JPH05194534A - チアゾロピリミジン誘導体 - Google Patents
チアゾロピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH05194534A JPH05194534A JP4225661A JP22566192A JPH05194534A JP H05194534 A JPH05194534 A JP H05194534A JP 4225661 A JP4225661 A JP 4225661A JP 22566192 A JP22566192 A JP 22566192A JP H05194534 A JPH05194534 A JP H05194534A
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- Japan
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- compound
- mmol
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- dimethylformamide
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた坑潰瘍作用を有する、新規 2,3- ジヒ
ドロチアゾロ[3,2-a] ピリミジン誘導体を提供する。 【構成】 式 ［式中、R1はCN、CHNOH 、CHO 、CH2OH を表し、R2は、
OR、SR( 式中、R は水素、鎖状あるいは環状アルキル、
アリール、アラルキルまたは複素環基を表す) 、置換基
同士が単結合、酸素あるいは窒素原子を介して環状をな
していてもよい置換もしくは非置換のアミノ基かあるい
はハロゲンを表す］で表されるチアゾロピリミジン誘導
体またはその薬理上許容される塩。
ドロチアゾロ[3,2-a] ピリミジン誘導体を提供する。 【構成】 式 ［式中、R1はCN、CHNOH 、CHO 、CH2OH を表し、R2は、
OR、SR( 式中、R は水素、鎖状あるいは環状アルキル、
アリール、アラルキルまたは複素環基を表す) 、置換基
同士が単結合、酸素あるいは窒素原子を介して環状をな
していてもよい置換もしくは非置換のアミノ基かあるい
はハロゲンを表す］で表されるチアゾロピリミジン誘導
体またはその薬理上許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、坑潰瘍剤として有用な
チアゾロピリミジン誘導体に関する。
チアゾロピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ａ）
【０００３】
【化３】
【０００４】（式中、R はシクロアルキル、フェニル、
ベンジル、フェネチル等を表す) で示される化合物が、
免疫調節作用あるいは消炎作用を有することが開示され
ている（特公昭61-54032号公報; 特開昭55-62093号公
報; 特開昭55-62094号公報) 。また、R が
ベンジル、フェネチル等を表す) で示される化合物が、
免疫調節作用あるいは消炎作用を有することが開示され
ている（特公昭61-54032号公報; 特開昭55-62093号公
報; 特開昭55-62094号公報) 。また、R が
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、R3はアルキル、シクロアルキル、
アリール、アリールカルボニルまたはアリールスルホニ
ルを表し、W は酸素または硫黄を表す) で示される化合
物は有害生物除去作用を示すことが開示されている( 特
開平2-48581 号公報) 。
アリール、アリールカルボニルまたはアリールスルホニ
ルを表し、W は酸素または硫黄を表す) で示される化合
物は有害生物除去作用を示すことが開示されている( 特
開平2-48581 号公報) 。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た坑潰瘍作用を有する、新規 2,3- ジヒドロチアゾロ
[3,2-a] ピリミジン誘導体を提供することにある。
た坑潰瘍作用を有する、新規 2,3- ジヒドロチアゾロ
[3,2-a] ピリミジン誘導体を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化５】
【００１０】｛式中、R1はCN、CHNOH 、CHO またはCH2O
H を表し、R2は、OR4(式中、R4は水素、低級アルキル、
シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換
の複素環基を表す) 、SR4(式中、R4は前記と同義であ
る）、NR5R6(式中、R5およびR6は同一または異なって、
水素、低級アルキル、置換もくしは非置換のアリールま
たは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、
H を表し、R2は、OR4(式中、R4は水素、低級アルキル、
シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換
の複素環基を表す) 、SR4(式中、R4は前記と同義であ
る）、NR5R6(式中、R5およびR6は同一または異なって、
水素、低級アルキル、置換もくしは非置換のアリールま
たは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、
【００１１】
【化６】
【００１２】〔式中、Y は単結合、酸素原子またはN-M
(式中、M は水素または低級アルキルを表す) を表し、 m
とp は同一または異なって2 〜4 の整数を表す］かま
たはハロゲンを表す｝で表されるチアゾロピリミジン誘
導体またはその薬理上許容される塩に関する。式(I) の
各基の定義において、低級アルキルは、直鎖または分岐
状の炭素数1〜6 の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec - ブチ
ル、tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等が、シクロアルキルは、炭素数3 〜8 の例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が、アラルキ
ルは、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等が、ア
リールは、フェニル、ナフチル等が、複素環基は、ピリ
ジル、ピラジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイ
ミダゾリル等があげられ、ハロゲンは、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を表す。
(式中、M は水素または低級アルキルを表す) を表し、 m
とp は同一または異なって2 〜4 の整数を表す］かま
たはハロゲンを表す｝で表されるチアゾロピリミジン誘
導体またはその薬理上許容される塩に関する。式(I) の
各基の定義において、低級アルキルは、直鎖または分岐
状の炭素数1〜6 の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec - ブチ
ル、tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等が、シクロアルキルは、炭素数3 〜8 の例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が、アラルキ
ルは、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等が、ア
リールは、フェニル、ナフチル等が、複素環基は、ピリ
ジル、ピラジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイ
ミダゾリル等があげられ、ハロゲンは、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を表す。
【００１３】置換アリール、置換アラルキルのアリール
部分および複素環基における置換基は、同一または異な
って置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、フェニル、フェノキシ等を表わし、低級アルキ
ル、低級アルコキシのアルキル部分は、前記アルキルの
定義と同じであり、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子を表わす。
部分および複素環基における置換基は、同一または異な
って置換数１〜３の低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、フェニル、フェノキシ等を表わし、低級アルキ
ル、低級アルコキシのアルキル部分は、前記アルキルの
定義と同じであり、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子を表わす。
【００１４】化合物(I) の薬理上許容される塩としては
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属またはアルミニウ
ム、亜鉛等とで形成される金属塩、並びにトリエチルア
ミン、N-メチルモルホリン等とで形成される有機アミン
塩があげられる。次に、化合物(I) の製造法について説
明する。
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土類金属またはアルミニウ
ム、亜鉛等とで形成される金属塩、並びにトリエチルア
ミン、N-メチルモルホリン等とで形成される有機アミン
塩があげられる。次に、化合物(I) の製造法について説
明する。
【００１５】化合物(I) において、R1がCHO でR2がハロ
ゲンである化合物(Ia)は次の工程に従い得ることができ
る。
ゲンである化合物(Ia)は次の工程に従い得ることができ
る。
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中、X はR2の定義中のハロゲンを表
す）化合物(Ia)は化合物(II)と1 〜5 当量のジメチルホ
ルムアミドをオキシハロゲン化リン中50〜150 ℃で5 分
〜10時間反応させることによって得ることができる。な
お、原料化合物(II)は公知の方法〔J. Am. Chem. Soc.,
64 , 2709(1942)〕によって得ることができる。
す）化合物(Ia)は化合物(II)と1 〜5 当量のジメチルホ
ルムアミドをオキシハロゲン化リン中50〜150 ℃で5 分
〜10時間反応させることによって得ることができる。な
お、原料化合物(II)は公知の方法〔J. Am. Chem. Soc.,
64 , 2709(1942)〕によって得ることができる。
【００１８】化合物(I) において、R1がCH2OH でR2がハ
ロゲンである化合物（Ib）は次の工程に従い得ることが
できる。
ロゲンである化合物（Ib）は次の工程に従い得ることが
できる。
【００１９】
【化８】
【００２０】( 式中、X は前記と同義である）化合物(I
b)は化合物(Ia)と例えば1 〜5 当量の水素化ほう素ナト
リウム等の金属水素錯化合物をメタノール、エタノール
等の反応に不活性な溶媒中、0 〜50℃で5 分〜10時間反
応させることによって得ることができる。化合物(I) に
おいて、R1がCHNOH でR2がハロゲンである化合物（Ic）
は次の工程に従い得ることができる。
b)は化合物(Ia)と例えば1 〜5 当量の水素化ほう素ナト
リウム等の金属水素錯化合物をメタノール、エタノール
等の反応に不活性な溶媒中、0 〜50℃で5 分〜10時間反
応させることによって得ることができる。化合物(I) に
おいて、R1がCHNOH でR2がハロゲンである化合物（Ic）
は次の工程に従い得ることができる。
【００２１】
【化９】
【００２２】（式中、X は前記と同義である）化合物(I
c)は化合物(Ia)と1 〜5 当量のヒドロキシルアミン塩酸
塩を、メタノール、エタノール等の反応に不活性な溶媒
中、0 〜50℃で5 分〜10時間反応させることによって得
ることができる。化合物(I) において、R1がCNでR2がハ
ロゲンである化合物（Id）は次の工程に従い得ることが
できる。
c)は化合物(Ia)と1 〜5 当量のヒドロキシルアミン塩酸
塩を、メタノール、エタノール等の反応に不活性な溶媒
中、0 〜50℃で5 分〜10時間反応させることによって得
ることができる。化合物(I) において、R1がCNでR2がハ
ロゲンである化合物（Id）は次の工程に従い得ることが
できる。
【００２３】
【化１０】
【００２４】（式中、X は前記と同義である）化合物(I
d)は化合物(Ic)を例えばオキシ塩化リン、塩化チオニ
ル、無水酢酸、五塩化リン、五酸化リン等の脱水剤でエ
ーテル、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒
中、0 〜100 ℃で5 分〜10時間処理することによって得
ることができる。
d)は化合物(Ic)を例えばオキシ塩化リン、塩化チオニ
ル、無水酢酸、五塩化リン、五酸化リン等の脱水剤でエ
ーテル、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒
中、0 〜100 ℃で5 分〜10時間処理することによって得
ることができる。
【００２５】化合物(I) においてR2がハロゲン以外の基
である化合物(If)は次の工程に従い得ることができる。
である化合物(If)は次の工程に従い得ることができる。
【００２６】
【化１１】
【００２７】（式中、R2a はR2の定義中、ハロゲン以外
の基を表し、R1およびX は前記と同義である）化合物(I
f)は化合物(I) においてR2がハロゲンである化合物(Ie)
と1 〜5 当量の相当するアルコレート、チオレートある
いはアミンを、ジメチルホルムアミド、メタノール、エ
タノール等の反応に不活性な溶媒中、0 〜50℃で5 分〜
10時間反応させることによって得ることができる。
の基を表し、R1およびX は前記と同義である）化合物(I
f)は化合物(I) においてR2がハロゲンである化合物(Ie)
と1 〜5 当量の相当するアルコレート、チオレートある
いはアミンを、ジメチルホルムアミド、メタノール、エ
タノール等の反応に不活性な溶媒中、0 〜50℃で5 分〜
10時間反応させることによって得ることができる。
【００２８】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結
晶、各種クロマトグラフィー等を適宜使用することによ
って単離精製できる。また中間体においては、特に精製
することなく次の反応に供することも可能である。化合
物(I) の塩を取得したいとき、化合物(I) が塩の形で得
られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離
の形で得られる場合は、適当な溶媒に溶解もしくは懸濁
させ、塩基を加えて塩を形成させればよい。
化合物は、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結
晶、各種クロマトグラフィー等を適宜使用することによ
って単離精製できる。また中間体においては、特に精製
することなく次の反応に供することも可能である。化合
物(I) の塩を取得したいとき、化合物(I) が塩の形で得
られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離
の形で得られる場合は、適当な溶媒に溶解もしくは懸濁
させ、塩基を加えて塩を形成させればよい。
【００２９】また、化合物(I) およびその薬理上許容さ
れる塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これらの付加物も本発明に包含され
る。各製造法によって得られる化合物(I) の具体例を第
1 表に示す。なお、表中の化合物番号は、後述する実施
例番号に対応している。
れる塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これらの付加物も本発明に包含され
る。各製造法によって得られる化合物(I) の具体例を第
1 表に示す。なお、表中の化合物番号は、後述する実施
例番号に対応している。
【００３０】
【表１】
【００３１】次に代表的な化合物(I) の薬理作用につい
て試験例で説明する。 試験例１ 水浸拘束ストレス潰瘍モデルに対する抗潰瘍
作用 17時間絶食したDonryu系雄性ラット( 体重 190〜210g;
試験化合物投与群 5匹、対照群 5匹) に50% ポリエチレ
ングリコール400 水溶液に懸濁した各試験化合物を経口
投与し、投与30分後に東大薬作型ストレスケージを用い
て21±1 ℃の水浴に剣状突起部までを水浸し、7 時間の
ストレス負荷を行った。ストレス負荷後、ラットを二酸
化炭素により致死させ、胃を摘出し、実体顕微鏡(5倍)
下で点状および線状のerosion(びらん) および潰瘍の長
さを測定し、その和をもって各動物の潰瘍指数とした。
対照群と試験化合物投与群とを比較し、次式により抑制
率を求めた。
て試験例で説明する。 試験例１ 水浸拘束ストレス潰瘍モデルに対する抗潰瘍
作用 17時間絶食したDonryu系雄性ラット( 体重 190〜210g;
試験化合物投与群 5匹、対照群 5匹) に50% ポリエチレ
ングリコール400 水溶液に懸濁した各試験化合物を経口
投与し、投与30分後に東大薬作型ストレスケージを用い
て21±1 ℃の水浴に剣状突起部までを水浸し、7 時間の
ストレス負荷を行った。ストレス負荷後、ラットを二酸
化炭素により致死させ、胃を摘出し、実体顕微鏡(5倍)
下で点状および線状のerosion(びらん) および潰瘍の長
さを測定し、その和をもって各動物の潰瘍指数とした。
対照群と試験化合物投与群とを比較し、次式により抑制
率を求めた。
【００３２】
【数１】
【００３３】なお、対照群には50% ポリエチレングリコ
ール400 水溶液を5ml/kgの用量で投与した。 試験結果
を第２表に示す。
ール400 水溶液を5ml/kgの用量で投与した。 試験結果
を第２表に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】化合物(I) またはその薬理上許容される塩
は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な
量の化合物(I) またはその薬理上許容される塩を薬理上
許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの
製薬組成物は、経口投与に対して適する単位服用形態に
あることが望ましい。
は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することが
できる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な
量の化合物(I) またはその薬理上許容される塩を薬理上
許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの
製薬組成物は、経口投与に対して適する単位服用形態に
あることが望ましい。
【００３６】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容し得る担体が使用でき
る。例えば、懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体
調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラク
トースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル
類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミン
トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グル
コース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、
でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの
結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリン
などの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプ
セル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単
位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際に
は固体の製薬担体が用いられる。
は、何らかの有用な薬理的に許容し得る担体が使用でき
る。例えば、懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体
調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラク
トースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル
類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミン
トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グル
コース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、
でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの
結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリン
などの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプ
セル剤は投与が容易であるという理由で、最も有用な単
位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際に
は固体の製薬担体が用いられる。
【００３７】化合物(I) もしくはその薬理的に許容され
る塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常1 日当り、1
〜500mg/kgを3 〜4 回に分けて投与するのが好ましい。
次に、本発明の態様を実施例および製剤例により説明す
る。
る塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、症状などにより異なるが、通常1 日当り、1
〜500mg/kgを3 〜4 回に分けて投与するのが好ましい。
次に、本発明の態様を実施例および製剤例により説明す
る。
【００３８】
実施例１：7-クロロ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボアルデヒド ( 化合
物1) 2,3-ジヒドロ-5- オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジ
ン10.0g(58.8mmol) をオキシ塩化リン40mlに溶解し、氷
冷下攪拌しながら、ジメチルホルムアミド6.0ml を滴下
した。滴下後、反応液を30分間還流させた。得られた反
応液から溶媒を減圧下留去し、残留する油状物を少しず
つ氷水中に加えた。析出した粗結晶を濾取し、クロロホ
ルムから再結晶することにより、表記化合物を淡黄色結
晶として8.8g(69%) 得た。 融点: 152.0-154.5 ℃ 元素分析: C7H5ClN2O2S 計算値:C 38.81%, H 2.33%, N 12.93% 実測値:C 38.77%, H 2.19%, N 12.63% IR(KBr)cm -1: 1720,1671,1471 NMR(CDCl3)δ(ppm): 10.25(1H,s),4.58(2H,t,J=8Hz),3.
60(2H,t,J=8Hz) MS(m/e): 216(M+ ), 188 実施例２：7-クロロ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- メチルアルコール（化合物
２） 実施例1 で得られた化合物2.0g(9.2mmol) をメタノール
30mlに溶解し、水素化ほう素ナトリウム0.2g(5.3mmol)
加え、室温で2 時間攪拌した。メタノールを留去後、水
を加え、クロロホルム−イソプロパノール(5:1 v/v) で
抽出した。溶媒留去後、表記化合物を1.64g(82%)得た。
得られた化合物をメタノールから再結晶し、表記化合物
を得た。 融点: 139.0-139.5 ℃ 元素分析:C7H7ClN2O2S 計算値:C 38.45%, H 3.23%, N 12.81% 実測値:C 38.62%, H 3.23%, N 12.57% IR(KBr)cm -1: 3332, 1659, 1517, 1025 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.85(1H, t, J=6Hz), 4.38(2H,
t, J=6Hz), 4.32(2H, d,J=6Hz), 3.58(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):218(M + ), 189 実施例３：7-クロロ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボアルデヒドオキシム
（化合物３） 実施例１で得られた化合物3.7g(1.7mmol) をエタノール
100ml に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.65g(2.4m
mol)を加え、室温で1 時間攪拌した。析出物を濾取し、
表記化合物を2.0g(51%) 得た。 融点:148.5-150.0℃ 元素分析:C7H6ClN3O2S 計算値:C 36.29%, H 2.61%, N 18.14% 実測値:C 36.22%, H 2.28%, N 17.91% IR(KBr)cm -1: 3240, 1663, 1501 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.4(1H, brs), 7.95(1H, s), 4.
37(2H, t, J=8Hz), 3.58(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):231(M + ), 213, 195 実施例４：7-クロロ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル（化合物4) 実施例3 で得られた化合物18.4g(79.4mmol) をテトラヒ
ドロフラン370ml に溶解し、冷却下攪拌しながらオキシ
塩化リン26mlを滴下し、滴下後室温で1 時間攪拌した。
反応液を減圧下乾固し、残渣にジイソプロピルエーテル
を加え、固形物を濾取した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール(50:1 v/v)で溶出する画分より、表
記化合物を18.5g(86%)得た。 融点:148.0-149.5℃ 元素分析:C7H4ClN3OS 計算値:C 39.35%, H 1.89%, N 19.67% 実測値:C 39.45%, H 1.56%, N 19.57% IR(KBr)cm -1: 2226, 1680, 1494 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.41(2H, t, J=8Hz), 3.65(2H,
t, J=8Hz) MS(m/e):213(M + ) 実施例５：2,3-ジヒドロ-7- メトキシ-5- オキソ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル ( 化合
物5) 実施例４で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をメタノール
200ml に溶解しながら、ナトリウムメトキサイド［ナト
リウム0.22g(9.6mmol)から調製］を加え室温で1 時間攪
拌した。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物
を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール(50:1 v/v)で溶出する画分より、表記化合物を0.53
g(27%)得た。 融点:274.0-275.5℃ 元素分析:C8H7N3O2S 計算値:C 45.93%, H 3.37%, N 20.08% 実測値:C 45.80%, H 2.98%, N 19.75% IR(KBr)cm -1:2214, 1682, 1504 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.39(2H, t, J=8Hz), 3.99(3H,
s), 3.62(2H, t, J=8Hz)MS(m/e):209(M + ) 実施例６：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- フェノキシ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化合
物６） 実施例４で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、ナトリウムフェノキサ
イド［ジメチルホルムアミド12ml中、フェノール0.90ml
(11.3mmol)と水素化ナトリウム0.45g(11.3mmol) から調
製］を加え室温で2 時間攪拌した。反応液に水を加え、
析出した固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチル
ホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を1.69g(67
%)得た。 融点:159.0-159.5℃ 元素分析:C13H9N3O2S 計算値:C 57.55%, H 3.34%, N 15.48% 実測値:C 57.80%, H 3.05%, N 15.45% IR(KBr)cm -1:2216, 1691, 1489, 1395 NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.00(5H, m), 4.50(2H, t, J
=8Hz), 3.48(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):271(M + ), 243 実施例７：2,3-ジヒドロ-7- メチルアミノ-5- オキソ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6−カルボニトリル（化
合物7) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらメチルアミン塩酸塩0.64g(9.4mmo
l)とトリエチルアミン2ml を加え室温で1 時間攪拌し
た。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物を濾
取した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
(100:1 v/v) で溶出する画分より、表記化合物を1.00g
(52%)得た。 融点:274.0-277.0℃ 元素分析:C8H8N4OS 計算値:C 46.14%, H 3.87%, N 26.90% 実測値:C 46.12%, H 3.72%, N 26.57% IR(KBr)cm -1:3332, 2204, 1659, 1600 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.80(1H, brs), 4.25(2H, t, J=
8Hz), 3.47(2H, t, J=8Hz), 2.82(3H, d, J=5Hz) MS(m/e):208(M + ) 実施例８：2,3-ジヒドロ-7- ジメチルアミノ-5- オキソ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル
（化合物8) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらジメチルアミン塩酸塩1.53g(18.7
mmol) とトリエチルアミン2ml を加え室温で1時間攪拌
した。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物を
濾取した。得られた粗結晶をジメチルスルホキシド−水
から再結晶し、表記化合物を1.48g(71%)得た。 融点:287.0-289.0℃ 元素分析:C9H10N4OS 計算値:C 48.64%, H 4.53%, N 25.21% 実測値:C 48.75%, H 4.43%, N 25.23% IR(KBr)cm -1:2196, 1658, 1572 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.28(2H, t, J=8Hz), 3.50(2H,
t, J=8Hz), 3.31(6H, s)MS(m/e):222(M + ), 193 実施例９：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- ピペラジノ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化合
物9) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
100ml に溶解しながらピペリジン1.11ml(11.2mmol)を加
え、1 時間還流させた。反応液を減圧下乾固し、残渣に
水を加え固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチル
ホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を1.37g(56
%)得た。 融点:206.0-209.5℃ 元素分析:C12H14N4OS ・0.2H2Oとして 計算値:C 54.20%, H 5.46%, N 21.07% 実測値:C 54.23%, H 5.25%, N 21.10% IR(KBr)cm -1:2194, 1639, 1584, 1523 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.26(2H, t, J=8Hz), 3.82-3.79
(4H, m), 3.51(2H, t, J=8Hz), 1.65-1.57(6H, m) MS(m/e):262(M + ), 233 実施例１０：2,3-ジヒドロ-7- モルホリノ-5- オキソ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物10) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
100ml に溶解しながらモルホリン1.47ml(16.9mmol)を加
え、3 時間還流させた。反応液を減圧下乾固し、残渣に
水を加え固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチル
ホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を2.33g(90
%)得た。 融点:196.5-197.0℃ 元素分析:C11H12N4O2S 計算値:C 49.98%, H 4.57%, N 21.19% 実測値:C 50.28%, H 4.31%, N 21.11% IR(KBr)cm -1:2202, 1657, 1503, 1431 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.28(2H, t, J=8Hz), 3.84(2H,
t, J=5Hz), 3.65(2H, t,J=5Hz), 3.53(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):264(M + ), 207, 179 実施例１１：2,3-ジヒドロ-7-(4-メチルピペラジン-1-
イル)-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カ
ルボニトリル（化合物11) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
100ml に溶解しながら1-メチルピペラジン2.60ml(23.4m
mol)を加え室温で1 時間攪拌した。反応液を減圧下乾固
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール(50:1 v/v)で溶出
する画分より結晶を得た。得られた粗結晶をジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を2.04g(79%)
得た。 融点:168.5-169.0℃ 元素分析:C12H15N5OS 計算値:C 51.96%, H 5.45%, N 25.25% 実測値:C 52.00%, H 5.50%, N 25.25% IR(KBr)cm -1:2200, 1664, 1563 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.26(2H, t, J=8Hz), 3.81(2H,
t, J=5Hz), 3.51(2H, t,J=8Hz), 2.37(2H, t, J=5Hz),
2.20(3H, s) MS(m/e):277(M + ), 207 実施例１２：7-アニリノ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル ( 化
合物12) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらアニリン1.02ml(11.2mmol)を加
え、10時間還流させた。反応液を減圧下乾固し、残渣に
水を加え固形物を濾取した。得られた粗結晶をエタノー
ルから再結晶し、表記化合物を2.49g(98%)得た。 融点:269.0-269.5℃ 元素分析:C13H10N4OS 計算値:C 57.76%, H 3.72%, N 20.72% 実測値:C 57.37%, H 3.52%, N 20.59% IR(KBr)cm -1:3256, 2212, 1672, 1577 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.75(1H, s), 7.35-7.15(5H, m)
4.31(2H, t, J=8Hz), 3.53(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):270(M + ) 実施例１３：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- メチルチオ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物13) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらメチルメルカプタンのナトリウム
塩15% 水溶液5.0ml(11mmol) を加え室温で1 時間攪拌し
た。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物を濾
取した。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−水か
ら再結晶し、表記化合物を1.06g(51%)得た。 融点: 152.5-156.5 ℃ 元素分析:C8H7N2OS2 計算値:C 42.65%, H 3.13%, N 18.65% 実測値:C 42.42%, H 2.71%, N 18.32% IR(KBr)cm -1: 2222, 1672, 1494 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.39(2H, t, J=8Hz), 3.61(2H,
t, J=8Hz), 2.56(3H, s)MS(m/e):225(M + ) 実施例１４：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- シクロヘキシ
ルチオ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニト
リル（化合物14) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、シクロヘキシルメルカ
プタンのナトリウム塩［ジメチルホルムアミド12ml溶液
中、シクロヘキシルメルカプタン1.34ml(11.3mmol)と水
素化ナトリウム0.45g(11.3mmol) から調製］を加え室温
で2 時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固形物
を濾取した。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−
水から再結晶し、表記化合物を1.97g(72%)得た。 融点:155.0-157.0℃ 元素分析:C13H15N3OS2 計算値:C 53.21%, H 5.15%, N 14.32% 実測値:C 53.26%, H 4.95%, N 14.06% IR(KBr)cm -1: 2216, 1671, 1515, 1470 NMR(CDCl3)δ(ppm):4.50(2H, t, J=8Hz), 3.92(1H, m),
3.53(2H, t, J=8Hz), 2.09-1.29(10H, m) MS(m/e): 293(M+ ), 260, 211 実施例１５：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- フェニルチオ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル
（化合物15) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、チオフェノールのナト
リウム塩［ジメチルホルムアミド12ml中、チオフェノー
ル1.16ml(11.3mmol)と水素化ナトリウム0.45g(11.3mmo
l) から調製］を加え室温で2 時間攪拌した。反応液に
水を加え、固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチ
ルホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を1.78g
(66%)得た。 融点:254.5℃( 分解) 元素分析:C13H9N3OS2 計算値:C 54.33%, H 3.15%, N 14.62% 実測値:C 54.32%, H 3.05%, N 14.39% IR(KBr)cm -1: 2222, 1676, 1519, 1478 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.54-7.30(5H, m), 4.35(2H, t,
J=8Hz), 3.50(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):287(M + ) 実施例１６：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- エチルチオ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物16) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、エチルメルカプタンの
ナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、エチ
ルメルカプタン0.83ml (11.3mmol) と水素化ナトリウム
0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取した。得
られた粗結晶をジメチルホルムアミド−エタノールから
再結晶し、表記化合物を1.43ｇ（64%)得た。 融点:184.6-187.1℃ IR(KBr)cm -1: 2218, 1673, 1518, 1472 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.35(2H, t, J=8Hz), 3.53(2H,
t, J=8Hz), 3.10(2H, q,J=7Hz), 1.22(3H, t, 7Hz) MS(m/e):239(M + ), 224, 206 実施例１７：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- ブチルチオ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物17) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、ブチルメルカプタンの
ナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、ブチ
ルメルカプタン1.20ml (11.2mmol) と水素化ナトリウム
0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取した。得
られた粗結晶をエタノールから再結晶し、表記化合物を
1.63ｇ（65%)得た。 融点:101.9-102.6℃ 元素分析:C11H13N3OS2 計算値:C 49.41%, H 4.90%, N 15.71% 実測値:C 49.36%, H 4.77%, N 15.62% IR(KBr)cm -1: 2220, 1672, 1530, 1475 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.38(2H, t, J=8Hz), 3.59(2H,
t, J=8Hz), 3.17(2H, t,J=7Hz), 1.66-1.31(4H, m), 0.
89(3H, t, J=7Hz) MS(m/e):267(M + ), 225, 211 実施例１８：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7-(3,4-ジクロロ
フェニルチオ)-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カ
ルボニトリル（化合物18) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、3,4-ジクロロベンゼン
チオールのナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶
液中、3,4-ジクロロベンゼンチオール1.43ml (11.2mmo
l) と水素化ナトリウム0.45g(11.3mmol) から調製〕を
加え室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出し
た固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチルホルム
アミド−水から再結晶し、表記化合物を2.65ｇ（80%)得
た。 融点:235.6-236.1℃ 元素分析:C13H7N3OS2Cl2 計算値:C 43.83%, H 1.98%, N 11.79% 実測値:C 44.10%, H 1.67%, N 11.62% IR(KBr)cm -1: 2216, 1679, 1520, 1440 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.90(1H, d, J=2Hz), 7.77(1H,
d, J=9Hz), 7.56(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 4.37(2H, t, J
=8Hz), 3.56(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):355(M + ), 329, 211 実施例１９：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7-(2-ピリジルチ
オ)-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリ
ル（化合物19) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、2-メルカプトピリジン
のナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、2-
メルカプトピリジン1.25ｇ (11.3mmol) と水素化ナトリ
ウム0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取し
た。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−水から再
結晶し、表記化合物を1.91ｇ（71%)得た。 融点:251.4-254.2℃ 元素分析:C12H3N4OS2 計算値:C 49.98%, H 2.79%, N 19.43% 実測値:C 50.11%, H 2.46%, N 19.16% IR(KBr)cm -1: 2220, 1660, 1574, 1420 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.62-8.59(1H, m), 7.94-7.46(3
H, m), 4.38(2H, t, J=8Hz), 3.56(2H, t, J=8Hz), MS(m/e):288(M + ), 262, 218 実施例２０：２，３−ジヒドロ-5- オキソ-7- ベンジル
チオ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリ
ル（化合物20) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、ベンジルメルカプタン
のナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、ベ
ンジルメルカプタン1.32ml (11.2mmol) と水素化ナトリ
ウム0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取し
た。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−水から再
結晶し、表記化合物を1.66ｇ（59%)得た。 融点:178.3-179.9℃ IR(KBr)cm -1: 2210, 1661, 1514, 1465 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.40-7.25(5H, m), 4.46(2H,
s), 4.35(2H, t, J=8Hz),3.53(2H, t, J=8Hz), MS(m/e):301(M + ), 268 実施例２１：7-ブロモ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボアルデヒドオキシ
ム (化合物21) 2,3-ジヒドロ-5- オキソ-5H-チアゾロ〔3,2-a 〕ピリミ
ジン5.0 ｇ(29mmol)をジメチルホルムアミド80mlに溶解
し、オキシ臭化リン17ｇ (59mmol) を加え、反応液を30
分間還流させた。反応液を少しずつ氷水中に加え、さら
にクロロホルムを加え、有機層を抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノー
ル 150mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩4.10ｇ
(59mmol)加え、室温で１時間攪拌した。析出物を濾取
し、表記化合物の粗精製物を3.3 ｇ(41%) 得た。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.72(1H, brs), 8.08(1H, s),
4.50(2H, t, J=8Hz), 3.72(2H, t, J=8Hz), 実施例２２：7-ブロモ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル (化合物
22) 実施例21で得られた化合物 3.3ｇ (12mmol) をテトラヒ
ドロフラン 160mlに溶解し、冷却下攪拌しながらオキシ
塩化リン５mlを滴下し、滴下後室温で１時間攪拌した。
反応液を減圧乾固し、残渣にジイソプロピルエーテルを
加え、固形物を濾取した。得られた粗結晶をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール (50:1v/v)で溶出する部分より、表記化
合物を2.0 ｇ(65%) 得た。得られた化合物をさらにジメ
チルホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を得
た。 融点:220.5-223.5℃ IR(KBr) cm-1: 2224, 1690, 1520 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.38(2H, t, J=8Hz), 3.62(2H,
t, J=8Hz) MS(m/e):259, 257(M+ ) 製剤例１ 錠 剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物1 50mg ラクトース 113mg 馬れい薯でんぷん 30mg ヒドロキシプロピルセルロース 6mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg 製剤例2 カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。 化合物1 50mg アビセル 69.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg これを混合しゼラチンカプセルに充填する。
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボアルデヒド ( 化合
物1) 2,3-ジヒドロ-5- オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジ
ン10.0g(58.8mmol) をオキシ塩化リン40mlに溶解し、氷
冷下攪拌しながら、ジメチルホルムアミド6.0ml を滴下
した。滴下後、反応液を30分間還流させた。得られた反
応液から溶媒を減圧下留去し、残留する油状物を少しず
つ氷水中に加えた。析出した粗結晶を濾取し、クロロホ
ルムから再結晶することにより、表記化合物を淡黄色結
晶として8.8g(69%) 得た。 融点: 152.0-154.5 ℃ 元素分析: C7H5ClN2O2S 計算値:C 38.81%, H 2.33%, N 12.93% 実測値:C 38.77%, H 2.19%, N 12.63% IR(KBr)cm -1: 1720,1671,1471 NMR(CDCl3)δ(ppm): 10.25(1H,s),4.58(2H,t,J=8Hz),3.
60(2H,t,J=8Hz) MS(m/e): 216(M+ ), 188 実施例２：7-クロロ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- メチルアルコール（化合物
２） 実施例1 で得られた化合物2.0g(9.2mmol) をメタノール
30mlに溶解し、水素化ほう素ナトリウム0.2g(5.3mmol)
加え、室温で2 時間攪拌した。メタノールを留去後、水
を加え、クロロホルム−イソプロパノール(5:1 v/v) で
抽出した。溶媒留去後、表記化合物を1.64g(82%)得た。
得られた化合物をメタノールから再結晶し、表記化合物
を得た。 融点: 139.0-139.5 ℃ 元素分析:C7H7ClN2O2S 計算値:C 38.45%, H 3.23%, N 12.81% 実測値:C 38.62%, H 3.23%, N 12.57% IR(KBr)cm -1: 3332, 1659, 1517, 1025 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.85(1H, t, J=6Hz), 4.38(2H,
t, J=6Hz), 4.32(2H, d,J=6Hz), 3.58(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):218(M + ), 189 実施例３：7-クロロ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボアルデヒドオキシム
（化合物３） 実施例１で得られた化合物3.7g(1.7mmol) をエタノール
100ml に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.65g(2.4m
mol)を加え、室温で1 時間攪拌した。析出物を濾取し、
表記化合物を2.0g(51%) 得た。 融点:148.5-150.0℃ 元素分析:C7H6ClN3O2S 計算値:C 36.29%, H 2.61%, N 18.14% 実測値:C 36.22%, H 2.28%, N 17.91% IR(KBr)cm -1: 3240, 1663, 1501 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.4(1H, brs), 7.95(1H, s), 4.
37(2H, t, J=8Hz), 3.58(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):231(M + ), 213, 195 実施例４：7-クロロ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル（化合物4) 実施例3 で得られた化合物18.4g(79.4mmol) をテトラヒ
ドロフラン370ml に溶解し、冷却下攪拌しながらオキシ
塩化リン26mlを滴下し、滴下後室温で1 時間攪拌した。
反応液を減圧下乾固し、残渣にジイソプロピルエーテル
を加え、固形物を濾取した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール(50:1 v/v)で溶出する画分より、表
記化合物を18.5g(86%)得た。 融点:148.0-149.5℃ 元素分析:C7H4ClN3OS 計算値:C 39.35%, H 1.89%, N 19.67% 実測値:C 39.45%, H 1.56%, N 19.57% IR(KBr)cm -1: 2226, 1680, 1494 NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.41(2H, t, J=8Hz), 3.65(2H,
t, J=8Hz) MS(m/e):213(M + ) 実施例５：2,3-ジヒドロ-7- メトキシ-5- オキソ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル ( 化合
物5) 実施例４で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をメタノール
200ml に溶解しながら、ナトリウムメトキサイド［ナト
リウム0.22g(9.6mmol)から調製］を加え室温で1 時間攪
拌した。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物
を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール(50:1 v/v)で溶出する画分より、表記化合物を0.53
g(27%)得た。 融点:274.0-275.5℃ 元素分析:C8H7N3O2S 計算値:C 45.93%, H 3.37%, N 20.08% 実測値:C 45.80%, H 2.98%, N 19.75% IR(KBr)cm -1:2214, 1682, 1504 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.39(2H, t, J=8Hz), 3.99(3H,
s), 3.62(2H, t, J=8Hz)MS(m/e):209(M + ) 実施例６：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- フェノキシ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化合
物６） 実施例４で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、ナトリウムフェノキサ
イド［ジメチルホルムアミド12ml中、フェノール0.90ml
(11.3mmol)と水素化ナトリウム0.45g(11.3mmol) から調
製］を加え室温で2 時間攪拌した。反応液に水を加え、
析出した固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチル
ホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を1.69g(67
%)得た。 融点:159.0-159.5℃ 元素分析:C13H9N3O2S 計算値:C 57.55%, H 3.34%, N 15.48% 実測値:C 57.80%, H 3.05%, N 15.45% IR(KBr)cm -1:2216, 1691, 1489, 1395 NMR(CDCl3)δ(ppm): 7.35-7.00(5H, m), 4.50(2H, t, J
=8Hz), 3.48(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):271(M + ), 243 実施例７：2,3-ジヒドロ-7- メチルアミノ-5- オキソ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6−カルボニトリル（化
合物7) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらメチルアミン塩酸塩0.64g(9.4mmo
l)とトリエチルアミン2ml を加え室温で1 時間攪拌し
た。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物を濾
取した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
(100:1 v/v) で溶出する画分より、表記化合物を1.00g
(52%)得た。 融点:274.0-277.0℃ 元素分析:C8H8N4OS 計算値:C 46.14%, H 3.87%, N 26.90% 実測値:C 46.12%, H 3.72%, N 26.57% IR(KBr)cm -1:3332, 2204, 1659, 1600 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.80(1H, brs), 4.25(2H, t, J=
8Hz), 3.47(2H, t, J=8Hz), 2.82(3H, d, J=5Hz) MS(m/e):208(M + ) 実施例８：2,3-ジヒドロ-7- ジメチルアミノ-5- オキソ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル
（化合物8) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらジメチルアミン塩酸塩1.53g(18.7
mmol) とトリエチルアミン2ml を加え室温で1時間攪拌
した。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物を
濾取した。得られた粗結晶をジメチルスルホキシド−水
から再結晶し、表記化合物を1.48g(71%)得た。 融点:287.0-289.0℃ 元素分析:C9H10N4OS 計算値:C 48.64%, H 4.53%, N 25.21% 実測値:C 48.75%, H 4.43%, N 25.23% IR(KBr)cm -1:2196, 1658, 1572 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.28(2H, t, J=8Hz), 3.50(2H,
t, J=8Hz), 3.31(6H, s)MS(m/e):222(M + ), 193 実施例９：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- ピペラジノ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化合
物9) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
100ml に溶解しながらピペリジン1.11ml(11.2mmol)を加
え、1 時間還流させた。反応液を減圧下乾固し、残渣に
水を加え固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチル
ホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を1.37g(56
%)得た。 融点:206.0-209.5℃ 元素分析:C12H14N4OS ・0.2H2Oとして 計算値:C 54.20%, H 5.46%, N 21.07% 実測値:C 54.23%, H 5.25%, N 21.10% IR(KBr)cm -1:2194, 1639, 1584, 1523 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.26(2H, t, J=8Hz), 3.82-3.79
(4H, m), 3.51(2H, t, J=8Hz), 1.65-1.57(6H, m) MS(m/e):262(M + ), 233 実施例１０：2,3-ジヒドロ-7- モルホリノ-5- オキソ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物10) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
100ml に溶解しながらモルホリン1.47ml(16.9mmol)を加
え、3 時間還流させた。反応液を減圧下乾固し、残渣に
水を加え固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチル
ホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を2.33g(90
%)得た。 融点:196.5-197.0℃ 元素分析:C11H12N4O2S 計算値:C 49.98%, H 4.57%, N 21.19% 実測値:C 50.28%, H 4.31%, N 21.11% IR(KBr)cm -1:2202, 1657, 1503, 1431 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.28(2H, t, J=8Hz), 3.84(2H,
t, J=5Hz), 3.65(2H, t,J=5Hz), 3.53(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):264(M + ), 207, 179 実施例１１：2,3-ジヒドロ-7-(4-メチルピペラジン-1-
イル)-5-オキソ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カ
ルボニトリル（化合物11) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
100ml に溶解しながら1-メチルピペラジン2.60ml(23.4m
mol)を加え室温で1 時間攪拌した。反応液を減圧下乾固
し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール(50:1 v/v)で溶出
する画分より結晶を得た。得られた粗結晶をジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を2.04g(79%)
得た。 融点:168.5-169.0℃ 元素分析:C12H15N5OS 計算値:C 51.96%, H 5.45%, N 25.25% 実測値:C 52.00%, H 5.50%, N 25.25% IR(KBr)cm -1:2200, 1664, 1563 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.26(2H, t, J=8Hz), 3.81(2H,
t, J=5Hz), 3.51(2H, t,J=8Hz), 2.37(2H, t, J=5Hz),
2.20(3H, s) MS(m/e):277(M + ), 207 実施例１２：7-アニリノ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル ( 化
合物12) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらアニリン1.02ml(11.2mmol)を加
え、10時間還流させた。反応液を減圧下乾固し、残渣に
水を加え固形物を濾取した。得られた粗結晶をエタノー
ルから再結晶し、表記化合物を2.49g(98%)得た。 融点:269.0-269.5℃ 元素分析:C13H10N4OS 計算値:C 57.76%, H 3.72%, N 20.72% 実測値:C 57.37%, H 3.52%, N 20.59% IR(KBr)cm -1:3256, 2212, 1672, 1577 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.75(1H, s), 7.35-7.15(5H, m)
4.31(2H, t, J=8Hz), 3.53(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):270(M + ) 実施例１３：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- メチルチオ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物13) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をエタノール
200ml に溶解しながらメチルメルカプタンのナトリウム
塩15% 水溶液5.0ml(11mmol) を加え室温で1 時間攪拌し
た。反応液を減圧下乾固し、残渣に水を加え固形物を濾
取した。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−水か
ら再結晶し、表記化合物を1.06g(51%)得た。 融点: 152.5-156.5 ℃ 元素分析:C8H7N2OS2 計算値:C 42.65%, H 3.13%, N 18.65% 実測値:C 42.42%, H 2.71%, N 18.32% IR(KBr)cm -1: 2222, 1672, 1494 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.39(2H, t, J=8Hz), 3.61(2H,
t, J=8Hz), 2.56(3H, s)MS(m/e):225(M + ) 実施例１４：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- シクロヘキシ
ルチオ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニト
リル（化合物14) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、シクロヘキシルメルカ
プタンのナトリウム塩［ジメチルホルムアミド12ml溶液
中、シクロヘキシルメルカプタン1.34ml(11.3mmol)と水
素化ナトリウム0.45g(11.3mmol) から調製］を加え室温
で2 時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固形物
を濾取した。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−
水から再結晶し、表記化合物を1.97g(72%)得た。 融点:155.0-157.0℃ 元素分析:C13H15N3OS2 計算値:C 53.21%, H 5.15%, N 14.32% 実測値:C 53.26%, H 4.95%, N 14.06% IR(KBr)cm -1: 2216, 1671, 1515, 1470 NMR(CDCl3)δ(ppm):4.50(2H, t, J=8Hz), 3.92(1H, m),
3.53(2H, t, J=8Hz), 2.09-1.29(10H, m) MS(m/e): 293(M+ ), 260, 211 実施例１５：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- フェニルチオ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル
（化合物15) 実施例4 で得られた化合物2.0g(9.4mmol) をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、チオフェノールのナト
リウム塩［ジメチルホルムアミド12ml中、チオフェノー
ル1.16ml(11.3mmol)と水素化ナトリウム0.45g(11.3mmo
l) から調製］を加え室温で2 時間攪拌した。反応液に
水を加え、固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチ
ルホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を1.78g
(66%)得た。 融点:254.5℃( 分解) 元素分析:C13H9N3OS2 計算値:C 54.33%, H 3.15%, N 14.62% 実測値:C 54.32%, H 3.05%, N 14.39% IR(KBr)cm -1: 2222, 1676, 1519, 1478 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.54-7.30(5H, m), 4.35(2H, t,
J=8Hz), 3.50(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):287(M + ) 実施例１６：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- エチルチオ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物16) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、エチルメルカプタンの
ナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、エチ
ルメルカプタン0.83ml (11.3mmol) と水素化ナトリウム
0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取した。得
られた粗結晶をジメチルホルムアミド−エタノールから
再結晶し、表記化合物を1.43ｇ（64%)得た。 融点:184.6-187.1℃ IR(KBr)cm -1: 2218, 1673, 1518, 1472 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.35(2H, t, J=8Hz), 3.53(2H,
t, J=8Hz), 3.10(2H, q,J=7Hz), 1.22(3H, t, 7Hz) MS(m/e):239(M + ), 224, 206 実施例１７：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7- ブチルチオ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6-カルボニトリル（化
合物17) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、ブチルメルカプタンの
ナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、ブチ
ルメルカプタン1.20ml (11.2mmol) と水素化ナトリウム
0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取した。得
られた粗結晶をエタノールから再結晶し、表記化合物を
1.63ｇ（65%)得た。 融点:101.9-102.6℃ 元素分析:C11H13N3OS2 計算値:C 49.41%, H 4.90%, N 15.71% 実測値:C 49.36%, H 4.77%, N 15.62% IR(KBr)cm -1: 2220, 1672, 1530, 1475 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.38(2H, t, J=8Hz), 3.59(2H,
t, J=8Hz), 3.17(2H, t,J=7Hz), 1.66-1.31(4H, m), 0.
89(3H, t, J=7Hz) MS(m/e):267(M + ), 225, 211 実施例１８：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7-(3,4-ジクロロ
フェニルチオ)-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カ
ルボニトリル（化合物18) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、3,4-ジクロロベンゼン
チオールのナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶
液中、3,4-ジクロロベンゼンチオール1.43ml (11.2mmo
l) と水素化ナトリウム0.45g(11.3mmol) から調製〕を
加え室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、析出し
た固形物を濾取した。得られた粗結晶をジメチルホルム
アミド−水から再結晶し、表記化合物を2.65ｇ（80%)得
た。 融点:235.6-236.1℃ 元素分析:C13H7N3OS2Cl2 計算値:C 43.83%, H 1.98%, N 11.79% 実測値:C 44.10%, H 1.67%, N 11.62% IR(KBr)cm -1: 2216, 1679, 1520, 1440 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.90(1H, d, J=2Hz), 7.77(1H,
d, J=9Hz), 7.56(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 4.37(2H, t, J
=8Hz), 3.56(2H, t, J=8Hz) MS(m/e):355(M + ), 329, 211 実施例１９：2,3-ジヒドロ-5- オキソ-7-(2-ピリジルチ
オ)-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリ
ル（化合物19) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、2-メルカプトピリジン
のナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、2-
メルカプトピリジン1.25ｇ (11.3mmol) と水素化ナトリ
ウム0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取し
た。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−水から再
結晶し、表記化合物を1.91ｇ（71%)得た。 融点:251.4-254.2℃ 元素分析:C12H3N4OS2 計算値:C 49.98%, H 2.79%, N 19.43% 実測値:C 50.11%, H 2.46%, N 19.16% IR(KBr)cm -1: 2220, 1660, 1574, 1420 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.62-8.59(1H, m), 7.94-7.46(3
H, m), 4.38(2H, t, J=8Hz), 3.56(2H, t, J=8Hz), MS(m/e):288(M + ), 262, 218 実施例２０：２，３−ジヒドロ-5- オキソ-7- ベンジル
チオ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリ
ル（化合物20) 実施例４で得られた化合物2.0g (9.4mmol)をジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解しながら、ベンジルメルカプタン
のナトリウム塩〔ジメチルホルムアミド12ml溶液中、ベ
ンジルメルカプタン1.32ml (11.2mmol) と水素化ナトリ
ウム0.45g(11.3mmol) から調製〕を加え室温で２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した固形物を濾取し
た。得られた粗結晶をジメチルホルムアミド−水から再
結晶し、表記化合物を1.66ｇ（59%)得た。 融点:178.3-179.9℃ IR(KBr)cm -1: 2210, 1661, 1514, 1465 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 7.40-7.25(5H, m), 4.46(2H,
s), 4.35(2H, t, J=8Hz),3.53(2H, t, J=8Hz), MS(m/e):301(M + ), 268 実施例２１：7-ブロモ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボアルデヒドオキシ
ム (化合物21) 2,3-ジヒドロ-5- オキソ-5H-チアゾロ〔3,2-a 〕ピリミ
ジン5.0 ｇ(29mmol)をジメチルホルムアミド80mlに溶解
し、オキシ臭化リン17ｇ (59mmol) を加え、反応液を30
分間還流させた。反応液を少しずつ氷水中に加え、さら
にクロロホルムを加え、有機層を抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノー
ル 150mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩4.10ｇ
(59mmol)加え、室温で１時間攪拌した。析出物を濾取
し、表記化合物の粗精製物を3.3 ｇ(41%) 得た。 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 11.72(1H, brs), 8.08(1H, s),
4.50(2H, t, J=8Hz), 3.72(2H, t, J=8Hz), 実施例２２：7-ブロモ-2,3- ジヒドロ-5- オキソ-5H-チ
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-6- カルボニトリル (化合物
22) 実施例21で得られた化合物 3.3ｇ (12mmol) をテトラヒ
ドロフラン 160mlに溶解し、冷却下攪拌しながらオキシ
塩化リン５mlを滴下し、滴下後室温で１時間攪拌した。
反応液を減圧乾固し、残渣にジイソプロピルエーテルを
加え、固形物を濾取した。得られた粗結晶をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール (50:1v/v)で溶出する部分より、表記化
合物を2.0 ｇ(65%) 得た。得られた化合物をさらにジメ
チルホルムアミド−水から再結晶し、表記化合物を得
た。 融点:220.5-223.5℃ IR(KBr) cm-1: 2224, 1690, 1520 NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 4.38(2H, t, J=8Hz), 3.62(2H,
t, J=8Hz) MS(m/e):259, 257(M+ ) 製剤例１ 錠 剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物1 50mg ラクトース 113mg 馬れい薯でんぷん 30mg ヒドロキシプロピルセルロース 6mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg 製剤例2 カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。 化合物1 50mg アビセル 69.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg これを混合しゼラチンカプセルに充填する。
【００３９】
【発明の効果】本発明により、優れた坑潰瘍作用を有す
る、新規 2,3- ジヒドロチアゾロ[3,2-a] ピリミジン誘
導体が提供される。
る、新規 2,3- ジヒドロチアゾロ[3,2-a] ピリミジン誘
導体が提供される。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、R1はCN、CHNOH 、CHO またはCH2 OHを表し、R2
は、OR4 （式中、R4は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基
を表す) 、SR4(式中、R4は前記と同義である）、NR5R
6(式中、R5およびR6は同一または異なって、水素、低級
アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換も
しくは非置換のアラルキルを表す）、 【化２】 〔式中、Y は単結合、酸素原子またはN-M(式中、M は水
素または低級アルキルを表す) を表し、 m とp は同一ま
たは異なって2 〜4 の整数を表す］かまたはハロゲンを
表す｝で表されるチアゾロピリミジン誘導体またはその
薬理上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4225661A JPH05194534A (ja) | 1991-08-28 | 1992-08-25 | チアゾロピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21729191 | 1991-08-28 | ||
| JP3-217291 | 1991-08-28 | ||
| JP4225661A JPH05194534A (ja) | 1991-08-28 | 1992-08-25 | チアゾロピリミジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194534A true JPH05194534A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=26521939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4225661A Pending JPH05194534A (ja) | 1991-08-28 | 1992-08-25 | チアゾロピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194534A (ja) |
-
1992
- 1992-08-25 JP JP4225661A patent/JPH05194534A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20001122 |