CN88100343A - 用作支气管扩张药的二吡唑类化合物 - Google Patents
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Abstract
本文描述了一组用作支气管扩张药的各种甲基取代的[1，2—C：3，4—C′]二吡唑类，环庚烷并[1，2—C：3，4—C′]二吡唑类及环戊烷并[1，2—C：3，4—C′]二吡唑类化合物。这些化合物可通过1，3—二酮与肼或甲基肼反应制得，然后可将得到的三环产物经催化脱氢和/或用强碱和碘甲烷烷基化，得到本发明范围内的各种其它化合物。
Description
本发明是指一组各种甲基化的和各种氢化的苯并二吡唑类、环庚烷并二吡唑类和环戊烷并二吡唑类化合物。本发明尤其是指具有下列通式（Ⅰ）的一组化合物：
其中R1、R2、R3和R4分别为氢或甲基，且R1和R3位于它们各自所处环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳相连;虚综表明存在两个共轭双键，该双键的特定位置可由R1或R3取代基的位置来决定;Z为-CH＝CH-或-〔CnH（2n-q）（CH3）q〕-，其中n为1、2或3;q为0、1或2;及CnH（2n-q）为一直链亚烷基。直链亚烷基是指一种在两个游离价之间不含侧链的亚烷基，这种亚烷基尤其可以亚甲基、亚乙基和1，3-亚丙基为特例。这些亚烷基可用前面提及的（CH3）q基团取代。本发明进一步包括前述化合物的可供药用的酸的加成盐。
前述化合物与可供药用的酸生成的酸加成盐与本发明目的胺类化合物是等效的。这些盐类的例子有与无机酸生成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等;与有机羧酸生成的盐，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、萃果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苦杏仁酸等;以及与有机磺酸例如甲基磺酸和对-甲苯磺酸生成的盐。
本发明较好的具体化合物2为-（CH2）n-的那些化合物，其中n为1、2或3。在这组化合物中，最好的化合物是Z为-CH2-CH2-的那些化合物。在这组化合物中最好的是具有下列通式（Ⅱ）的化合物：
其中各个R基团如上述定义。本发明还有其它较好的具体例子是Z为-CH＝CH-的那些化合物。
本发明化合物可通过式（Ⅲ）所示的肼与式（Ⅳ）所示的1，3-二酮进行反应制取。
其中R1为氢或甲基，
其中R2和R4分别为氢或甲基及R3为氢、甲基或苄基，同时R3位于吡唑环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳相连;虚线表明存在两个共轭双键，该双键的特定位置是由R3取代基的位置决定的;Z′为-〔CnH（2n-q）（CH3）q〕-，其中n为1、2或3和q为0、1或2。该反应可在一种惰性溶剂例如醇中加热进行，用甲醇较好。当R3为苄基时，将该产物在液氨中用钠处理得R3为氢的相应产物。当R1或R3为氢时，可进一步将产物在一种惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得R1或R3为甲基的相应化合物。当该反应得到在所述环中的任一氮原子被取代的混合产物时，可用重结晶或层折方法将得到的混合物分离。当Z′为-CH2CH2-时，该产物可进一步用钯炭催化剂脱氢得Z为-CH＝CH-的产物。
当起始原料肼中的R1是甲基时，该反应可得到单一的产物，可得在新生成的（吡唑）环中的任一氮原子上有甲基取代的两个产物的混合物。在得到这样一种混合物时，可通过标准的操作程序例如重结晶或层折得纯的各别化合物。
上面指出的起始原料二酮容易烯醇化，例如当R2为氢时， 
基团可以另一种羟亚甲基形式（HOCH＝）存在，而这种羟亚甲基形式也许是比较好的。
上面用作起始原料的吡唑并1，3-二酮类化合物的制备可用下列反应式概括：
一种合适的环状1，3-二酮可用作所有制法的通用起始原料。该二酮可通过标准操作程序转换成相应的2-二甲氨基亚甲基或2-乙酰基化合物。这些化合物任何一个与一种合适的肼（即肼、甲基肼或苄基肼）反应均可发生环合并生成吡唑环，根据所用的起始原料肼，在生成吡唑环的一个氮原子上可能被取代。在用2-乙酰基环烷基二酮作起始原料的例子中，产物在吡唑环的3位上有一甲基取代基，而用二甲氨基亚甲基化合物作起始原料时，得到的产物没有这种取代基。然后可用标准操作程序将乙酰基或甲酰基引入碳环羰基的α位。特别是，在引入乙酰基的例子中，可用乙酰氯和一种强碱例如二异丙基氨基锂或双（三甲硅基）氨化锂。在引入甲酰基的例子中，可用甲酸乙酯和一种强碱例如氢化钠。虽然此处引入的基团是指甲酰基，但正如前面所指出的，事实是这种基团在所述的结构中容易烯醇化，以致该化合物也可描述为在环酮α位有一羟亚甲基的化合物。
本文所述的取代二吡唑类化合物是支气管扩张药，因此用于治疗支气管疾病例如支气管哮喘。本发明进一步是指一种有效的支气管扩张的方法。
在应用本发明方法中，将本发明的单或多取代二吡唑类化合物扩张支气管的有效剂量给动物体内给药，为使化合物与哺乳类动物的支气管和气管组织接触，需要采取一种有效的给药途径。给药方法可用非胃肠途径给药，例如静脉、腹腔内或肌肉注射，或经口或直肠给药使药物进入胃肠道，以便通过血流产生这种接触，也可气管内给药，例如以喷雾剂的形式吸入一种溶液。
该化合物支气管扩张的有效用量也即抑制或减轻支气管痉挛的用量取决于各种因素，例如被治疗动物的大小，类型和年龄，所用的特定化合物或可供药用的盐给药途径和次数，痉挛严重程度和引起发作的原因，以及给药时间。在特殊情况下，给药剂量可根据现有技术的常规剂量范围来确定，例如通过观察在不同剂量比例下产生的支气管扩张活性。特别是这些化合物可按每公斤动物体重给药剂量约在0.2到100毫克取代的二吡唑化合物，其它剂量范围为每公斤动物体重0.5到20毫克或1到5毫克。一般希望单次给药的最低剂量是与防止支气管痉挛的常用剂量方案的最低用量一致的。适合于口服给药的剂量单位一般以剂、胶囊、锭剂、酏剂、糖浆等为好，且活性化合物可按常规配制成定时释放的胶囊或片剂，但当要求迅速作用时，注射的配方或用于吸入的喷雾剂和气雾剂则较好。在单次剂量单位的例子中，一片将含200毫克的活性成分，每天给药1到6次，较好的是每天给药2到4次。
在应用本发明方法中，最好将活性成分掺入含有药物载体的配方中，且取代的二吡唑化合物或其可供药用盐的重量为5到90%。术语“药物载体”系指在调配用于动物体内给药的药用活性化合物时使用的已知的药物赋形剂，这些赋形剂在使用条件下基本上无毒和不敏感。该配方可根据已知制备片剂、胶囊、锭剂、糖锭剂、栓剂、酏剂、糖浆、乳剂、散剂、可湿的和泡腾粉末、无菌注射液和喷雾剂溶液的技术配制并可含有用于在制备特殊类型配方时的已知的合适的赋形剂，合适的药物载体和制剂技术可在标准教科书中找到，例如雷明顿制药科学（Remingtons Pharmaceutical Sciences），Mack出版公司，Easten，宾夕法尼亚。
在评价支气管扩张药的活性时，通过腹腔注射或口服将试验化合物给予豚鼠，然后将豚鼠置于组织胺气雾中处理15分钟到4小时。当置于组织胺气雾中时，未给药的动物变得萎陷。试验过程中，观察动物并记录萎陷的时间。然后将观察到的萎陷时间与单用水处理的对照动物作统计学上的比较，通常对照组是长期积累对照的。试验化合物的正确给药剂量一般为腹腔给药LD50的30%。试验中（腹腔给药）使用的一些化合物的特殊剂量如下：
1，4，5，6-四氢-1，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕-二吡唑单盐酸盐;82毫克/公斤。
1，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕-二吡唑;163毫克/公斤。
2，4，5，6-四氢-2，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑;113毫克/公斤。
1，4，5，6-四氢-1，8-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑;41毫克/公斤。
1，6-二氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑;82毫克/公斤。
1，6-二氢-3，8-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑;32毫克/公斤。
4，5，6，7-四氢-7-甲基-1H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑;82毫克/公斤。
4，5，6，7-四氢-3，7-二甲基-1H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑单盐酸盐;110毫克/公斤。
当用上述方法试验时，发现本发明化合物可产生支气管扩张作用。
为了阐明本发明，将介绍下列例子，但在任何方法中都不应将它们看作为局限。
实例1
从90克1，3-环己烷二酮和225毫升N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的混合物将它加热回流90分钟。减压除去过量的溶剂，将残余物在热的乙酸乙酯中研磨得2-二甲氨基亚甲基-1，3-环己烷二酮，为一铁锈色结晶，熔点约114.5～116℃。
实例2
将21.3毫升甲基肼在200毫升甲醇中的溶液慢慢加到冰冷的67克2-二甲氨基亚甲基-1，3-环己烷二酮在600毫升甲醇中的溶液中，将得到的溶液加热回流2小时。减压除去溶剂，残余物用乙醚研磨得1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮，为一棕黄色结晶固体，熔点约88～91℃。
将7.8克苄基肼二盐酸盐、100毫升甲醇和16毫升5N氢氧化钠的混合物慢慢加到冰冷的6.7克2-二甲氨基亚甲基-1，3-环己烷二酮在100毫升甲醇中的溶液中。将该反应混合物加热回流90分钟，减压除去溶剂，残余物用水稀释。得到的粘稠液用二氯甲烷提取几次，合并二氯甲烷提取液，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到一琥珀色油，此油放置时结晶。以这种方法得到的产物为1，5，6，7-四氢-1-苄基-4H-吲唑-4-酮，熔点约55～59℃。
将7.2毫升的肼在50毫升甲醇中的溶液滴加到冰冷的33.3克2-乙酰基-1，3-环己烷二酮在400毫升甲醇中的溶液中，将得到的反应混合物加热回流20小时，减压除去溶剂，残余物用乙醚研磨，得1，5，6，7-四氢-3-甲基-4H-吲唑-4-酮，为一黄色结晶固体，熔点约154～157℃。
将11毫升的甲基肼在50毫升甲醇中的溶液滴加到冰冷的30克2-乙酰基-1，3-环己烷二酮在200毫升甲醇中的溶液中，并将该反应混合物加热回流90分钟。减压除去溶剂，残余物用己烷研磨并冷却，得褐棕黄色固体。将该粗品从甲苯和己烷的混合液中重结晶，得1，5，6，7-四氢-1，3-二甲基-4H-吲唑-4-酮，为一黄色结晶固体，熔点约82.5～84℃。
实例3
将6.2毫升甲基肼在30毫升甲醇中的溶液滴入一冰冷的21克2-乙酰基-1，3-环庚烷二酮在180毫升甲醇的溶液中。将得到的反应混合物加热回流1小时，然后减压除去溶剂。将残余物分配在二氯甲烷和盐水中，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到一黑色油，该油放置时结晶。固体从醚和己烷混合液中重结晶得5，6，7，8-四氢-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮，为一黄色结晶固体，熔点约95～97℃。
将自上述精制中得到的母液减压浓缩，得一黑色油，该油为前述的5，6，7，8-四氢-2-甲基-4（2H）-环庚烷并吡唑酮和1-甲基化合物的60∶40的混合物。将该油（10.4克）在200毫升四氢呋喃中的溶液与3克氢化钠、15毫升甲酸乙酯和2滴乙醇混合并加热回流2小时，然后将它分配在醚和水中。水层用二氯甲烷洗三次，用醚洗一次，然后用稀盐酸酸化到pH5。混合物用二氯甲烷彻底提取，合并有机提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得一黑色油。将该油用300毫升甲醇稀释并滴加1.9毫升肼进行处理，将该溶液在蒸汽浴上加热45分钟，然后减压除去溶剂，得一粘稠的黑色油，将此油溶于200毫升的2-丙醇，混合物用氯化氢乙醇溶液酸化，得一棕色固体。此固体从异丙醇-乙醇中重结晶得4，5，6，8-四氢-8-甲基-1H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑单盐酸盐，为一棕色粉末，约在234～239℃熔融分解。
实例4
将1.3克苄基肼二盐酸盐和2.8毫升5N氢氧化钠在10毫升甲醇中的混合物加到一冰冷的2-二甲氨基亚甲基-1，3-环戊烷二酮在20毫升甲醇中的溶液中。将混合物加热回流2小时，减压浓缩，残余物用二氯甲烷提取数次，合并二氯甲烷提取液，硫酸镁干燥，减压浓缩，得绒毛状的黄色固体。将此固体从甲苯和己烷混合物中重结晶，得2-〔（2-苄基肼并）亚甲基〕-1，3-环戊烷二酮，约在164℃熔融分解。
将上节得到的产物1克，50克4-甲苯磺酸单水合物和200毫升甲苯的混合物加热回流16小时，开始几小时采用一迪安-斯达克（Dean-Sterk）分水器以收集生成的水。回流结束时，减压除去溶剂，残余物在硅胶上进行快速层析（二氯甲烷中含10%甲醇）得淡棕色固体。此固体在硅胶上经第二次快速层析（二氯甲烷中含5%甲醇）被进一步纯化，得1-苄基-5，6-二氢-4（1H）-环戊烷并吡唑酮，熔点约92～93℃。
实例5
将一搅拌着的16.8克1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-引唑-4-酮，6克97%氢化钠，15毫升甲酸乙酯，3滴乙醇和200毫升甲苯的混合物加热回流16小时。然后将混合物冷却并用水提取两次，合并水提取液并用乙醚洗涤。水溶液用5N盐酸酸化到pH接近4，将得到的粘稠液用二氯甲烷提取几次。合并二氯甲烷提取液，硫酸镁干燥，减压浓缩，留下的残余物为黑色油，将此油用50∶50的己烷和乙醚混合物研磨，得1，5，6，7-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4H-吲唑-4-酮，约在93～95℃熔融。
将7.8克1-苄基-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮，2.8克氢化钠（60%矿物油悬浮液），10毫升甲酸乙酯，2滴乙醇和100毫升四氢呋喃的混合物搅拌回流1小时，然后冷却。加入水（300毫升）和100毫升乙醚，并将混合物短时间搅拌。使混合物分层，水层用乙醚洗涤并用浓盐酸酸化到pH约为4。得到的粘稠液用二氯甲烷提取数次，合并有机提取液，硫酸镁干燥，减压浓缩，得1-苄基-1，5，6，7-四氢-5-羟亚甲基-4H-吲唑-4-酮，为一琥珀色油。
用15.2克1，5，6，7-四氢-1，3-二甲基-4H-吲唑-4-酮作为吲唑酮重复上节操作并回流3小时。这样得到的产物是1，5，6，7-四氢-5-羟亚甲基-1，3-二甲基-4H-吲唑-4-酮，为一棕色固体，熔点约108～111.5℃。
用注射器将38毫升2.6N丁基锂的己烷溶液加到13.9毫升的二异丙胺在50毫升无水四氢呋喃的冰冷溶液中。将该混合物冷到-78℃，滴入4.5克1，5，6，7-四氢-3-甲基-4H-吲唑-4-酮溶液。将该混合物于-78℃搅拌30分钟，滴入10毫升甲酸乙酯在30毫升无水四氢呋喃中的溶液。加毕，将该反应温热到0℃并用滴加水（200毫升）来中止反应。将混合物强烈搅拌几分钟后使形成的两层分开，水层用乙醚洗涤，然后用5N盐酸酸化到pH约为4。生成的粘稠液用二氯甲烷提取几次，合并提取液，干燥，减压浓缩，得1，5，6，7-四氢-5-羟亚甲基-3-甲基-4H-吲唑-4-酮，为一褐黄色半固体。
将亚-丁基锂（2.60M己烷溶液23.8毫升）慢慢加到冰冷的8.7毫升N，N-二异丙胺在30毫升无水四氢呋喃中的溶液中。将该溶液在0℃搅拌15分钟并用10.8毫升六甲基磷酰胺处理;然后将它在0℃搅拌15分钟，并冷却到-78℃，滴入5克1，5，6，7-四氢-1，6，6-三甲基-4H-引唑-4-酮在150毫升无水四氢呋喃中的溶液，然后滴加8.9毫升甲酸乙酯。将该反应温热到室温并搅拌20小时，加入150毫升水，将混合物用二氯甲烷提取。水层用盐酸水溶液酸化并用二氯甲烷彻底提取。合并提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩，得一黑色油，该油在放置时结晶。此物质在硅胶上快速层析（二氯甲烷中含10%丙酮），得淡黄色结晶产物。从己烷/甲苯中重结晶得4，5，6，7-四氢-1，6，6-三甲基-4-氧代-1H-引唑-5-羰基醛，熔点约131～132℃。
实例6
将7克5，6，7，8-四氢-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮，2.3克氢化钠（97%），12毫升甲酸乙酯，2滴乙醇和100毫升四氢呋喃的混合物加热回流3小时。然后将该混合物冷却并分配在水和乙醚中，水层用乙醚洗一次并用1N盐酸酸化到pH5。过滤分出生成的白色沉淀，干燥，得5，6，7，8-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮，为一奶油色粉末，熔点约133～135℃。
实例7
将氢化钠（60%矿物油悬浮液1.44克），甲酸乙酯1.46毫升和3滴乙醇一起放在150毫升无水四氢呋喃中，并在室温搅拌30分钟。将4克1-苄基-5，6-二氢-4（1H）-环戊烷并吡唑酮在50毫升无水四氢呋喃中的溶液滴入并将反应混合物加热回流16小时。然后再加入1.44克氢化钠悬浮液和1.46毫升甲酸乙酯，并将反应混合物加热回流2小时。将混合物冷却，用150毫升水稀释，并用乙醚洗涤。水层用盐酸水溶液酸化，过滤收集生成的固体，得1-苄基-5，6-二氢-5-羟亚甲基-4（1H）-环戊烷并吡唑酮，为一棕黄色固体，熔点约171～172℃。
实例8
通过注射器将2.5M正-丁基锂的己烷溶液280毫升加到冰冷97毫升的二异丙基胺在300毫升无水四氢呋喃的溶液中。将该混合物冷到-78℃并加入47.2克1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-引唑-4-酮在180毫升无水四氢呋喃中的溶液。将该反应液于-78℃搅拌20分钟，然后加入29毫升乙酰氯在30毫升无水四氢呋喃中的溶液。将该混合物温热到-15℃并滴加水（120毫升）使反应中止。将得到的混合物强烈搅拌几分钟并加800毫升水稀释，分层，水层用二氯甲烷洗几次，然后水溶液用浓盐酸酸化到pH约4，所生成的粘稠物以二氯甲烷提取几次。合并二氯甲烷提取液以硫酸镁干燥，减压浓缩得到残存的深色油。该油经快速层析（含10%丙酮的二氯甲烷）得到一黄色油，此油静置即结晶。以此方法得到的产品是5-乙酰基-1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-引唑-4-酮，大约在66～72℃熔化。
当使用1，5，6，7-四氢-3-甲基-4H-引唑-4-酮代替1-甲基化合物作为起始原料重复上述程序时，得到的粗产品是一琥珀色油。该油经快速层析（9%2-丙醇的二氯甲烷）得到一油状固体5-乙酰-1，5，6，7-四氢-3-甲基-4H-吲唑-4-酮。
当使用5，6，7，8-四氢-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮代替引唑酮重复上面第一节中的方法时，得到的产品是5-乙酰基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮。
将33克1-苄基-1，5，6，7-四氢-4H-引唑-4-酮在150毫升无水四氢呋喃中的溶液滴加到保持在-78℃的321毫升1.0N双（三甲基硅基）氨化锂在350毫升无水四氢呋喃中的溶液中。该混合物在-78℃搅拌10分钟，然后加入11.4克乙酰氯在120毫升无水四氢呋喃中的溶液。反应混合物按实例第一节中描述的方法操作得到一黄色油5-乙酰基-1-苄基-1，5，6，7-四氢-4H-引唑-4-酮，放置即结晶。
实例9
将9.8毫升二异丙胺慢慢地加到27.0毫升2.6M正丁基锂（在己烷中）在200毫升无水四氢呋喃中的冰冷溶液中。此混合物冷到-78℃，滴入5.5克5，6，7，8-四氢-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮在50毫升无水四氢呋喃中的溶液。该反应液在-78℃搅拌20分钟，然后滴入3.6毫升乙酰氯在25毫升无水四氢呋喃中的溶液。该反应升温到-15℃，滴加100毫升水中止此反应。当加入另外500毫升水时剧烈搅拌所形成的混合物。从混合物中分出水层，用乙醚洗几次，用5N盐酸酸化到大约pH4。所生成的粘稠物以二氯甲烷彻底提取，合并提取液经硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到一粘的黄色固体残余物5-乙酰基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮。
实例10
将3.2毫升甲基肼在30毫升甲醇中的溶液滴加到冰冷的10.5克1，5，6，7-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4H-引唑-4-酮在200毫升甲醇中的溶液中。此反应加热回流3.5小时，然后减压除去溶剂。残余物以乙醚和乙醇的混合物研磨得到一褐色固体粗品，用氯化氢乙醚液酸化。过滤收集生成的黄色沉淀，从乙醇和丙醇的混合物中重结晶得到1，4，5，6-四氢-1，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑单盐酸盐黄色结晶固体，大约在222-226℃熔融分解（51%收率）。此化合物有下列结构式：
实例11
当使用合适的吡唑1，3-二酮和合适的肼重复实例10中描述的一般程序时，得到下列特殊化合物。下面列出的化合物清单也包括处理从反应混合物中得到的粗品的具体方法。
1，4，5，6-四氢-6-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为一褐色结晶固体，在大约242-245℃熔化。在此情况下，粗品用乙醚处理，冷却得到一棕色固体（收率80%），此固体可从2-丙醇重结晶。
1，4，5，6-四氢-3·6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为一戊褐色结晶，在大约184-186℃熔化。最初的粗产品在用乙醚和乙醇研磨时得到一黄色固体（81%收率），此固体可从甲苯重结晶。
1，4，5，6-四氢-8-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为一黄色粉末，在大约224-226.5℃熔化。最初的粗产品经快速层析（含10%甲醇的二氯甲烷）得到产品（64%收率）。
1，4，5，6-四氢-6，8-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕-二吡唑为一浅褐色粉末，在大约212-213℃熔化（71%收率）。最初的粗产品以乙醚处理，冷却得到一褐色固体，可从乙醇和水的混合物中重结晶。
1，4，5，6-四氢-1，6，8-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为褐色结晶，在大约166-167.5℃熔化（53%收率）。最初的粗产品在乙醚中研磨，冷却后得到一褐色固体，从甲苯中重结晶。
1，4，5，6-四氢-1，8-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为一奶油色粉末，在大约174.5-177℃熔化。在此例中，最初的粗产品在温热的乙醚中研磨，然后冷却得到一褐色粉末（53%收率），从甲苯中重结晶。
1，4，5，6-四氢-3，8-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕-二吡唑，在大约257-258℃熔化分解。最初的粗产品在乙醚中研磨得到一黄色粉末（94%收率），从乙醇和水的混合物中重结晶。
1，4，5，6-四氢-4，4，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，在大约232-234℃熔化。最初的粗产品在乙醚中研磨得到褐色结晶（75%收率），从乙酸乙酯重结晶。
6-苄基-1，4，5，6-四氢-1-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑在大约94-97.5℃熔化（68%收率）。在此例中，最初的粗产品经快速层析（含20%丙酮的二氯甲烷）得到所示产品。
6-苄基-1，4，5，6-四氢苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为一黄色结晶，在大约217-219℃熔化。最初的粗产品在乙醚中研磨得到黄色粉末（84%收率），从乙醇和水的混合物重结晶。
6-苄基-1，4，5，-四氢-3-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为一褐色结晶，在大约182-184℃熔化。最初的粗产品在乙醚中研磨得到褐色粉末（79%收率），从甲苯中重结晶。
2，4，5，6-四氢-2，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑为一黄色结晶（60%收率），在大约172-176℃熔化。
实例12
将肼（0.5毫升）慢慢加到3克5，6，7，8-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮的90毫升甲醇温热溶液中。将该反应液加热回流30分钟，减压除去溶剂，残余物以温热的乙醚研磨得到4，5，6，7-四氢-7-甲基-1H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑酮为一褐色粉末，在大约153-155℃熔化。
将4克5-乙酰基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮和0.7毫升肼在50毫升甲醇中的溶液加热回流30分钟，真空除去溶剂。残余物在硅胶上经快速层析（含1%甲醇的二氯甲烷）得到的粗产品为一粘的黄色固体。此固体溶解在2-丙醇中，以氯化氢乙醚溶液酸化此混合物。过滤收集4，5，6，7-四氢-3，7-二甲基-1H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑单盐酸盐（62%收率），为一黄色粉末，在大约277-280℃熔化分解。
1.1毫升甲基肼在20毫升甲醇中的溶液滴加到4克5，6，7，8-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮在130毫升甲醇的冰冷溶液中，将此混合物加热回流2.5小时。减压除去溶剂留下残存的深色油。将此油经快速层析（含7.5%2-丙醇的二氯甲烷）得到4，5，6，7-四氢-1，7-二甲基-1H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，是一黄色结晶固体在大约94-96℃熔化。经层析也得到4，5，6，7-四氢-2，7-二甲基-2H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕-二吡唑，在大约119-121℃熔化。
实例13
将0.59毫升甲基肼在20毫升甲醇中的溶液滴加到2.2克4，5，6，7-四氢-1，6，6-三甲基-4-氧代-1H-吲唑-5-羰基醛在80毫升甲醇中的冰冷溶液中。将此溶液加热回流45分钟，减压除去溶剂。残余物溶解在热甲苯中，冷却得到灰白色结晶，从甲苯重结晶得到2，4，5-四氢-2，4，4，6-四甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，在大约172-173℃熔化。最初的甲苯母液经减压浓缩得到褐色结晶，从甲苯重结晶得到1，4，5，6-四氢-1，4，4，6-四甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，在大约105-108℃熔化。
实例14
将肼（0.07毫升）滴加到0.5克1-苄基-5，6-二氢-5-羟亚甲基-4（1H）-环戊烷并吡唑酮在25毫升甲醇的冰冷溶液中。将该溶液加热回流2小时，然后冷到室温，搅拌16小时。加入另外0.07毫升肼，将此溶液加热回流8小时。减压除去溶剂得到1-苄基-4，7-二氢-1H-环戊烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为一桔红色固体（86%收率）在大约61-72℃熔化。
实例15
制备好6.2克6-苄基-1，4，5，6-四氢-1-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑在大约400毫升液氨中的悬浮液，加入小块金属钠直到兰或兰绿色不褪。然后将此混合物搅拌20分钟，加入大约25克氯化铵。将氨蒸发，残余物以水稀释以二氯甲烷提取几次。合并二氯甲烷提取液，经硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残余物以乙醚研磨得到灰白色粉末（78%收率），从甲苯重结晶得到1，4，5，6-四氢-1-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，在大约180-186℃熔化。
用5.8克6-苄基-1，4，5，6-四氢苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑重复上面的还原程序。将蒸发去氨以后得到的残余物悬浮在水中，边滤分离出的灰色固体，干燥（76%收率）。然后进一步从水中重结晶得到1，4，5，6-四氢苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为白色粉末在大约219-221℃熔化。
此实例第一段中所描述的程序也可用于还原20克6-苄基-1，4，5，6-四氢-3-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑。将蒸发去氨后最初得到的残余物以水稀释，出现的灰白色固体再以过滤分离（97%收率）。此固体从含水乙醇重结晶得到1，4，5，6-四氢-3-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为棕黄色结晶，在大约250-252℃熔化。
实例16
将5.8克1-苄基-4，7-二氢-1H-环戊烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑在150毫升四氢呋喃和300毫升液氨中于-78℃制成溶液。加入小块金属钠（2.8克），将此反应液于-32℃搅拌1.5小时。加入氯化铵（10克），将氨于20分钟内蒸发除去。残存的反应混合物过滤，滤饼以乙醇洗。合并滤液，然后减压浓缩，残余物以乙酸乙酯研磨得到4·7-二氢-1H-环戊烷并〔1，2，-C：3，4-C′〕二吡唑，为一褐色粒状固体（50%收率），在大约180℃熔化分解。
实例17
将14.5克1，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液加到冰冷的搅拌的2.4克氢化钠在50毫升二甲基甲酰胺的悬浮液内。此反应在0℃搅拌20分钟，然后滴加6.3毫升碘甲烷在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液。让此混合物升到室温搅拌2小时。减压蒸发去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配。水层以二氯甲烷彻底提取，合并二氯甲烷提取液，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经快速层析（含7.5%2-丙醇的二氯甲烷）得到粗产品。将此粗混合物溶解在乙醚内，以氯化氢乙醚溶液酸化。所生成的奶油色沉淀从2-丁醇重结晶得到1，4，5，6-四氢-1，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑单盐酸盐，为浅黄色颗粒，大约在252-254℃熔化。
用24.3克1，4，5，6-四氢-6-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑重复上述甲基化程序。粗产品经快速层析（含5%2-丙醇的二氯甲烷）得到2，4，5，6-四氢-2，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为黄色结晶（33%收率）大约在140-145℃熔化。
实例18
将4克1，4，5，6-四氢-6-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑在120毫升萘烷中制成混合物，加入3克5%钯炭。该混合物在氮气压下在195℃加热直到薄层层析显示脱氢反应完全。在此例中，反应时间是18小时，将混合物冷却，过滤。滤饼以已烷洗，然后与甲醇混合。将此混合物搅拌30分钟以后，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物以50∶50己烷∶乙醚研磨得到灰白色粉末（71%（收率）。它经甲苯重结晶得到1，6-二氢-6-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为奶油色结晶在大约180-184.5℃熔化。此化合物有下列结构式：
实例19
当使用合适的四氢苯并二吡唑作为起始原料重复实例18的脱氢程序时，得到下列诸化合物：
1，6-二氢-1，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为无色针状结晶大约在122.5-124℃熔化。最初的粗产品在己烷中研磨得到灰白色粉末（82%收率），然后从甲苯和己烷混合物重结晶。
2，6-二氢-2，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为奶油色片状结晶大约在135-138℃熔化。在此例中，粗产品在己烷中研磨得到灰白色粉末（84%收率），再从甲苯和己烷混合物重结晶。
1，6-二氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为奶油色粉末大约在158.5-162℃熔化。最初的粗产品在乙醚/己烷中研磨得到灰色固体（45%收率），从甲苯重结晶。
1，6-二氢-3，8-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为浅熏衣草色粉末在290℃以上熔化。粗产品在热甲醇中研磨然后冷却得到粉末状产品（70%收率）。
1，6-二氢-8-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为白色粉末大约在249-251℃熔化。最初的粗产品从热甲醇中重结晶得所示产品（72%收率）。
1，6-二氢苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为奶油色结晶，高于290℃熔化分解。在此情况，最初产品是灰色粉末（68%收率），从乙醇和水的混合物中重结晶。
2，6-二氢-2，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为奶油色结晶大约在128-134℃熔化。在此例中，最初的粗产品经快速层析（含7.5%2-丙醇的二氯甲烷）得一灰白色粉末（48%收率），从甲苯重结晶。
1，6-二氢-3-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑大约在277-279.5℃熔化。在此例中，最初得到的粗产品经快速层析（含10%甲醇的二氯甲烷）得一白色粉末（31%收率），从乙酸乙酯和甲苯的混合物中重结晶。
1，6-二氢-1，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为褐色粉末大约在93-96℃熔化。
1，6-二氢-1-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，为奶油色粉末大约在252-255℃熔化。
Claims (16)
1、制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，该法包括将式(Ⅲ)所示的肼与式(Ⅳ)所示的1，3-二酮在-惰性溶剂中加热进行反应，然后(a)可将R3为苄基的产物在液氨中用钠处理得R3为氢的相应产物；(b)当R1或R3为氢时，可将产物在-惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得R1或R3为甲基的相应化合物；(c)当Z′是-CH2CH2-时，将产物用钯炭催化剂脱氢，得Z为-CH2CH-的产物。
式(Ⅰ)中R1、R2、R3和R4分别为氢或甲基，且R1和R3位于它们各自所处环中的一个氮原子上，另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连；虚线表明存在两个共轭双键，该双键的特定位置由R1或R2取代基的位置所决定；Z为-CH=CH-或-[CnH(2n-q)(CH3)q]-，其中n为1、2或3；q为0、1或2；以及CnH(2n-q)为一直链亚烷基；
式(Ⅲ)中R1为氢或甲基；
式(Ⅳ)中R2和R4分别为氢或甲基，R3为氢、甲基或苄基，且R3位于吡唑环内一个氮原子上，另一个氮则以双键与邻近的碳相连；虚线表明存在两个共轭双键，该双键的特定位置由R3取代基的位置来决定；Z′为-[CnH(2n-q)(CH3)q]-，其中n为1、2或3，q为0、1或2。
2、根据权利要求1用于制备式（Ⅴ）所示化合物的方法，该法包括将式（Ⅲ）所示的肼与式（Ⅵ）所示的1，3-二酮在一惰性溶剂中加热进行反应，然后（a）可将R2为苄基的产物在液氨中用钠处理，得相应R2为氢的产物;（b）当R1或R3为氢时，可将产物在一惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得相应R1或R3为甲基的化合物。
式（Ⅴ）中R1、R2、R3和R4分别为氢或甲基，R1和R3位于它们各自所处环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近碳原子相连，该双键的特定位置可由R1或R3取代基的位置来决定;n为1、2或3;
式（Ⅲ）中R1为氢或甲基
式（Ⅵ）中R2和R4分别为氢或甲基，R3为氢、甲基或苄基，且R3位于吡唑环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，且该双键的特定位置由R3取代基的位置所决定;n为1、2或3。
3、根据权利要求1用于制备式（Ⅶ）所示化合物的方法，该法包括将式（Ⅲ）所示的肼与式（Ⅷ）所示的1，3-二酮在一惰性溶剂中加热进行反应，然后（a）可将R3为苄基的产物在液氨中用钠处理，得相应R3为氢的产物;（b）当R1或R3为氢时，可将产物在一惰性溶剂如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得相应R1或R3为甲基的化合物。
式（Ⅶ）中R1、R2、R3和R4分别为氢或甲基，R1和R3位于它们各自所处环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，且该双键的特定位置由R1或R3取代基的位置所决定;
式（Ⅲ）中R1为氢或甲基;
式（Ⅷ）中R2和R4分别为氢或甲基，R3为氢、甲基或苄基，且R3位于吡唑环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，且该双键的特定位置由R3取代基的位置所决定。
4、根据权利要求1制备式（Ⅱ）所示化合物的方法，该法包括将式（Ⅲ）所示的肼与式（Ⅸ）所示的1，3-二酮在一惰性溶剂中加热进行反应，然后（a）可将R3为苄基的产物在液氨中用钠处理，得相应R3为氢的产物;（b）当R1或R3为氢时，可将产物在一惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得相应R1或R3为甲基的化合物。
式（Ⅱ）中R1、R2、R3和R4分别为氢或甲基;
式（Ⅲ）中R1为氢或甲基;
式（Ⅸ）中R2和R4分别为氢或甲基，R3为氢、甲基或苄基，且R3位于吡唑环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连。
5、根据权利要求1用于制备1，4，5，6-四氢-1，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该法包括将1，5，6，7-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4H-吲唑-4-酮与甲基肼在一惰性溶剂中进行反应。
6、根据权利要求1用于制备1，4，5，6-四氢-1，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该法包括将5-乙酰基-1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮在一惰性溶剂中与肼进行反应，得1，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，然后将该产物与氢化钠和碘甲烷反应。
7、根据权利要求1用于制备1，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该法包括将5-乙酰基-1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮在一惰性溶剂中与肼进行反应。
8、根据权利要求1用于制备1，4，5，6-四氢-6-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该法包括将1，5，6，7-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4H-吲唑-4-酮在一惰性溶剂中与肼进行反应。
9、根据权利要求1用于制备1，4，5，6-四氢-3-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该法包括将5-乙酰基-1，5，6，7-四氢-1-苄基-4H-吲唑-4-酮在一惰性溶剂中与肼反应，得6-苄基-1，4，5，6-四氢-3-甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，然后在液氨中用钠处理。
10、根据权利要求1用于制备2，4，5，6-四氢-2，3，6，-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该法包括将5-乙酰基-1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮在一惰性溶剂中与甲基肼进行反应。
11、根据权利要求1用于制备式（Ⅹ）所示化合物的方法，该法包括将式（Ⅲ）所示的肼与式（Ⅺ）所示的1，3-二酮在一惰性溶剂中加热反应，然后（a）可将R3为苄基的产物在液氨中用钠处理，得相应R3为氢的产物;（b）当R1或R3为氢时，可将该产物在一惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得相应R1或R3为甲基的化合物。
式（Ⅹ）中R1、R2、R3和R4分别为氢或甲基，且R1和R3位于它们各自所处环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，且该双键的特定位置由R1或R3取代基的位置所决定;
式（Ⅲ）中R1为氢或甲基;
式（Ⅺ）中R2和R4分别为氢或甲基，R3为氢、甲基或苄基，且R3位于吡唑环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，且该双键的特定位置由取代基R3的位置所决定。
12、根据权利要求1用于制备4，5，6，7-四氢-7-甲基-1H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕-二吡唑的方法，该法包括将5，6，7，8-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮在一惰性溶剂中与肼进行反应。
13、根据权利要求1用于制备4，5，6，7-四氢-2，7-二甲基-2H-环庚烷并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该法包括将5，6，7，8-四氢-5-羟亚甲基-1-甲基-4（1H）-环庚烷并吡唑酮在一惰性溶剂中与甲基肼进行反应。
14、根据权利要求1用于制备式（Ⅻ）所示化合物的方法，该法包括将式（Ⅲ）所示的肼与式（Ⅷ）所示的1，3-二酮在一惰性溶剂中加热进行反应，然后（a）可将R3为苄基的产物在液氨中用钠处理，得相应R3为氢的产物;（b）当R1或R3为氢时，可将产物在一惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中用氢化钠和碘甲烷处理，得相应R1或R3为甲基的化合物;（C）将该产物用钯炭催化剂脱氢。
式（Ⅻ）中R1、R2、R3和R4分别为氢或甲基，且R1和R3位于它们各自环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，且该双键的特定位置由取代基R1或R3的位置所决定;
式（Ⅲ）中R1为氢或甲基;
式（Ⅷ）中R3和R4分别为氢或甲基，R3为氢、甲基或苄基，且R3位于吡唑环内的一个氮原子上，而另一个氮则以双键与邻近的碳原子相连;虚线表明存在两个共轭双键，且该双键的特定位置由取代基R3的位置所决定。
15、根据权利要求1用于制备1，6-二氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该方法包括将5-乙酰基-1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮在一惰性溶剂中与肼反应得1，4，5，6-四氢-3，6-二甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，然后用钯炭催化剂脱氢。
16、根据权利要求1用于制备2，6-二氢-2，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑的方法，该方法包括将5-乙酰基-1，5，6，7-四氢-1-甲基-4H-吲唑-4-酮在一惰性溶剂中与甲基肼反应得2，4，5，6-四氢-2，3，6-三甲基苯并〔1，2-C：3，4-C′〕二吡唑，然后用钯炭催化剂脱氢。
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