HU196804B - Process for producing furo/3,4-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing furo/3,4-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196804B HU196804B HU87122A HU12287A HU196804B HU 196804 B HU196804 B HU 196804B HU 87122 A HU87122 A HU 87122A HU 12287 A HU12287 A HU 12287A HU 196804 B HU196804 B HU 196804B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- straight
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás dihidropiridin-laktolszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek különösen a vércukorszint és a vérkeringés befolyásolására alkalmasak.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben
R* jelentése halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncü, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárás magában foglalja a vegyületek izomerjeinek, izomerelegyeinek, optikai antipódjainak és racemátjainak az előállítását is.
Előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R‘ jelentése fluor- vagy klóratomnial, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metilvagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport és
R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R* jelentése olyan helyettesített fenilcsoport, amely nitrocsoporttal, klóratommal, trifluormetil- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve,
R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer alakban fordulhatnak elő amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy mint diasztereomerek viselkednek. A találmány szerinti eljárás kiterjed mind az antipódok, mind a racemátok, valamint a diasztereomer elegyek előállítására. A racemátokat, éppen úgy, mint a diasztereomereket, ismert módon sztereoízoméríai szempontból egységes alkotókká választhatjuk szét (E. L, Eliel, Steieochemistiy of Carbon Compounds McGraw Hill, 1962).
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (ÍI) általános képletű formil-vegyülétet — a képletben R1 —R4 jelentése az előzőekben megadott és
Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport megfelelő oldószerben először bázissal, majd savval reagáltatunk, vagy
b) egy (111) általános képletű dlhldroplridlndaktolt — a képletben R1—R4 jelentése az előzőekben megadott — megfelelő oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, brórhozunk, majd hidrolizálunk.
A kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti vegyületeket az a) vagy a b) eljárásnak megfelelően az a), illetve b) reakcióvázlat analógiájára, állíthatjuk elő.
aj eljárás
Az a) eljárásban vizet vagy a reakciókörülmények között nem változó inért szerves oldószert alkalmazhatunk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glíkol-mono- vagy -díinetíl-éter, az acetonitril, a pirldin. a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszforsav-triamid. Alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyét is.
Az a) eljárásban bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az aikálifém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid, vagy az alkálifémalkoholátok, így a nátrlum-inctilát, a nátrium-etilát, a kálium-etilát, a kálium-metilát és a kálium-terc-butanolát, az alkálifémek, így a nátrium, az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid és a kálium-hidrid, az alkállfém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid.
Savakként a szokásos szerves vagy szervetlen savakat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az ásványi savak, így a hidrogénklorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, vagy szerves karbonsavak, így az ecetsav.
A találmány szerinti a) eljárásban a (II) általános képletű formil-vegyületet először megfelelő oldószerben 1 mól formilvegyületre számítva 100-5 mól, előnyösen 50-10 mól bázissal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet savval kezeljük. A reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel.
A reakciót általában 9 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciót lefolytathatjuk normál, de megemelt vagy alacsonyabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. (26 29 892. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat).
b) eljárás
A brómozási reakciót ismert módon a szokásos brómozószerekkel, így N-bróm-szukcínimiddel vagy brómmal, előnyösen brómmal folytatjuk le.
Bázisként a szokásos bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkálifémek, így a nátrium vagy a kálium, az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid és a kálium-hidrid, az alkálifém-amídok, így a nátriumamid és a lítium-diizopropil-amid, vagy a szerves fémvegyületek, így a fenil-lítium, az N-butil-lítium és a terc-butil-lítium, az alkoholátok, így a nátrium-etanolát és a kálium-terc-butilát.
196 804
Oldószerként a szokásos inért szerves oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az éterek, így a dietiléter, a dioxán és a tetrahidrofurán, vagy szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a hexán, a ciklohexán és az ásványi olajfrakciók. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
A brómozást -120 °C és 100 °C, előnyösen —78 °C és 50 °C között folytatjuk le.
A brómozást úgy folytatjuk le, hogy először 1 mól (III) általános képletű kiindulási vegyületre számítva 5-1 mól, előnyösen 2-1 mól, különösen előnyösen 1 mól bázissal aniont hozunk létre és ezt brómmal bromiddá alakítjuk. A btóm-vegyületnek ezt követően a megfelelő (I) általános képletű hidroxil-vegyületté való átalakítását célszerűen a brómvegyület izolálása nélkül folytatjuk le. A hidrolízist ismert módon vízzel, adott esetben sav-, így sósav- vagy kcnsavnyomok jelenlétében folytatjuk le.
Ab) eljárást lefolytathatjuk normál nyomáson, de megemelt vagy csökkentett nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyűletek értékes farmakológia! hatásspektrummal rendelkeznek.
A vegyűletek csökkentik a vércukrot és így alkalmasak a diabétesz kezelésére.
A találmány szerint előállított vegyűletek vércukorszint csökkentő hatását hím 140-190 g súlyú Wistar-patkányokon vizsgáltuk. A patkányokat e célból a hatóanyagok alkalmazása előtt 18 órával 6 állatból álló csoportokba osztottuk és folyadékot adtunk nekik. A vizsgálandó anyagokat közvetlenül az alkalmazás előtt 0,75 %-os tragant-szuszpenzióban UltraTurrax-szal szuszpendáltuk. A tragant-szuszpenziót (a kontroli-állatoknak), illetve a tragantban szuszpendált hatóanyagokat a garaton átvezetett szondával adagoltuk.
A patkányoktól az adagolást követő 30., 60. és 120. percben vérmintát vettünk a retroorbitális vénaplexusból. A vérmintákból 30 ml-t automatikus berendezéssel kivettünk és 0,3 ml uranil-acetáttal (0,16 %-os) fehérjementesítettük. Centrifugálás után a visszamaradó anyagban meghatároztuk a glükóztartalmat a glükóz-oxidáz-módszer szerint, 4-aminofenazont színreagensként alkalmazva, Gemsaec-gyorsanalizáló berendezésben, fotometrikusan. Az eredmények kiértékelését a Student t-vizsgáiat szerint végeztük, a szignifikancia-határt p < 0,05-nek választottuk.
Azokat az anyagokat tekintettük hatásosnak, amelyek a patkányoknál az összehasonlító kontrollcsoporthoz képest, amelyeknek tagjai csak tragantszuszpenziót kaptak, a vércukor-koncentrációt legalább 10 %-kal csökkentették.
A következő 1. táblázat tartalmazza a véi cukorkoncentráció százalékos változását.
1. táblázat
| Λ hatóanyag (az előállítási példa száma) | A vércukor-konccntrácló csökkenése százalékban a kontrolihoz viszonyítva 10 mg/kg p.o. |
| 1 | 29 |
| 2 | 34 |
A találmányunk magában foglalja gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek egy vagy több találmányunk szerint előállított hatóanyag mellett nem-toxikus, inért gyógyászati hordozókat tartalmaznak.
A készítmények jelen lehetnek adagolási egységekként. Az adagolási egység olyan egységnyi készítményrészt jelent, például tablettát, drazsét, kapszulát, pirulát, kúpot vagy ampullát, amelynek a hatómyagtartalma tört része vagy többszöröse az egysége íyi adagnak. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 zagy 4 egységnyi adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot tartalmaznak. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egyszerre adagolunk be és amely a napi adag teljes mennyiségének, felének vagy harmadának vagy negyedének felel meg,
A nemtoxikus inért gyógyászati hordozóanyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok és formálási segédanyagok.
Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a pirulák, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók.
A tabletták, drazsék, kapszulák és pirulák és granulátumok a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák. Ezek (a) töltőanyagok, például keményítő, tejcukor, nyerscukor, glükóz, mannit és kovasav, (b) kötőanyagok, például karboxi-metil-cellulóz, alginátok, zselatin, polivinil-pirrolidon, (c) nedvességet megtartó anyagok, például glicerin, (d) szétesést elősegítő anyagok, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hldrogén-karbonát, (e) oldódást lassító anyagok, például paraffin és (f) reszorpciót gyorsító anyagok, például kvaterner ammóniumvegyületek, (g) nedvesítőszerek, például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, (h) adszorpciós anyagok, például kaolin és bentonit és (i) síkosítóanyagok, például talkum, kalcium- vagy magnézium-sztearát és szilárd polietilén-glikolok, vagy az (a)—(i) pont alatt felsorolt anyagok elegyei,
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok bevonhatók a szokásos opalizáló szerekkel és elláthatjuk őket burkolatokkal és olyan összetételűek lehetnek, hogy a hatóanyagot csak, vagy előnyösen csak az intesztinális traktus egy meghatározott részé-35
196 804 ben, adott esetben késleltetetten adják le, a beágyazó anyagok ilyen esetekben például polimer anyagok és viaszok lehetnek.
A hatóanyagot vagy hatóanyagokat adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal mikrokapszulázhatjuk is.
A kúpok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazzák. Ilyenek a polietilén-glikolok, a zsírok, például a kakaóvaj és nagy szénatomszámú észterek (például 14 szénatomos alkoholnak 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere) vagy ezek elegye.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldódást elősegítő anyagokat és emulgeátorokat, például vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajakat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerinformáit, tetrahidrofurfuril-alkoholt, polietilén-glikolokat és szorbitán-zsírsav-észtereket vagy ezek elegyét tartalmazzák.
Parenterális alkalmazás céljára az oldatokat és emulziókat steril és vérizotóniás formában is előállíthatjuk.
A kúpok a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearilalkoholokat, políoxi-etilén-szorbit- és szorbítánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek elegyét tartalmazhatják.
Az előzőekben felsorolt készítmények tartalmazhatnak színezékeket, konzerválószereket, valamint íz és illatjavító adalékokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, továbbá édesítő szert, például szacharint.
A gyógyászati készítményekben a gyógyászatilag hatásos vegyületeket mintegy 0,1-99,5, előnyösen mintegy 0,5—95 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
Az előzőekben felsorolt gyógyászati készítmények a találmányunk szerint előállított vegyületeken kívül további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket ismert módon, például a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak a hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal való összekeverésével állítjuk elő.
A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy ezek sóit tartalmazzák, alkalmazhatók a humán és állatgyógyászatban az előzőekben már felsorolt megbetegedések megelőzésére, a betegség javítására és/vagy gyógyítására.
Mind a humán, mind az állatgyógyászatban előnyösen a hatóanyagot vagy hatóanyagokat összesen mintegy 0,01-200 mg/kg, előnyösen 0,1 50 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk 24 óra alatt, adott esetben több egységnyi adag formájában.
Bizonyos esetekben szükséges lehet azonban a megadott adagolási mennyiségtől eltérni a kezelt betegtől, annak testsúlyától, a megbetegedés típusától és súlyosságától, a készítmény formájától és adagolási módjától, valamint az adagolás időtartamától illetve az adagolás intervallumaitól függően. Egyes esetekben elegendő lehet a megadott mennyiségnél kisebb mennyiség alkalmazása, más esetekben az előzőekben megadott mennyiségnél nagyobb mennyiséget kell alkalmazni. A mindenkor szükséges optimális adagolást és alkalmazási módot a szakember határozza meg.
Előállítási példák
1. példa (b) eljárás
- (2 - Klór - fenil - 1 - etil - 7 - hidroxi - 2 - metil5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidro - furo[3,4 - bjpiridin - 3karbonsav-izopropil-észter [(1) képletű vegyület] előállítása mmól díizopropil-amint 100 ml tetrahidroFuránban (p.a.) előkészítünk. A reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénáramban hozzáadunk 50 mmól butil-lítiumot. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük -78 °C hőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 50 mmól 4-(2-kIór-fenil)-l-etil-2-metiI-5-oxo-l,4,5,7íetrahidrofuro[3,4 - bjpiridin - 3 - karbonsav - izopropil-észter tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keveijük -78 °C hőmérsékleten, és nitrogén segítségével a kapott oldatot 50 mmól brómnak és 50 ml tetrahidrofuránnak az oldatába pumpáljuk, majd azonnal hozzáadunk a kapott reakcióelegyhez 50 mmól ciklohexánt és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, bepároljuk, a viszszamaradó anyagot feloldjuk dimetil-szulfojcidban és kezdődő zavarosodásig vizet vezetünk be. Á kapott reakcióelegyet 12 órán át állni hagyjuk, vízzel kicsapatjuk, leszívatjuk és kloroform/metanol (9:1) elegyével kovasavgélen elválasztjuk.
Kitermelés: 30 %.
Op.: 145-147 °C.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. példa
- (2 - Klór - fenil) -1 - etil - 7 - hidroxi - 2 - metil5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4 - bjpiridin - 3karbonsav-etíl-észter [(2) képletű vegyület] előállítása
Kitermelés: 13 % (amorf)
Tömegspektrum: 377 (10 %, M4); 348 (20 %); 304 (10 %); 266 (100 %); 29 (40 %)
3. példa
- Etil - 7 - hidroxi - 2 - metil -4-(2- metil - fenil) - 5 - oxo -1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4 -b]piridin3-karbonsav-izopropil-észter [(3) képletű vegyület] előállítása
196 804
Kitermelés: 30 %
Tömegspektrum: 371 (15%, M), 328 (25 %); 280 (80%); 278 (100%); 192 (20%); 164 (20%); 42 (50 %); 29 (35 %).
4. példa
- Etil - 7 - hidroxi - 2 - metil - 5 - oxo - 4 - [2(trifluor-metil) - fejni] - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4bjpiridin-3-karbonsav-izopropil-észter [(4) képletű vegyület] előállítása
Kitermelés: 35 % ’H—NMR (CDClj): δ = 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H); 1,3 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,5-3,9 (széles s, 2H); 4,8 (hept., 1H); 5,3 (s, 1H), 5,9 (s, 1H) 6,1 (széless, 111); 7,2-7,6 (m,4H);
5. példa (aj eljárás
- Etil - 7 - hidroxi - 2 - metil -4-(3- nitrofenil) -5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4 - bjpiridin-3-karbonsav-izopropil-észter [(5) képletű vegyület] előállítása mmól l-etil-2-formil-6-metiI-4-(3-nitro-fenil)-l,4dihidropiridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter5-izopropil-észtert 40 mmól 2 n kálium-hidroxidoldatban előkészítünk és vízfürdőn rövid ideig 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott oldatot aktív szénnel derítjük és sósavval megsavanyítjuk, majd a kapott csapadékot leszivatjuk.
Kitermelés: 25 % ‘H-NMR (CDC13): δ = 0,8 (d, 3H); 1,1 (d, 3H); 1,3 (t, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,4-4,0 (széles m, 2H); 4,7 (m,.lH); 5,1 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,2 (széles s, 1H); 7,3-8,3 (m,4H).
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű dihidropiridinlaktol-származékok — a képletbenR‘ jelentése halogénatommal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-inctil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, izomerjeik, izomerelegyeik, optikai antipódjaik vagy racemátjaikr alakjában történő előállítására, azzal5 jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű formil-vegyületet — a képletben R1 —R4 jelentése az előzőekben megadott ésRs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport — megfelelő oldószerben először bázissal, majd savval reagáltatunk, vagy15 b) egy (III) általános képletű dihidropiridin-laktolt - a képletben R‘-R4 jelentése az előzőekben megadott - megfelelő oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, brómozunk, majd hidrolizálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletébenR1 jelentése fluor-vagy klóratommal, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil- vagy25 nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú leg«θ feljebb 3 szénatomos alkilcsoport ésR4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, izo neijeik, izomerelegyeik, optikai antipódjaik vagy 35 racemátjaik, alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek kép40 létébenR1 jelentése olyan helyettesített fenilcsoport, amely nitrocsoporttal, klóratommal, trifluor-metil vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal van45 helyettesítve,R' jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, ésR4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített50 kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 4. Eljárás vércukorszintcsökkentő és vérkeringést befolyásoló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont a) vagy b) eljárása szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863601226 DE3601226A1 (de) | 1986-01-17 | 1986-01-17 | Dihydropyridinlactole, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45255A HUT45255A (en) | 1988-06-28 |
| HU196804B true HU196804B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=6292033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87122A HU196804B (en) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | Process for producing furo/3,4-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721719A (hu) |
| EP (1) | EP0235347B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0762018B2 (hu) |
| KR (1) | KR870007179A (hu) |
| CN (2) | CN1019488B (hu) |
| AT (1) | ATE68184T1 (hu) |
| AU (1) | AU587068B2 (hu) |
| CA (1) | CA1293508C (hu) |
| CS (1) | CS258492B2 (hu) |
| DD (1) | DD268945A5 (hu) |
| DE (2) | DE3601226A1 (hu) |
| DK (1) | DK161252C (hu) |
| EG (1) | EG18031A (hu) |
| ES (1) | ES2009209A6 (hu) |
| FI (1) | FI870151A (hu) |
| GR (1) | GR862107B (hu) |
| HU (1) | HU196804B (hu) |
| IL (1) | IL81258A (hu) |
| NO (1) | NO164597C (hu) |
| NZ (1) | NZ217308A (hu) |
| PH (1) | PH23676A (hu) |
| PL (2) | PL149184B1 (hu) |
| PT (1) | PT84120B (hu) |
| SU (1) | SU1440345A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA865968B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JP2594809B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-03-26 | 日本ゼオン株式会社 | タイヤトレッド用ゴム組成物 |
| JP4860050B2 (ja) * | 2001-04-23 | 2012-01-25 | 富士重工業株式会社 | 溶断装置による穿孔方法及び溶断装置 |
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| EP0111455A3 (de) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba-Geigy Ag | Ungesättigte Lactone |
| DE3343658A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxy-tetrahydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1986
- 1986-01-17 DE DE19863601226 patent/DE3601226A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-05 DK DK372586A patent/DK161252C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 DE DE8686110896T patent/DE3681913D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 EP EP86110896A patent/EP0235347B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 AT AT86110896T patent/ATE68184T1/de active
- 1986-08-08 DD DD86293531A patent/DD268945A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 ZA ZA865968A patent/ZA865968B/xx unknown
- 1986-08-11 GR GR862107A patent/GR862107B/el unknown
- 1986-08-15 PL PL1986261050A patent/PL149184B1/pl unknown
- 1986-08-15 PL PL1986271190A patent/PL149694B1/pl unknown
- 1986-08-19 ES ES8601187A patent/ES2009209A6/es not_active Expired
- 1986-08-21 NZ NZ217308A patent/NZ217308A/xx unknown
- 1986-08-22 JP JP61195704A patent/JPH0762018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-25 EG EG536/86A patent/EG18031A/xx active
- 1986-08-27 SU SU864028009A patent/SU1440345A3/ru active
- 1986-08-27 US US06/900,866 patent/US4721719A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 PH PH34199A patent/PH23676A/en unknown
- 1986-09-02 CA CA000517282A patent/CA1293508C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 KR KR1019860007764A patent/KR870007179A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-09-29 AU AU63233/86A patent/AU587068B2/en not_active Ceased
- 1986-10-04 CN CN86106735A patent/CN1019488B/zh not_active Expired
- 1986-10-04 CN CN91108007A patent/CN1061528A/zh active Pending
- 1986-11-03 CS CS867923A patent/CS258492B2/cs unknown
- 1986-12-29 NO NO865324A patent/NO164597C/no unknown
-
1987
- 1987-01-14 IL IL81258A patent/IL81258A/xx unknown
- 1987-01-15 FI FI870151A patent/FI870151A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-16 PT PT84120A patent/PT84120B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 HU HU87122A patent/HU196804B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3692034B2 (ja) | 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体 | |
| EP0535081A1 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| CA2056808A1 (en) | Hydroxyquinolone derivatives | |
| US5439917A (en) | Active compounds | |
| US4786641A (en) | Dihydropyridine compounds and their use in reducing blood sugar | |
| WO1995027714A1 (en) | Active compounds | |
| EP0068331B1 (en) | Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof | |
| JP5291126B2 (ja) | 三環式ピリジン誘導体、そのような化合物を含有する医薬、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
| JP2656133B2 (ja) | ６，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン―５―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法 | |
| HU196804B (en) | Process for producing furo/3,4-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| HUT71488A (en) | Process for the production of neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2a]pyrazines and pharmaceuticals compositions containing the same | |
| US4894378A (en) | Lowering blood sugar with novel 4-thienyl-dihydropyridines | |
| KR0166964B1 (ko) | 피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥사제핀(및 티아제핀)-5(6H)-온 및 -티온 | |
| DE2854014A1 (de) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CS258499B2 (cs) | Způsob výroby nových dihydropyridinlaktolů | |
| HU204832B (en) | Process for producing spiro-(imidazolidine-4,4'-pyrano/2,3-b/pyridine) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4639457A (en) | Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure | |
| EP0667860B1 (en) | Aza spiro alkanes derivatives as therapeutic agents | |
| JPH05194534A (ja) | チアゾロピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |