gelo de

8,7 ml de N,N-di-isopropi1amina em 30 ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se a mistura a 0°C durante 15 minutos e tratou-se com 10,8 ml de hexameti1fosforamida; agitou-se então a 0°C durante 15 minutos e arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5 g de 1 ,5,6,7-tetrahidro-1,6,6-trime ti 1-4H-indazol-4-ona em 150 ml de tetrahidrofurano anidro, a que se seguiu a adição, gota a gota, de 8,9 ml de formato de etilo. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante 20 horas, Adicionou-se 150 ml de água e extraiu-se a mistura com diclorometano, Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico aquoso e extraiu-se exaus-18-

tivamente com diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio, para se obter um Óleo escuro que cristaliza quando em repouso. A cromja tografia rápida deste material (acetona a 10% em diclorometano) sobre gel de sílica originou um produto sob a forma de cristais de cor amarela clara. A recristalização em hexano-tolueno originou o 4,5,6,7-tetrahi dro-l,6,6-trimetil-4-oxo-lH-indazol-5-ca£ boxaldeido que funde a cerca de 131°-132°C.

EXEMPLO 6

Aqueceu-se durante 3 horas, ã temperatura de refluxo, uma mistura de 7 gramas de 5,6,7,8-tetrahi dro-1 -meti 1 -4( 1H)-ci cloheja tapirazolona, 2,3 gramas de hidreto de sodio (97%), 12 ml de fo_r mato de etilo, 2 gotas de etanol e 100 ml de tetrahidrofurano. Arrefeceu-se então a mistura e distribufu-se entre agua e éter. Lavou-se a camada aquosa uma vez com éter e acidificou-se com ácido clorídrico 1 N ate pH5 Separou-se por filtração o precipitado branco que se formou e secou-se para se obter a 5,6,7,8-tetrahi dro-5-hi droximeti1eno-1-meti 1-4(1H)-ci cloheptapi razolona, sob a forma de um pÕ colorido cremoso, fundindo a cerca de 133°-135°C.

EXEMPLO 7

Combinou-se 1,44 gramas de hidreto de sódio (de uma suspensão a 60% em óleo mineral), 1,46 ml de formato de etilo e 3 gotas de etanol em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e agitou -se ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se , gota a gota, uma solução de 4 gramas de l-benzil-5,6-dihidro-4(1H)-cic1opentapirazol ona em 50 ml de tetrahidrofurano anidro

-19-j e aqueceu-se a mistura reaccional, ã temperatura de refluxo, du rante 16 horas. Adicionou-se então mais 1,44 gramas de suspensão de hidreto de sodio e 1,46 ml de formato de etilo e aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com 150 ml de agua e la^ vou-se com éter etílico. Acidificou-se a camada aquosa com ãci_ do clorídrico aquoso e recolheu-se por filtração o solido que se formou, para se obter a 1-benzi 1-5,6-dihidro-5-hidroximetileno-4( 1H)-ciclopentapi razolona , sob a forma de um solido acastanha^ do, fundindo a cerca de 171°-172°C.

EXEMPLO 8

Adicionou-se, por meio de uma seringa, 280 ml de n-butil-litio 2,5 Mem hexano a uma solução arrefecida com gelo de 97 ml de diisopropi1amina em 300 ml de tetrahidrofurano anidro. Arr£ feceu-se a mistura ate -78°C e adicionou-se uma solução de 47,2 gramas de 1,5,6,7-tetrahidro-1-meti 1-4H-indazol-4-ona em 180 ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos a -78°C e depois adicionou-se uma solução de 29 ml de cloreto de acetilo em 30 ml de tetrahidrofurano anidro. Deixou-se a mistura aquecer ate -15 C e extinguiu-se mediaji te adição, gota a gota, de 120 ml de agua. Agitou-se vigorosamente a mistura resultante durante vários minutos e diluiu-se com mais 800 ml de água. Separaram-se as camadas e lavou-se a porção aquosa varias vezes com di clorometano. Acidificou-se e_n tão a solução aquosa com acido clorídrico ate se obter um pH pró ximo de 4 e extraiu-se varias vezes a suspensão formada com diclorometano. Secaram-se os extractos de diclorometano reunidos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sobre pressão reduzi_

-20da para se obter um Õleo residual escuro. Submeteu-se o õleo obtido a uma cromatografia rapida (acetona a 10% em diclorometa no) para se obter um Óleo amarelo que cristalizou quando em r£ pouso. Obteve-se assim a 5-aceti1-1,5,6,7-tetrahidro-1-meti 1-4H-indazol-4-ona, fundindo a cerca.de 66°-72°C.

Quando se repetiu o processo do parágrafo anterior mas utilizando como material de partida a 1,5,6,7-tetrahidro-3-meti1-4H-indazol-4-ona em vez do composto de l-metilo, o produto bruto obtido foi um Õleo de cor âmbar. Submeteu-se este Óleo a uma cromatografia rápida (2-propanol a 9% em diclorometano) para se obter a 5-aceti1 -1,5,6,7-tetrahidro-3-meti1-4H-indazol-4-ona, sob a forma de um sólido oleoso.

Quando se repetiu o processo do primeiro parágrafo mas utilizando a 5,6,7,8-tetrahi dro-1-meti 1-4(1H)-ci cloheptapi razolona em vez da indozolona, obteve-se a 5-aceti 1 -5,6,7,3-tetrahi_ dro-l-metil-4(lH)-cicloheptapirazolona.

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 33 g de 1-benzi1-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona em 150 ml de tetrahidro furano anidro a uma solução de 321 ml de bis(trimeti 1 si 1 i 1)-ami_ da de litio 1,0 Nem 350 ml de tetrahidrofurano anidro, que se mantinha a -78°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante 10 minutos e adicionou-se então uma solução de 11,4 g de cloreto de acetilo em 120 ml de tetrahidrofurano anidro, Retomou-se a mistura reaccional pela maneira descrita no primeiro parágrafo des_ te exemplo para se obter a 5-aceti1-1-benzi 1-1 ,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona, sob a forma de um Óleo amarelo que cristaliza quando em repouso.

(

EXEMPLO 9

Adicionou-se, lentamente, 9,8 ml de diisopropi1amina a uma solução arrefecida com gelo de 27,0 ml de n-buti 1 -1T ti o 2,6M (em hexano) em 200 ml de tetrahidrofurano anidro. Arrefeceu-se a mistura até -78°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de

5,5 g de 5,6,7,8-tetrahidro-1-meti 1-4(lH)-cicloheptapirazolona em 50 ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional a -78°C durante 20 minutos e depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,6 ml de cloreto de acetilo em 25 ml de tetrahidrofurano.anidro. Aqueceu-se a mistura reaccional ate -15 °C e interrompeu-se a reacção mediante adição, gota a gota, de 100 ml de agua. Agitou-se vigorosamente a solução resultante, enquanto se adicionava mais 500 ml de agua. Separou-se então a camada aquosa da mistura, lavou-se varias vezes com éter e acidificou-se com acido clorídrico 5 N até se obter um pH pro ximo de 4. Extraiu-se exaustivamente a pasta formada com dicljo rometano e secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio. A elimação do dissolvente sob pressão reduzida origj_ nou um resíduo de 5-aceti 1 -5 ,6,7,8-tetrahi dro-1 -meti 1 -4( 1H)-ci_ cloheptapirazolona, sob a forma de um solido amarelo gomoso.

EXEMPLO 10

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,2 ml de metil-hidrazina em 30 ml de metanol a uma solução arrefeci da com gelo de 10,5 g de 1,5,6,7-tetrahidro-5-hidroximeti leno-l-meti l-4H-i_n dazol-4-ona em 200 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura reaccioi nal a temperatura de refluxo durante 3 horas e meia e eliminou-se então o dissolvente sob pressão reduzida, Triturou-se o re

síduo no seio de uma mistura de Óter e etanol para se obter um solido acastanhado bruto. Dissolveu-se este solido numa mistura de eter e etanol e acidificou-se com ácido clorídrico etéreo. Separou-se por filtração o precipitado amarelo formado e recris_ mistura de etanol e propanol , para se

1,4,5,6-tetrahi dro-1,6-dimeti1benzosob a forma de um sólido amarelo cri£ de 222°-226°C com decomposição (rendj_ mento 51%). Este composto tem a seguinte formula estrutural:

talizou-se no seio de uma obter o monocloridrato de fl,2-c:3,4-0.7 dipirazol , talino que fundia a cerca

·. HC1

EXEMPLO 11

Quando se repetiu o processo geral descrito no exemplo

10, utilizando a 1,3-dicetona pirazÓlica apropriada e a hidrazina apropriada, obtiveram-se os compostos específicos indicados a seguir. A lista inclui detalhes especiais adicionais relativamente ao tratamento do produto bruto obtido a partir da mistura reaccional.

1,4,5,6-tetrahi dro-6-meti 1benzo^J ,2-c:3,4-cY di pi razol sob a forma de um sólido cristalino acastanhado fundindo a cerca de 242°-245°C. Neste caso, tratou-se o produto bruto com éter etílico e arrefeceu-se para se obter um sólido castanho (rendimento 80%), que se recristalizou em 2-propanol.

1.4.5.6- tetrahi dro-3.6-di meti 1 benzo^l ,2-c:3,4-cj7-dipira^ zol sob a forma de cristais castanhos claros que fundiam a cerca de 184°-186°C. Triturou-se o produto bruto inicial no seio de éter etílico e etanol para se obter um solido amarelo (rendi_ mento 81%) que se recri stal i zou em tolueno.

,4,5,6-tetrahi dro-8-meti 1 benzo /Ϊ >2-c:3,4-c‘J -dipi razol, sob a forma de um pÓ amarelo fundindo a cerca de 224°-226,5°C. Submeteu-se o produto bruto inicial a uma cromatografia rapida (metanol a 10% em diclorometano), para se obter o produto (rendi mento 64%).

1.4.5.6- tetrahidro-6,8-dimeti 1benzo/1,2-c:3,4-cj? dipirazol sob a forma de um pÓ acastanhado claro, fundindo a cerca de 212°-213°C (rendimento 71%). Tratou-se o produto bruto inicial com éter etílico e arrefeceu-se para se obter um solido acastanhado que se recristalizou no seio de uma mistura de etanol e agua.

1.4.5.6- tetrahidro-l ,6,8-trimeti 1 benzo/~l ,2-c:3,4-c^J dipi razol sob a forma de cristais acastanhados fundindo a cerca de 166°-167,5°C (rendimento 53%), Triturou-se o produto bruto ini_ ciai no seio de éter etílico e arrefeceu-se para se obter um sc) lido acastanhado que se recristalizou em tolueno,

1.4.5.6- tetrahi dro-1,8-dimeti1benzo/Ί,2-c;3,4-cj/ dipi razol, sob a forma de um pÓ cremoso colorido, fundindo a cerca de

( * de 174,5°-l 77°C. Neste caso, a trituração do produto bruto inicial no seio de éter etílico quente, seguida de arrefecimento, originou um pÕ acastanhado (rendimento 53%), que se recristalizou em tolueno.

1.4.5.6- tetrahi dro-3,8-dimeti 1 benzo^l ,2-c:3,4-cJ] di pi razol, fundindo a cerca de 257°-258°C com decomposição. Triturou-se o produto bruto inicial no seio de éter etílico, para se obter um põ amarelo (rendimento 94%) que se recristalizou no seio de uma mistura de etanol e agua.

1.4.5.6- tetrahidro-4,4,6-trimetilbenzo^l, 2-c;3,4-cj7 dipi_ razol, fundindo a cerca de 232°-234°C. Triturou-se o produto inicial bruto no seio de éter etílico para se obter cristais acastanhados (rendimento 75%), que se recristalizou em acetato de etilo.

6-benzi 1-1 ,4,5 ,6-tetrahi dro-1 -meti 1 benzo/Ί ,2-c:3,4-c27~ dipirazol fundindo a cerca de 94°-97,5° C (rendimento 68%). Nes_ te caso, submeteu-se o produto bruto inicial a uma cromatografia rapida, uti1izandoacetona a 20% em cloreto de metileno, para se obter o produto indicado.

6-benzi 1-1,4,5,6-tetrahi dro^j ,2-c: 3,4-cj7 dipirazol, sob a forma de cristais amarelos fundindo a cerca de 217°-219°C. Trj_ turou-se o produto bruto inicial no seio de éter etílico, para se obter um pÕ amarelo (rendimento 84%), que se recristalizou no seio de uma mistura de etanol e agua.

6-benzil-l,4,5,6-tetrahidro-3-metilbenzo^l,2-c: 3,4-cJdipirazol , sob a forma de cristais acastanhados fundindo a cerca de 182°-184°c. A trituração do produto bruto inicial no

seio de éter etílico originou um põ acastanhado (rendimento 79%) que se recristalizou em tolueno.

2,4,5,6-tetrahidro-2,3,6-trimetilbenzo^l ,2-c;3 ,^-c'J d i p i_ razol sob a forma de cristais amarelos (rendimento 60%), fundiji do a cerca de 172°-176°C.

EXEMPLO 12

Adicionou-se, lentamente, 0,5 ml de hidrazina a uma solji ção quente de 3 g de 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroximetileno-l-meti1-4(1H)-cicloheptapirazolona em 90 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura reaccional a temperatura de refluxo durante 30 minutos e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, Triturou-se o resíduo no seio de éter quente, para se obter o 4,5,6,7-te trahidro-7-metil-lH-ciclohepta^l ,2-c:3,4-c_7 dipirazol, sob à for ma de um põ acastanhado (rendimento 96%), fundindo a cerca de 153°-l55°C.

Aqueceu-se, a temperatura de refluxo, durante 30 minutos, uma solução de 4 g de 5-aceti1-5,6,7,8-tetra-hidro-1-meti 1-4(1H)-cicloheptapirazolona e 0,7 ml de hidrazina em 50 ml de metanol e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rapida sobre gel de sílica, utilizando metanol a 10% em diclorometano, para se obter o produto bruto, sob a forma de um solido amarelo gomoso, Dissolveu-se este sólido em

2-propanol e acidificou-se a mistura com acido clorídrico etéreo. Recolheu-se por filtração o monocloridrato de 4,5,6,7-tetrahidro-3,7-dimeti 1-1H-ciclohepta£l,2-c:3,4-c^7 dipirazol (rendimento 62%), sob a forma de um põ amarelo fundindo a cerca de 277^o-280°c, com decomposição.

Adiconou-se, gota a gota, uma solução de 1,1 ml de metil-hidrazina em 20 ml de metanol, a uma solução arrefecida com gelo de 4 gde 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroximeti1eno-1-meti 1-4(1H)-cicloheptapirazolona em 130 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo durante 2 horas e meia. A eliminação do dissolvente sob pressão reduzida originou um Õleo residual escuro. Fez-se uma cromatografia intermitente do Õleo (2-propji nol a 7,5% em cloreto de metileno), para se obter o 4,5,6,7-tetrahidro-1 ,7-dimetil-lH-ciclohepta£l,2-c:3,4,-c!7 di pi razol , sob a forma de um sólido amarelo cristalino, fundindo a cerca de 94°-96°C. A cromatografia também originou o 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimeti 1 -2H-ciclohepta£1,2-c: 3,4-c^J dipirazol, fundindo a cerca de 119°-121°C.

EXEMPLO 13

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,59 ml de meti 1 -hi drazi na em 20 ml de metanol a uma solução arrefecida com gelo de 2,2 g de 4,5,6,7-tetrahidro-1,6,6-trimeti 1-4-oxo-lH-indazol -5-carboxaldei do em 80 ml de metanol. Aqueceu-se a solução ã temperatura de refluxo durante 45 minutos e eliminou-se o dissoj_ vente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em tolueno quente e arrefeceu-se para se obterem cristais branco-sujo, que se recristalizaram no seio de tolueno, para se obter o 2,4,5,6- tetrahi dro-2,4,5 £-te trameti 1 benzeno£l ,2-c:3,4-c_7 dipirazol, fuji dindo a cerca de 172°-173°C. Concentrou-se o licor-mãe do tolu£ no inicial sob pressão reduzida para se obter cristais acastanha dos que se recristalizaram no seio de tolueno para se obter o

1,4,5,6-tetrahi dro-1,4,4,6-te trame tilbenzeno£,2-c:3,4-c^J dipirazol , fundindo a cerca de 105°-108°C.

EXEMPLO 14

Adicionou-se, gota a gota, 0,07 ml de hidrazina a uma s£ lução arrefecida com gelo de 0,5 g de 1-benzi 1 -5,6-dihi dro-5-hj_ droximetileno-4(lH)-cihlopentapirazolona em 25 ml de metanol . Aqueceu-se a solução a temperatura de refluxo durante 2 horas , arrefeceu-se então ate a temperatura ambiente e agitou-se duraji te 16 horas. Adicionou-se mais 0,07 ml de hidrazina e aqueceu-se a solução ã temperatura de refluxo durante 8 horas. A e 1 imj_ nação do dissolvente sob pressão reduzida originou o l-benzil-4,7-dihidro-1H-ciclopenta^l,2-c:3,4-cJ dipirazol, sob a forma de um solido cor de laranja avermelhado (rendimento 86%), fundijn do a cerca de61-72°C.

EXEMPLO 15

Preparou-se uma suspensão de 6,2 gde 6-benzi1-1,4,5,6-te trahidro-1-meti 1 benzo/l ,2-c;3,4-c7 dipirazol em cerca de 400 ml de amoníaco liquido e adicionou-se sodio metálico, em pequenas porções, ate que uma cor azul ou azul-esverdeada persistia. Agi, tou-se então a mistura durante 20 minutos e adicionou-se cerca de 25 g de cloreto de amonio. Deixou-se evaporar o amoníaco, di, luiu-se o resíduo com agua e extraiu-se várias vezes,com diclorometano. Secaram-se os extractos em diclorometano reunidos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo obtido em éter etílico, para se obter um põ branco sujo (rendimento 78%) que se recristalizou em tolueno, para se obter o 1 ,4,5,6-tetrahi dro-1-1-meti 1 benzo£l ,2-c: 3,4-c7dipirazol, fundindo a cerca de 180°-186°C.

-28Repetiu-se o processo de redução anterior utilizando-se 5,8g de 6-benzi1-1,4,5,6-tetrahidrobenzo/Ί,2-c:3,4-c'J-dipirazol. Suspendeu-se em agua o resíduo obtido apos a evaporação do amoníaco e separou-se o produto solido cinzento presente mediar^ te filtração e secou-se (rendimento 76%), Recrista 1izou-se pos-

teriormente em água	para se obter o 1 ,4,5,6-tetrahi drobenzo^*! ,2-
-c: 3,4-c '] dipi razol ca de 219°-221°C.	sob a forma de um po branco que funde a cer-

Também se utilizou o processo descrito no primeiro parágrafo deste exemplo para reduzir 20 g de 6-benzi 1-1,4,5,6-tetra hi dro-3-meti 1 benzo/1 ,2-c: 3,4-c(7 di pi razol . Diluíu-se com agua o resíduo que se obteve logo após a evaporação do amoníaco e sepa rou-se por filtração o produto solido branco sujo que se formou, tendo havido um rendimento de 97%. Recristalizou-se este soli do em etanol aquoso para se obter o 1,4,5,6-tetrahidro-3-metiJ benzo/1,2-c:3,4-c7 dipirazol , sob a forma de cristais acastanha^ dos, fundindo a cerca de 250°-252°C.

EXEMPLO 16

Preparou-se uma solução a partir de 5,8 g de 1-benzil-4,7-di hi dro-1 H-ci clopenta/”l ,2-c: 3,4-c J dipi razol em 150 ml de tetrahidrofurano e 300 ml de amoníaco líquido a -78°c. Adicio nou-se 2,8 gde sodio metálico em pequenas porçães e agitou-se a mistura reaccional a -32°C durante 1 hora e meia. Adicionou-se 10 gde cloreto de amonio e deixou-se evaporar o amoníaco d_u rante um período de 20 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional residual e lavou-se o bolo do fi 1 tro com etanol, Concentrou-se os filtrados reunidos sob pressão reduzida e triturou-se o resí

-29duo com acetato de etilo para se obter o 4,7-dihidro-1H-ciclopenta /1,2-c: 3,4-c'] di pi razol , sob a forma de um solido granular acastanhado (rendimento 50%) que fundia a cerca de 180°C com d_e composi ção.

EXEMPLO 17

Adicionou-se uma solução de 14,5 g de 1,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetilbenzo^Í ,2-c:3,4-c^7 dipirazol em 50 ml de dimetilfor mamida, a uma suspensão agitada e arrefecida com gelo de 2,4 g de hidreto de sódio em 50 ml de dimeti 1formamida, Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 20 minutos e, em seguida, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,3 ml de iodometano em 15 ml de dimeti1formamida. Deixou-se a mistura chegar ã temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas, Evaporou-se o di£ solvente sob pressão reduzida e distribufu-se o resíduo entre diclorometano e agua. Extraíu-se exaustivamente a camada aquosa com diclorometano e secaram-se os extractos reunidos em diclorometano sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida (2-propanol a 7,5% em diclorometano) para se obter o produto bruto. Dissolveu-se esta mistura bruta em éter etílico e acidificou-se com acido clorídrico etéreo. Recristalizou-se o preci_ pitado cremoso corado que se formou em 2-butanol para se obter o monocloridrato de 1,4,5,6-tetrahidro-1,3,6-trimeti 1 benzo[í,2-c:3,4-c'] dipirazol sob a forma de grânulos amarelo claro (rendimento 20%), fundindo a cerca de 252°-254°C,

Repetiu-se o processo de metilação atras referido, mas utilizando 24,3 9 de 1 ,4,5,6-tetrahidro-6-meti 1 benzo^l ,2-c:3,4-c']

-30dipirazol. Submeteu-se o produto bruto a uma cromatografia ra^ pida (2-propanol a 5% em diclorometano) para se obter o 2,4,5, 6-tetrahidro-2,6-dimetilbenzo/í ,2-c:3,4-c_? dipirazol, sob a fo£ ma de cristais amarelos (rendimento 33%), fundindo a cerca de 140°-145°C.

EXEMPLO 18

Preparou-se uma mistura a partir de 4 g de 1,4,5,6-tetra_ hidro-6-meti 1 benzo/1 ,2-c:3,4-c0 dipirazol em 120 ml de decalina e adicionou-se 3 g de paládio sobre carvão vegetal a 5%. Aqueceu-se a mistura até cerca de 195°C sob atmosfera de azoto ate a reacção de desidrogenação estar completa, como se verificou por cromatografia em camada fina. Neste caso, o tempo de reacção foi de 18 horas. Arrefeceu-se e filtrou-se a mistura. Lavou-se o bolo do filtro com hexano e depois misturou-se com metanol ApÕs agitar a mistura durante 30 minutos, filtrou-se através de terra de diatomaceas. Concentrou-se o filtrado sob pressão red^f zida e triturou-se o resíduo em hexano/éter etílico a 50:50, pa ra se obter um pó branco-sujo (rendimento 71%). Recristalizou-se este produto em tolueno para se obter 1,6-dihidro-6-meti1 benzo [1,2-c:3,4-c'J dipirazol, sob a forma de cristais de cor cr£ me, fundindo a cerca de 180°-l84,5°C, Este composto tem a seguini te formula estrutural

N---NH

ch₃

-31EXEMPLO 19

Quando ae repetiu o processo de desidrogenação do exemplo 18, mas utilizando como material de partida o tetrahi drobeji zodipirazol apropriado, obtiveram-se os seguintes compostos:

1.6- Dihidro-1 ,6-dimeti 1 benzo (1,2-c:3,4-cj] dipirazol sob a forma de agulhas incolores fundindo a cerca de 122,5°-l24°C. Triturou-se, no seio de hexano, o produto bruto inicial, para se obter um pÕ branco-acinzentado (rendimento 82%) e recristalizou-se depois no seio de uma mistura de tolueno e hexano,

2.6- Dihidro-2,6-dimetilbenzop ,2-c:3,4-cD dipirazol sob a forma de palhetas de cor creme fundindo a cerca de 135°-138°C. Neste caso, triturou-se o produto bruto no seio de hexano, para se obter um pÕ branco-sujo (rendimento 84%), que se recristali_ zou depois em uma mistura de tolueno e hexano.

1.6- Dihidro-3,6-dimetilbenzo [1,2-c:3,4-c7 dipirazol sob a forma de um pÕ de cor creme fundindo a cerca de 158,5°-162°C. Triturou-se o produto inicial no seio de éter etilico/hexano para se obter um solido cinzento (rendimento 45%), que se recristalizou em tolueno,

1.6- Di hi dro-3,8-di meti 1 benzo p , 2-c: 3,4-c'J dioirazol sob a forma de um pÕ alfazema claro fundindo a cerca de 29Q°C, Obt£ ve-se o pó do produto (rendimento 70%) por trituração do produto bruto no seio de metanol quente, seguida de arrefecimento,

1.6- Dihidro-8-meti 1 benzo [1,2-c:3,4-c'J dipirazol sob a forma de um pÓ branco fundindo a cerca de 249°-251°C. A recri£ talização do produto bruto inicial em metanol quente originou o produto indicado (rendimento 72%).

1.6- Dihidrobenzo [1 ,2-c:3,4-c'] dipirazol, sob a forma de cristais de cor creme, fundindo a uma temperatura superior a 290°C com decomposição. Neste caso, o produto inicial era um põ cinzento (rendimento 68%) que se recristalizou a partir de uma mistura de etanol e água.

2.6- Dihidro-2,3,6-trimeti 1 benzo fl ,2-c;3, 4-cJ^- dipi razol sob a forma de cristais de cor creme fundindo a cerca de 128^o-134°C. Neste caso submeteu-se o produto bruto inicial a uma cromatografia rápida (2-propanol a 7,5% em cloreto de metileno), para se obter um pÕ branco-sujo (rendimento 48%), que se recris. talizou em tolueno.

,6-Di hi dro-3-me ti Ibenzo [1 ,2-c :3,4-c j/ di pi razol , fundi n. do a cerca de 277°-279,5°C. Neste caso submeteu-se o produto bruto que se obteve primeiro a uma cromatografia rápida (metanol a 10% em cloreto de metileno), para se obter um põ branco (rendj[ mento 31%), que se recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo e tolueno.

1.6- Dihidro-l ,3,6-trimeti 1 benzo [1,2-c;3,4-cJ dipirazol, sob a forma de um po acastanhado fundindo a cerca de 93 -96 C.

,6-Di hi dro-1-meti 1 benzo [l,2-c:3,4-cj dipi razol, sob a forma de um po de cor creme fundindo a cerca de 252°-255°C.

Claims

1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R^, R^_r R^ θ R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo', estando R^ e R^ posicionados em um dos átomos de azoto nos seus anéis respec tivos com o outro átomo de azoto ligado, através de uma ligação dupla, ao átomo de carbono adjacente; as linhas ponteadas representam duas ligações duplas conjugadas, sendo a posição específica destas ligações duplas determinada pela posição dos substituintes representados pelos símbolos R^ ou R^, Z representa um grupo -CH=CH- ou um grupo de fórmula geral C H(2n-q) (CH~) J-, na qual n

I* «$ C£ representa o numero 1, 2 ou 3, q representa o número 0, 1 ou 2;

(2n-q) representa um grupo alquileno de cadeia linear;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidrazina de fórmula geral r₁~nhnh₂ na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo com uma 1,3-dicetona de fórmula geral na qual

R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, estando posicionado num dos átomos de azoto no núcleo pirazólico, estando o outro átomo de azoto ligado, por uma ligação dupla, ao átomo de carbono adjacente; a linha ponteada indica a presença de duas ligações duplas conjugadas, cuja posição específica é determinada pela posição do substituinte de

1, representado pelo símbolo R^; e Z' fórmula geral ^(CH3⁾ q~^~' 2 ou 3 e q representa 0, 1 ou 2;

representa um grupo na qual n representa no seio de um dissolvente inerte, com aquecimento eventual, seguido de

a) tratamento do produto resultante em que o símbolo repre senta um grupo benzilo, com sódio em amoníaco líquido, para se obter o produto correspondente, em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio; ou

b) quando os símbolos R^ ou R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, tratamento eventual do produto, com hidreto de sódio e iodeto de metilo, no seio de um dissolvente inerte, tal como dimetilformamida, para se obter os compostos correspondentes, em que os símbolos R^ ou R^ representam, cada um, um grupo metilo; ou

c) quando o símbolo Z' representa um grupo desi- drogenação do produto resultante, usando como catalisador paládio sobre carvão, para se obter o produto correspondente, em que o símbolo Z representa um grupo -CH=CH-.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepa-36- ração de compostos de fórmula geral na qual

R^, R2, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, estando R^ e R^ posicionados, cada um, num dos átomos de azoto nos seus anéis respectivos, estando o outro átomo de azoto ligado, por meio de uma ligaçao dupla, ao átomo de carbono adjacente;

as linhas ponteadas representam duas ligações duplas conjugadas, cuja posição específica é determinada pela posição dos substituintes representados pelos símbolos R^ ou R^;

e n representa 1, 2 ou 3;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidrazina de fórmula geral r₁-nhnh₂ na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com uma 1,3-dicetona de fórmula geral

N na qual

1*2 θ Rj representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, sendo a posição de R^ determinada por um dos átomos de azoto do radical pirazolo, estando o outro átomo de azoto ligado, por meio de uma ligação dupla ao átomo de carbono adjacente; as linhas ponteadas representam duas ligações duplas conjugadas, cuja posição específica é determinada pela posição do substituinte representado pelo símbolo R^; e n representa 1, 2 ou 3 ;

no seio de um dissolvente inerte, com aquecimento eventual, seguido de

a) tratamento do produto resultante, em que o símbolo R^ representa um grupo benzilo, com sódio em amoníaco líquido, para se obter o produto correspondente, em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio; ou

b) quando os símbolos R^ ou R₃ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, tratamento eventual do produto com hidreto de sódio e iodeto de metilo, no seio de um dissolvente inerte tal como a dimetilformamida, para se obter os compostos correspondentes, em que os símbolos R ou R^ representam, cada um, um grupo metilo.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual

R^, R2, R^ e R^ representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, estando R^ e posicionados num dos átomos de azoto, nos radicais respectivos, estando o outro átomo de azoto ligado, por meio de uma ligação dupla, ao átomo de carbono adjacente, as linhas a ponteado representam duas ligações duplas conjugadas,cuja posição específica é determinada pela posição dos substituintes representados pelos símbolos R^ ou R^;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidrazina de fór mula geral r₁-nhnh₂ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com uma 1,3-dicetona de fórmula geral na qual

I<2 e R₄ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, estando R₃ posicionado num dos átomos de azoto do radical pirazolo, estando o outro átomo de azoto ligado ao átomo de carbono adjacente por meio de uma ligação dupla; a linha a ponteado indica a presença de duas ligações duplas conjugadas, cuja posição específica é determinada pela posição do substituin te representado pelo símbolo R₃;

no seio de um dissolvente inerte, com aquecimento eventual, seguido de:

a) tratamento do produto resultante, em que o símbolo R₃ representa um grupo benzilo, com sódio no seio de amoníaco líquido para se obter o produto correspondente, em que o símbolo R₃ representa um átomo de hidrogénio;

b) quando os símbolos R^ ou R₃ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, tratamento eventual do produto resultante com hidreto de sódio e iodeto de metilo, no seio de um dissolvente inerte como a dimetilformamida, para se obter os compostos correspondentes, em que os símbolos R^ ou R₃ representam, cada um, um grupo metilo.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral

R₄ na qual

R^, R₂, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidrazina de fórmula geral

R₁-NHNH₂ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com uma 1,3-dicetona de fórmula geral *3 na qual R₂ e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, sendo posicionado em um dos átomos de azoto do radical pirazólico, com o outro átomo de azoto ligado ao átomo de carbono adjacente por meio de uma ligação dupla; no seio de um dissolvente inerte, com aquecimento eventual, seguido de

a) tratamento do produto resultante, em que o símbolo representa um grupo benzilo, com sódio no seio de amoníaco líquido, para se obter o produto correspondente, em que o símbolo R₃ representa um átomo de hidrogénio;

i b) quando os símbolos R^ ou R^ representarem átomos de hidrogénio, tratamento eventual do produto, com hidreto de sódio e iodeto de metilo no seio de um dissolvente inerte como a dimetilformamida, para se obter os produtos correspondentes, em que o símbolo R₃ ou o símbolo R^ representam um grupo metilo.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,4,5,6-tôbrahidro-l, 6-dimetilbenzo /” 1,2-c: 3,4-c ’_/dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 1,5,6,7-tetra hidro-5-hidroximetileno-l-metil-4H-indazol-4-ona com metil-hidrazina no seio de um dissolvente inerte.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,4,5,6-tetrahidro-l,3,6-trimetilbenzoZ’ 1,2-c: 3, 4-c^_7 dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ona com hidrazina, no seio de um dissolvente inerte, para se obter o 1,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetilbenzo-/ l,2-c:3,4-c’ /-dipirazol, que, por sua vez, se faz reagir com hidreto de sódio e iodeto de metilo.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetilbenzo-/l,2-c:3,4-c'J-dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ona com hidrazina, no seio de um dissolvente inerte.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l,4,5,6-tetrahidro-6-metilbenzo/ 1,2-c:3,4-c' ,7-dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 1,5,6,7-tetrahidro-5-hidroxi-metileno-l-metil-4H-indazol-4-ona com hidrazina, no seio de um dissolvente inerte.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,4,5,6-tetrahidro-3-metilbenzo/ 1,2-c:3,4-c'_/-dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5-acetil-1,5,

6,7-tetrahidro-l-benzil-4H-indazol-4-ona com hidrazina, no seio de um dissolvente inerte, para se obter o 6-benzil-l,4,5,6-tetrahidro-3-metilbenzo/ 1,2-c:3,4-c' /-dipirazol e de se tratar seguidamente o produto resultante com sódio no seio de amoníaco líquido.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2,4,5,6-tetrahidro-2,3,6-trimetilbenzo-/ l,2-c:3,4-c' / dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5-acetil-1,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ona con* metil-hidrazina, no seio de um dissolvente inerte.

-4 3-

11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral na qual

1^11 ^2^z ^3 um átomo e representam, cada um, independentemente, de hidrogénio ou um grupo metilo, estando R^ e

R^ posicionados em um dos átomos de azoto dos respectivos radicais, estando o outro átomo de azoto ligado ao átomo de carbono adjacente por meio de uma ligação dupla; as linhas ponteadas indicam a presença de duas ligações duplas conjugadas, cuja posição específica é determinada pela posição dos substituintes representados pelos símbolos R^ ou R^;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidrazina de fórmula geral r₁-nhnh₂ na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com uma 1,3-dicetona de fórmula geral — ΛΛ — na qual

R₂ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, estando R^ posicionado num dos átomos de azoto do núcleo pirazõlico, estando o outro átomo de azoto ligado ao átomo de carbono adjacente por meio de uma ligação dupla; a linha ponteada indica a presença de duas ligações duplas conjugadas,cuja posição específica é determinada pela posição do substituin te representado pelo símbolo R^;

no seio de um dissolvente inerte, eventualmente com aquecimento, e de, em seguida

a) se tratar o produto resultante, em que o símbolo R^ representa um grupo benzilo, com sódio em amoníaco líquido, para se obter o produto correspondente, em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio;

mo de

b) quando os símbolos R^ ou R^ representam, cada um, um se tratar eventualmente o produto com hidreto hidrogénio, átode sódio e iodeto de metilo, no seio de um dissolvente inerte como a dimetilformamida, para se obter os compostos correspondentes em que os símbolos R₁ ou R₃ representam, cada um, um grupo metilo.

12,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-lH-cicloheptaZ^ 1,2-c: 3,4-c dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroximetileno-l-metil-4(1H)-cicloheptapirazolona com hidrazina, no seio de um dissolvente inerte.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4,5,6,7-tetrahidro-2,7-dimetil-2H-ciclohepta-

Z'l,2-c:3,4-c'_7dipirazol# caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroximetileno-l-metil-4(1H)-cicloheptapirazolona com metil-hidrazina, no seio de um dissolvente inerte.

14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral na qual

R ,R₂,R₃ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, estando R^ e posicionados num dos átomos de azoto dos respectivos radicais, com o outro átomo de azoto ligado ao átomo de carbono adjacente por meio de uma ligação dupla; as linhas ponteadas indicam a presença de duas ligações duplas conjugadas, cuja posição específica é determinada pela posição dos substituintes representados pelos símbolos

R₁ ou R₃;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma hidrazina de fórmula geral

R₁-NHNH₂ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, com uma 1,3-dicetona de fórmula geral na qual R₂ e R₄ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R₃ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo, estando R₃ posicionado num dos átomos de azoto do radical pirazólico, com o outro átomo de azoto ligado ao átomo de carbono adjacente por meio de uma ligação dupla; a linha ponteada indica a presença de duas duplas ligações conju gadas, cuja posição específica ê determinada pela posição do substituinte representado por Rg,· no seio de um dissolvente inerte, com aquecimento, e de seguidamente:

a) se tratar o produto, em que o símbolo Rg representa um grupo benzilo, com sódio em amoníaco líquido, para se obter o produto correspondente, em que o símbolo Rg representa um ãtomo de hidrogénio;

b) quando R^ ou Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, se tratar eventualmente o produto resultante, com hidreto de sódio e iodeto de metilo, no seio de um dissolvente inerte como a dimetilformamida, para se obter os compostos correspondentes, em que os símbolos R^ ou Rg representam, cada um, um grupo metilo; e

c) se desidrogenar o produto usando como catalisador paládio sobre carvão.

15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do l,6-dihidro-3,6-dimetilbenzo / l,2-c:3,4-c' J dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5-acetil-l,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ona com hidrazina, no seio de um dissolvente inerte, para se obter o 1,4,5,6-tetrahidro-3,6-dimetilbenzo/„ l,2-c:3,4c' _/dipirazol e de se desidrogenar, em seguida, o produto resultante, utilizando como catalisador paládio sobre carvão.

16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 2,6-dihidro-2,3,6-trimetilbenzoZ_ 1,2-c:3,4c' /dipirazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5-acetil-l,5,

6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ona com metil-hidrazina, no seio de um dissolvente inerte, para se obter o 2,4,5,6-tetrahidro-2,3,6-trimetilbenzoZ. l,2-c:3,4-c'_7dipirazol e de se desidrogenar, em seguida, o produto resultante, usando como catalisador paládio sobre carvão,