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Verfahren zur Herstellung eines leicht wasserlöslichen Khellinderivats
Khellin, der Dimethyläther des 5,8-Dioxy-2-methyl-4',5' : 6,7-furanochromons
nimmt unter den Astbmamitteln wegen seiner coronarerweiternden und spasmolytischen
Eigenschaften eine bevorzugte Stellung ein. Der parenteralen Anwendung dieses Stoffes
steht seine schwere Löslichkeit entgegen.
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Es hat nicht an Versuchen gefehlt, durch Anwen dung von Lösungsvermittlem
- z. B. Theophyllinderivaten ~ Khellin in Lösung zu bringen und damit für Injektionszwecke
brauchbar zu machen. Weiterhin ist versucht worden, durch Umwandlung des Khellins
zu wasserlöslichen Substanzen zu kommen, die bei gleicher pharmakologischer Wirksamkeit
eine parenterale Applikation ermöglichen.
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Diese Versuche wurden jedoch zunächst für aussichtslos gehalten,
weil beim Kheilin keine geeigneten Gruppen zur Einführung von solchen Resten in
das Molekül zur Verfügung stehen, welche eine Wasserlöslichkeit bedingen könnten,
und auch eine Salzbildung des Khellins wegen des mehr neutralen Charakters der Substanz
nur schwer möglich ist (J. K l o s a in »Pharmazie«, Jg. 10, S. 62/63, 1955).
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In der deutschen Patentschrift 924 693 hat F o u rn eau ein Verfahren
beschrieben, nach dem Khellin durch Entmethylieren zunächst in das entsprechende
Chinol umgewandelt, dieses mit einem Halogenid eines niederen tertiären Alkylamins,
gegebenenfalls in Form eines Hydrohalogenids, umgesetzt und der dadurch erhaltene
basische Monoäther in ein wasserlösliches Salz übergeführt wird.
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Die Produkte dieses Verfahrens sind hinreichend wasserlöslich und
weisen die pharmakodynamischen Eigenschaften des Khellins auf; ihre Toxizität soll
kleiner sein als die des Khellins. Durch die Umwandlung des Khellins in sein Chinolderivat
und durch dessen nachfolgende Verätherung sind aber zwei besondere Arbeitsgänge
zur Darstellung eines löslichen Khellinderivates erforderlich.
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Die Erfindung beruht auf der gegenüber dem bekannten Stand der Technik
überraschenden Feststellung, daß man - ohne den Umweg über ein Abwandlungsprodukt
des Khellins zu beschreiten -zu einem leicht wasserlöslichen Khellinderivat gelangt,
wenn man Khellin in einem Lösungsmittel einer Mannich-Aminomethylierungsreaktion
mit Formaldehyd und Piperidin unterwirft.
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Diese Feststellung war insofern überraschend, als es aus Versuchen
zur Aminomethylierung von Chromonen [W h i 1 e y in J. Am. Chem. Soc. 73, 4205,
(1951) und 74, 4326, (1952)] bekannt war, daß in 2-Stellung mit Methyl substituierte
Chromone der Aminomethylierung nach M a n n i c h nicht zugänglich sind oder nur
eine verschwindend kleine Ausbeute ergeben. Die Aminomethylierung von in 2-Stellung
unsubstituierten Chromanonen ist in Journ. of the Indian Chem. Soc., Bd. 34, S.
467 bis 470 (1957) beschrieben und führt zu Mannich-Basen, die in Form ihres Hydrochlorids
in Wasser im Verhältnis 1 g auf 10 cm3 gelöst werden können. Diese Lösungen zersetzen
sich jedoch bereits bei Raumtemperatur bei längerem Stehenlassen unter Abscheidung
unlöslicher Ule. Außerdem mußte angenommen werden, daß auch der annellierte Furanring
des Khellins eine ungünstige Rückwirkung auf die Mannich-Reaktion haben würde.
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Die erfindungsgemäße Reaktion verläuft nach dem folgenden Schema:
| OCH8 0 |
| CH2O, HCI, |
| \0/H, |
| OCH8 |
| OCH 0 |
| HCl |
| CH2-N |
| LOCHS |
| OCH, |
Die Aminomethylierung des Khellins erfolgt in 3-Stellung, wie dies auch bei Aminomethylierungen
von in 2-Stellung unsubstituierten Chromonen bekannt ist.
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Das Verfahrensprodukt fällt als Hydrochlorid beim Erkalten aus.
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Das 3-Piperidinomethylkhellinhydrochlorid übertrifft in seiner Wirksamkeit
die des Khellins und weist eine wesentlich geringere Toxizität auf als das Hydrochlorid
des entsprechenden basischen Khellinchinoläthers, dem es auch in seiner spasmolytischen
und blutdrucksenkenden Wirkung überlegen ist.
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Es zeigt nicht nur eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit, sondern
ist ferner imstande, als Lösungsvermittler für Khellin zu wirken.
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Beispiel 1 13,2g Khellin werden mit einer Mischung aus 4,3 g Piperidin
und 2 g Paraformaldehyd in 100 ml Eisessig versetzt-und 1112 Stunden unter Rückfluß
erhitzt.
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Nach Entfernung des Eisessigs im Vakuum nimmt man den Abdampfrückstand
mit 200 ml Wasser und SO ml n-Salzsäure auf, saugt vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial
ab und engt abermals im Vakuum
ein. Das reine Aminomethylierungsprodukt, nämlich
3-Piperidinomethylkhellin-Hydrochlorid (KPCI), erscheint in derben, schräg abgeschnittenen
Prismen; es schmilzt nach Umlösen aus absolutem Alkohol bei 270"C (unter Zersetzung).
Es löst sich in kaltem Wasser im Verhältnis von etwa 1:1 und hält etwa 5°/Oige Khellinlösungen
stabil. Die Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Khellin, beträgt 12%.
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Beispiel 2 26g Khellin, 12g salzsaures Piperidin, 6g Paraformaldehyd
und 150 ml Dioxan werden unter Rückfluß erhitzt. Nach 3stündigem Kochen scheiden
sich Kristalle ab, die nach dem Erkalten abgesaugt werden. Der Rückstand wird mit
wenig kaltem Isopropanol angerührt. Bei vorsichtigem, aber nachhaltigem Waschen
mit Isopropanol, später mit Aceton, erhält man 12,0 g reines, klar wasserlösliches
Piperidinomethylkhellin-Hydrochlorid.
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Die Mutterlauge vom ersten Absaugen, d. h. ohne die Waschflüssigkeiten
(Isopropanol + Aceton) scheidet beim Stehenlassen über Nacht ein kristallines Produkt
ab, das nach zweitägigem Stehenlassen abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen
wurde.
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Die Ausbeute an trockenem Material, das sich, da der Mischschmelzpunkt
mit Khellin keine Depression ergab, als Khellin erwies, betrug 7,2 g, F. 151"C.
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Bei einem Umsatz von 18,8 g Khellin (26 bis 7,2 g) sollten theoretisch
28,48 g KPCI entstehen. Da 12,00 g KPCI erhalten wurden, beträgt die Reinausbeute
42,12°/o KPCI, bezogen auf umgesetztes Material.