DE3523231A1 - 1,8-diacyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel - Google Patents

1,8-diacyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel

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DE3523231A1 DE19853523231 DE3523231A DE3523231A1 DE 3523231 A1 DE3523231 A1 DE 3523231A1 DE 19853523231 DE19853523231 DE 19853523231 DE 3523231 A DE3523231 A DE 3523231A DE 3523231 A1 DE3523231 A1 DE 3523231A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WFRNER KINZJ DR. ING. WOLFRAM BUNTE (t»B»-i»7e)
REITSTÖTTER. KINZEBACH ft PARTNER PATENTANWÄLTE POSTFACH 78O. D-8OOO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (089) 2 71 SS 83
CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: O521B2O8 ISAR D TELEKOP: (O89) 271 OO 03 (GR. Il + Ul) BAUERSTRASSE 22. D-800O MÜNCHEN
München, den 28.06.1985
UNSEREAKTE: ,. / o r ΛηΛ OURREF: M/26 1Q1
BETREFF: RE
Centre International De Recherches
Dermatologiques C.I.R.D.
Sophia Antipolis
06560 Valbonne
Frankreich
1,8-Diacyloxy-iO-acylanthrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7BO
M/26 101
Die Erfindung betrifft 1,8-Diacyloxy-i0-acylanthrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate von -^q 1 ,8-Dihydroxy-9-anthron oder Anthralin. Sie können bei der therapeutischen Behandlung von Mensch und Tier als anti-poliferative Wirkstoffe eingesetzt werden. Dies gilt insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis und Warzen. Sie können ferner als anti-inflammatorische Wirkstoffe zur Behandlung von Rheuma, Dermatosen und Ekzemeneingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kosmetischer Hinsicht als Anti-Akne- und Anti-Schuppenwirkstoffe, als on anti-seborrhöische Wirkstoffe und als Wirkstoffe gegen Haarausfall eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone besitzen gegenüber Anthralin und bestimmten Anthralinderivaten, wie beispielsweise diejenigen, die in der US-PS 4 299 846 beschrieben sind, den Vorteil, daß sie weniger reizend und stabiler sind. Zudem führen sie zu keinen Flecken auf der Haut und den Kleidern, insbesondere wenn im basischen Milieu gewaschen wird.
Die erfindungsgemäßen 1,8-Diacyloxy-IO-acylanthrone sind außerdem wesentlich lagerstabiler als die in der DE-OS 21 54 609 beschriebenen Verbindungen.
or- Gegenstand der Erfindung sind 1,8-Diacyloxy-IO-acylanthrone der folgenden allgemeinen Formel (I):
M/26 101
R2COO 0 OCOR2
(D
worin ·
R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis ° 6 Kohlenstoffatomen, einen 2- oder 3-Furylrest, einen 3- oder 4-Pyridylrest, einen 2-Thienylrest oder einen aromatischen Rest der folgenden Formel:
Z
bedeuten, WOrin
X, Υ und Z, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
30
Stellen die Reste R- und R2 einen Alkylrest dar, dann handelt es sich bei diesem Alkylrest vorzugsweise um einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-Nonyl-, Undecyl- oder Pentadecylrest.
M/26 101 ΊΟ
Stellen die Reste R1 und R„ einen Cycloalkylrest dar, dann handelt es sich bei diesem vorzugsweise um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Stellen die Reste R1 und R2 einen aromatischen Rest dar, ,η dann handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder einen mono- oder disubstituierten Phenylrest.
Die Reste X, Y und Z stellen vorzugsweise einen Niedrigalkylrest, wie einen Methyl-, Ethyl- oder tert.-Butylrest, •je einen Alkoxyrest, wie einen Methoxy- oder Ethoxyrest,
oder ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Fluoratom, dar.
Zu den insbesondere bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zählen die folgenden:
1,e-Diacetoxy-IO-acetylanthron,
1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron, 1,8-Dipropionyloxy-10-propionylanthron, 1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron,
1,8-Diacetoxy-IO-isobutyrylanthron, 1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron, 1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron,
g0 1,8-Dipivaloyloxy-IO-pivaloylanthron, 1,8-Diacetoxy-1O-isopentanoylanthron, 1,8-Dipivaloyloxy-10-propionylanthron, 1,8-Dipropionyloxy-iO-isopentanoylanthron, 1,8-Diisopentanoyloxy-iO-isopentanoylanthron,
-ΛΛ
Μ/26 101
1,8-Dicyclohexylearbonyloxy-10-eyelohexylearbonylanthron, 1,8-Diacetoxy-1O-cyclopentylcarbonylanthron, 1,e-Diacetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron, 1,8-Dipivaloyloxy-IO-benzoylanthron, 1,8-Dipivaloyloxy-IO-(2-thenoyl)anthron und 1,8-Dipivaloyloxy-IO-butyrylanthron.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1, 8-Diacyloxy-IO-aeyanthrone der allgemeinen Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man nach zwei unterschiedlichen Syntheseverfahren erhalten. Die entsprechenden Reaktionsschemata sind nachstehend angegeben:
Schema A
(D
COR,
(2)
(R2CO)2O
oder R2COCl Pyridin
OCOR,
M/26 101
Schema B
CO 0 0 OCOR
R2COO Ö OCOR2 1) NaH,THF
2) R1COCl
Das erste Herstellungsverfahren (Schema A) setzt man vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der allge-
meinen Formel (I) ein, bei denen der Acylrest in 10-Stellung ein Proton in α-Stellung zur Carbonylgruppe aufweist.
Man nimmt an, daß man, wenn man ein Säurechlorid mit einem zur Carbonylgruppe α-ständigen Proton reagieren läßt, intermediär ein Keten erhält, das mit dem 1,8-Dihydroxyanthron ein Addukt bildet, das man anschließend in ein 10-Acylderivat der Formel (2 )
überführt.
30
Das zweite Herstellungsverfahren setzt man insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, bei denen die Rest R2 sehr sperrig sind. Man verwendet dieses Herstellungsverfahren insbesondere dann, wenn die Reste R~ kein zur Carbonylgruppe
M/26 101
α-ständiges Proton aufweisen.
So ist das mit Hilfe einer starken Base in 10-Stellung gebildete Carbanion im Gleichgewicht mit der Enolatform der Carbonylgruppe in 9-Stellung. Bedingt durch die 2Q sterische Hinderung in den Stellungen 1 und 8 der Verbindungen der Formel (3) wird hauptsächlich das .Carbanion in 10-Stellung durch das Säurechlorid R.COC1 acyliert.
1g Gemäß dem ersten, im Reaktionsschema A gezeigten Herstellungsverfahren setzt man in einer ersten Stufe 1,8-Dihydroxy-9-anthron (1) oder Anthralin mit einem Säurechlorid (R1COCl) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, um, wobei man in einem organischen Lösungs-
2Q mittel, wie Toluol,unter Stickstoffatmosphäre und unter Licht- und Luftfeuchtigkeitsausschluß arbeitet. In der zweiten Stufe behandelt man das 1,8-Diyhdroxy-10-acylanthron (2) mit einem Säureanhydrid der Formel
(R9CO).0
das man entweder allein oder in Mischung in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, einsetzt, oder auch mit einem Säurechlorid R2COCl, wenn das entsprechende Anhydrid schwierig zugänglich ist.
Zur Herstellung des Derivats (2), das in 10-Stellung monoacyliert ist, setzt man vorzugsweise einen Überschuß Säurechlorid ein, bezogen auf das Anthralin. Dieser Überschuß beträgt etwa 1,5 bis 3 Äquivalente.
M/26 101
Außerdem ist es empfehlenswert, das Pyridin und das Säurechlorid in zwei Portionen zuzugeben, um die Bildung von di- oder triacylierten Produkten zu verringern und um die Reaktion zu stoppen, wenn das eingesetzte Anthralin in das gewünschte, in 10-Stellung monoacylierte Produkt überführt worden ist.
Auch die Base, wie Pyridin, muß ebenfalls in Bezug auf das Anthralin im Überschuß eingesetzt werden. Ein Überschuß von 1,8 bis 3,2 Äquivalenten hat sich als besonders zweckmäßig herausgestellt.
Nach Zugabe des ersten Teils des Pyridins und des Säurechlorids erhöht man die Temperatur 30 Minuten bis 2 Stunden auf etwa 80 bis 900C. Anschließend kühlt man
auf Raumtemperatur ab und gibt zur Reaktionsmasse die fehlende Menge Pyridin und den Rest des Säurechlorids. Man bringt die Mischung erneut 1 bis 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80 bis 900C, bis das Anthralin vollständig aufgebraucht ist.
Nach Abkühlen wird das Pyridiniumhydrochlorid abfiltriert oder mit Wasser extrahiert. Man engt die Toluolphase auf etwa 1/5 ihres Ursprungsvolumens ein. Danach reinigt man das erhaltene Produkt chromatographisch mit einer Siliciumdioxidgel-Säule.
Die 1,8-Dihydroxy-10-acylanthrone (2) befinden sich im allgemeinen in den ersten Elutionsfraktionen. Anschließend eluiert man mit Hilfe eines Lösungsmittels oder mit Hilfe eines Lösungsmittelsgemisch mit zunehmender Polarität, die gegebenenfalls bei der Reaktion
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gebildeten Mono-, Di- und Triacyloxy-lO-acyl-Derivate.
In bestimmten Fällen kann man das in 10-Stellung monoacylierte Derivat durch Umkristallisieren isolieren, ohne daß eine Chromatographie erforderlich ist.
Verwendet man in der zweiten Stufe kein organisches
Lösungsmittel, dann beträgt die Reaktionstemperatur im. allgemeinen 100 bis 1500C. Man hört mit dem Erhitzen auf, wenn man dünnschicht-chromatographisch feststellt, daß ■j^g das Ausgangsprodukt vollständig aufgebraucht ist.
Die Umsetzung führt man vorzugsweise in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol, durch, wenn man ein Säureanhydrid mit einem hohen Siedepunkt verwendet or» und wenn es folglich schwierig ist, dieses Säureanhydrid durch Abziehen im Vakuum zu entfernen.
Das Reaktionsgemisch erhitzt man anschließend 1 bis 5 Stunden auf die Siedetemperatur des organischen Lösungs-2g mittels, bis man Dünnschicht-chromatographisch festgestellt hat, daß das Ausgangsprodukt völlig aufgebraucht ist.
Das Säureanhydrid oder das Säurechlorid setzt man im all-„Q gemeinen in einem Überschuß ein, bezogen auf das 1,8-Dihydroxy-10-acylanthron (2). Dieser Überschuß beträgt mindestens 5 Äquivalente.
Nachdem die Umsetzung beendet ist, gießt man das „ρ- Reaktionsmilieu in Wasser und wäscht verschiedene Male,
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insbesondere mit einer Natriumbicarbonatlösung. Die Toluolphase trocknet man anschließend über Magnesiumsulfat und filtriert dann.
Wenn man ein Säureanhydrid wie beispielsweise Essigsäureanhydrid einsetzt, dann kann man dieses durch Abziehen im Vakuum entfernen.
Anschließend reinigt man das erhaltene Produkt entweder durch Umkristallisieren oder chromatographisch an Siliciumdioxidgel, wobei man als Eluierungsmittel vorzugsweise Toluol oder eine Mischung Toluol/Ethylacetat einsetzt.
Bei dem im Reaktionsschema B gezeigtem zweiten Herstellungsverfahren stellt man in der ersten Stufe ein 1,8-Diacyloxyanthron (3) her, indem man 1,8-Dihydroxyanthron (1) mit einem Überschuß eines Säureanhydrids (R2CO)2° oder eines Säurechlorids R2COCl umsetzt, wobei man Säureanhydrid bzw. das Säurechlorid vorzugsweise sperrig sind und in α-Stellung zur Carbonylgruppe kein Proton aufweisen.
Verwendet man ein Säureanhydrid, dann unterscheiden sich die Reaktionsbedingungen nicht wesentlich von denen, die oben für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgehend vom monoacylierten Derivat (2) beschrieben sind.
Setzt man ein Säurechlorid ein, dann verwendet man dieses in einem Überschuß von 2 bis 5 Äquivalenten mit einer äquimolaren Menge Pyridin. Dadurch erhält man gute Aus-
Μ/26 101
beuten und verringert man die Reaktionszeit.
In der zweiten Stufe stellt man zuerst das Carbanion der Verbindung (3) her, indem man letztere in einem aromatischen Lösungsmittel oder in einem Ether, vorzugs IQ weise Toluol oder Tetrahydrofuran, mit einem Äquivalent einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von -70 bis 25°C, vorzugsweise bei 00C umsetzt.
"L5 Das Carbanion bildet sich sehr schnell (einige Minuten) Gleichzeitig beoabachtet man eine intensive blutrote Farbe. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man in einer zweiten Stufe bei einer Temperatur von 0 bis 30 C das Säurechlorid (R..COC1) zu. Die Reaktion verläuft
2Q schnell und führt zum 1,8-Diacyloxy-i0-acylanthron (I), das man anschließend nach bekannten Verfahren reinigt, wie beispielsweise diejenigen, die im Zusammenhang mit dem ersten Herstellungsverfahren beschrieben sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Humanoder Veterinärmedizin und in der Kosmetik.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Therapie von Mensch und Tier als wirksame anti-proliferative Wirkstoffe eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung von Psoriasis und Warzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner ausgezeichnete anti-inflammatorische Wirkstoffe und dienen insbesondere zur Behandlung von Rheumatismus und Dermatosen, wie Ekzemen.
"I I
M/26 101
In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Aknebehandlung, zur Behandlung von Schuppen und Seborrhöe sowie gegen Haarausfall eingesetzt werden.
Die kosmetischen oder pharmazeutischen Mittel kann man beispielsweise herstellen, indem man die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von vorzugsweise 0,1 bis 5 % zu verschiedenen, inerten, nicht-toxischen, festen oder flüssigen Trägern gibt, welche im allgemeinen in kosmetischen oder pharmazeutischen Mittelneingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Mittel kann man enteral, parenteral oder topisch anwenden. Für eine enterale Verabreichung setzt man die Mittel in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Gelatinekapseln, Pillen, Sirupen, Suspensionen oder Lösungen ein. Die Dosierung hängt von der Verabreichungsart und der gewünschten Aktivität ab.
Die pharmazeutischen Mittel können außerdem inerte oder gegebenenfalls pharmakodynamisch aktive Additive enthalten. Die Tabletten oder Granulate können beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die flüssigen Mittel können als sterile, mit Wasser mischbare Lösung vorliegen. Die Gelatinekapseln können neben dem Wirkstoff einen Füllstoff oder ein Verdickungsmittel enthalten. Die oral zu verabreichenden pharmazeutischen Mittel können auch geschmacksverbessernde Agentien und üblicherweise als Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Regulatoren und Emulgiermittel eingesetzte
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Substanzen enthalten. Man kann den Mitteln auch Salze und Puffer einverleiben.
Die oben aufgezählten Träger und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Substanzen be- IQ stehen, beispielsweise aus Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabikum, pflanzlichen oder mineralischen Ölen, Füllstoffen, Verdickungsmitteln, Farbstoffen, Feuchthaltungsmitteln oder Polyalkylenglykolen.
Sollen die pharmazeutischen Mittel topisch angewendet
werden, dann liegen sie in Form einer Salbe, einer
Pomade, eines Gels, einer Tinktur, einer Creme, einer
Lösung, einer Lotion, eines feingemahlenen Pulvers, eines
Sprays, einer Suspension oder eines Shampoos vor.
Vorzugsweise setzt man Salben oder Pomaden ein, die man durch Mischen des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in inerten, nicht-toxischen Trägern erhält, welche für eine topische Anwendung geeignet sind.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie anhand der Beispiele für die pharmazeutischen und gO kosmetischen Mittel näher erläutert.
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Beispiel 1
c Herstellung von 1,e-Diacetoxy-IO-acetylanthron b
a) 1 ,8-Dihydroxy-10-acetylanthron
Zu einer Lösung von 56,5 g (0,25 Mol) gereinigtem Anthralin in 1750 cm3 wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 27,3 cm3 (0,34 Mol) wasserfreies Pyridin und dann anschließend tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters 21,4 cm3 (0,3 Mol) Acetylchlorid. Die Umsetzung verläuft leicht exotherm. Nach Ende der Zugabe bringt man die Mischung 1 h auf eine Temperatur von 90°C. Nach Abkühlen gibt man erneut bei 30 - 350C 27,3 cm3 Pyridin und dann tropfenweise 21,4 cm3 Acetylchlorid zu. Man rührt die Mischung anschließend 1 h bei 85 - 90°C. Nachdem man überprüft hat, daß das Anthralin in das 10-Acetylderivat überführt worden ist, bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und wäscht dann dreimal mit 250 cm3 Wasser. Man dekantiert die Toluolphase, trocknet sie über Natriumsulfat und engt anschließend auf etwa 300 cm3 ein. Die Lösung gibt man dann auf eine Säule mit Siliziumdioxidgel und eluiert mit Toluol und einer Toluol/Ethylenchlorid-Mischung (1:1). Man vereinigt die ersten Fraktionen, die man im Vakuum konzentriert. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man anschließend aus Toluol um und erhält so 21 g hellgelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-IO-acetylanthron mit einem Schmp. von 1460C.
Analyse für C1^-H1nO.:
Ib \ Z 4
71 C 4 H 23 0
ber. : 71 ,63 4 ,51 23 ,85
gef. : ,44 ,34 ,97
1 M/26 101
b) 1,e-Diacetoxy-IO-acetylanthron
Eine Lösung aus 37,5 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-acetylanthrons in 350 cm3 Essigsäureanhydrid erhitzt man 2 h am Rückfluß. Die überschüssige Essigsäure und das überschüssige Anhydrid entfernt man anschließend durch Abziehen bei vermindertem Druck. Man wäscht das erhaltene kristallisierte Produkt mit Hexan, löst es 1^ dann in Methylenchlorid und gibt auf eine Siliziumdioxidgel-Säule. Nach Elution mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung von Methylenchlorid/Ethylacetat (9:1) erhält man nach Abziehen des Elutions-Lösungsmittels
29 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 1690C. 15
Analyse für C00H1 a0c:
ber. : gef. : 20
Beispiel 2
Herstellung von 1,8-Diacetoxy-IO-propionylanthron
a) 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron
Zu einer Suspension von 56,6 g (0,25 Mol) gereinigten Anthralins in 1750 cm3 wasserfreiem Toluol gibt man bei Raumtemperatur 27,3 cm3 (0,34 Mol) wasserfreies Pyridin und anschließend tropfenweise während etwa 20 min 26,2 cm3 (0,3 Mol) Propionylchlorid. Die Mischung bringt man dann etwa 1 h auf 85"C. Nachdem man auf Raumtemperatur hat abkühlen lassen, gibt man erneut 27,3 cm3 Pyridin und 26,2 cm3 Propionylchlorid zu und bringt dann die Mischung 1h auf eine Temperatur von etwa 850C.
C 4 H 27 0
68 ,18 4 ,57 27 ,24
68 ,23 ,66 ,06
M/26 101
Das präzipitierte Pyridiniumhydrochlorid filtriert man ab und wäscht anschließend mit Toluol. Man engt anschließend die Toluolfiltrate auf etwa 1 1 ein, wäscht dann und trocknet über Magnesiumsulfat. Danach chromatographiert man an Siliziumdioxidgel, wobei man als Eluierungsmittel zuerst eine Mischung aus Hexan/Toluol und dann Toluol verwendet.
Nach Abziehen der verschiedenen Fraktionen vereinigt man diejenigen, die 1,8-Dihydroxy-IO-propionylanthron enthalten und löst sie bei Raumtemperatur in Toluol. Durch Zugabe von Hexan wird das gewünschte Produkt ausgefällt. Dieses saugt man ab.
Nach Trocknen erhält man 54,6 g schwachgelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron mit einem Schmp. von 1540C.
Analyse für C17H14°4:
72 C 4 H
ber. : 72 ,33 5 ,99
gef. : ,14 ,06
b) 1,8-Diacetoxy-IO-propionylanthron
Zu einer Lösung von 4 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron in 60 cm3 Toluol, dem man einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zugibt, gibt man 6,7 cm3 Essigsäureanhydrid (5 Äquivalente). Die Mischung erhitzt man 10 h am Rückfluß. Nach Abkühlen wäscht man mit Wasser und trocknet die Toluolphase über Natriumsulfat. Nach Einengen und Abkühlen kristallisiert 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron. Man saugt ab, trocknet und erhält so 2,5 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 1620C.
Tt*-
M/26 101
Analyse für C91H10O,:
68 C 4 H 26 0
ber. : 68 ,84 4 ,95 26 ,20
gef. : ,71 ,93 ,16
Beispiel 3_
Herstellung von 1,8-Diisobutyryloxy-IO-propionylanthron
In einen 50-cm3-Dreihalskolben, der mit einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure in 30 cm3 Toluol am Rückfluß.
Anschließend gibt man bei Raumtemperatur 4 g des gemäß Beispiel 2(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-IO-propionylanthrons zu. Dann gibt man 12 cm3 Isobuttersäureanhydrid (5 Äquivalente) zu.
Die Mischung erhitzt man anschließend 14 h am Rückfluß, bis das Ausgangsprodukt verbraucht ist. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet die Toluolphase über Natriumsulfat und engt dann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ein. Durch Zugabe von Hexan fällt man 1,8-Diisobutyryloxy-IO-propionylanthron aus. Nach Absaugen und Umkristallisation aus einer Toluol/Hexan-Mischung erhält man 1,8 g beige Kristalle mit einem Schmp. von 122 - 1230C.
Analyse für C25H26°6: 35
71 C 6 H 22 0
ber. : 71 ,07 6 ,20 22 ,72
gef. : ,11 ,24 ,57
M/26 101
Beispiel 4_
Herstellung von 1,8-Dipropionyloxy-IO-isobutyrylanthron·
a) 1 ,8-Dihydroxy-IO-isobutyrylanthröiT
Zu einer Lösung von 56,6 g (0,25 Mol) Anthralin in
1750 cm3 wasserfreiem Toluol und 27,3 cm3 Pyridin gibt
man während 30 min bei Raumtemperatur und unter Rühren 31,5 cm3 (0,3 Mol) Isobutyrylchlorid.
Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 h auf 850C und läßtx anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Dann gibt man erneut 27,3 cm3 Pyridin und 31,5 cm3 Isobutyrylchlorid zu und bringt die erhaltene Suspension 1 h auf 85 - 900C.
Das präzipierte Pyridiniumhydrochlorid filtriert man ab und wäscht es mit Toluol. Man konzentriert die Toluolfiltrate bei vermindertem Druck auf etwa 500 cm3, wäscht sie mehrere Male mit Wasser und trocknet dann über Magnesiumsulfat.
Anschließend chromatographiert man an Siliziumdioxidgel, wobei man als Eluierungsmittel Toluol und dann eine Mischung Toluol/Ethylacetat einsetzt. Die verschiedenen, 1,8-Dihydroxy-iO-isobutyrylanthron enthaltenen Fraktionen konzentriert man dann und kristallisiert aus einer Toluol/Hexan-Mischung um.
Man erhält so 25 g gelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-10-isobutyrylanthron mit einem Schmp. von 1600C.
Analyse für
ber.:
gef.:
C 5 H 0 59
72 ,97 5 ,44 21, 77
73 ,00 ,42 21,
1 Μ/26 101
Nach erneuter Chromatographie der letzteren Fraktionen an Siliziumdioxidgel in Toluol kann man nach Abziehen und Umkristallisieren aus einer Toluol/Hexan-Mischung 12 g hellgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 1530C isolieren. Es handelt sich dabei, nach Analyse, um 1,8-Diisobutyryloxy-1O-isobutyrylanthron.
Analyse für C26H28°6:
71 C 6 H 21 0
ber. : 71 ,35 6 ,40 21 ,95
gef. : ,10 ,42 ,99
b) 1,8-Dipropionyloxy-1O-isobutyrylanthron
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 2 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-isobutyrylanthrons in Toluol am Rückfluß mit 5 Äquivalenten Propionsäureanhydrid.
20
Nach Ende der Reaktion wäscht man die Toluolphase mit Wasser und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung. Anschließend trocknet man.
Durch Zugabe von Hexan zur Toluolphase bildet sich ein Präzipitat, das man absaugt und trocknet. Man erhält 1,1 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1190C.
Analyse für Co,H 30 24
0 :
6		 ber. : 70 C 5 H 23 0
gef. : 70 ,57 5 ,92 23 ,50
,59 ,96 ,57
-Zi,-
3S23231
M/26 101
10
Beispiel 5
Herstellung von 1,8-Diacetoxy-IO-isopentanoylanthron
a) 1,8-Dihydroxy-IO-isopentanoylanthron
Man verfährt gemäß der in Beispiel 4 (a) beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Isobuttersäurechlorid durch die entsprechende Menge Isopentanoylchlorid.
Nach Chromatographie an Siliziumdioxidgel, Abziehen des Lösungsmittel und Umkristallisation aus einer Toluol/Hexan-Mischung erhält man 22 g gelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-IO-isopentanoylanthron mit einem Schmp. von 1410C.
20
Analyse für
73 C 5 H 20 0
ber. : 73 ,53 5 ,84 20 ,62
gef.: ,34 ,89 ,48
25 30
Nach Einengen der Filtrate und erneuter Chromatographie an Siliziumdioxidgel unter Verwendung von Toluol als Eluierungsmittel isoliert man nach Verdampfen hellgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 1090C. Es handelt sich dabei, nach Analyse, um 1,8-Diisopentanoyloxy-IO-isopentanoylanthron.
Analyse für C,QH,40fi:
72 C 7 H 20 0
ber. : 72 ,78 7 ,16 19 ,06
gef.: ,06 ,18 ,92
35
M/26 101
b) 1,8-Diacetoxy-IO-isopentanoylanthron
Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 5 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-isopentanoylanthrons mit 5 Äquivalenten Essigsäureanhydrid in 50 cm3 wasserfreiem Toluol in Gegenwart einer Spur von p-Toluolsulfonsäure.
Nach Ende der Reaktion wäscht man die Mischung mit Wasser, trennt die Toluolphase ab und trocknet sie über Natriumsulfat. Anschließend engt man im Vakuum ein. Den erhaltenen Feststoff löst man dann in Methylenchlorid und chromatographiert an Siliziumdioxidgel.
Nach Elution mit einer Toluol/Ethylacetat-Mischung (9:1) und Verdampfen des Elutions-Lösungsmittels erhält man 4 g schwachgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 1360C.
Analyse für C23H22°6
70 C 5 H 0 34
ber. : 70 ,04 5 ,62 24, 34
gef. : ,30 ,70 24,
Beispiel 6
Herstellung von 1,8-Dipropionyloxy-IO-propionylanthron
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 5 g des in Beispiel 2(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthrons mit 5 Äquivalenten Propionsäureanhydrid. Man chromatographiert anschließend an einer SiliziumdioxidgelsauIe, wobei man mit einer Mischung Toluol/Ethylacetat ():1) eluiert. Nach Abziehen und Umkristallisation aus Toluol erhält man
20-
M/26 101
1,5 g beige Kristalle mit einem Schmp. von 125°C.
Analyse für C23H22°6:
ber,
gef.
CHO 70,04 5,62 24,34 69,92 5,50 24,10
B e i s ρ i e 1
Herstellung von 1,8-Dipropionyloxy-IO-isopentanoylanthron
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 6 g des gemäß Beispiel 5(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-IO-isopentanoylanthrons mit 5 Äquivalenten Propxonsaureanhydrid. Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluß stellt man dünnschichtchromatographisch fest, daß das Ausgangsprodukt verbraucht ist. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert das gewünschte Produkt. Dieses saugt man ab und kristallisiert es zweimal aus einer Mischung Toluol/Hexan um. Man erhält 2,1 g beige Kristalle mit einem Schmp. von 1240C.
Analyse für C25H26^6:
71 C 6 H 22 0
ber.: 71 ,07 6 ,20 22 ,72
gef. : ,11 ,22 ,89
M/26 101
Beispiel 8_
Herstellung von 1,8-Diacetoxy-IO-cyclopentylcarbonylanthron
a) 1,8-Dihydroxy-1O-cyclopentylcarbonylanthron
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 4(a) beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Isobuttersäurechlorid durch die entsprechende Menge des Cyclopentancarbonsäurechlorids.
Nach Chromatographie an Siliziumdioxidgel, Abziehen des Lösungsmittels und Kristallisation aus Hexan erhält man
24 g eines gelben Pulvers von 1,8-Dihydroxy-IO-cyclo-15
pentylcarbonylanthron mit einem Schmp. von 1640C.
Analyse für C2oH18°4:
74 C 5 H 1 9 0
ber. : 74 ,52 5 ,63 1 9 ,85
gef. : ,38 ,75 ,66
b) 1,8-Diacetoxy-1O-cyclopentylcarbonylanthron
Eine Lösung von 9 g des oben erhaltenen 1,8-DihydroxylO-cyclopentylcarbonylanthrons in 150 cm3 Essigsäureanhydrid bringt man unter Rühren 3 h auf eine Temperatur von 130 - 140°C. Die Lösung konzentriert man anschließend bei vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer .
Den flüssigen Rückstand behandelt man anschließend mit Hexan. Dadurch präzipitiert das gewünschte Produkt aus, das man im Vakuum absaugt. Man solubilisiert den Rückstand anschließend in Methylenchlorid und chromatographiert an einer Siliziumdioxidgel-Säule. Nach Ein-
M/26 101
engen der mit Methylenchlorid eluierten Phasen und Umkristallisation aus einer Toluol/Hexan-Mischung erhält man 4,2 g 1,e-Diacetoxy-IO-cyclopentylcarbonylanthron in Form hellgelber Kristalle mit einem Schmp. von 1800C.
10
Analyse für
0:
ber,
gef,
C 5 H 23 0
70 ,92 5 ,46 23 ,62
71 ,01 ,47 ,76
15 20
Beispiel 9
Herstellung von 1,8-Diacetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron
a) 1,e-Dihydroxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 4(a) beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Isobuttersäurechlorid durch die entsprechende Menge des Cyclohexancarbonsäurechlorids.
Nach Chromatographie an Siliziumdioxidgel und Kristallisation aus einer Hexan/Toluol-Mischung erhält man 1,8 g gelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron mit einem Schmp. von 22O0C.
30
Analyse für
74 C 5 H 1 9 0
ber.: 74 ,98 5 ,99 1 9 ,03
gef. : ,78 ,91 ,22
Nach Verdampfen der letzten Fraktionen, die mit einer Toluol/Ethylacetat-Mischung ():1) eluiert wurden, iso-
M/26 101
liert man 5 g hellgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 158°C. Man erhält so (nach Analyse) 1,8-(Dicyclohexylcarbonyloxy)-lO-cyclohexylcarbonylanthron.
Analyse für 0-.ςΗ. 0 :
75 C 7 H 1 7 0
ber. : 75 ,51 7 ,24 1 6 ,25
gef. : ,48 /37 ,97
b) 1,8-Diacetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 8(b) beschriebenen Arbeitsweise, indem man 9 g 1,8-Dihydroxy-
*° 10-cyclohexylcarbonylanthron in 150 cm3 Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 3 h engt man ein und kristallisiert das erhaltene öl durch Schütteln in Hexan. Nach Absaugen löst man die erhaltenen 10g des Produkts in 150 cm3 Toluol, das man auf 1000C erhitzt und in Gegen-
2^ wart von 10 g Siliziumdioxidgel rührt. Nach einigen Minuten filtriert man die Lösung und kühlt das Filtrat auf O0C ab. Man erhält so 6 g hellbeige Kristalle von 1,8-Diacetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron mit einem
Schmp. von 1880C.
25
Analyse für C25H24°6:
71 C 5 H 22 0
ber. : 71 ,41 5 ,75 22 ,83
gef. : ,58 ,71 ,68
Beispiel 10
Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-IO-propionylanthron Zu einer Lösung von 5 g des gemäß Beispiel 2(a) erhalte-
M/26 101
nen 1,8-Dihydroxy-IO-propionylanthrons in 100 cm3 wasserfreiem Toluol gibt man 5,7 cm3 wasserfreies Pyridin 4 Moläquivalente) und 8,7 cm3 Pivaloylchlorid (4 Moläquivalente) . Die Mischung bringt man anschließend 8 h auf 100°C. Danach ist der größte Teil des Ausgangsprodukts umgewandelt. Man gibt anschließend 10 cm3 Wasser bei Raumtemperatur zu, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentriert. Man solubilisiert den erhaltenen öligen Rückstand in Methylenchlorid und gibt die Mischung auf eine Siliziumdioxidgel-Säule. Man chromatographxert anschließend, wobei man als Eluierungsmittel eine Mischung aus Toluol, Methylenchlorid und Ethylacetat (15:3:2) einsetzt. Nach Konzentrieren der eluierten Phasen und Kristallisation in Pentan erhält man 2 g blaßgelbe Kristalle von 1,8-Dipivaloyloxy-IO-propionylanthron mit einem Schmp. von 1150C.
Analyse für C27H3O°6: ber. : 71 C 6, H 21 0
gef.: 71 /98 6, 71 21 /31
,88 75 ,50
Beispiel 11
Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-IO-benzoylanthron a) 1,8-Dipivaloyloxyanthron
In einem 2-1-Kolben stellt man eine Lösung von 90 g 0,4 Mol) 1,8-Dihydroxyanthron und 130 cm3 Pyridin (4 Äquivalente) in 1 1 wasserfreiem Toluol her.
^5 Die Mischung erhitzt man anschließend unter Rühren auf
1 M/26 101
eine Temperatur von 90 - 100°c und gibt dann tropfenweise 197 cm3 Pivaloylchlorid (4 Äquivalente) zu. Nachdem die Zugabe des Pivaloylchlorids beendet ist, erhitzt man die Reaktionsmischung 4 h am Rückfluß.
Nach Filtrieren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wäscht man das Filtrat mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung, bis der pH neutral ist. Die organische Phase trocknet man anschließend über Natriumsulfat und engt dann mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand schüttelt man anschließend in 300 cm3 Hexan, saugt ab und trocknet. Man erhält 110 g eines gelben Feststoffs, den man aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält so hellgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 1740C.
Analyse: 20
72 C 6 H 20 0
ber. : 72 ,70 6 ,61 20 ,18
gef. : ,73 ,61 ,40
b) 1,8-Dipivaloyloxy-10-benzoylanthron
zu einer Lösung von 5 g des oben erhaltenen 1,8-Dipivaloyloxyanthrons in 50 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter Licht- und Luftfeuchtigkeitsauschluß 1,1 Moläquivalente Natriumhydrid. Das Reaktionsmilieu verfärbt sich anschließend blutrot-Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man tropfenweise bei 0°C 1,1 Äquivalente Benzoylchlorid zu. Die Reaktionsmischung rührt man anschließend 2 h bei Raumtemperatur und gibt dann 5 cm Essigsäure zu. Anschließend gießt man auf 300 cm3 Wasser. Man saugt das gebildete Präzipitat ab, trocknet, löst es in 40 cm3
M/26 101
Methylenchlorid, filtriert, gibt 250 cm3 Hexan zum Filtrat und saugt das gebildete weiße Produkt ab. Nach Lösen in einer minimalen Menge Methylenchlorid und
Zugabe (nach und nach) von Hexan kristallisiert 1,8-Dipivaloyloxy-10-benzoylanthron. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 3,5 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 1910C.
10
Analyse für C-. H0^:
74 C 6 H 19 0
ber. : 74 ,68 6 ,06 19 ,25
gef. : ,85 ,07 ,50
Beispiel 12
Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-IO-(2'-thenoyl)-anthron
Nachdem man nach der in Beispiel 11(b) beschriebenen Arbeitsweise das Carbanion von 1,8-Dipivaloyloxyanthron (5 g) hergestellt hat, gibt man bei 00C 1,1 Äquivalente Thenoylchlorid zu. Die Mischung rührt man anschließend 2 h bei Raumtemperatur und gibt dann 5 cm3 Essigsäure zu. Man engt die Lösung dann bei vermindertem Druck ein, verdünnt mit 200 cm3 Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat, engt dann ein und gibt
QQ auf eine Siliziumdioxidgel-Säule. Das gewünschte Produkt eluiert man mit einer Toluol/Methylenchlorid-Mischung (1:1) und dann mit Methylenchlorid. Nach Konzentrieren der eluierten Phasen löst man den erhaltenen Rückstand in einer minimalen Menge Toluol.
gg Die Toluolphase filtriert man und gießt dann in Hexan.
M/26 101
Nach Kristallisation des 1,8-Dipivaloyloxy-IO-(2'-thenoyl)-anthrons saugt man es ab und trocknet es dann. Man erhält so 1,5 g blaßgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 210°C.
Analyse für C29H28O6S: 69 C 5 H 1 0 ,03 6 S
69 ,03 5 ,59 1 9 ,05 6 ,35
ber. : ,05 ,62 9 ,20
gef. :
Beispiel 1_3_
Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-IO-butyrylanthron
a) 1,8-Dihydroxy-iO-butyrylanthron
Zu einer gerührten Suspension (Inertgasatmosphäre und Ausschluß von Licht) von 51 g
(0,22 Mol) 1,8-Dihydroxy-anthron in 1,5 1 Toluol. gibt man auf einmal 23,8 cm3 Pyridin und dann tropfenweise 27,4 cm3 Buttersäurechlorid zu. Man erhitzt die Mischung dann 1 h auf eine Temperatur von 80 - 90°C,
«ε gibt dann bei Raumtemperatur dieselbe Menge wie zuvor an Pyridin und Buttersäurechlorid zu (dies entspricht insgesamt 2,7 Moläquivalenten Pyridin und 2,4 Moläquivalenten Säurechlorid).
on Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 h auf 80 - 90°C,
läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gießt die Mischung in 500 cm3 angesäuertes Wasser, dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, bis die Waschwasser neutral sind, und trocknet dann über Magnesiumsulfat. ,..,_ Man Chromatographiert dann an einer Siliziumdioxidgel-
■2* M/26 101
Säule, wobei man mit Toluol eluiert. Man engt die eluierten Phasen ein, gießt sie in Hexan und kristallisiert so 1,8-Dihydroxy-IO-butyrylanthron. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 20 g gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 1380C.
Analyse für C18H16°4: 10
72 C 5 H 21 0
ber. : 72 ,96 5 ,44 21 ,60
gef.: ,75 ,48 ,38
b) 1,8-Dipivaloyloxy-IO-butyrylanthron Zu einer gerührten und unter Lichtausschluß und unter Inertgas befindlichen Lösung von 5 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-iO-butyrylanthrons in 150 cm3 wasserfreiem Toluol gibt man 5,5 cm3 Pyridin und dann 8,4 cm3 Pivaloylchlorid (4 Moläquivalente). Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluß des Toluols 15h lang.
Man filtriert das gebildete Pyridiniumhydrochlorid bei Raumtemperatur ab, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, löst das erhaltene Produkt in 400 cm3 Dichlormethan und wäscht die Lösung mit angesäuertem Wasser, bis der pH der Waschwasser neutral ist. Nach Dekantieren der organischen Phase trocknet man über Magnesiumsulfat und engt dann ein. Man fällt das Produkt durch Zugabe von 100 cm3 Hexan aus. Nach Absaugen und Lösen in einer minimalen Menge heißen Toluols filtriert man die Toluolphase schnell und gießt dann in 100 cm3 Hexan. Durch Abkühlen auf O0C präzipitiert man das Produkt in Form schwachgelber Kristalle aus. Man aaugt ab, trocknet und erhält 5 g 1,8-Dipivaloyloxy-iO-butyrylanthron mit Schmp. von 1200C.
1 M/26 101 ber. : 72 C 6 H 0 67
Analyse: gef. : 72 ,39 7 ,94 20, 71
,41 ,06 20,
5
Beispiel 1_4_
Herstellung von lO-Cyclohexylcarbonyl-i,8-diisobutyryloxyanthron
Eine Lösung von 5 g des in Beispiel 9(a) erhaltenen 1,S-Dihydroxy-IO-cyclohexylcarbonylanthrons in 50 cm3 Isobuttersäureanhydrid rührt man unter Lichtausschluß und unter Inertgasatmosphäre und erhitzt die Lösung 3 h auf eine Temperatur von 110°C. überschüssige Isobuttersäureanhydrid und während der Reaktion gebildete Isobuttersäure entfernt man durch Abziehen im Vakuum.
Das Rohprodukt kristallisiert man durch Abkühlen. Nach Solubilisieren in einer minimalen Menge Toluol gibt man die Lösung auf eine Chromatographiesäule mit Siliziumdioxidgel (Eluierungsmittel: Toluol). Nach Verdampfen der letzten Fraktionen erhält man 4 g eines Produkts, das man in einer minimalen Menge Toluol solubilisiert. Nach Filtrieren des erhaltenen Produkts kristallisiert man dieses durch Zugabe von Hexan. Die Kristalle saugt man ab und trocknet sie. Man erhält 3,3 g lO-Cyclohexylcarbonyl-i,8-diisobutyryloxyanthron in Form gelber Kristalle mit einem Schmp. von 1290C.
Die IR- und H-NMR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
3tT~
M/26 101
Analyse für
72 C 6 H 20 0
ber. : 72 ,39 6 ,94 20 ,66
gef.: ,41 ,97 ,55
Beispiel 15
10
Herstellung von 1,8-Dibenzoyloxy-IO-propionylanthron
Zu einer bei Raumtemperatur und unter Inertgasatmosphäre gerührten Lösung von 10g des in Beispiel 2(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-IO-propionylanthrons und 8,1 cm3 Benzoylchlorid (2 Äquivalente) gibt man langsam 2 Äquivalente Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird dabei sehr dunkel. Man rührt noch weitere 2 h. Man wäscht die Mischung dann zweimal mit Wasser, trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat, engt dann ein und gibt direkt auf eine Siliziumdioxidgel-Säule. Diese eluiert man mit Toluol und dann mit einer Mischung aus Toluol/-Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid/Ethylacetat. Nach Verdampfen des zum Eluieren eingesetzten Lösungsmittels isoliert man aus den letzten Fraktionen 6 g nicht-umgesetztes 1,8-Dihydroxy-IO-propionylanthron. Aus den letzten Fraktionen isoliert man 7,5 g 1,8-Dibenzoyloxy-10-propionylanthron, das man aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so 5,1 g sehr klare, beige Kristalle mit einem Schmp. von 160°C.
Die IR- und H-NMR-Spektren stehen im Einklang mit der erwarteten Struktur.
M/26 101
Analyse für C51EL15O,-
75 C 4 H 1 0 57
her. : 75 ,91 4 ,52 1 9, 37
gef. : ,70 ,54 9,
Beispiele für pharmazeutische und kosmetische Mittel. 10
Beispiel 1 - Nicht-lösliche Tablette (0,5 g)
1,8-Diacetoxy-IO-acetylanthron 0,100 g
Lactose 0,082 g
Stearinsäure 0,003 g
Talk (gereinigt) 0,015 g
Süßstoff QS
Farbstoff QS
Reisstärke QS 0,500 g
Diese Tablette stellt man her, indem man die Mischung der verschiedenen Bestandteile direkt trocken komprimiert .
25
Beispiel 2 - Nicht-lösliche Tablette (0,8 g)
1,8-Diacetoxy-IO-propionylanthron 0,200 g
Lactose 0,200 g
Gummiarabikum (20 % in Wasser) 0,080 g
flüssiges Paraffin 0,004 g
Talk (gereinigt) 0,016 g
Stärke QS 0,800 g
M/26 101
Diese Tablette erhält man, indem man die Mischung von 1,8-Diacetoxy-IO-propionylanthron, Stärke, Lactose und Gummiarabikum (20% in Wasser) feucht granuliert. Anschließend trocknet man, bis das Granulat siebbar ist. Das Granulat mischt man dann mit Paraffin und Talk. Das Ganze komprimiert man anschließend. In diesem Beispie kann man 1,8-Diacetoxy-IO-propionylanthron durch 1,8-Diacetoxy-IO-isopentanoylanthron ersetzen.
Beispiel 3 - Granulat in Säckchen von 3 g
1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron ... 0,150 g
Saccharose 2,220 g
Methylcellulose 0,030 g
gereinigtes Wasser 0,600 g
Die durch Mischen der vier Bestandteile erhaltene Paste granuliert man feucht und trocknet anschließend.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10-ΐ sobutyrylanthron durch 1,8-Diisopentanoyloxy-IO-isopentanoylanthron ersetzen.
Beispiel 4 - Kapsel von 1 g mit 0,5 g Wirkstoff
Inhalt der Kapsel: ölige Suspension
1,8-Dicyclohexylcarbonyloxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron 0,050 g
Lebertran QSP 0,500 g
Die Kapselhülle stellt man durch Mischen und anschlie-
M/26 101
ßendes Trocknen einer geeigneten, aus Gelatine, Glycerin, Wasser und Konservierungsmittel zusammengesetzten Mischung her. Die Suspension führt man in die Kapsel ein, die man anschließend verschließt.
Beispiel 5 - Gelatinekapsel, die 0,3 g Pulver enthält 10
Zusammensetzung des Pulvers:
1,8-Dipropionyloxy-IO-isobutyrylanthron ..... 0,080 g Maisstärke 0,060 g
Lactose QSP 0,300 g
Das Pulver konditioniert man in einer aus Gelatine, Titandioxid und einem Konservierungsmittel zusammengesetzten Kapsel.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Dipropionyloxy-IO-isobutyrylanthron durch 1,8-Diisobutyryloxy-IO-propionylanthron ersetzen.
Beispiel 6 - trinkbare Suspension in gefärbten Ampullen (10 ml)
1,8-Diacetoxy-IO-cyclopentylcarbonylanthron 0,120 g Erdnußöl QSP 10 ml
Diese Ampulle muß man vor der Verwendung bewegen bzw. schütteln.
M/26 101
Beispiel 7 - Tablette (32 mg, hypoderm anzuwenden)
Feinverteiltes !,e-Diacetoxy-IO-acetylanthron 0,005 g Natriumchlorid 0,027 g
Die Mischung granuliert man mit Hilfe einer Acetonlösung von Polyethylenglykol 4000 . Dann trocknet und tablettiert man. Die Tablette mischt man vor der Verwendung mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diacetoxy-IO-acetylanthron durch 1,8-Diacetoxy-IO-propionylanthron oder 1,e-Diacetoxy-IO-cyclopentylcarbonylanthron oder auch durch 1,8-Diacetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron ersetzen.
Beispiel 8 - intramuskulär injizierbare ölige Sus- ~ pension in 1 ml Ampullen
1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron ... 0,0001 g Lebertranöl QSP 1 ml
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10-isobutyrylanthron durch 1,8-Dipropionyloxy-IO-isobutyrylanthron oder 1,8-Dicyclohexylcarbonyloxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron ersetzen.
Beispiel 9 - hydrophobe Salbe
1,e-Diacetoxy-IO-acetylanthron 1,00 g
Vaseline 49,0Og
Ceresin 15,00 g
Vaselineöl 35,00 g
Μ/26 101
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diacetoxy-IO-acetylanthron durch 1,8-Dipropionyloxy-IO-isobutyrylanthron ersetzen.
Beispiel 10 - Salbe
1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron .... 5,00 g wasserfreies Eucerin (Mischung von emulgierba-
ren Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten
ölen auf Kohlenwasserstoffbasis)
vertriebe von der Firma BDF 60,00 g
kristallines Wachs 15,00 g
Vaselineöl QSP 100,00 g
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron durch 1,8-Diisopentanoyloxy-IO-isopentanoylanthron ersetzen.
20
Beispiel 11 - nicht-ionische Emulsion zur topischen Anwendung
1,8-Diacetoxy-IO-isopentanoylanthron 0,70 g
wasserfreies Eucerin 70,00 g
Vaselineöl 10,00 g
Konservierungsmittel QS
steriles, entsalztes Wasser QSP 100,00 g
Zur Konservierung sollte diese Emulsion unter Hitzeausschluß gelagert werden.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diacetoxy-IO-isopentanoylanthron durch 1,8-Diacetoxy-10 propionylanthron ersetzen. 35
M/26 101
Beispiel 12 - nicht-ionische Emulsion
1,e-Diacetoxy-IO-cyclopentylcarbonylanthron 1,00g Arlacel 481 (nicht-gesättigter Fettsäureester
von Glycerin und Sorbitan)
von der Firma ATLAS 15,00 g
Vaselineöl 65,00 g
Konservierungsmittel QS
Wasser QSP 100,00 g
Beispiel 13 - wasserfreies Gel
1^ 1,8-Diisobutyryloxy-IO-propionylanthron ... 1,50 g Aerosil 200 (Siliziumdioxid)
von der Fa. DEGUSSA . 7,00 g
Isopropylmyristat QSP 100,00 g
Ιχι diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron durch 1,8-Diacetoxy-IO-cyclopentylcarbonylanthron ersetzen.
Beispiel 14 - aus zwei Komponenten bestehende Milch,
die man vor der Verwendung emulgiert
1. Komponente:
1,e-Diacetoxy-iO-cyclohexylcarbonylanthron 2,00 g Miglyol 812 (Triglyceride von Caprin-/Capryl-
Säure) der Firma DYNAMIT NOBEL gsp 20,00 g
2. Komponente:
Tween 80 (Sorbitan-mono-oleat, mit 20 Mol
Ethylenoxid polyoxyethyleniert)
von der Firma ATLAS 10,00 g
Μ/26 101
Konservierungsmittel QS
steriles, entsalztes Wasser QSP 80,0Og
Die ersten Komponente rührt man, um den Wirkstoff in Suspension zu bringen. Dann mischt man die beiden Komponenten vor der Anwendung der Milch.
Beispiel 15 - Stick
1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron 5,00 g
Kakaobutter 12,50 g
Ozokeritwachs 18,50 g
raffiniertes weißes Paraffin 6,25 g
Vaselineöl 12,75 g
Isopropylmyristat QSP 100,00 g
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron durch 1,8-Diacetoxy-IO-propionylanthron ersetzen.
Beispiel 16 - Mittel gegen Schuppen und Haarausfall
1,8-Dipivaloyloxy-IO-butyrylanthron ........ 0,50 g
Salicylsäure 0,10 g
Benzylsalicylat QSP 100,00 g
Dieses Mittel trägt man auf die Kopfhaut auf und läßt 1/4 h einwirken. Danach shampooniert man auf übliche Weise.
-H-
M/26 101
Beispiel 17 - Mittel aeaen Haarausfall und Schuppen
1,8-Dipropionyloxy-IO-propionylanthron .... 0,50 g
Zinnchlorid 0,30 g
Isopropylmyristat QSP 100,00 g
Dieses Mittel trägt man auf die Kopfhaut auf und läßt 1/4 h lang einwirken. Danach shampooniert man auf
übliche Weise.
Beispiel 18 - Antiaknemittel in Form einer Creme
Magnesiumlanolat 3,40g
Lanolinalkohol 2,80 g
Perhydrosqualen 20,00 g
Isopropylmyrxstat 5,00 g
Sesamkeimöl 10,00 g
Vaselineöl 8,80 g
Salicylsäure 1 ,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,30 g
1,8-Dipivaloyloxy-IO-benzoylanthron 1,00 g
steriles, entsalztes Wasser QSP 100,00 g.

Claims (16)

M/26 101 Patentansprüche
1. 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone der folgenden allgemeinen Formel (I)
R POO 0 OCOR2
worin
R1 und R„, die gleich oder verschieden sind, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 2- oder 3-Furylrest, einen 3- oder 4-Pyridylrest, einen 2-Thienylrest oder einen aromatischen Rest der Formel:
bedeuten, wobei
X, Y und Z, die gleich oder verschieden sind, ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenoc stoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein
M/26 101
Halogenatam , eine Nitrogruppe oder eine Hydroxygruppe bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der lineare oder verzweigte Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Nonyl-, Undecyl- oder Pentadecylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Rest ein phenyl- oder mono- oder disubstituierter Phenylrest ist, wobei die Reste X, Y und Z einen Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Ethoxyrest oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
nämlich:
1,8-Diacetoxy-IO-acetylanthron,
ι,8-Diacetoxy-10-propionylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-propionylanthron, 1,8-Diisobutyryloxy-IO-propionylanthron,
1,8-Diacetoxy-10-isobutyrylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron,
M/26
1,8-Diisobutyryloxy-IO-isobutyrylanthron, 1,8-Dipivaloyloxy-IO-pivaloylanthron, 1,8-Diacetoxy-1O-isopentanoylanthron,
1,8-Dipivaloyloxy-10-propionylanthron, ^ 1,8-Dipropionyloxy-1O-isopentanoylanthron, 1,8-Diisopentanoyloxy-1O-isopentanoylanthron, 1,8-Dicyclohexylcarbonyloxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron, 1,8-Diacetoxy-IO-cyclopentylcarbonylanthron,
1,8-Diacetoxy-10-eyelohexylcarbonylanthron, 1,8-Dipivaloyloxy-10-benzoylanthron, 1,8-Dipivaloyloxy-IO-(2-thenoyl)anthron und
1,8-Dipivaloyloxy-10-butyrylanthron. 20
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein 1,8-Dihydroxyanthron in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit 1,5 bis 3 Äquivalenten eines Säurechlorids der Formel
R1COCl
umsetzt, 30
wobei
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und in α-Stellung zur Carbonylgruppe ein Proton aufweist und
M/26 101
b) das erhaltene 1,8-Dihydroxy-IO-acylanthron mit Hilfe eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel:
(R2CO)2O
entweder allein oder in Mischung in einem organischen Lösungsmittel oder
mit Hilfe eines Säurechlorids der allgemeinen Formel:
R2COCl
worin
R» die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
behandelt, wobei das Anhydrid oder das Säurechlorid in einem Überschuß von mindestens 5 Äquivalenten vorhanden sind, und
das 1,8-Diacyloxy-10-acylanthron nach üblichen Arbeitsweisen isoliert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) Pyridin in einem Überschuß von 1,8 bis 3,2 Äquivalenten einsetzt, bezogen auf das 1,8-Dihydroxyanthron.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) bei einer Temperatur von etwa 80 bis 90 C während 30 Minuten bis
2 Stunden reagieren läßt.
35
M/26 101
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe b) bei einer Temperatur von 100 bis 1500C oder bei der Siedetemperatur des eingesetzten organischen Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 1 bis 5 Stunden umsetzt. 10
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 1,8-Dihydroxyanthron mit einem Überschuß eines Säureanhydrids (R2CO)„0 oder eines Säurechlorids R2COCl umsetzt, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und vorzugsweise einen sperrigen Rest darstellt und in α-Stellung der Carbonylgruppe kein Proton aufweist,
und
b) das erhaltene 1,8-Diacyloxyanthron mit einem Äquivalent einer starken Base in einem aromatischen Lösungsmittel oder einem Ether behandelt, das
_,- gebildete Carbanion mit einem Säurechlorid R1 COCl, worin R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und das 1,8-Diacyloxy-IO-acylanthron nach üblichen Verfahren isoliert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) das Carbanion in Gegenwart von Natriumhydrid in Toluol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -70 bis 25 C, vorzugsweise bei 00C, herstellt.
M/26 101
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe b) die Umsetzung des Carbanions mit dem Säurechlorid bei einer Temperatur von 0 bis 300C durchführt.
^q 13. Kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel,enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem geeigneten Träger oder Excipienten.
-^5 14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-% enthält, bezogen auf das Mittel.
15. Verwendung mindestens einer Verbindung der allge-2Q meinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Psoriasis, Warzen, Rheuma, Dermatosen und Ekzemen bei Mensch und Tier.
16. Verwendung mindestens einer Verbindung der allge-2g meinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Akne, Schuppen, Seborrhöe und Haarausfall.
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