CS258492B2 - Method of new dihydropyridine-lactols production - Google Patents
Method of new dihydropyridine-lactols production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258492B2 CS258492B2 CS867923A CS792386A CS258492B2 CS 258492 B2 CS258492 B2 CS 258492B2 CS 867923 A CS867923 A CS 867923A CS 792386 A CS792386 A CS 792386A CS 258492 B2 CS258492 B2 CS 258492B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl group
- carbon atoms
- compounds
- group
- lactols
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- -1 dihydropyridine lactones Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- JQMAFBBFPLMMNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-1-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N(CC)C(C(OC2=O)O)=C2C1C1=CC=CC=C1Cl JQMAFBBFPLMMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- GJGNPYHBMNPBRG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CC)C(C(OC2=O)O)=C2C1C1=CC=CC=C1C GJGNPYHBMNPBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDNYWZSSVWSDGE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-4,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N(CC)C(C(OC2=O)O)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RDNYWZSSVWSDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VSRSQDMWBSKNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
vynález se týká způsobu výroby nových dihydropyridinlaktolů,.které mají cenné faraakologické vlastnosti, zejména pak snižují obsah krevního cukru a mají účinky na oběhový systém. Vyráběné sloučeniny se mohou tudíž používat jako léčiva.
Bylo zjištěno, že dihydropyridinlaktoly obecného vzorce I
| R1 | 0 | ||
| r2°2C\ Л | (I) | ||
| ve kterém | OH | ||
| R1 | znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroekupinou chlorem, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 ato* my uhlíku, | ||
| R2 | znamená alkylovou skupinu s 1 až substituována alkoxyskupinou в 1 | 4 atomy uhlíku, která- je popřípadě nebo 2 atomy uhlíku, | |
| R3 | znamená alkylovou skupinu в 1 až | 3 atomy uhlíku a | |
| R< | znamená alkylovou skupinu s 1 až | 4 atomy uhlíku, |
ve formě svých isomerů, směsí isomerů, optických antipodů nebo racemátů, jakož i ve formě svých fyziologicky nezávadných solí mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak snižují obsah krevního cukru a příznivým způsobem ovlivňují oběhový systém.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě svých solí. Obecně jsou těmito solemi sloučeniny podle vynálezu в anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou však fyziologicky nezávadné soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklady lze uvést: hydrohalogenidy, hydrogensulfáty, sulfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, citráty, fumaráty, tartráty, laktáty nebo benzoáty.
Sloučeniny podle vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buč jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo se nechovají jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak i racemátů, jakož i směsi diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery dělit známým způsobem na stereoisomerně jednotné složky (srov. E. L. Eliel, Stereochemietry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se dihydropyridinlaktony obecného vzorce III * ve kterém
R1 ai r* mají shora uvedený význam.
brómují v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti báze, a poté se hydrolyzují.
Výrobu sloučenin obecného vzorce
I postupem podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:
Bromace se provádí o sobě známým způsobem působením obvyklých bromačních činidel, jako N-bromsukcinimidu nebo bromu, výhodně působením bromu.
Jako báze jsou při této reakci vhodné obvyklé báze. К těm náleží výhodně alkalické kovy, jako sodík nebo draslík, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný nebo hydrid draselný, amidy alkalických kovů, jako amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid nebo organokovové sloučeniny, jako fenyllithium, n-butyllithium nebo terc.butyllithium, alkoxidy, jako ethoxld sodný nebo terc.butoxid draselný.
Jako rozpouštědla jsou vhodná při této reakci obvyklá inertní organická rozpouštědla. К těm náleží výhodně ethery, jako diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran nebo uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce. Je rovněž možné používat směsí uvedených rozpouštědel. Bromace se provádí v rozmezí teplot od -120 do 100 °C, výhodně při teplotách od -78 do 50 °C.
Bromace se provádí tím způsobem, že se nejdříve působením 5 až 1 mol, výhodně 3 až 1 mol, zvláště výhodně 1 mol báze, vztaženo na 1 mol výchozí sloučeniny vzorce'III, připraví aniont a ten se působením bromu převede na bromid. Následující převedení bromderivátu na odpovídající hydroxyderivát vzorce I se provádí účelně bez izolace bromderivátu. Tato hydrolýza se provádí o sobě známým způsobem vodou, popřípadě v přítomnosti stop kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny.
Postup podle vynálezu se může provádět jak při zvýšeném nebo sníženém tlaku, tak i při atmosférickém tlaku. Obecně se pracuje při atmosférickém tlaku. ·
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle tohoto vynálezu vykazují cenné spektrum farmakologických účinků. ’
Uvedené sloučeniny snižují obsah krevního cukru a mohou se používat к léčení cukrovky.
účinek na snižování krevního cukru se zkouší pro zkoumané sloučeniny na samčích exemplářích krys (Wietar) o hmotnosti mezi 140 a 190 g. Krysy se pro tento účel 18 hodin před aplikací 'testovaných látek zváží, rozdělí se do skupin po 6 a nechají se hladovět. Testované látky se bezprostředně před aplikací suspendují ve vodné 0,75% suspenzi tragantu pomocí míchadla (Ultra-Turrax). Aplikace suspenze tragantu (kontrolním zvířatům), popřípadě látek suspendovaných v tragantu se provádí pomocí polykací sondy.
Odběr krve se provádí u každé krysy 30, 60 a 120 minut po aplikaci z retroorbitální žilní pleteně. Odebere se vždy 30 jul krve pomocí automatického zařízení a pomocí 0,3 ml uranylacetátu (0,16 %) se odstraní bílkoviny. Po odstředění se v supernatantu pomocí glukosoxidasové metody za použití 4-aminofenazonu jako barevného indikátoru fotometricky určí obsah glukosy. Vyhodnocení výsledků se provádí pomocí t-testu podle Studenta, přičemž se jako mez významnosti volí hodnota p<0,05.
Látky, které u krys к určitému časovému okamžiku způsobí významné snížení koncentrace krevního cukru alespoň o 10 %, ve srovnání s kontrolní skupinou, která Obdržela pouze suspenzi tragantu, se uvádějí jako účinné.
Následující tabulka 1 obsahuje zjištěné změny koncentrace krevního cukru v procentech kontroly.
Tabulka 1
Sloučenina Pokles koncentrace krevního cukru (z příkladu č.) v procentech kontroly 10 mg/kg p.o.
29
34
Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které vedle netoxických, inertních farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik účinných látek vyrobených postupem podle vynálezu nebo které sestávají z jedné nebo z několika účinných látek vyrobených postupem podle vynálezu. Vynález rovněž zahrnuje přípravu těchto přípravků.
К předloženému vynálezu náležejí také farmaceutické přípravky ve formách jednotkového dávkování. To znamená, že přípravky ve formě jednotlivého dílu, například tabletky, dražé, kapsle, pilulky, Čípky a ampule obsahují účinnou látku v množství, které odpovídá určité části nebo několikanásobku jednotlivé dávky. Dávkovači jednotky mohou obsahovat například 1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo 1/2, 2/3 nebo 1/4 jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka obsahuje výhodně množství účinné látky, které se podává při aplikaci a které obvykle odpovídá celé, jedné polovině nebo jedné třetině nebo jedné čtvrtině denní dávky.
Netoxickými, inertními farmaceuticky vhodnými nosnými látkami se rozumí pevné, polopevné nebo kapalné ředicí prostředky, plnidla a pomocné prostředky každého druhu, kt«ré se používají při přípravě takovýchto přípravků.
Jako výhodné farmaceutické přípravky lze uvést tablety, draže, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze a emulze»
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou obsahovat účinnou látku nebo účinné látky vedle obvyklých nosných látek, jako jsou a) plnidla a nastavovadla, jako například škrob, laktosa, třtinový cukr, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojidla, jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, c) prostředky к udržování vlhkosti, například glycerol, d) prostředky umožňující rozpad, například agar-agar, uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný, e) látky zpomalující rozpouštění, jako například parafin a f) látky urychlující resorpci, jako například kvarterní amoniové sloučeniny, g) smáčedla, například cetylalkohol, glycerinmonostearát, h) adsorpční prostředky, například kaolin a bentonit a i) lubrikátory, například mastek, vápenatá sůl kyseliny stearoyé a hoř^Čnatá sůl kyseliny stearové a pevné polyethylenglykoly, nebo směsi látek uvedených ad a) až i).
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty se mohou opatřovat obvyklými povlaky a potahy, které popřípadě obsahují opakisující prostředky a které se formulují také tak, aby se účinná látka nebo účinné látky odevzdávaly pouze nebo výhodně v určité části intestinálníhc traktu, popřípadě zpomaleně, přičemž se mohou používat jako pomocné isolační hmoty například polymerní látky a vosky.
Účinná látka nebo účinné látky mohou být popřípadě přítomny s jednou nosnou látkou nebo několika shora uvedenými nosnými látkami také ve formě mikrokapslí.
Cípky mohou obsahovat vedle účinné látky nebo vedle účinných látek obvyklé ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné nosné látky, jako například polyethylenglykoly, tuky, například kakaový tuk a vyšší estery (například estery alkoholu se 14 atomy uhlíku s mastnou kyselinou se 16 atomy uhlíku) nebo směsi těchto látek.
Roztoky a emulze mohou vedle účinné látky nebo vedle účinných látek obsahovat obvyklé nosné látky, jako rozpouštědla, pomocná rozpouštědla a emulgátory, například vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména olej z bavlníkových semen, podzemnicový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerinformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastné kyseliny sorbitanu nebo směsi těchto látek.
К parenterální aplikaci se mohou roztoky a emulze používat také ve sterilní formě, jakož i ve formě isotonické pro krev.
Suspenze mohou vedle účinné látky nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosné látky, jako kapalná ředidla, například vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspenzní prostředky, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitestery a sorbitanestery, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek.
Uvedené přípravky mohou obsahovat také barviva, konzervační prostředky, jakož i přísady zlepšující vůni a chuť, například mátový olej a eukalyptový olej a sladidla, například sacharin.
Terapeuticky účinné sloučeniny mají být ve shora uvedených farmaceutických přípravcích přítomny výhodně v koncentraci od asi 0,1 do 99,5 %, výhodně od asi 0,5 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost celkové směsi.
Shora uvedené farmaceutické přípravky mohou kromě účinných látek podle vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem podle známých metod, například míšením .účinné látky nebo účinných látek s nosnou látkou nebo s nosnými látkami.
Předložený vynález se rovněž týká použití sloučeniny vzorce I nebo/a jejich solí, jakož i farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo/a jejich soli, v humánní a veterinární medicíně к profylaxi, ke zlepšení nebo/a к léčení shora uvedených onemocnění.
Obecně se ukázalo, jak v humánní medicíně, tak i ve veterinární medicíně jako výhodné, jestliže se aplikuje účinná látka podle vynálezu nebo účinné látky podle vynálezu v celkovém množství od asi 0,01 do asi 200 mg/kg, výhodně v množství od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti během 24 hodin, popřípadě .ve formě několka jednotlivých dávek za účelem dosažení žádaných výsledků.
Může být však také potřebné odchýlbt se od shora uvedeného dávkování a to v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na druhu a závažnosti onemocnění, na druhu přípravku a způsobu aplikace léčiva, jakož i na časovém okamžiku, popřípadě časovém intervalu, během kterého se aplikace provádí. Tak lze v některých případech vystačit s menším než se shora uvedeným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech se musí shora uvedené množství účinné látky překročit. Zjištění právě potřebné optimální dávky a způsobu aplikace účinných látek může však každý odborník snadno zjistit na základě svých odborných znalostí.
Příklady ilustrující způsob výroby
Příklad 1
Příprava isopropylesteru 4-(2-chlorfenyl)-l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-l* 4,5,7-tetrahydrofurofl·,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny
mmol diisopropylaminu se předloží ve 100 ml tetrahydrofuranu (pro analýzy). Při teplotě 0 °C se pod proudem dusíku přidá 50 mmol butyllithia. Potom se reakční směs ochladí na teplotu -78 °C a přikape se roztok 50 mmol isopropylesteru 4-(2-chlorfenyl)-1-ethyl-г -2-methyl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[^3,4-bjpyridin-3-karboxylové kyseliny (rozpuštěný v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě -78 °C a, pomocí dusíku se tento roztok přečerpá do roztoku 50 mmol bromu a 50 ml tetrahydrofuranu* ihned poté se přidá 50 mmol cyklohexenu a teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti* reakční směs se zahustí* zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu а к tomuto roztoku se přidá voda až к okamžiku* kdy se počne tvořit zákal. Reakční směs se ponechá v klidu 12 hodin* poté se vysráží přidáním vody* produkt se odfiltruje a rozdělí se chromatografii na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1.
Výtěžek: 30 % teorie. Teplota tání: 145 až 147 °C.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se vyrobí také následující sloučeniny.
Příklad 2
Ethylester 4-(2-chlorfenyl)-1-ethy1-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,4,5*7-tetrahydrofuro[3,4-ьДpyridin-3-karboxylové kyseliny
| Cl | |
| H3CH2CO2C | |
| H3C | I 1 |
| Výtěžek: 13 % teorie (amorfní produkt). | <p 0H CH3 |
Hmotnostní spektrum: 377 (10 %* M+), 348 (20 %)* 304 (10 %), 266 (100 %), 29 (40 %).
Příklad 3 .
Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(2-methylfenyl)-5-oxo-l*4,5,7-tetrahydrofuro£3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny
Výtěžek: 30 % teorie.
Hmotnostní spektrum: 371 (15 » N+), 328 (25 8), 280 (80 8), 278 (100 8), 192 (20 8), 164 (20 8), 42 (50 8), 29 (35 8).
Příklad 4
Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4,5,7-tetrahydrofurofjJ,4-bJpyridin-3-karboxylové kyseliny
Výtěžek: 35 % teorie.
| XH-NMR spektrum | (deuterochloroform), hodnoty £ : 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,5 až 3,9 (в, široký, 2H), 4,8 (hept., 1H), 5,3 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,1 (s, široký, *1H), 7,2 až 7,6 (m, 4H). |
| Příklad | 5 |
Isopropylester l-ethyl-7-hydroxy-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro<3,4-b]pyridin-3-karboxylové kyseliny
^H-NMR spektrum (deuterochloroform), hodnoty δ : 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,4 až 4,0 (m, Široký, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (в, 1H), 5,9 (в, 1H), 6,2 (s, široký, 1H), 7,3 až 8,3 (m, 4H).
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolú obecného vzorce I ve kterém r! znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou chlorem, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 ato my uhlíku,R znamená alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou в 1 nebo 2 atomy uhlíku,R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve formě svých isomerů, směsí isomerů, racemátů nebo optických antipodů, jakož i jejich
fyziologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se dihydropyridinlaktony obecného vzorce III R=O,C u lí 0 (!!!) I ve kterém R4 R1 až R4 mají shora uvedený význam, brómují v inertních organických rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti báze, a poté se hydrolyzuj í. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertních organických rozpouštědel používá diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS873846A CS258499B2 (cs) | 1986-01-17 | 1987-05-27 | Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863601226 DE3601226A1 (de) | 1986-01-17 | 1986-01-17 | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS792386A2 CS792386A2 (en) | 1988-01-15 |
| CS258492B2 true CS258492B2 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=6292033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS867923A CS258492B2 (en) | 1986-01-17 | 1986-11-03 | Method of new dihydropyridine-lactols production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721719A (cs) |
| EP (1) | EP0235347B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0762018B2 (cs) |
| KR (1) | KR870007179A (cs) |
| CN (2) | CN1061528A (cs) |
| AT (1) | ATE68184T1 (cs) |
| AU (1) | AU587068B2 (cs) |
| CA (1) | CA1293508C (cs) |
| CS (1) | CS258492B2 (cs) |
| DD (1) | DD268945A5 (cs) |
| DE (2) | DE3601226A1 (cs) |
| DK (1) | DK161252C (cs) |
| EG (1) | EG18031A (cs) |
| ES (1) | ES2009209A6 (cs) |
| FI (1) | FI870151A7 (cs) |
| GR (1) | GR862107B (cs) |
| HU (1) | HU196804B (cs) |
| IL (1) | IL81258A (cs) |
| NO (1) | NO164597C (cs) |
| NZ (1) | NZ217308A (cs) |
| PH (1) | PH23676A (cs) |
| PL (2) | PL149184B1 (cs) |
| PT (1) | PT84120B (cs) |
| SU (1) | SU1440345A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA865968B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JP2594809B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-03-26 | 日本ゼオン株式会社 | タイヤトレッド用ゴム組成物 |
| BR0206501A (pt) * | 2001-01-17 | 2004-01-13 | Amura Therapeutics Ltd | Inibidores de cruzipaìna e outras cisteìna proteases |
| JP4860050B2 (ja) * | 2001-04-23 | 2012-01-25 | 富士重工業株式会社 | 溶断装置による穿孔方法及び溶断装置 |
| TW200519091A (en) * | 2003-09-10 | 2005-06-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| DE3343658A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxy-tetrahydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1986
- 1986-01-17 DE DE19863601226 patent/DE3601226A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-05 DK DK372586A patent/DK161252C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 DE DE8686110896T patent/DE3681913D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 AT AT86110896T patent/ATE68184T1/de active
- 1986-08-06 EP EP86110896A patent/EP0235347B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 ZA ZA865968A patent/ZA865968B/xx unknown
- 1986-08-08 DD DD86293531A patent/DD268945A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 GR GR862107A patent/GR862107B/el unknown
- 1986-08-15 PL PL1986261050A patent/PL149184B1/pl unknown
- 1986-08-15 PL PL1986271190A patent/PL149694B1/pl unknown
- 1986-08-19 ES ES8601187A patent/ES2009209A6/es not_active Expired
- 1986-08-21 NZ NZ217308A patent/NZ217308A/xx unknown
- 1986-08-22 JP JP61195704A patent/JPH0762018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 EG EG536/86A patent/EG18031A/xx active
- 1986-08-27 SU SU864028009A patent/SU1440345A3/ru active
- 1986-08-27 US US06/900,866 patent/US4721719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 PH PH34199A patent/PH23676A/en unknown
- 1986-09-02 CA CA000517282A patent/CA1293508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 KR KR1019860007764A patent/KR870007179A/ko not_active Ceased
- 1986-09-29 AU AU63233/86A patent/AU587068B2/en not_active Ceased
- 1986-10-04 CN CN91108007A patent/CN1061528A/zh active Pending
- 1986-10-04 CN CN86106735A patent/CN1019488B/zh not_active Expired
- 1986-11-03 CS CS867923A patent/CS258492B2/cs unknown
- 1986-12-29 NO NO865324A patent/NO164597C/no unknown
-
1987
- 1987-01-14 IL IL81258A patent/IL81258A/xx unknown
- 1987-01-15 FI FI870151A patent/FI870151A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-16 HU HU87122A patent/HU196804B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 PT PT84120A patent/PT84120B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0258729B1 (de) | Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| WO1995027714A1 (en) | Active compounds | |
| US5026855A (en) | Stereospecific process for the preparation of furo[3,4-c]pyridine, enantiomer, compounds thus obtained and therapeutical compositions thereof | |
| EP0008249A2 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2621587A1 (fr) | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant | |
| CS258492B2 (en) | Method of new dihydropyridine-lactols production | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US4894378A (en) | Lowering blood sugar with novel 4-thienyl-dihydropyridines | |
| CA1136134A (en) | 1-hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles | |
| JPS63135378A (ja) | ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途 | |
| HU196069B (en) | Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions | |
| CS258499B2 (cs) | Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů | |
| US4346090A (en) | 13-Chloro-benzocycloheptapyridoisoquinolines and use as neuroleptics | |
| DE3700825A1 (de) | 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung | |
| US4319029A (en) | Hydroxyalkanamide tetrahydrocarbazoles | |
| US4868188A (en) | 4-(Benzisothiazol-3-yl)phenoxyacetic acid 1',1'-dioxides as diuretics | |
| FR2566775A1 (fr) | Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU197744B (en) | Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO172390B (no) | Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer | |
| LT3421B (en) | Azaspiroalkane derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |