DE3004756A1

DE3004756A1 - Furochromone und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3004756A1
Application number: DE19803004756
Authority: DE
Inventors: Ronald Bruce Gammill
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1979-02-13
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1980-08-21
Also published as: BE881707A; FR2449091B1; JPS55111487A; IT8047792A0; IT1165553B; SE8001008L; GB2043059A; AU5486580A; AU529561B2; CH645376A5; GB2043059B; FR2449091A1; NL8000861A

Description

3004758

Henkel, Kern, Feiler fr Hänzel Patentanwälte

Registered Representatives

before the

European Patent Office

Möhlstraße 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

TOC 3560-F - Dr.F/rm "fi. FEB. m

THE UPJOHN COMPANY
Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Furochromone und diese enthaltende Arzneimittel

0034/0704

■/■ι.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Purochromone, ihre Verwendung in Arzneimitteln und neue Verfahren zu ihrer Herstellung.

Insbesondere macht die Erfindung von einem bekannten pharmakologischen Mittel, dem auch als "Visamin" bekannten "Khellin" und von strukturverwandten antiatherogenen Furochromonen Gebrauch. In chemischer Hinsicht stellt Khellin ein Furochromon dar. Die Purochromone lassen sich in der Regel durch die Formel:

kennzeichnen. Das Khellin ist ein Furochromon der Formel:

H₃CO 0

und wird trivial als 7-Methyl-4_f9-dimethoxyfurochromon bezeichnet. Khellin und verwandte Furochromone sind natürlich vorkommende Substanzen, die seit Jahrhunderten in Rohform als phannakologische Mittel eingenommen wurden.

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Khellin stellt einen Extrakt der Pflanze Ammi visnaga dar. Diese Pflanze wächst wild in östlichen Mittelmeerländern. Neben Khellin liefert Ammi visnaga mindestens noch drei weitere bekannte und charakterisierte Furochromone, nämlich Visnagin der Formel:

H₃CO

III

Khellinin der Formel:

H₃CO

CH₂OH

und Ammiol der Formel:

H₃CO

H₂OH

Die Verbindung der Formel III wird trivial als 7-Methyl-4-methoxyfurochromon, die Verbindung der Formel IV trivial

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als T-Glucoyloxymei&yl^-methoxyfurochromon, die Verbindung der Formel XIV trivial als 7-Hydroxymethyl-4,9-dimethoxyfurochromon und die Verbindimg der Formel V trivial als 7-Hydroxymethyl-4,9-dimethoxyfurochromon bezeichnet.

In Ammi visnaga sind Khellinin und Khellin üblicherweise in etwa äquimolaren Mengen vorhanden. Visnagin und Ammiol kommen lediglich in untergeordneter Menge bzw. als nichtsignifikante Bestandteile vor. Darüber hinaus wird berichtet, daß Khellinin ungeachtet der verschiedensten Therapiemöglichkeiten für Khellin ohne therapeutisches Interesse ist (vgl. beispielsweise G.V. Anrep und Mitarbeiter in "American Heart Journal", Band 37, Seiten 531 bis 542 (1949) «The coronary Vasodilator Action of Khellin"). Anrep und Mitarbeiter berichten auch darüber, daß die biologische Wirksamkeit von Visnagin in etwa der von Khellin ähnelt und daß Khellinin etwas weniger wirksam ist als Khellin.

Wie bereits angedeutet, besitzt Khellin die verschiedensten pharmakologisehen Wirkungen, so daß diese Verbindung auf zahlreichen pharmakologischen Einsatzgebieten Verwendung findet. Eine diesbezügliche Zusammenfassung der Chemie und physiologischen Wirkung khellinverwandter Produkte findet sich bei CP. Huttrer und Mitarbeitern in "Chem. Revs.", Band 48, Seiten 543 bis 579 (1951) und E. Aubertin in "J. Med. Bordeaux", Band 127, Seiten 8I9 bis 823 (1950).

Eine Hauptwirkung von Khellin besteht in seiner Fähigkeit zur Entspannung von glattem Muskelgewebe. Insbesondere ist Khellin dafür bekannt, daß es ein starker Dilator für Koronarblutgefäße ist. Diese starke koronare Vasodilatorak-

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tivität von Khellin befähigt die Verbindung zur Behandlung von Angina pectoris und anderen durch Koronararterien-Insuffizienz gekennzeichneten Erkrankungen. Bezüglich der Verwendungsmöglichkeit von Khellin bei der Behandlung solcher Erkrankungen vgl. H.L. Osher und Mitarbeiter in "The New England Journal of Medicine", Band 244, Seite 315 (1951) "Khellin in the Treatment of Angin· Pectoris". M.M. Best und Mitarbeiter berichten in "J. Med. Sei.", Band 222, Seiten 35 bis 39 (1951) über die Wirksamkeit von enterisch beschichtetem Khellin bei Koronararterien-Insuffizienz. Die Fähigkeit von Khellin zur Entspannung der glatten Muskulatur erstreckt sich auch auf die glatte Gastrοintestinalmuskulatur. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, daß es peristaltische Bewegungen inhibiert, so daß es offensichtlich gegen Durchfall wirksam ist (vgl. Ramond-Hamet "Compt. Rend.", Band 238, Seiten 1624 bis 1626 (1954)). Ferner dürfte sich Khellin auch zur Behandlung von Gastrointestinalbeschwerden mit krampfartigen Komponenten eignen (vgl. G.V. Anrep und Mitarbeiter aaO). Über die krampflösende Wirkung von Khellin auf die Harnröhre berichten G. Colombo und Mitarbeiter in "Arch. Sei. Med.", Band 97, Seite 71 (1954) und W. Monlorse und Mitarbeiter in "Presse Med.", Band 63, Seite 81 (1955).

Die krampflösende Wirkung von Khellin erstreckt sich auch auf die glatte Bronchialmuskulatur, so daß sich Khellin zur Behandlung von Asthma und anderen auf Sauerstoffmangel zurückzuführenden Lungenerkrankungen (vgl. E.N. Silber und Mitarbeiter "The Effect of Khellin on Cardio-Pulmonary Function in Chronic Pulmonary Disease", veröffentlicht 1951 und "G.V. Anrep und Mitarbeiter in "Therapeu-

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■/-

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tic Uses of Khellin" in »The Lancet», 26. April 1947, Seiten 557 bis 558) eignet.

H. Jordan berichtet in "Arzneimittelforschung", Band 8, Seiten 141 bis 143 (1958) über eine blutdrucksenkende Wirkung bei Menschen. Ein weiterer Bericht über die blutdrucksenkende Wirkung von Khellin findet sich bei C. Lian und Mitarbeitern in "Acta. Cardiol." (Brüssel), Band 5, Seiten bis 388 (1950). Bezüglich der insgesamt auf das Herz ausgeübten Wirksamkeit soll Khellin eine herzdepressive Wirksamkeit, Khellinin dagegen eine herzstimulierende Wirksamkeit ausüben (vgl. K. Samaan und Mitarbeiter "J. Roy. Egypt Med. Assoc", Band 33, Seite 953 (1950) und "J. Pharm. Pharmacol.", Band 1, Seiten 538 bis 544 (1949)).

Neben seiner bereits genannten Wirkung auf die glatte gastrointestinale Muskulatur soll Khellin auch als Mittel gegen die Magensaftbildung und gegen Magen/Darm-Geschwüre verwendbar sein (vgl. M.J. Hans und Mitarbeiter in "Compt. Rend. Soc. Biol.», Band 150, Seiten 1806 bis 18Θ7 (1956) und Band 150, Seiten 598 bis 599 (1956)).

Es wird auch noch über zahlreiche andere Eigenschaften von Khellin berichtet, so z.B. über seine anthelmintische Aktivität (vgl. O.T. Boytop "Folia Pharm." (Türkei), Band 1, Seiten 48 und 49 (1949)), seine auf das Zentralnervensystem gerichtete Senkungsaktivität (depressant activity) (vgl. G. Chen, in "Proc. Soc. Expetl. Biol. Med.", Band 78, Seiten 306 bis 307 (1951)), seine cytostatische Aktivität (vgl. CA. Apfsel in "Deutsche Medizinische Wochenschrift", Band 80, Seiten 414 bis 416 (1955)) und seine

*) und Bd. 7, Seiten 82 - 85 (1958)

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y-

spermatötende Wirksamkeit (vgl. V.R. Swayne und Mitarbeiter in "Aman. J. Pharm.", Band 125, Seiten 295 bis 298 (1953)).

Bei Säugetieren und Menschen auftretende AtheroSklerose ist durch Ablagerung von atherosklerotischen Belägen auf Arterienwänden gekennzeichnet. Obwohl Atherosklerose zahlreiche verschiedene Erscheinungsbilder und Folgen zeigt, sind typische Folgeerscheinungen atherosklerotischer Erkrankungen Angina pectoris, Herzinfarkt, Schlaganfall und vorübergehende zerebrale ischämische Anfälle. Andere Formen atherosklerotischer Erkrankungen umfassen bestimmte periphere Gefäßerkrankungen und andere Ischämien (z.B. Darmischämien und renale Ischämien).

Die Medizin hat nun erkannt, daß bestimmte Formen von Atherosklerose verhindert werden können oder reversibel sind. Zur Verhinderung oder Rückbildung von Atherosklerose fähige Mittel werden als Mittel mit antiatheroskierotischer Aktivität bezeichnet. Da Serumlipide bekanntermaßen mit einer Atherogenese in Verbindung stehen, besteht eine wichtige Klasse von antiatherosklerotischen Mitteln in solchen mit Serumlipid modifizierender Wirkung. Zu einer Atherogenese beitragende Serumlipide sind Serumcholesterin, Serumtriglyceride und Serumlipoproteine.

Bezüglich der Serumlipoproteine gibt es mindestens drei verschiedene Substanzklassen, nämlich hochdichte Lipoproteine (HDL), niedrigdichte Lipoproteine (LDL) und sehr niedrigdichte Lipoproteine (VLDL). Die hochdichten Lipoproteine werden oftmals als a-Lipoproteine, die niedrig-

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dichten und sehr niedrigdichten Lipoproteine als ß-Lipoproteine bezeichnet. Es wird angenommen, daß eine Erhöhung der Gehalte an hochdichten Lipoproteinen (Hyper-a-Lipoproteinämie-Aktivität) eine direkte antiatherosklerotische Wirkung ausübt (vgl. R.P. Eaton in "J. Chron. Dis.", Band 31, Seiten 131 bis 135 (1978)). Im Gegensatz dazu besitzen Mittel, die im Serum vorhandene niedrigdichte und sehr niedrigdichte Lipoproteine vermindern (Hypo-ß-Lipoproteinämie-Mittel) auch eine antiatherogene Wirkung (vgl. M.D. Haust in "Adv. Exp. Med. Biol.", Band 43, Seiten 35 bis 57 (1974) "Reaction Patterns of Intimal Mesenchyme to Injury and Repair in Atherosclerosis"). Letzterer Autor nimmt an, daß in Serum vorhandende niedrigdichte Lipoproteine einen Faktor bei der Bildung (krankhafter) ahterosklerotischer Veränderungen bilden.

Zur Ermittlung einer antiatherogenen Aktivität wurden bereits zahlreiche Tiermodelle entwickelt. Die Hauptmodelle sind Modelle zur Ermittlung einer Hypo-ß-Lipoproteinämie-Aktivität bei Ratten, einer antiatheroskierotischen Aktivität bei japanischen Wachteln und eine lipoproteinmodifizierende Aktivität bei Affen. Eine Versuchsbeschreibung des hypo-ß-lipoproteinämischen Rattenmodells findet sich bei P.E. Schurr und Mitarbeitern in "Adv. Exp. Med. Biol.", 67 "High Volume Screening Procedure for Hypo-ß-lipoproteinemia Activity in Rats" - Atherosclerotic Drug Discovery, Seiten 215 bis 229, Plenum Press (1975). Bezüglich des japanischen Wachtelmodells siehe C.E. Day und Mitarbeiter in "Laboratory Animal Science", Band 27, Seiten 817 bis 821 (1977) "Utility of a Selected Line (SEA) of the Japanese Quail (Coturnic Coturnix japonica) for the Discovery of New Anti-Atherosclerosis Drugs".

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Ein geeignetes Primatenmodell zum Testen einer antiatheroskierotischen Aktivität chemischer Verbindungen findet man bei Cynomolgus-Affen. Bei diesen Tieren lassen sich die Grundlinienwerte für sehr niedrigdichte, niedrigdichte und hochdichte Lipoproteine über eine mehrere Wochen dauernde Diätsteuerung und tägliche Plasmaprobenentnahme ermitteln. Nach Festlegung der Kontrollwerte werden die Wirkungen der Arzneimittelbehandlung getestet, indem eine ähnliche Zeit lang (beispielsweise 2 Wochen lang) gegebene Dosisreihen von Testverbindungen mittels "gavage" verabreicht werden.

4,9-Dimethoxyfurochromone sind bekannt. Solche bekannte Verbindungen sind beispielsweise die 7-Äthyl-, 7-Phenyl-, 7-Propyl- und 7-Äthoxycarbonylanalogen (vgl. A. Shonberg und Mitarbeiter in "JACS", Band 72, Seiten 1611 bis 1617 (1950)), die 7-lf-Pyridylanalogen (vgl. A. Shonberg in "JACS", Band 77, Seite 5439 (1955)), die 7-Furanylanalogen (vgl. C. Musante und Mitarbeiter in "Pharmacol. (Pavie) Ed. Sei.", Band 15, Seiten 81 bis 94 (1960)), die 7-Carboxyaldehydanalogen (vgl. A. Mustafa und Mitarbeiter in "J. Org. Chem.", Band 26, Seite 86 (1961)). Auch 6-substituierte 4,9-Dimethoxyfurochromone sind bekannt (vgl. beispielsweise Hamed, Abu-Schady "UAR J. Pharm. Sei.", Band 11, Seite 283 (1970)).

.Weiterhin sind 4-Methoxy-7-aminomethylenfurochromone bekannt (vgl. H. Abm-Shady und Mitarbeiter in "J. Pharm. BeIg.", Band 33, Seite 397 (1978)).

Wie bereits ausgeführt, gibt es für Khellin und verwandte Substanzen zahlreiche bekannte pharmakologische Anwendungsgebiete. Es gibt auch bereits, wie angedeutet, zahlreiche Khellinanaloge, insbesondere Halogenfurochromon-

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analoge. Bei diesen Halogenfurochromonen handelt es sich jedoch immer um 6-Chlormethyl- oder 6-JodmethyIfurochromone (vgl. Hamed, Abu-Shadz "UAR J. Pharm. Sei.", Band 11, Seite 283 (197O)). Andere Halogenfurochromone sind 6,7-Dihalogen-6,7-dihydrofurochromone (vgl. L. Fabbrini in "Ann. Chim. " (Rom), Band 46, Seite 130 (1956)).

Erfindungsgemäß läßt sich nun bei an atherosklerotischen Erkrankungen leidenden oder für eine Entwicklung solcher Erkrankungen anfälligen Säugetieren und Menschen eine atherogene Hyperlipoproteinämie behandeln oder verhindern ₉ indem man dem betreffenden Säugetier oder Menschen systemisch eine (bestimmte) Menge eines khellinverwandten Produkts, das sich zur merklichen Verminderung des Spiegels an atherogenen Serumlipoproteinen eignet, verabreicht. Durch systemische Verabreichung einer (bestimmten) Menge eines khellinverwandten Produkts, das eine merkliche Verringerung der Spiegel an atherogenen Serumlipoproteinen oder eine selektive Erhöhung der Spiegel an antiatherogenen Serumlipoproteinen bewirkt, an solche Säugetiere oder Menschen lassen sich bei diesen (krankhafte) atherosklerotische Veränderungen wieder rückgängig machen. Dasselbe gilt für eine Behandlung von Säugetieren oder Menschen, die an atheroskierotischen Erkrankungen leiden oder für eine Entwicklung solcher Erkrankungen anfällig sind. Schließlich läßt sich erfindungsgemäß durch systemische Verabreichung einer (bestimmten) Menge eines khellinverwandten Produkts, das eine signifikante Erhöhung der Spiegel an antiatherogenen Serumlipoproteinen bewirkt, an Säugetiere oder Menschen, die an atheroskierotischen Erkrankungen leiden oder für eine Entwicklung solcher Erkrankungen anfällig sind, eine atherogene Hypolipoproeinämie behandeln oder verhindern.

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Bei den erfindungsgemäß zu dem genannten Zweck eingesetzten khellinverwandten Produkten handelt es sich um Furochromone der Formel:

VI

worin bedeuten:

einen Rest der Formel -CH=CR₁₃-, in welchem PL, für einen Isopropyl-, Alkyl- mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethyl- mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethylmit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Ehenoxymethyl-, Phenylthiomethyl-, durch (ein) Chlor- oder Fluoratom(e) oder (einen) Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom (en) substituierten Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formeln -CH₂-S-R₁₀, -CH₂SO-R₁₀ oder -CH₂-SO₂-R₁₀ mit R₁₀ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel -CHpNRgRq, worin Rg und Rq, die gleich oder verschieden sein können, einzeln Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) oder Arylreste mit 6 bis einschließlich 12 Kohlen-

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stoffatomen oder Rg und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Aminring mit 2 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen und 0, 1 oder 2 zusätzlichen Heteroatom (en) darstellen, wobei gilt, daß der heterocyclische Aminring 4 bis 8 Ringatome aufweist, das (die) zusätzliche(n) Heteroatom(e) aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bestehen, der heterocyclische Aminring gegebenenfalls durch (einen) Alkylmit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Alkylthiomethyl- oder Alkoxymethyl- mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Ehenylrest(e) substituiert ist und ferner, daß R^, nur dann einem Rest der Formel -CH₂NRqRq entspricht, wenn der Rest R^ einen Methoxyrest bedeutet, steht, einen Rest der Formel -CX=CR₁^-, worin R^ für ein Wasserstoffatorn, einen Alkyl- mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en), Alkoxymethyl- mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Fhenoxymethyl-, Phenylthiomethyl- oder durch (ein) Chlor- oder Fluoratom(e) oder (einen) Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) substituierten Ehenoxymethyl- oder Ehenylthiomethyl- oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen steht, einen Rest der Formel -CR₁₁=C(CH,)-, worin R₁₁ einem Rest der Formeln -CH₂SR₁₀, -CH₂SOR₁₀ oder

mit R₁₀ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) entspricht,

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einen Rest der Formel -CH₂-CHR₁^ worin R₁^ die angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Rest der Formel -CHR₁ „-, worin R₁₇ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en) steht;

einer der Reste R, oder Rr einen Methoxyrest und der andere einen Methoxyrest oder ein Wasserstoffatom;

X ein Chlor-, Jod- oder Bromatom und

und R₂₁ zusammen einen Oxorest oder einer der Reste R₂₀ und R₂₁ einen Hydroxylrest und der andere ein Wasserstoffatom, wobei gilt, daß R₂₀ und R₂₁ zusammen lediglich dann einen Oxorest darstellen, wenn A eine von -CH₂-CHR₁^ verschiedene Bedeutung besitzt, und einer der Reste R₂₀ und R₂₁ lediglich dann einen Hydroxylrest darstellt, wenn A eine von - verschiedene Bedeutung besitzt,

und die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze im Falle, daß R₁, die Bedeutung eines Restes -CH₂NRqRq besitzt.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich, wenn A in Formel VI für einen Rest der Formel -CH=CR₁,-steht, um 7-substituierte Furochromone der Formel VII, wenn A in der Formel VI für einen Rest der Formel -CX= steht, um 6-Halogenfurochromone der Formel VIII, wenn A in der Formel VI für einen Rest der Formel -CR₁₁=C(CH₃)-steht, um 6-S-substituierte Furochromone der Formel IX, wenn A in Formel VI für einen Rest der Formel -CH₂-CHR₁^ steht, um 5-Hydroxy-6,7-dihydrofurochromone der Formel X und, wenn A in Formel VI für einen Rest der Formel steht, um Benzodifurane der Formel XI.

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VII

VIII

IX

R₃ O

XI

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Die neuen Furochromone der Formel VI und die khellinverwandten Produkte aus Ammi visnaga zeichnen sich sämtliche durch, eine ausgeprägte antiathefogene Aktivität aus, so daß sich diese Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Atherosklerose, athoerogener Hyperlipoproteinämie (z.B. Hypo-ß-Lipoproteinämie) und atherogener Hypolipoproteinämie (z.B. Hypo-a-Lipoproteinämie) sowie deren ungünstigen Folgeerscheinungen eignen. Obwohl diese Verbindungen ihre wertvolle pharmakologische Aktivität sowohl bei Säugetieren als auch Nicht-Säugetieren zur Geltung bringen, sollen diese Verbindungen vornehmlich bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, zum Einsatz gelangen.

Bei den für atherosklerotische Erkrankungen und deren widrige Folgeerscheinungen anfälligen Säugetieren und Menschen handelt es sich insbesondere um physikalisch asymptomatische Patienten, bei denen sich ein oder mehrere Risikofaktor (en), die einen bekanntlich für die Krankheitsentwicklung prädisponieren, manifestiert (manifestieren). Solche Risikofaktoren sind hohe Serumcholesterin- und Serumtriglyceridspiegel, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Diabetes und genetische Prädisposition. Säugetiere und Menschen, bei denen sich zwei oder mehrere derartige Risikofaktoren manifestieren, werden für für atherosklerotische Erkrankungen besonders anfällig gehalten.

Die khellinverwandten Produkte und Furochromone der Formel VI zeigen sämtliche eine deutlich ausgeprägte orale pharmakologische Aktivität. Folglich werden diese Verbindungen bei dem erfindungsgemäßen Gebrauch zur syste-

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mischen Verabreichung vorzugsweise oral verabreicht. Dies kann entweder mit üblichen oralen Dosierungsformen oder durch Vermischen mit Nahrungs- oder Futtermitteln geschehen. Andererseits können diese Verbindungen jedoch auch nach anderen üblichen Verabreichungsrouten für eine systemische Aktivität verabreicht werden. Solche andere Verabreichungsrouten sind beispielsweise eine rektale, vaginale, subkutane, intravenöse und ähnliche Verabreichungsform.

Bei Menschen besteht die bevorzugte Verabreichungsform in einer oralen Verabreichung von beispielsweise Kapseln oder Tabletten mit dem khellinverwandten Produkt oder Furochromon der Formel VI. Verfahren zur Zubereitung solcher oraler Dosierungsformen sind bekannt (vgl. die in den angegebenen Literaturstellen genannten Khellinrezepturen).

Damit die antiatherogen wirkenden Verbindungen gemäß der Erfindung ihre geschilderte pharmakologische Aktivität entfalten können, müssen die zu behandelnden Patienten oder Säugetiere von Zeit zu Zeit solche Dosen des khellinverwandten Produkts oder Furochromons der Formel VI erhalten, daß eine wirksame Verminderung atherogener Serumlipoproteine, beispielsweise von ß-Lipoproteinen, oder eine selektive Erhöhung der Gehalte an antiatherogenen Serumlipoproteinen, z.B. eine Erhöhung der a-Lipoproteine bei gleichzeitiger Unterdrückung oder zumindest Nicht-Beeinflussung der ß-Lipoproteinspiegel, erreicht wird. Solche wirksame Dosen lassen sich nach bekannten Maßnahmen ermitteln. So können beispielsweise zunächst geringe tägliche Dosen des khellinverwandten Produkts oder Furochromons der Formel VI (beispielsweise 50 bis 100 mg) und dann höhere Folgedosen bis zu einer günstigen Beeinflussung der Gehalte an

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atherogenen bzw. antiatherogenen Serumlipoproteine verabreicht werden. Nach dieser Vorschrift wird eine solche Verbindung zunächst in einer Dosis von etwa 50 mg pro Patient pro Tag und dann in steigenden Dosen bis zu etwa 200 mg pro Patient und Tag verabreicht. Im Falle, daß das antiatherogene Ansprechen bei einem mit 200 mg pro Tag zu behandelnden Patienten noch unzureichend ist, können, sofern der Patient eine Dosiserhöhung noch toleriert, auch höhere Dosen gegeben werden.

Die bevorzugte Dosierungsvorschrift ist die Gabe einer täglichen Einzeldosis an Patienten. Zur Gewährleistung gleichmäßigerer Serumgehalte an dem Wirkstoff werden vorzugsweise auch mehrere Dosen pro Tag (bis zu 4 bis 6 Dosen pro Tag) gegeben. Wenn 4 tägliche Dosen verabreicht werden sollen, kann jede Einzeldosis etwa 50 mg pro Patient pro Dosis (200 bis 300 mg pro Patient pro Dosis) oder, ^e nach der Toleranz, auch mehr Wirkstoff verabreicht werden.

Ähnliche Dosisvorschriften gibt es für die Behandlung von Säugetieren, z.B. 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Bei den beschriebenen khellinverwandten Produkten handelt es sich um antiatherosklerotisch aktive Substanzen von Ammi visnaga (hierbei handelt es sich insbesondere um die Verbindungen der Formeln II bis V).

Die neuen, in 7-Stellung substituierten Furochromone der Formel VII sind am C-7 durch den Rest R₁₃ substituiert. Der Rest R₁₅ entspricht vorzugsweise dem Rest R₁^ und einem Rest der Formel -CH

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Die neuen 6-Halogenfurochromone der Formel VIII enthalten anstelle des Wasserstoffatoms am C-6 der Khellingrundstruktur ein Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatom als Substituenten. Gegebenenfalls können diese 6-Halogenfurochromone auch am C-7 durch den Rest R₁^, beispielsweise einen Alkyl-, Alkoxymethyl-, Alkylthiomethyl-, Trifluormethyl-, Phenoxymethyl-, Phenylthiomethyl- oder Cycloalkylrest, substituiert sein. Von den verschiedenen Substituenten R₁ ^ werden als Substituenten das Wasserstoffatom oder kurzkettige Alkyl-, insbesondere Methyl-, Methoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Trifluormethyl-, Phenoxymethyl-, Phenylthiomethyl- oder Hydroxymethylreste, insbesondere das Wasserstoff atom oder der Methylrest, bevorzugt.

Die neuen 6-S-substituierten Furochromone der Formel IX sind am C-6 durch einen Rest R₁.,, nämlich einen Alkyl thiomethyl-, Alkylsulfinylmethyl- oder Alkylsulfonylmethylrest, substituiert. Der bevorzugte Substituent R₁₁ ist der Methyl thiomethylrest.

Die S-Hydroxy-ö^-dihydro-furochromone der Formel X sind am C-7 durch den Rest R₁^ der angegebenen Definition substituiert .

Die Benzodifurane der Formel XI sind am C-6 durch den Rest R₁7, nämlich ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, substituiert. Der bevorzugte Substituent R₁7 ist das Wasserstoff atom.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom (en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-.oder Octylreste oder deren Isomere.

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Beispiele für Alkoxymethylreste mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen sind Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Butoxymethyl-, Pentoxymethyl-, Hexoxymethyl- oder Heptoxymethylreste und deren Isomere.

Beispiele für Alkylthiomethylreste sind Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Propylthiomethyl-, Butylthiomethyl-, Pentylthiomethyl-, Hexylthiomethyl- oder Heptylthiomethylreste.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen'sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclodecylreste.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylreste und deren Isomere.

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Propylreste oder deren Isomere.

Beispiele für Arylreste mit 6 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen sind Phenyl-, α-Naphthyl-, ß-Naphthyl-, m-Methylphenyl- oder p-Trifluormethylphenylreste.

Beispiele für heterocyclische Amine entsprechend den heterocyclischen Aminringen -NRgRg sind:

Thiazolidin,
3-Piperidinmethanol,
2-Piperidinmethanol,
Piperadinsäure,

030034/070/*

3-Piperidinäthanol, 2-Piperidinäthanol, 1-Piperazinpropanol, p-Piperazinoacetoxyphenon, 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-Phenylpiperidin, Prolin,

3-Pyrolidinol, Tetrahydrofurfurylamin, Pyrrolidimethanol, 3-Pyrrolin, Thiazolidin-4-carbonsäure, Thiomorpholin, Nipecstamid, Morpholin,

2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, N-Methylpiperazin und 1-Methylhomopiperazin.

Die Reaktionsschemata A bis F beschreiben Verfahren, nach denen sich die neuen Furochromone der Formel VI herstellen lassen. In den Reaktionsschemata besitzen die Reste X, R₃, R^, R₈, Rg, R₁₀, R₁₁, R₁₃, R_iZf und R^ die angegebene Bedeutung.

Die verschiedenen neuen 6-Halogenfurochromone einschließlich von deren Zwischenprodukten erhält man sämtliche nach Verfahren gemäß den Reaktionsschemata A und B. In diesen Reaktionsschemata entspricht R^p dem Rest R₁,oder R₁A, ^er ist jedoch von Wasserstoff verschieden. X steht für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.

030Ö34/Q7GA

- y.

ReaktionsBChyna A R₃ 0

CH₃

OH

R₃ 0 0

XXI

XXII XXIII

XXIV XXV

XXVI

Ö30034/Q7CU

Wie aus dem Reaktionsschema A hervorgeht, wird eine Verbindung der Formel XXI, nämlich Khellin oder 4- oder 9-Desmethoxykhellin, durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen in ein Methylketon der Formel XXII überführt. Bei dieser Umwandlung entsprechend üblichen bekannten Verfahren (beispielsweise E. Späth und W. Gruber in "Chem. Ber.", Band 71, Seite 106 (1938)) wird z.B. wäßriges Kaliumhydroxid bei erhöhter Temperatur zum Einsatz gebracht.

Danach wird das Benzofuranol der Formel XXII durch Claisen-Kondensation mit einem Carbonsäureester, dessen Carbonsäurerest der Ketogruppe am Produkt der Formel XXIII entspricht, in das ß-Diketon der Formel XXIII überführt. Folglich wird bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXIII ein Carbonsäureester der Formel R^COORp mit R^ gleich dem Esterrest, vorzugsweise einem einfachen Alkylesterrest, z.B. einem Methyl- oder Äthylesterrest, verwendet. Die Reaktion verläuft in üblicher bekannter Weise in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließender Behandlung mit alkoholischer Salzsäure. Vorzugsweise werden 3 oder 4 Äquivalente Natriumhydrid und 2 bis 3 Äquivalente Carbonsäureester pro Äquivalent Ausgangsmaterial der Formel XXII verwendet. Die Umsetzung wird in der zum Löslichmachen der Reaktionsteilnehmer erforderlichen Mindestmenge an organischem Lösungsmittel durchgeführt. Üblicherweise wird ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, verwendet. Bei der Herstellung des Produkts der Formel XXIII mit einem Rest R₁₂* ^{der von einem} niedrigmolekularen, sterisch kleinen Rest verschieden ist, wird jedoch der Ester (R₁PCOORp) selbst als Reaktionsverdünnungsmittel verwendet.

$30034/0704

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XXIV wird das Zwischenprodukt der Formel XXIII üblicherweise nicht isoliert, sondern stattdessen direkt einer säurekatalysierten cyclisierenden Wasserabspaltung unter Bildung eines Furochromons der Formel XXIV unterworfen. Diese cyclisierende Wasserabspaltung verläuft üblicherweise in Gegenwart einer Mineralsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. in methanolischer Salzsäure. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXIV mit R₁₂ gleich einem Trifluormethylrest werden als Reaktionsverdünnungsmittel vorzugsweise die chlorierten Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, verwendet.

Danach wird die Verbindung der Formel XXV aus der Verbindung der Formel XXIV durch Entcyclisierung mit Pyrrolidin hergestellt. Die Umsetzung verläuft in Gegenwart mehrerer Äquivalente Pyrrolidin pro Äquivalent Verbindung der Formel XXIV bei erhöhter Temperatur, z.B. Rückflußtemperatur von Methanol.

Gegebenenfalls wird die Verbindung der Formel XXIII nach Verfahren und unter Verwendung von Reaktionsteilnehmern, wie sie bei der Umsetzung der Verbindung der Formel XXIV zu der Verbindung der Formel XXV angewandt bzw. verwendet wurden, direkt in eine Verbindung der Formel XXV überführt. Diese gegebenenfalls-Maßnahme wird lediglich dann bevorzugt, wenn es sich bei dem Rest R₁₂ um einen sterisch sperrigen Rest handelt.

Danach wird das halogenierte Produkt der Formel XXVI gewonnen, indem man zunächst die Verbindung der Formel XXV durch Zusatz von molekularem Halogen, z.B. Brom in Chloroform, halogeniert und danach hydrolysiert. Hierbei erhält

030034/0704

- f-

man ein 6-Halogenfurochromon der Formel XXVI. Bei der Halogenierung können auch andere übliche Halogenlieferanten,
z.B. positive Halogenlieferanten, wie Hypochlorite, verwendet werden. Bei letzterer Umsetzung bewirkt der Zusatz von Wasser zu dem halogenierten Produkt die gewünschte Hydrolyse und Cyclodehydration.

Wenn im Reakt ions schema A der Rest R^p für einen Methylrest steht, wird die Verbindung der Formel XXVI direkt aus der Verbindung der Formel XXI über das Pyrrolidylzwischenprodukt der Formel XXV hergestellt.

Reaktionsschema B

XXXI

XXXII XXXIII

03003^/0704

3004758

Im Reaktionsschema B ist ein Verfahren dargestellt, bei welchem die erfindungsgemäßen 6-Halogenfurochromone mit R^, gleich einem Wasserstoffatom, d.h. die Verbindungen der Formel XXXIII, aus Benzofuranolen der Formel XXXI hergestellt werden.

Entsprechend Reaktionsschema B wird die Verbindung der Formel XXXI bei erhöhter Temperatur mit. Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal behandelt, wobei itan ein Enaminketon der Formel XXXII erhält. Danach wird aus der Verbindung der Formel XXXII die Verbindung der Formel XXXIII nach einem für die Herstellung der Verbindung der Formel XXVI aus der Verbindung der Formel XXV in Reaktionsschema A dargestellten Verfahren hergestellt.

Reaktionsschema C

3 0

?3 0

CH₂-S-CH₃

XLI

XLII

CH₂I

XLIII

300475ο

Im Reaktionsschema C ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XLI aus Reaktionsschema A mit R^ ρ gleich einem Rest der Formel -CHpNRgRg dargestellt.

Entsprechend Reaktionsschema C werden als Ausgangsmaterialien der Formel XLI die Verbindungen der Formel XxI von Reaktionsschema A mit R₁₂ gleich einem Rest der Formel -CH₂-S-CH, verwendet. Diese Verbindungen der Formel XLI werden dann durch Behandeln mit Methyljodid in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, in eine Verbindung der Formel XLII überführt. Die erhaltene Verbindung der Formel XLII wird dann durch Behandeln mit einem Amin entsprechend der Verbindung der Formel XLIII in eine Verbindung der Formel XLIII überführt.

Reaktionsschema D R₃ 0

LI

CH₂-S-R₁₀

CH₃OSO₂F

R₃ 0

Θ Θ

CH₂- S(CH₃)R₁₀ SO₃F

LII

R₃ 0

CH₂S-R₁₀

R₃ 0

LIII

LIV

Ö30O34/O7Ü4

3004758

Das Reaktionsschema D zeigt ein Verfahren, bei welchem die entsprechend Reaktionsschema A (Formel XXIV) hergestellte Verbindung LI in die verschiedenen 6-S-substituierten Furochromone der Formeln LIII und LIV überführt wird.

Zunächst wird eine Verbindung der Formel LI durch Behandeln mit Methylfluorsulfonatfluorid (CH₃OSO₂F) in eine Verbindung der Formel LII überführt. Das hierbei erhaltene Sulfoniumfluorsulfat der Formel LII wird dann durch Behandeln mit einer Base, z.B. Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.-butoxid, in eine Verbindung der Formel LIII überführt. Die Reaktion verläuft bequem bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Wasser.

Das erhaltene Furochromon der Formel LIII kann gegebenenfalls in üblicher bekannter Weise zu einer Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung der Formel LIV oxidiert werden. Zur Oxidation verwendet man beispielsweise m-Chlorperbenzoesäuren in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan.

030034/0704

Ji.

Reaktionsschema E

LXI

R₃ 0

CH-NR₃1R

LXII

R₃

LXIII

₃ Q

LXIV

Ö3003A/070Ä

- f.

& 30047b

Im Reaktionsschema E ist ein Verfahren dargestellt, nach welchem ein gemäß Reaktionsschema B (Formel XXXIII) erhaltenes 6-Bromfurochromon der Formel LXI in ein Benzodifuran der Formel LXIV überführt wird.

Im Reaktionsschema E werden die Reste R^ und R,- derart definiert, daß NHR^R.™ für ein primäres oder sekundäres Amin, z.B. Pyrrolidin, steht.

Die Verbindung der Formel LXII im Reaktionsschema E erhält man aus einer Verbindung der Formel LXI durch Umsetzen mit einem primären oder sekundären Amin, z.B. NKR,..R^?» ^ⁿ ^^e~ genwart von Methylcyanid oder Kaliumcarbonat.

Die hierbei gebildete Verbindung der Formel LXII wird dann mit einer konzentrierten Mineralsäure, z.B. 6n-Salzsäure, behandelt, wobei das Produkt der Formel LXIII erhalten wird.

Dieses Produkt wird gegebenenfalls in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, in eine Verbindung der Formel LXIV überführt.

0 30034/Q7QA

- 3

it

Reaktionsschema F

R₃ 0

LXXI

R₃ OH

LXXII

LXXIII

030034/0704

Das Reaktionsschema F beschreibt ein Verfahren, nach welchem eine gemäß Reaktionsschema A (Formel XXIV) erhaltene Verbindung LXXI in 5-Hydroxy-6,7-dihydrofurochromonprodukte der Formeln LXXII und LXXIII überführt wird.

Die Verbindung der Formel LXXI wird durch Reduktion in eine Verbindung der Formel LXXII überführt. Das bevorzugte Reduktionsverfahren besteht in einer Behandlung der Verbindung der Formel LXXI mit einem Borhydridreduktionsmittel, insbesondere Natriumborhydrid. Danach wird die Verbindung der Formel LXXII am C-5 in für die Epimerisierung von Hydroxylgruppen üblicher bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel LXXIII epimerisiert. Gemäß einem dieser Verfahren wird die Verbindung der Formel LXXII durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid in einem Aminlösungsmittel, z.B. Pyridin, in sein Alkyl- oder Arylsulfonat überführt. Hierbei erhält man beispielsweise das Mesylat oder Tosylat der Verbindung der Formel LXXII. Danach wird die Epimerisierung durch Umsetzen des Sulfonate mit Tetra-n-butylammoniumacetat und Nachbehandlung mit einem Entacylierungsmittel, z.B. Kaliummethoxid in Methanol, vervollständigt (vgl. R. Baker und Mitarbeiter in "JACS", 1605 (1965) oder E.J. Corey und Mitarbeiter in "Chemical Communication" 16, Seite 658 (1975)).

Die verschiedenen Furochromone gemäß der Erfindung lassen sich nach den in den angegebenen Reaktionsschemata dargestellten Verfahren herstellen.

Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze erhält man durch Neutralisation der freien Base mit einer geeigneten Menge einer anorganischen oder organischen Säure,

Q30034/07QA

- r-

beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Milch-, Benzyl-, Salicyl-, Glycol-, Bernstein-, Wein-, Malein-, Äpfel-, Tymoe-, Cyclohexensulfam-, Zitronen- und Methansulfonsäure. Die Neutralisation kann nach den verschiedensten für die Herstellung von Aminsäureadditionssalzen bekannten Verfahren erfolgen. Die Wahl des geeignetsten Verfahrens hängt von verschiedenen Paktoren einschließlich der Bequemlichkeit des Arbeitens und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der jeweiligen freien Base, der Säure und des Säureadditionssalzes ab. Wenn die Säure wasserlöslich ist, kann die freie Base in eine äquivalente Menge der Säure enthaltendem Wasser gelöst und danach das Wasser verdampft werden. In einigen Fällen fällt das Salz insbesondere beim Kühlen aus der wäßrigen Lösung aus, so daß nicht verdampft werden muß. Wenn die Säure in einem relativ nicht-polaren Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich ist, können getrennte Lösungen der Säure und der freien Base und ein solches Lösungsmittel in gleichen Mengen gemischt werden. Hierbei fällt das Saureadditionssalz in der Regel aus, da es in dem nicht-polaren Lösungsmittel relativ wenig löslich ist. Andererseits kann die freie Base mit einer äquivalenten Menge der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niedrigen Alkanols, niedrigen Alkanons oder niedrigen Alkylesters einer niedrigen Alkancarbonsäure, gemischt werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton, Äthylacetat und dergleichen. Beim anschließenden Vermischen der erhaltenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel relativ niedriger Polarität, z.B. Diäthyläther oder Hexan, fällt in der Regel das Saureadditionssalz aus.

Q3Q034/Q70A

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

6-Hydroxy-4,7-dimethoxy-5-benzofuranylmethylketon (Verbindung der Formel XXI gemäß Reaktionsschema A):

Eine gerührte, 75°C warme Lösung von 193,2 g Kaiiumhydroxid in 1,5 1 Wasser wird innerhalb-von 30 min mit 300 g Khellin (Verbindung der Formel XXI) in Portionen von 50 g versetzt. Nach beendeter Khellinzugabe wird das Reaktionsgemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 300 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und bei Raumtemperatur 18 h lang im Vakuum getrocknet. Das hierbei erhaltene feste gelbe Rohprodukt wird aus 1 1 Methanol umkristallisiert, wobei 251 g 6-Hydroxy-4,7-dimethoxy-5-benzofuranylmethylketon eines Fp von 99° bis 100⁰C erhalten werden. Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie beträgt bet Verwendung von Hexan und Äthylacetat im Verhältnis 1 : 1 als Laufmittel 0,60.

IR-Absorptionsspektrum: 3160, 3140, 1700, 1695, 1680, 1620, 1590, 1550, 1300, 1265, 1150, 1075 und 1060 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 7.52, 6.91, 4.15, 4.05, 2.72 und 13.06 b .

Massenspektrum: Peaks bei 236, 221, 206, 203, 191, 175, 163 und 119.

Kohlenstoff:Wasserstoff-Verhältnis: 60,65 : 5,15.

030034/07CU

Beispiel 2

7-Methoxymethyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXIV in Reaktionsschema A, worin FU und FL· für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen Methoxymethylrest darstellt):

20,1 g einer 50%igen öligen Natriumhydriddispersion und 20 ml frisch aus Lithiumaluminiumhydrid destillierten Tetrahydrofurans, die unter Stickstoffatmosphäre zu einer Aufschlämmung vereinigt worden waren, werden tropfenweise mit einem Gemisch von 20 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Reaktionsprodukts der Formel XXII, 26,4 g Methylmethoxyacetat und 50 ml trockenen Tetrahydrofurans versetzt. Nach beendeter Zugabe (nach 1,5 h) wird das Reaktionsgemisch 15 min lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf überschüssiges Natriumhydrid durch sorgfältige Zugabe von Eis und 300 ml Wasser zerstört wird. Beim Waschen mit 600 ml Diäthyläther erhält man eine wäßrige Schicht, die mit 100 ml Methanol und 75 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt wird. Das erhaltene Gemisch wird 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Extrahieren mit 600 ml Methylenchlorid und Trocknen und Eindampfen der organischen Extrakte unter vermindertem Druck erhält man 26,2 g eines Feststoffs, der beim Umkristallisieren aus Methanol 18,33 g reines 7-Methoxymethyl-4,9-dimethoxyfurochromon eines Fp von 116° bis 117°C liefert.

Der Rf-Wert bei der SiIicagel-DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Laufmittel beträgt 0,57.

030034/0 704

Infrarotabsorptionsspektrum: 3140, 3120, 1665, 1635, 1620, 1550, 1485, 1370, 1360, 1125, 1105, 1075, 1060, 855 und 870 cm"¹ ,

Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform): 7.66, 7.02, 6.30, 4.40, 4.21, 4.04 und 3.51 6.

Massenspektrum: Peaks bei 290, 275, 261, 246, 219, 201 und 287.

Kohlenstoff:Wasserstoff-Verhältnis: 61,96 : 5,03.

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Verwendung verschiedener Methylalkoxyacetate anstelle des Methylmethoxyacetats erhält man verschiedene 7-Alkoxymethylfurochromone der Formel XXIV.

Beispiel 3

7-Methylthiomethyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin R~ und R^ für Methoxyreste stehen und R^g einen MethylthiomethyIrest darstellt):

Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 56,5 g Äthyl-2-(methylthio)-acetat anstelle des Methylmethoxyacetats erhält man ausgehend von 50 g des Reaktionsprodukts des Beispiels 1 letztlich 47,0 g 7-Methylthiomethyl-4,9-dimethoxyfurochromon in Form eines lohfarbenen Feststoffs eines Fp von 148° bis 150⁰C.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Laufmittel beträgt 0,63.

€30034/0704

3Q04756

Infrarotabsorptionsspektrum: 1650, 1625, 1545, 1480, 1380, 1125, 1070, 1060, 845 land 760 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 7.19, 7.05, 6.18, 4.2, 4.05, 3.60 und 2.25 £>.

Massenspektrum: Peaks bei 306, 291, 277, 259, 241, 231, 216 und 201.

Kohlenstoff Wasserstoff: Schwefel-Verhältnis : 58,87 : 4,76 : 10,62,

Entsprechend Beispiel 3, jedoch unter Verwendung eines geeigneten Methyl- oder Äthyl-2-(alkylthio)-acetats anstelle des Äthyl-2-(methylthio)-acetats erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel XXIV, worin R₁₂ einen Alkylthiomethylrest darstellt.

Beispiel 4

7-Phenylthiomethyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin R^ und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen Phenylthiomethylrest darstellt):

Eine Aufschlämmung aus 32,44 g einer 50&igen öligen Natriumhydriddispersion und 25 ml aus Lithiumaluminiumhydrid frisch destillierten Tetrahydrofurans wird unter Stickstoffatmosphäre mit einem Gemisch aus 40,0 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 1, 46,2 g Methyl-2-(phenylthio)-acetat und 75 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe (1 h) wird das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zur Zerstörung von Natriumhydrid sorgfältig mit 150 ml Wasser

30034/0704

- kl

abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird dann mit 800 ml Diäthyläther gewaschen. Die nach dem Waschen erhaltene wäßrige Lösung wird mit 300 ml Methanol und 200 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt, worauf das Ganze 3 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach dem Trocknen (des Methylenchloridextrakts) mit Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Feststoff. Beim Verdünnen dieses Feststoffs mit 100 ml Methanol und Filtrieren erhält man 31,57 g reines 7-Phenylthiomethyl-4,9-dimethoxyfurochromon eines Fp von 132° bis 134°C.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 1:3-Gemischs aus Hexan und Äthylacetat als Laufmittel beträgt 0,46.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3140, 3120, 1690, 1620, 1590, 1545, 1485, 1385, 1365, 1345, 1210, 1025, 1070, 1055 und 1035 cm"¹.

Kernresonanzabsorptionsspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 7.18, 7.20 bis 7.55, 7.0, 6.08, 4.15, 4.05 und 3.98 6.

Massenspektrum: Peaks bei 368, 260, 259, 258, 231 und 216.

KohlenstoffWasserstoff:Schwefel-Verhältnis: 64,98 : 4,24 : 8,56.

Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Verwendung eines geeigneten Methyl-2-phenyl-(thio)-alkylacetats anstelle des Methyl-2-(phenylthio)-acetats erhält man entsprechende

83üO34/Q7iH

Produkte der Formel XXIV, worin R₁₂ einen Phenylthiomethylrest darstellt.

Beispiel 5

7-Isopropyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen Isopropylrest darstellt):

Ein Gemisch aus 50 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 und 300 ml Methylisopropylcarboxylat wird unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 25 min mit 40 g einer 50%igen öligen Natriumhydriddispersion versetzt. Nachdem kein gasförmiger Wasserstoff mehr entweicht, wird das Reaktionsgemisch 22 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Beim Abschrecken mit Wasser (zur Zerstörung des Natriumhydrids) und Verdünnen mit Diäthyläther erhält man ein zweiphasiges System, aus welchem die wäßrige Phase abgetrennt wird. Nach dem Waschen mit 200 ml Diäthyläther wird die wäßrige Phase mit 25%iger wäßriger Salzsäure angesäuert und mit 400 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden danach über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl anfällt. Dieses wird mit 300 ml Methanol verdünnt, worauf durch die methanolische Lösung wasserfreie Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen wird. Hierauf wird die methanolische Lösung 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein hell-lohfarbenes Öl erhalten

Θ*. ', r\ «·ι r / ι

wird. Dieses wird aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 34,3 g im wesentlichen reines 7-Isopropyl-4,9-dimethoxyfurochromon eines Fp von 116° bis 118°C erhalten wird.

16,0 g des im wesentlichen reinen Produkts werden auf 1,35 kg in einem 1:1-Gemisch aus Hexan und Äthylacetat gepackten Silicagel Chromatograph!ert. Beim Eluieren mit dem 1:1-Gemisch aus Hexan und Äthylacetat erhält man 13,98 g reines 7-Isopropyl-4_f 9-dimethoxyfurochromon.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Gemische aus Hexan und Äthylacetat als Laufmittel beträgt 0,66.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3130, 3100, 1650, 1625, 1595, 1540, 1480 und 1075 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 7.64, 7.0, 6.07, 4.15, 4.01, 2.90 und 1.31 6.

Massenspektrum: Peaks bei 288, 273, 259, 245, 244, 217, 215 und 177.

KohlenstoffWasserstoff-Verhältnis: 66,73 : 5,52.

Entsprechend Beispiel 5, jedoch unter Verwendung eines geeigneten Methylalkanoats anstelle des Methyl-2-methylpropionats erhält man entsprechende Verbindungen der Formel XXIV, worin R₁₅ einen Alkylrest darstellt.

Beispiel 6

7-Cyclopropyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen Cyclopropylrest darstellt):

Entsprechend Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 75 g Methylcyclopropancarboxylat anstelle des Methylisopropylcarboxylats werden 15 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 in 8,60 g reines kristallines 7-Cyclopropyl-4,9-dimethoxyfurochromon eines Fp von 135° bis 137°C überführt.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Hexan und Äthylacetat beträgt 0,55.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3130, 3100, 1650, 1625, 1595, 1540 und 1480 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel:Deuterochloroform): 7.62, 7.0, 6.1, 4.13, 4.02, 1.7 bis 2.11 und 0.98 bis 1.28 S.

Massenspektrum: Peaks bei 286, 271, 237, 243, 215, 177, und 147.

Kohlenstoff:Wasserstoff-Verhältnis: 67,00 : 4,86.

Entsprechend Beispiel 6, jedoch unter Verwendung eines geeigneten Methylcycloalkancarboxylats anstelle des Methylcyclopropancarboxylats erhält man entsprechende Verbindungen der Formel XXIV, worin R^ für einen Cycloalkylrest steht.

3 4 / 0 7 0 Ä.

Beispiel 7

7-Undecyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen n-Undecylrest darstellt):

Ein Gemisch aus 60 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 1 und 500 g Äthyllaurat wird innerhalb von 30 min unter Stickstoffatmosphäre mit 45 g einer 50%igen öligen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach beendeter Natriumhydridzugabe wird das Reaktionsgemisch 1,5h lang auf eine Temperatur von 80⁰C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsprodukt verfestigt sich zu einer hellbraunen Masse, die zur Abschreckung tropfenweise mit Wasser und 500 ml Diäthyläther versetzt wird. Nun wird sorgfältig so viel weiteres Wasser zugesetzt, daß die Wassermenge insgesamt 200 ml beträgt. Die hierbei gebildete wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen, dann mit 300 ml Chloroform verdünnt und schließlich mit 25%iger wäßriger Salzsäure angesäuert. Nach dem Abtrennen der Chloroformschicht wird die wäßrige Schicht mit 100 ml Chlcroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden getrocknet und filtriert. Nach dem Trocknen wird wasserfreie Chlorwasserstoffsäure einige min lang durch die Chloroformlösung perlen gelassen, worauf die Lösung 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 95,32 g eines sich verfestigenden braunen Öls erhalten werden.

5 g des erhaltenen Öls werden auf mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan gepackten 250 g Silicagel chromato-

030034/07 3

graphiert, wobei 2,35 g 7-Undecyl-4,9-dimethoxyfurochromon eines Fp von 78° bis 79°C erhalten werden.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Hexan und Äthylacetat als Laufmittel beträgt 0,73.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3120, 3060, 1660, 1620, 1555, 1485, 1375, 1360, 1125, 1095, 845, 765 und 720 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 7.65, 7.03, 6.1, 4.2, 4.08, 2.65, 1.05 bis 1.90 und 0.87 fc>.

Massenspektrum: Peaks bei 400, 386, 385, 371, 357, 329, 315, 229, 177, 105, 43 und 41.

Kohlenstoff:Wasserstoff-Verhältnis: 71,88 : 8,27.

Entsprechend Beispiel 7, jedoch unter Verwendung eines geeigneten Äthylalkanoats anstelle des Äthyllaurats erhält man entsprechende Reaktionsprodukte der Formel XXIV, worin R₁₂ für einen Alkylrest steht.

Beispiel 8

7-Trifluormethyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen Trifluormethylrest darstellt):

40,51 g einer 50?bigen öligen Natriumhydriddispersion werden mit einem Gemisch aus 50 g des Reaktionsprodukts von

0 3 0 0 3 4/0704

Beispiel 1 und 90 g Äthyltrifluoracetat unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch sorgfältig mit 200 ml Wasser abgeschreckt und mit 500 ml Diäthyläther versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 500 ml Diäthyläther gewaschen, mit Chloroform verdünnt und mit 10biger wäßriger Salzsäure angesäuert. Danach wird die Chlorofornschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nun wird in die Chloroformlösung einige min lang wasserfreie Chlorwasserstoffsäure eingeleitet, worauf die Lösung 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein dunkelbrauner fester Rückstand erhalten wird. Dieser wird mit 200 ml Diäthyläther gewaschen, wobei 35,26 g reines 7-Trifluormethyl-4,9-dimethoxyfurochromon erhalten werden. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat in Hexan erhält man ein Produkt eines Fp von 266° bis 268⁰C.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5% Äthylacetat in Chloroform als Laufmittel beträgt 0,57.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3130, 1665, 1650, 1550, 1480,

1270, 1215, 1185, 1145, 1135, 1070, 950 und 870 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 7.69, 7.05, 6.60, 4.21 und 4.03 *.

0 3 0 0 3 4 / 0 7 0 L

30047

r, p

Massenspektrum: Peaks bei 314, 299, 285, 271, 270, 243, 215, 200, 120 und 105.

Kohlenstoff:WasserstoffiFluor-Verhältnis: 53,77 : 2,92 : 18,08,

Entsprechend den Beispielen 2 bis 8 erhält man aus dem Reaktionsprodukt des Beispiels 1 und einem geeigneten Carbonsäureester die verschiedensten Verbindungen der Formel XXIV von Reaktionsschema A.

Beispiel 9

1 - (6-Hydroxy-4, 7-dimethoxybenzofuranyl)-3- (1 -pyrrolidim/l)-2-buten-1-on (Verbindung der Formel XXV aus Reaktionsschema A, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen Methylrest darstellt):

Eine methanolische Lösung von 5,2 g Khellin und 2,82 g Pyrrolidin wird 6 h lang auf eine Temperatur von 80⁰C erhitzt. Beim Abkühlen fällt aus dem Reaktionsgemisch ein hellorange farbener kristalliner Niederschlag aus. Nach dem Abfiltrieren erhält man 6,3 g reines 1-(6-Hydroxy-4,7-dimethoxybenzofuranyl)-3-(1-pyrrolidinyl)-2-buten-1-on.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Lauf mittel beträgt 0,74.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3180, 3160, 3120, 2300, I63O,

•1600, 1530, 1345, 1325, 1260, 1170, 1155, 1140, 1130, 1060, 1050 und 1030 cm"¹.

030034/070*

- 5/

Kernresonanzspektrum: 7.45, 6.8, 6.15, 4.05, 3.89, 3.22 bis 3.70, 2.68 und 1.8 bis 2.15 S-

Massenspektrum: Peaks bei 331, 300, 261, 220, 205, 177, 111, 110, 83 und 70.

Kohlenstoff!Wasserstoff:Stickstoff-Verhältnis: 65,09 : 6,32 4,18.

Entsprechend Beispiel 9, jedoch unter Verwendung der verschiedenen 4,9-dimethoxy-7-substituierten Furochromone der Formel XXIV erhält man verschiedene entsprechende Produkte der Formel XXV.

Beispiel 10

6-Brom-7-methyl-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXVI aus Reaktionsschema A, worin FL· und R^ für Methoxyreste stehen und R^₂ einen Methylrest darstellt):

Eine Lösung von 1,10 g 1-(6-Hydroxy-4,7-dimethoxybenzofuranyl)-3-(i-pyrrolidinyl)-2-buten-1-oh in 20 ml Chloroform wird bei einer Temperatur von 0⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 528 mg Brom in 5 ml Chloroform versetzt. Nach beendeter Bromzugabe wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und 5 min lang kräftig gerührt. Danach wird die Chloroformschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,2 g eines dunkelgrünen Reaktionsprodukts erhalten werden. Dieses wird auf 50 g Silicagel, das mit 10% Äthylacetat in Chloroform

030034/070A

gepackt und eluiert wird, chromatographiert. Die 480 mg des reinen 6-Brom-7-methyl-4_f9"dimethoxyfurochromon enthaltenden Fraktionen werden miteinander vereinigt. Der Fp beträgt 176° bis 177°C.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Laufmittel beträgt 0,70.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3120, 1650, 1640, 1625, 1610, 1590, 1550, 1540, 1480, 1250, 1330, 1265, 1070, 1050, 870, 785 und 770 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 7.65, 7.01, 4.2, 4.04 und 2.65 &.

Massenspektrum: Peaks bei 340, 338, 325, 323, 296, 295, 294, 279, 277, 250, 177 und 175.

KohlenstoffWasserstoff:Brom-Verhältnis: 49,74 : 3,36 s 23,57.

Entsprechend Beispiel 10, jedoch unter Verwendung der verschiedenen Produkte der Formel XXV (vgl. Beispiel 9) anstelle des 1-(6-Hydroxy-4,7-dimethoxybenzofuranyl)-3-(ipyrrolidinyl)-2-buten-1-ons erhält man die entsprechenden 6-Bromfurοchromone der Formel XXVI.

In entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung geeigneter von Brom verschiedener Halogene erhält man die verschiedenen 6-Chlorfurochromone bzw. 6-Jodfurochromone der Formel XXVI.

30034/0704

Beispiel 11

6-Brom-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXXIII aus Reaktionsschema B, worin R, und R. Methoxyreste darstellen):

A. 1-(6-Hydroxy-4,7-dimethoxy-5-benzofuranyl)-3-dimethylamino-2-propen-1-on:

25 g Reaktionsprodukt von Beispiel 1 und 13,7 g N,N-Dimethylformamiddimethylacetal werden 2,5 h lang in einem Ölbad erhitzt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene feste Verdampfungsrückstand wird aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei 23,2 g Reaktionsprodukt eines Fp von 137° bis 139°C erhalten werden.

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Hexan und Äthylacetat als Laufmittel beträgt 0,12.

Infrarotabsorptionsspektrum: 1625, 1555, 1535, 1500, 1265, 1060, 875, 770 und 730 cm"¹.

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 8.00, 7.47, 6.82, 6.30, 4.05, 3.90 und 2.8 bis 3.31 *

Massenspektrum: Peaks bei 291, 221, 220, 206, 205, 177, und 98.

KohlenstoffWasserstoffStickstoff-Verhältnis: 61,65 : 6,12 4,90.

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B. 6-Brom-4,9-dimethoxyfurochromon:

Eine Lösung von 1,0g des Reaktionsprodukts aus Teil A in 20 ml Chloroform wird tropfenweise mit einer Lösung von 549 mg Brom in 7 ml Chloroform versetzt. Nach Entfärbung des Broms wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und 5 min lang kräftig gerührt. Danach wird die Chloroformschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 825 mg eineqfoellgelben Öls erhalten werden. Beim Chromatographieren auf 60 g Silicagel, das mit 10% Äthylacetat in Chloroform gepackt ist und eluiert wird, erhält man 640 mg 6-Brom-4,9-dimethoxyfurochromon eines Fp von 166° bis 167⁰C

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 10% Äthylacetat in Chloroform als Laufmittel beträgt 0,60.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3150, 3120, 2080, 1660, 1615, 1590, 1550, 1480, 1350, 1310, 1225, 1145, 1070, 1040 und 770 cm"¹.

Kernresonanzspektrum: 8.22, 7.71, 7.06, 4.28 und 4.11 S.

Massenspektrum: Peaks bei 326, 324, 311, 309, 297, 295, 284, 282, 281, 280 und 53.

KohlenstoffWasserstoff:Brom-Verhältnis: 43,22 : 2,70 : 24,57.

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300475S

Entsprechend Beispiel 11, jedoch unter Verwendung geeigneter von Brom verschiedener Halogene erhält man die verschiedenen Verbindungen der Formel XXXIII, worin X für ein Chlor- oder Jodatom steht.

Beispiel 12

6-Chlor-4,9-dimethoxyfurochromon (Verbindung der Formel XXXIII aus Reaktionsschema B, worin R, und Ri für Methoxyreste stehen):

5,0 g des Reaktionsprodukts aus Beispiel 11, Teil A in 100 ml Chloroform werden auf eine Temperatur von 0⁰C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 3 min unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 1,85 g tert.-Butylhypochlorit in 10 ml Chloroform versetzt. Danach wird durch die Lösung wasserfreie Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen, wobei das Reaktionagemisch eine dunkelbraune Farbe annimmt. Nach weiterem 2,5-stündigen Rühren werden 58 ml Wasser zugesetzt und noch 45 min lang weitergerührt. Danach wird die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3,83 g eines dunkelbraunen Feststoffs erhalten werden. Beim mehrmaligen Umkristallisieren aus Methanol erhält man letztlich 1,75 g reines 6-Chlor-4,9-dimethoxyfurochromon eines Fp von 178° bis 179⁰C

Der Rf-Wert bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines 1:9-Gemischs aus Äthylacetat und Chloroform als Laufmittel beträgt 0,57.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3150, 3120, 1660, 1615, 1590,

1550, 1480, 1350, 1310, 1145, 1070, 1040 und 770 cm"¹.

030034/0704

Kernresonanzspektrum (Lösungsmittel: Deuterochloroform): 8.1, 7.65, 7.02, 4.20 und 4.02 6.

Massenspektrum: Peaks bei 282, 280, 267, 265, 251, 247, 246, 222, 209, 181, 177.

KohlenstoffWasserstoff:Chlor-Verhältnis: 55,64 : 3,41 : 12,52, Beispiel 15

4,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylthiomethylfurochromon (Verbindung der Formel LIII aus Reakt ions schema D, worin R, und und R^ für Methoxyreste stehen und R^q einen Methylrest darstellt):

A. [(4,9-Dimethoxy-5-oxy-5H-furo[3,2-gJ-benzopyran-7-yl)-methyl]-dimethylsulfoniumfluorsulfat (Formel LII):

Eine Lösung von 3,06 g (10 mMole) Reaktionsprodukt von Beispiel 3 in 50 ml Methylenchlorid wird innerhalb von etwa 30 min bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,14 g (10 mMole) Methylfluorsulfonat in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Danach wird 30 min lang gerührt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Beim Abfiltrieren erhält man in 66?oiger Ausbeute 2,78 g eines lohfarbenen Feststoffs eines Fp von 193° bis 195°C

Kohlenstoff:Wasserstoff:Schwefel-Verhältnis: 46,01 : 4,37 : 15,28.

Kernresonanzspektrum: 7.82, 7.10, 6.40, 4.85, 4.20, 4.00 und 3.15 6.

030034/0704

-χ-

3QQ475S

Infrarotabsorptionsspektrum: 3120, 2080, Ι665, 1635, 1605,

1555, 1480, 1350, 1295, 1205, 1124, ΙΟ85 und 1070 cm"¹.

B. 4,9-Dimethoxy-6-methylthiomethyl-7-methylfurochromon:

Eine Lösung von 1,26 g (12,2 mMole) Kalium-tert.-butoxid in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,14 g (12,2 mMole) des Reaktionsprodukts aus Teil A versetzt. Danach werden zu der erhaltenen heterogenen Lösung 10 ml Wasser zugegeben. Zunächst wird das Reaktionsgemisch rosa, dann rot und nach dem Rühren über Nacht gelb. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml Methylenchlorid eingegossen, worauf die erhaltene Lösung dreimal mit jeweils 100 ml 5?oiger Salzsäure gewaschen wird. Nun wird die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Hierbei erhält man 3,59 g eines hell-lohfarbenen Feststoffs. Dieser wird auf 200 g Silicagel, das in 10% Äthylacetat enthaltendem CHC1-2 gepackt ist, chromatographiert. Es werden zwei Fraktionen von jeweils 100 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2 und 3 werden miteinander vereinigt, wobei in 87%iger Ausbeute 3,39 g des gewünschten Reaktionsprodukts eines Fp von 151° bis 152⁰C erhalten werden.

Kohlenstoff:Wasserstoff:Schwefel-Verhältnis: 60,00 : 4,92 : 9,89.

Massenspektrum: Peaks bei 320, 305, 290, 275, 273, 259, 205 und 177.

Kernresonanzspektrum: 7.65, 7.03, 4.18, 4.02, 3.68, 2.5 und 2,15 &.

030Q34/Q7Q4

Infrarotabsorptionsspektrum: 5120, 3100, 1630, 1615, 1600, 1545, 1485, 1270, 1135, 1265 und 780 cm"¹.

Entsprechend Beispiel 13 lassen sich die verschiedensten Verbindungen der Formel LIII aus den entsprechenden Thioäthern der Verbindung der Formel LI herstellen.

Beispiel 14

4,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylsulfinylmethylf urochromon (Verbindung der Formel LIV aus Reaktionsschema D, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₁ einen Rest der Formel -CH₂-SO-CH₃ darstellt):

32,0 g (0,1 Mol) Reaktionsprodukt aus Beispiel 13 werden unter Rühren in 1 1 CH₂Cl₂ eingetragen. Die hierbei erhaltene Lösung wird tropfenweise innerhalb von 10 min mit einer Lösung von 20,23 g m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml CHpCIp versetzt. Nach zweistündigem Rühren des Reaktionsgemische bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml einer gesättigten NaHCO,-Lösung verdünnt und 15 min lang kräftig gerührt. Danach wird die CH₂C1₂-Lösung abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man 31,53 g Reaktionsprodukt erhält. 20 g des Reaktionsprodukts werden auf 2,1 kg Silicagel chromatographiert, wobei 9,75 g 4,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylsulfinylmethylfurochromon eines Fp von 190° bis 191⁰C erhalten werden.

KohlenstoffWasserstoff:Schwefel-Verhältnis: 57,35 : 4,98 : 9,36.

30034/0704

Massenspektrum: Peaks bei 336, 305, 274, 273, 258, 243, 230, 220, 205, 191, 177 und 53.

Kernresonanzspektrum: 7.65, 7.02, 4.19, 4.04, 3.98 und 2.62 b.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3130, 3100, 3070, 1630, 1620, 1595, 1550, 1485, 1365, 1270, 1120, 1065 und 1050 cm"¹.

Entsprechend Beispiel 14, jedoch unter Verwendung der verschiedenen 6-Alkylthiomethylf urοchromone der Formel LIII erhält man die verschiedenen entsprechenden Sulfinylprodukte der Formel LIV.

Beispiel 15

4,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylsulfonylmethylfurochromon (Verbindung der Formel LIV aus Reaktionsschema A, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₁ einen Rest der Formel -CH₂-SO₂-CH₃ darstellt):

10 g (31,2 mMole) Reaktionsprodukt von Beispiel 13 werden in 500 ml CH₂Cl₂ eingetragen, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 13,15 g m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml CH₂Cl₂ versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird ingesamt 30 min lang gerührt, worauf 100 ml einer gesättigten NaHCO,-Lösung zugesetzt werden. Das Rühren wird noch insgesamt 15 min lang fortgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter gegossen. Mit dessen Hilfe wird die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CK₂Cl₂-Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom

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-Ci

™ 300475S

Lösungsmittel befreit, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wird. Dieser ist, wie eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, vollständig homogen. Nach mehrmaligem Waschen mit Äther erhält man in 95%iger Ausbeute 10,44 g 4,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylsulfonylmethylfurochromon eines Fp von 237° bis 239⁰C

KohlenstoffWasserstoff:Schwefel-Verhältnis: 54,34 : 4,69 : 9,36.

Massenspektrum: Peaks bei 352, 274, 273, 272, 230, 220, 205, 177 und 53.

Kernresonanzspektrum: 7.80, 7.0, 4.32, 4.02, 3.85, 2.85 und 2.47 ά.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3150, 3120, 1635, 1625, 1595, 1550, 1485, 1365, 1300, 1190, 1140, 1115 und 1065 cm"¹

Entsprechend Beispiel 15, jedoch unter Verwendung der verschiedenen 6-Alkylthiomethylfurochromone der Formel LIII erhält man die verschiedenen entsprechenden Produkte der Formel LIV.

Beispiel 16

4,9-Dimethoxy-7-(4-morpholinomethyl)-furochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktions schema A, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen und R₁₂ einen 4-Morpholinomethylrest darstellt):

Ein mit einem mechanischen Rührer,-einem Kühler und einem

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3Q04755

Stickstoffeinlaß ausgestatteter 5 1 fassender Kolben wird mit 41 g einer 50%igen öligen NaH-Dispersion (0,85 Mol) und 400 ml Hexan beschickt, worauf das Gemisch 5 min lang gerührt und sich dann absetzen gelassen wird. Das Lösungsmittel wird nun über ein Gasverteilungsrohr entfernt. Der restliche graue Feststoff wird in 25 ml trockenen Tetrahydrofurans suspendiert, worauf tropfenweise eine Lösung von 50 g (0,211 Mol) Khellinon der Formel XXII (Reaktionsprodukt aus Beispiel 13, Teil A) und 76 g (0,439 Mol) Äthylmorpholinoacetat sowie 200 ml trockenen Tetrahydrofurans tropfenweise eingetragen wird. Zunächst entweicht langsam Gas. Zur Einleitung der Umsetzung wird erwärmt. Mit fortschreitender Zugabe ist eine schwach exotherme Reaktion feststellbar. Nach 1 h ist die Zugabe beendet. Nun werden 5 ml trokkenen Dimethylacetamids zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach vorsichtigem Abschrecken des kalten Reaktionsgemischs mit 200 ml Eiswasser wird es im Vakuum zu einem schwarzen Sirup eingeengt. Dieser wird mit etwa 1 1 Wasser verdünnt, wobei eine homogene Lösung erhalten wird. Diese wird zweimal mit jeweils 150 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden verworfen. Das wäßrige Gemisch wird nach und nach mit 250 ml Methanol und 125 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei es einen pH-Wert von 1 annimmt. Nach einigen h wird das pastöse Gemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit 50 ml Wasser und 200 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen an Luft wird der Filterrückstand in 800 ml mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure gesättigten CHCl, aufgenommen, worauf das Ganze 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Danach wird das zweiphasige Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dreimal mit je-

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weils 100 ml 2n-NaOH gewaschen. Die vereinigten basischen Waschwässer werden einmal mit CHCl, rückgewaschen. Sämtliche organischen Extrakte werden miteinander vereinigt, mit Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei 29 g fester Rückstand erhalten werden. Dieser wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei in 35%iger Ausbeute 26 g reines 4,9-Dimethoxy-7-(4-morpholinomethyl)-furochromon eines Fp von 117° bis 118⁰C erhalten werden.

Kohlenstoff:Wasserstoff:Stickstoff-Verhältnis: 62,62 : 5,59 4,05.

Massenspektraums Peaks bei 346, 345, 330, 316, 272, 259, 231, 216, 201 und 100.

Kernresonanzspektrum: 7.69, 7.07, 6.37, 4.22, 4.01, 3.78, 3.55 und 2.65 &.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3120, 3100, 3060, 1650, 1630, 1615, 1550, 1480, 1365, 1345, 1115 und 1075 cm"¹.

Beispiel 17

4,9-Dimethoxy-7-(4-morpholinomethyl)-furochromon-(Z)-Z-butendionat:

3,23 g (9,36 mMole) des Reaktionsprodukts aus Beispiel 16 werden in 30 ml trockenen Methanols suspendiert, worauf auf einmal eine Lösung aus 1,09 g (9,36 mMole) Maleinsäure in 20 ml Methanol zugesetzt wird. Hierbei fällt eine klare Lösung an. Nach 2 min fällt ein Niederschlag aus. Nach insgesamt 5 min wird das Gemisch mit 25 ml Äther ver-

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- 6.

dünnt und dann filtriert. Der hierbei aufgefangene kristalline Filterrückstand wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei in 82#iger Ausbeute 3,55 g (7,7 mMole) reines Maleatsalz eines Fp von 162° bis 164⁰C erhalten werden.

Kohlenstoff!Wasserstoff!Stickstoff-Verhältnis: 57,20 : 4,94 : 3,04.

Kernresonanzspektrum: 7.85, 7.11, 6.28, 6.24, 5.67, 4.19, 4.01, 3.75 und 2.70 &.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3150, 3120, 1260, 1990, 1930,

1705, 1665, 1645, 1620, 1565, 1545, 1480, 1385, 1360, 1125, 1075, 1060 und 870 cm"¹.

Entsprechend Beispiel 17 werden aus den entsprechenden Säuren die verschiedensten Säureadditionssalze hergestellt.

Beispiel 18

4,9-Dimethoxy-7-(piperidinylmethyl)-furochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin FU und FL für Methoxyreste stehen und FLp einen Piperidinylmethylrest darstellt):

Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Kühler und einem Stickstoffeinlaß ausgestatteter 3 1 fassender Kolben wird mit 39,1 g einer 50%igen öligen NaH-Dispersion (0,81 Mol) beschickt, worauf 250 ml Hexan zugegeben werden. Nachdem das NaH 5 min lang suspendiert worden war, wird es sich absetzen gelassen. Die überstehende Flüssigkeit wird über ein Gasverteilungsrohr entfernt, worauf das restliche

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ίί-

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RB

trockene NaH unter Rühren in 25 ml trockenen Tetrahydrofurans suspendiert wird. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise mit einer warmen Lösung von 45,8 g (0,194 Hol) des Reaktionsprodukts von Beispiel 13, Teil A Khellinon der Formel XXII und einer Lösung von 69,7 g (0,40 Mol) Äthylpiperidinoacetat in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nachdem die ersten 10 ml Lösung zu dem NaH zugegeben worden waren, wird die Umsetzung durch Erwärmen eingeleitet. Die Zugabegeschwindigkeit wird derart gesteuert, daß ein schwaches Rückfließen aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch 2,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann in Eiswasser gekühlt und schließlich mit 200 ml Wasser abgeschreckt. Danach wird die wäßrige Lösung im Vakuum auf etwa 2/3 ihres Volumens eingeengt, mit 1 1 Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 200 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird nun mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, mit 125 ml Methanol verdünnt und 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Hilfe von 6n-Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 gebracht und dreimal mit jeweils 300 ml CH₂CIp extrahiert. Beim Verdampfen des Extrakts im Vakuum erhält man 27 g eines hellgelben Peststoffs. Dieser wird in 850 ml CHCl^ suspendiert, worauf durch die Suspension etwa 10 min lang trockene gasförmige Chlorwasserstoffsäure perlen gelassen wird. Das hierbei erhaltene rotorange Gemisch wird 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und schließlich mit 2n-Natriumhydroxid extrahiert. Die CHCl^-Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 27 g eines rohen Öls erhalten werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem 1:1,5-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan erhält man in einer Ausbeute von 15% 10 g reines

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4,9-Dimethoxy-7-(piperidinylmethyl)-furochromon eines Fp von 84° bis 85⁰C.

Kohlenstoff:Viasserstoff:Stickstoff-Verhältnis: 66,49 : 6,02 4,15.

Massenspektrum: Peaks bei 344, 343, 328, 260, 231 und 98.

Kernresonanzspektrum: 7.65, 7, 6.30, 4.16, 4.04, 3.48, 2.50 und 1.52 £>.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3120, 3100, 3060, 2740, 1650, 1635, 1620, 1595, 1550, 1480, 1385, 1365, 1340, 1130, 1075 und 1065 cm"¹.

Beispiel 19

4,9-Dimethoxy-7- (N, N-dimethylaminomethyl)-furochromon (Verbindung der Formel XXIV aus Reaktionsschema A, worin FU und R, für Methoxyreste stehen und R^₂ einen N,N-Dimethylaminomethylrest darstellt):

Ein mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Stickstoffeinlaß ausgestatteter, 5 1 fassender Kolben wird mit 61 g einer 50%igen öligen NaH-Suspension (1,27 Mole) in 600 ml Hexan beschickt. Nach 5-minütigem Rühren wird das suspendierte NaH sich absetzen gelassen. Die überstehende Flüssigkeit wird über ein Gasverteilungsrohr entfernt. Der restliche Feststoff wird in 30 ml trokkenen Tetrahydrofurans suspendiert und mit einer warmen Lösung von 74,4 g (0,315 Mol) des Reaktionsprodukts von Beispiel 13, Teil A Khellinon der Formel XXII in 200 ml

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3004755

Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb von 30 min versetzt. Danach werden als dünner Strahl 82,2 g (0,627 Mol) Dimethylaminoglycinäthylester zugegeben. Die Umsetzung wird durch Erwärmen eingeleitet, wobei ein kräftiges Schäumen und Rückfließen erfolgt. Nach etwa 10 min verlangsamt sich die Umsetzung merklich. Das Gemisch wird 5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden sorgfältig Eis und dann etwa 500 ml Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wird mit zweimal jeweils 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Danach wird das wäßrige Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht und über Nacht stehen gelassen. Der hierbei ausgefallene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt und dann erneut filtriert. Die vereinigten Feststoffe werden mit 200 ml Äther gewaschen, wobei 145 g eines gelben Feststoffs erhalten werden.

120 g des erhaltenen Feststoffs werden in 1,2 1 CHCl₃ aufgenommen und mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure 4 min lang behandelt. Die hierbei erhaltene rote Lösung wird 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das CHCl^-Gemisch wird mit zweimal jeweils 300 ml 2n-Natriumhydroxid und einmal 100 ml Salzlake ausgeschüttelt und dann über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 14 g eines unreinen Produkts, das über 1 kg Silicagel, das in 10% Methanol enthaltendem CHCl, gepackt ist, chromatographiert. Es werden 500-ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 5, 6 und 7 werden miteinander vereinigt. Der Verdampfungsrückstand aus diesen Fraktionen

030034/070 h

-X-

ο. η η /. 7 ^f- ~

wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei in 2,3%iger Ausbeute 2,25 g gelbe Prismen eines Pp von 108° bis 109,5⁰C erhalten werden.

Kohlenstoff:Wasserstoff:Stickstoff-Verhältnis: 63,63 : 5,66 : 4,66.

Massenspektrum: Peaks bei 304, 303, 288, 274, 243, 231, 84, 71 und 58.

Kernresonanzspektrum: 7.65, 7.03, 6.28, 4.19, 4.05, 3.45 und 2.38 i.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3120, 3080, 3Ο6Ο, 2790, 1650, 1630, 1620, 1595, 1545, 1485, 1385, 1075 und 1055 cm"¹.

Beispiel 20

5ß-Hydroxy-6,7-dihydro-4,9-dimethoxy-7-methylfurochromon (Verbindung der Formel LXXII aus Reaktionsschema F, worin IU und R. für Methoxyreste stehen und R.. einen Methylrest darstellt):

In einem 5 1 fassenden und mit einem Zugabetrichter, einem mechanischen Rührer und einem Kühler ausgestatteten Kolben werden 51,0 g (1,36 Mole) NaBHr und 100 ml Äthanol eingetragen, worauf die in dem Kolben befindliche Aufschlämmung in dünnem Strahl mit einer Lösung von 51,7 g (1,98 Mole) Khellin und 4 1 warmen Äthanols versetzt wird. Die Khellinzugabe dauert 1,5 h. Das Reaktionsgemisch wird nun 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird die Lösung abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt, wobei eine

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dicke Paste erhalten wird. Diese wird 2 h lang unter kräftigem Rühren mit 2 1 wäßriger NaHCO,-Lösung behandelt. Danach wird das Gemisch mit 1 1 Wasser und 1 1 CH₂Cl₂ verdünnt und über Nacht gerührt. Nach dem Auftrennen des Gemischs in Schichten wird die wäßrige Phase viermal mit jeweils 750 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte werden miteinander vereinigt, mit 500 ml Salzlake ausgeschüttelt, durch Na₂SO^ filtriert und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Dieser Verdampfungsrückstand wird in 200 ml heißen Äthylacetats aufgenommen, rasch filtriert und mit 250 ml Hexan verdünnt. Beim Kühlen scheiden sich 20,7 g weißer Kristalle eines Fp von 88° bis 90⁰C ab. Die Mutterlauge liefert beim Abkühlen in 55%iger Ausbeute noch weitere 8 g Reaktionsprodukt eines Fp von 88° bis 91°C Analysenreines Reaktionsprodukt erhält man durch Umkristallisieren aus Äthanol/Äther. Dieses besitzt einen Fp von 91° bis 92⁰C.

Kohlenstoff Wasserstoff-Verhältnis: 63,63 : 6,06.

Kernresonanzspektrum: 7.46, 6.82, 5.22, 4.20, 4.10, 4.00, 3.80, 2.33, 1.92 und 1.50 b.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3546, 3133, 1626, 1598, 1555, 1487, 1257, 1141, 1091, 1060 und 1045 cm"¹.

Entsprechend Beispiel 20, jedoch unter Verwendung der verschiedenen bereits genannten 6,7-substituierten Furochromone der Formel LXXI erhält man die verschiedensten entsprechenden Verbindungen der Formel LXXII.

830034/0704

- 61

H 3QOUbS

Beispiel 21

4,8-Dimethoxybenzo[i,2-b;5,4-b«]difuran-3(2H)-on (Verbindung der Formel LXXIII aus Reakt ions schema F, worin R, und R^ für Methoxyreste stehen):

A. (Z)-2-[(1-Pyrrolidinyl)-methylen]-4,8-dimethoxybenzo-[1,2-b;5,4-b]-difuran-3-(2H)-on:

6,5 g (20 mMole) des Reaktionsprodukts aus Beispiel 11 und Kaliumcarbonat werden in 200 ml CH,CN eingetragen. Die erhaltene Lösung wird mit 1,42 g (20 mMole) Pyrrolidin versetzt und dann 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Beim Entfernen des CH,CN- im Vakuum verbleibt ein gelber Feststoff, der mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet wird. Hierbei erhält man in 54%iger Ausbeute 3,19 g (Z)-2-[(i-Pyrrolidinyl)-methylen]-4,8-dimethoxybenzo-[1,2-b;5,4-b]-difuran-3-(2H)-on eines Fp von 216° bis 217°C.

Kohlenstoff!Wasserstoff:Stickstoff-Verhältnis: 64,86 : 5,55 : 4,42.

Massenspektrum: Peaks bei 315, 301, 300, 286, 285, 231, 230 und 217.

Kernresonanzspektrum: 7.5, 7.19, 6.91, 4.29, 4.12, 3.72, 1.99 8.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3140, 3100, 1675, 1625, 1600,

1585, 1545, 1495, 1340, 1270, 1235, 1125 und 1065 cm"¹.

0 3 0 0 3 A / 0 7 Q A

B. 12,55 g (39,8 mMole) des Reaktionsprodukts aus Teil A werden in 500 ml eines 1:1-Gemischs aus Tetrahydrofuran und 2n-Salzsäure eingetragen, worauf das erhaltene Gemisch 16 h lang auf Rückfluß temperatur erhitzt wird. Während des Erhitzens nimmt das Reaktionsgemisch eine dunkelrote Farbe an, wobei gleichzeitig ein dunkelroter Feststoff gebildet wird. Wach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Feststoff abfiltriert, wobei 2,91 g Reaktionsprodukt, das sowohl in H₂O als auch in CHCl, unlöslich ist, erhalten werden. Das Filtrat wird im Vakuum so weit eingedampft, daß eine heterogene Lösung erhalten wird. Diese wird filtriert, wobei 5,20 g Rohprodukt erhalten werden. Das Filtrat wird viermal mit Jeweils 75 ml CH₂Cl₂ extrahiert, wobei 710 mg weiteres Reaktionsprodukt erhalten werden. 5,91 g des Rohprodukts werden auf 250 g HPLC-SiIi cagel', das in 20^ Äthylacetat enthaltendem CHCl- gepackt ist, chromatographiert, wobei in 44?6iger Ausbeute 4,25 g 4,8-Dimethoxybenzo[1,2-b; 5,4-b']difuran-3(2H)-on eines Fp von 146° bis 148°C erhalten werden.

Kohlenstoff:Wasserstoff-Verhältnis: 61,32 : 4,50.

Massenspektrum: Peaks bei 234, 220, 219, 205, 191, 176, 163, 153 und 77.

Kernresonanzspektrum: 7.47, 6.88, 4.67, 4.22 und 4.10 b.

Infrarotabsorptionsspektrum: 3000, 2950, 2850, 1710, 1600,

1550, 1500, 1440, 1380, 1340, 1260, 1120 und 1060 cm"¹

Entsprechend den geschilderten Beispielen, jedoch unter Verwendung geeigneter Desmethoxy-Ausgangsmaterialien, z.B. von

* (Hcchdruckflüssigkeitschroratographie auf Silikagel)

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300Λ755

4-Desmethoxykhellin der Formel XXI, worin R, ein Wasserstoff atom darstellt und R^ für einen Methoxyrest steht, oder 9-Desmethoxykhellin der Formel XXI, worin R^ ein Wasserstoff atom darstellt und R₅ für einen Methoxyrest steht, erhält man die entsprechenden Desmethoxyprodukte der Reaktionsschemata A bis F. Solche Desmethoxy-Ausgangsmaterialien sind bekannt. So wird beispielsweise 4-Desmethoxykhellin in der US-PS 3 099 660 beschrieben. Bei dem 9-Desmethoxykhellin handelt es sich um das natürlich vorkommende Vis-· nagin der Formel III.

In den Beispielen werden somit Verfahrensweisen zur Herstellung der verschiedensten Furochromonanalogen der Formel VI gemäß der Erfindung beschrieben.

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Claims

Patentansprüche 1.) Furochromone der allgemeinen Formel:

worin bedeuten:

A einen Rest der Formel -CH=CR₁,-, in welchem R₁ -, für einen Isopropyl-, Alkyl- mit k bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxymethylmit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomethyl- mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Phenoxymethyl-, Phenylthiomethyl-, durch (ein) Chlor- oder Fluoratom(e), oder (einen) Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formeln -CH₂-S-R₁₀, -CH₂SO-R₁₀ oder -CH₂-SO₂-R₁₀ mit R₁₀ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) oder einen Rest der Formel -CH₂NRqRq, worin R₈ und Rq, die gleich oder verschieden sein können, einzeln Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) oder Arylreste

Ü30034/Q7IH

mit 6 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen oder Rq und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Aminring mit 2 bis einschließlich 7 Kohlenstoffatomen und O, 1 oder 2 zusätzlichen Heteroatom&n) darstellen, wobei gilt, daß der heterocyclische Aminring 4 bis 8 Ringatome aufweist, das (die) zusätzliche(n) Heteroatom(e) aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bestehen, der heterocyclische Aminring gegebenenfalls durch (einen) Alkyl- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), Alkylthiomethyl- oder Alkoxymethyl- mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl- mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder Phenylrest(e) substituiert ist und ferner, daß R₁-, nur dann einem Rest der Formel -CH₂NRqRq entspricht, wenn der Rest R^ einen Methoxyrest bedeutet, steht, einen Rest der Formel -CX=CR₁^-, worin R₁^ für ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en), Alkoxymethyl- mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthiomsthylmit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Ehenoxymethyl-, Phenylthiomethyl- oder durch (ein) Chlor- oder Fluoratom(e) oder (einen) Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten Ehenoxymethyl- oder Ehenylthiomethyl- oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen steht, einen Rest der Formel -CR₁₁=C(CH₃)-, worin R₁₁ einem Rest der Formeln -CH₂SR₁₀, -CH₂SOR₁₀ oder mit R₁₀ gleich einem Alkylrest mit 1

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bis einschließlich 5 Kohlenstoffatom(en) entspricht, einen Rest der Formel -CH₂-CHR₁^-, worin R₁^ die angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Rest der Formel -CHR₁₇-, worin R₁₇ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en) steht;

einer der Reste R, oder R^ einen Methoxyrest und der andere einen Methoxyrest oder ein Wasserstoffatom;

X ein Chlor-, Jod- oder Bromatom und

R₂Q und R₂₁ zusammen einen Oxorest oder einer der Reste R₂Q und R₂₁ einen Hydroxylrest und der andere ein Wasserstoffatom, wobei gilt, daß R₂₀ und R₂₁ zusammen lediglich dann einen Oxorest darstellen, wenn ' A eine von -CH₂-CHR₁^ verschiedene Bedeutung besitzt^ und einer der Reste R₂₀ und R₂₁ lediglich dann einen Hydroxylrest darstellt, wenn A eine von - verschiedene Bedeutung besitzt,

und die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze im Falle, daß R₁, die Bedeutung eines Restes -CH₂NRqRq besitzt.
2. Furochromone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin A einen Rest der Formel -CX=CR₁^- darstellt.
3. Furochromone nach Anspruch 2 mit R₁ ^ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Alkylrests mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en).

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4. Furochromone nach Anspruch 3 mit R₁^ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Alkylrests mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en).
5. 6-Brom-4,9-dimethoxyfurochromon.
6. 6-Brom-7-methyl-4,9-dimethoxyfurochromon.
7. 6-Chlor-7-methyl-4,9-dimethoxyfurochromon.
8. Purochromone nach Anspruch 2 mit FU und R^ in der Bedeutung von Methoxyresten.
9. Furochromone nach Anspruch 2 mit R, in der Bedeutung eines Methoxyrests und R^ in der Bedeutung eines Wasserstoff atoms .
10. Purochromone nach Anspruch 2 mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R^ in der Bedeutung eines Methoxyrests.
11. Furochromone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin A einen Rest der Formel -CR₁₁=C(CH,)- darstellt.
12. Furochromone nach Anspruch 11 mit R, in der Bedeutung eines Methoxyrests und R^ in der Bedeutung eines Wasserstoff atoms .
13. Furochromone nach Anspruch 11 mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R^ in der Bedeutung eines Methoxyrests.

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300A756
14* Purochromone nach Anspruch 11 mit R, und R^ in der Bedeutung von Methoxyresten.
15. 4, g-DimethoDcy-y-methyl-e-me thyl thiome thylfuro chromon.
16. 4,9-Dimethoxy-7-πlethyl-6-methylsulfinylmethylfurochΓomon,
17. 4,9-Dimethoxy-7-methyl-6-methylsulfonylmethylfurochromon,
18. Purochromone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin A einen Rest der Formel -CH=CR₁^- darstellt.
19. Furochromone nach Anspruch 18 mit R-, in der Bedeutung eines Methoxyrests und R^ in der Bedeutung eines Wasserstoff atoms .
20. Furochromone nach Anspruch 18 mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R^ in der Bedeutung eines Methoxyrests.
21. Furochromone nach Anspruch 18 mit R, und R^ in der Bedeutung von Methoxyresten.
22. 4,9-Dimethoxy-7-(4-morpholinylmethyl)-f urochromon.
23. 4,9-Dimethoxy-7-(4-morpholinylmethyl)-furochromon-(Z)-2-t>utendioat.
24. 4,9-Dimethoxy-7-piperidinylmethylfurochromon.
25. 4,9-Dimethoxy-7-(N,N-dimethylaminomethyl)-furochromon.

030034/0704
26. 4, 9-Dimethoxy-7-methylsulfonylmethylfurochromon.
27. 4,9-Dimethoxy-7-methylsulfinylmethylfurochromon.
28. 4,9-Dimethoxy-6-methylthiomethylf urochromon.
29. Furochromone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin A
einen Rest der Formel -CH₂-CHR,^- darstellt.
30. Furochromone nach Anspruch 29 mit R, in der Bedeutung eines Methoxyrests und R^ in der Bedeutung eines Wasserstoff atoms.
31. Furochromone nach Anspruch 29 mit R, in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R^ in der Bedeutung eines
Methoxyrests.
32. Furochromone nach Anspruch 29 mit R, und R^ in der Bedeutung von Methoxyresten.
33. 6,7-Dihydro-4,9-dimethoxy-5-hydroxy-7-methylf urochromon.
34. Furochromone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entsprechen, worin A
einen Rest der Formel -CHR₁^- darstellt.
35. Furochromone nach Anspruch 34 mit R, in der Bedeutung eines Methoxyrests und R^ in der Bedeutung eines Wasserstoff atoms .

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36. Furochromone nach Anspruch 34 mit FU in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R^ in der Bedeutung eines Methoxyrests.
37. Purochromone nach Anspruch 34 mit FU und R^ in der Bedeutung von Methoxyresten.
38. 4,8-Dimethoxybenzo[1,2-b;5,4-b]difuran-3(2H)-on.
39. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Furochromon nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.

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