JPH0587077B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療
剤として有用な新規キノリンカルボン酸誘導体に
関する。更に詳しくは、本発明は次の一般式
〔〕で表わされるキノリンカルボン酸誘導体及
びその生理学的に許容される塩に関する。

【化】 式中、R¹は、水素、アルキル、又は置換若し
くは無置換のフエニルを表わし、R²は、水素、
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ニトロ、又は置換若しくは無置換のアミノを表わ
し、R³は、水素又は置換若しくは無置換のアル
キルを表わす。 また、R⁴、R⁵は、同一又は異なつて、アルキ
ル又はヒロドキシアルキルを表わすか、R⁴とR⁵
とが結合して隣接する窒素原子とともに環状アミ
ノを形成してもよく、このような環状アミノは置
換されていてもよく更に構成原子として窒素、酸
素又は硫黄原子を含んでいてもよい。Ｘはハロゲ
ンを表わす。 （従来の技術） 現在、グラム陰性菌による感染の治療薬として
の合成抗菌材としては、ナリジキシ酸、ピロミド
酸、ピペミド酸、エノキサシン（AT−2266）、
オフロキサシン（DL−8280）等が広く用いられ
ている。しかし、これらは近年増加しつつありし
かも難治性疾患である慢性緑膿感染症やグラム陽
性菌感染症の治療に対しては満足すべきものでは
ない。この問題を解決するために各種化合物が合
成され多数の特許出願がなされている。 本発明者らも種々の化合物を合成し、優れた抗
菌作用を有するキノリンカルボン酸を見いだし、
既に特許出願した（特開昭57−136588号、特開昭
58−103393号公報）。これらの出願中には、主と
してチアゾロキノリンカルボン酸誘導体が開示さ
れているものであるが、本発明に類似の化合物と
して、７−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸が原料として開示されている。 チアゾロキノリンカルボン酸誘導体について
は、米国特許4550104号にも開示されている。 （発明が解決しようとする問題点） かかる抗菌剤は、その効果において一定の限界
があり、またはその安全性について必ずしも満足
のゆくものではない。本発明者らはこれらの点を
克服すべく研究を続行する過程で、著しく上記を
凌駕する薬理作用を有し、かつ低毒性の化合物群
に到達し本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は、前記既存の合成抗菌
剤より著しく優れた新たな医薬品を開発しようと
する点にある。 （課題を解決するための手段） 本発明化合物は、文献未記載の新規化合物であ
り、その化学構造上の特徴は、 ２−メルカプトキノロン骨格の窒素原子と硫
黄原子の間で形成する環がチアゼチジン環であ
ること、 キノリン骨格の６位がハロゲンで、７位がア
ミンで置換されている、 の２点にある。 一般式〔〕においてR¹で示されるアルキル
としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６の低
級アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、sec−プチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシル等を挙げることができる。 R¹で示されるフエニルの置換基としては、例
えば、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ等を挙げるこ
とができる。かかる置換基としてのアルキルは、
前記の如きものが挙げられる。アルコキシとして
は、直鎖状又は分枝状の、炭素数１〜４の低級ア
ルキルが好ましく、例えば、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ等を挙げることができる。ハロゲンとして
は、塩素、臭素、ヨウ素、フツ素等を挙げること
ができるが、とりわけフツ素が好ましい。 R²で示されるアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンは、フエニルの置換基として前記したものを挙
げることができる。置換アミノとしては、アシル
アミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ等）を挙げることができる。 R³で示されるアルキルとしては、R¹で示した
ものを挙げることができる。かかるアルキルは、
ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ等で置換
されていてもよい。アルキルの置換基としてもア
ルコキシとしては、前記したものを挙げることが
できる。アシルオキシとしては、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバ
ロイルオキシ等の炭素数２〜６のものを挙げるこ
とができる。Ｘで示されるハロゲンとしては、フ
ツ素は塩素を挙げることができる。R⁴，R⁵とし
て示されるアルキルとしては、直鎖状又は分枝状
の炭素数１〜４の低級アルキルが好ましく、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル等を挙げることがで
きる。R⁴、R⁵として示されるヒドロキシアルキ
ルとしては、炭素数１〜４のものが好ましく、例
えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、２−ヒドロキシプロピル等を挙げること
ができる。

【式】で示される環状アミノとしては、例え ば、４〜８員環のもので、更に構成原子として窒
素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい。かか
る環状アミノとしては、例えば、アゼチジノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、アゼピノ、アゾシノ、ピ
ペラジノ、ホモピペラジノ、ピロリノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、イミダゾリノ、イミダゾリ
ジノ、イミダゾリニノ、ピラゾリジノ、ピラゾリ
ノ等を挙げることができる。 これらの環状アミノはまた、１〜３個の同一又
は異なる置換基を有していてもよく、かかる置換
基としては、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シア
ノアルキル、カルボアルコキシアルキル、アシル
アルキル、アシル、ヒドロキシ、オキソ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ等を挙げ
ることができる。かかる置換基としてアルキルに
は、前記R¹で挙げたものを挙げることができる。 アルケニルとしては、直鎖状又は分枝状の炭素
数２〜６の低級アルケニルがよく、例えば、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、２−メタリル、２
−ブテニル、３−ブテニル等を挙げることができ
る。アルキニルとしては、直鎖状又は分枝状の炭
素数２〜６の低級アルキニルがよく、例えばエチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が用い
られる。アリールとしては、例えば、フエニル、
α−ナフチル、β−ナフチル、ビフエニル等を挙
げることができるが、とりわけフエニルが好まし
い。アラルキルとしては、炭素数７〜12のものが
よく、例えば、ベンジル、フエネチル、フエニル
プロピル、ナフチルメチル等を挙げることができ
る。ヒドロキシアルキルとしては、炭素数１〜４
のものが好ましく、例えば、ヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシプロピル等を挙げることがで
きる。アルコシキアルキルとしては炭素数２〜６
のものが好ましく、例えばメトキシエチル、メト
キシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル
等を挙げることができる。これらのアルコキシア
ルキルはヒドロキシで置換されていてもよい。ア
ミノアルキルとしては、炭素数１〜４のものが好
ましく、例えば、アミノメチル、２−アミノエチ
ル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル等を
挙げることができる。シアノアルキルとしては炭
素数２〜４のものが好ましく、例えばシアノメチ
ル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル等を
挙げることができる。アシルアルキルとしては炭
素数３〜８のものがよく、例えばベンゾイル又は
前記R³で例示したアシルオキシで挙げたアシル
に炭素数１〜４のアルキレンが結合したものを挙
げることができる。かかるアシルアルキルは、カ
ルボキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシで置
換されていてもよい。アシルとしては、炭素数１
〜６のものがよく、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ｎ−
ヘキサノイル、トリフルオロアセチル等を挙げる
ことができる。アルキルアミノとしては、炭素数
１〜４のものがよく、例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ等を挙げることができ
る。ジアルキルアミノとしては、例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）
アミノ等を挙げることができる。 これらの置換基がベンゼン環を有する場合に
は、前記した如きアルコキシやアミノで置換され
ていてもよい。 本発明に含まれる化合物〔〕の塩としては、
例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フツ化水素
酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、酒石
酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、
コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、カンフアースルホン酸等
の有機酸の塩、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩等
を挙げることができる。 本発明化合物の代表例としては、後記する実施
例に加えて、例えば次の化合物を挙げることがで
きる。 ６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル、６−フル
オロ−１−（４−フルオロフエニル）−４−オキソ
−７−（１−ピベラジニル）−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル、６−フルオロ−１−（４−フルオ
ロフエニル）−７−（３−メチル−１−ピベラジニ
ル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル、６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）
−７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、
１−（４−クロロフエニル）−６−フルオロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸エチルエステル、１−（４−ク
ロロフエニル）−６−フルオロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル、１−（４−クロロフエニル）−６−フル
オロ−７−（３−メチル−１−ピベラジエル）−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチルエステル、
１−（４−クロロフエニル）−６−フルオロ−７−
（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル、６−フ
ルオロ−８−メトキシ−１−メチル−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。 本発明化合物は、例えば、次の方法により製造
することができる。

【化】 式中、R¹，R²，R⁴，R⁵，Ｘは前記と同じ。
Ｙ，Ｚは同一又は異なるハロゲン、R³はアルキ
ルを表わす。

【化】 式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵Ｘ，Ｙ，ＺはＡ法
と同じ。

【化】 式中、Ｘ，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵はＡ法と同
じ。

【化】 式中、Ｘ，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は前記と同
じ。 上記から明らかなように、本発明化合物は、大
別とすると２つのルートによつて製造することが
できる。即ち、１つは７位がアミノで置換された
キノリンカルボン酸を出発原料としてチアゼチジ
ン環を形成する方法（Ａ，Ｂ法）、１つはチアゼ
チジン環を形成した後、７位にアミノを導入する
方法（Ｃ，Ｄ法）である。以下に個々の製法につ
いて詳細に述べる。 Ａ法：〔〕とジハロゲン化合物（例、ヨウ化メ
チレン、臭化エチリデン、臭化ベンジリデン
等）を反応に不活性な溶媒中で脱酸剤（例、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチル
アミノ等）の存在下、通常０〜120℃で反応
させ、環化して〔ａ〕を製造する。溶媒と
しては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチ
ルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン
性溶媒が好ましい。ジハロゲン化物及び脱酸
剤の使用量は〔〕１モルに対し、当モル以
上、好ましくは1.1〜2.5モルである。反応を
促進するために、触媒量（0.01〜3.0モル等
量）のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム
を加えて反応を行つてもよい。 Ｂ法：〔〕とハロゲン化物（ZCH₂−R¹）をＡ
法と同様の反応溶媒、脱酸剤を用いて、通常
０〜80℃で反応させ、〔〕を製造する。続
いて、〔〕を不活性な溶媒（例、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、四塩化炭素のような
ハロゲン化炭化水素系溶媒）中でハロゲン化
剤（例えば、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ
−クロルコハク酸イミド等）でハロゲン化し
て〔〕を製造する。〔〕をＡ法と同様の
反応溶媒、脱酸剤を用いて、通常０〜80℃で
環化することにより〔ａ〕を製造すること
ができる。 Ｃ法：〔〕にアミノを縮合させることで〔ａ〕
を製造することができる。未反応は、反応に
不活性な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメシルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン、アセトニト
リル等の非プロトン性溶媒）中、好ましく
は、脱酸剤（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、トリエチルアミン等）の存在下、通常０
〜80℃、例えば40〜60℃でアミノを反応させ
る。アミノの使用量は、〔〕１モルに対し
て、1.5〜2.5モルである。 Ｄ法：〔〕を酸（例、濃硫酸、発煙硫酸、ポリ
リン酸又はこれらの混合物等）で加水分解し
て〔〕を製造する。本反応は過剰（１〜30
倍重量、好ましくは５〜10倍重量）の酸を溶
媒として、通常０〜60℃で行う。本加水分解
反応は、20〜30倍量（好ましくは５〜10倍
量）の１〜５％水酸化カリウム又は水酸化ナ
トリウムの含水アルコール（メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等）中
で、通常、室温〜60℃で行うこともできる。
次に〔〕とアミンをＣ法と同様の溶媒中で
反応させて〔ｂ〕を製造する。反応は通常
０〜60℃で行われるが、０℃〜室温が好まし
い。 更に、その他の方法として、一般式〔〕よ
り、次の反応経路でも製造することができる。

【化】

【化】 式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，ＸはＡ法と同
じ。 即ち、〔〕とジハロゲン化物を脱酸剤（例、
炭酸カリウム等）の存在下、不活性溶媒（例、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で反応させ
る。次いで〔〕を閉環し、〔ａ〕を製造する。
本閉環反応は自体公知の方法により行うことがで
きる。例えば、加熱による方法、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロリ
ド、発煙硫酸、濃硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸
エステル等の酸性物質を用いる方法等を挙げるこ
とができる。例えば、酸性物質を用いる場合、
〔〕１モルに対して１モル〜大過剰量、好まし
くは20〜30モルの酸性物質を用い、通常０〜100
℃好ましくは０〜60℃で行う。３，４−ジフロオ
ロ体を出発原料としてチアゼチジン環を形成した
後Ｃ法と同様にアミンを縮合させて〔ａ〕を製
造することもできる。この場合R²が水素の場合
〔〕の化合物が副生してくるので、分離した後
アミンの反応に付す。又はアミンと縮合した後、
分離する。 上記の製造法においてピペラジンのようなジア
ミンを反応させる場合、必要により一方のアミン
を公知の方法によつて保護して〔〕と反応さ
せ、次いで保護基を脱離して目的化合物（Ｎ−無
置換体）を得ることができる。更に、Ｎ−無置換
体より自体公知の方法で窒素原子に置換基を導入
することによつてＮ−置換ジアミノ化合物を製造
することもできる。 ８位置換誘導体は上記の方法で得た化合物
（R²が水素）を自体公知の方法により所望の置換
基を導入することによつても製造することができ
る。 以上の方法によつて製造した化合物がエステル
（R³）がアルキル）である場合は、所望により加
水分解してカルボン酸（R³が水素）に変換する
ことができる。本加水分解反応は大過剰の酸
（例、硫酸、発煙硫酸、塩酸、臭化水素酸、臭化
水素酸／酢酸、クロルスルホン酸、ポリリン酸
等）、好ましくは10〜20倍量の酸を溶媒として室
温〜110℃で行う。又は20〜30倍量（好ましくは
５〜10倍量）の１〜５％水酸化カリウム又は水酸
化ナトリウムの含水アルコール〔メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール（好ましく
はtert−ブタノール）〕溶液中、室温〜60℃で攪
拌することによつても加水分解することができ
る。 又、エステルを10〜100倍の所望するエステル
に対するアルコール中では、触媒量の濃硫酸の存
在下60〜150℃、好ましくは100〜110℃で加熱攪
拌することにより所望のエステル体に変換するこ
とができる。 また、カルボン酸（R³が水素）の場合、必要
によりエステル化してエステル（R³がアルキル）
に変換することができる。本エステル化反応は、
それ自体公知のエステル化、例えば、塩化チオニ
ルとアルコール、アルコールと縮合剤（例、ジシ
クロカルボジイミド）、又はアルキルハライドと
アルコラート等により行うことができる。また、
カルボン酸の場合は、自体公知の方法により薬理
上許容される塩の形（例、ナトリウム、カリウ
ム）にして用いることもできる。 原料化合物〔〕及び〔〕は、新規な化合物
を含むものであるが、それらの新規化合物は公知
（例、特開昭57−136588号公報）又は後記する参
考例の方法と同様にして製造することができる。 新奇な原料化合物〔〕は、参考例として後記
するが、上記Ａ法又はＢ法に準じて製造すること
ができる。アミンは公知の物質であるか公知の方
法に準じて製造することができる。 かくして生成される目的化合物〔〕は、自体
公知の手段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶
媒抽出、結晶化、再結晶、分溜、クロマトグラフ
イー等により単離精製することができる。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発
明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒
性かつ不活性の担体中に、例えば0.1％〜99.5％、
好ましくは0.5％〜90％含有する医薬組成物とし
て、人を含む動物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈
剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上
が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投
与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経
口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又
は経直腸的に投与することができる。これらの投
与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんで
ある。例えば、経口投与が特に好ましい。 感染症治療剤としての用量は、年齢、体重、等
の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を
考慮した上で調整することが望ましいが、通常
は、成人に対して本発明の有効成分量として、１
日あたり、50〜1000mg／ヒトの範囲が、好ましく
は100mg〜300mg／ヒトの範囲が一般的である。場
合によつては、これ以下で足りるしまた逆にこれ
以上の用量を必要とすることもある。１日２〜３
回に分割して投与することが望ましい。 （実施例） 以下に本発明化合物の製造に関する参考例、実
施例、及び本発明化合物の試験例を掲げて本発明
を更に詳しく説明する。 参考例 １ ６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト（３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル (1) ３，４−ジフルオロアニリン600ｇ、トリエ
チルアミン1410ｇを混合し、氷冷攪拌下に二硫
化炭素389ｇを2.5時間を要して滴下する。同温
度で更に２時間攪拌する。徐々に結晶が析出す
る。室温に徐々に昇温させ２時間攪拌後、更に
冷蔵庫に２夜放置する。結晶が固化した反応物
にクロロホルム２を加え攪拌し懸濁状態と
し、内温10℃でクロルギ酸エチルエステルを２
時間を要して滴下する。更に室温で3.5時間攪
拌する。反応後、反応液を氷水中に注ぎ、濃塩
酸で弱酸性とし、クロロホルム層を分取する。
水洗、乾燥して濃縮し残留物をカラムクロマト
グラフイー（ｎ−ヘキサン／シリカゲル）で精
製して、３，４−ジフルオロフエニルイソチオ
シアネートを無色油状物として558.8ｇ得た。 (2) ジオキサン2850mlと微粉砕した水酸化カリウ
ム70.2ｇの混合物に、攪拌下マロン酸エチルエ
ステル200.3ｇを３時間かけて滴下する。滴下
後、室温攪拌下に(1)で得た油状物186.2ｇを滴
下、その後18時間攪拌する。氷冷攪拌下にメト
シキメチルクロリド100.2ｇを徐々に滴下する。
更に室温で３時間攪拌する。反応液を氷水中に
注ぐ。酢酸エチルで抽出、水洗し乾燥する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出）
で精製し、油状の１−（３，４−ジフルオロフ
エニルアミノ）−１−（メトキシメチルチオ）メ
チレンマロン酸ジエチルエステル383.8ｇを得
た。 (3) 上記(2)で得た油状物85.5ｇをジフエニルエー
テル250ｇを溶解し、240℃で５〜10分間加熱攪
拌する。80℃まで冷却した後、反応液を１の
ｎ−ヘキサンに注ぎ、冷所に一夜放置する。析
出した結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄す
る。６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２
−メトキシメチルチオキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル195ｇを微黄色結晶として得
た。融点126〜129℃。 (4) 上記(3)で得た結晶195ｇとエタノール１の
懸濁液に、室温で攪拌しながら濃硫酸600mlを
滴下する。滴下後２時間攪拌する。反応液に氷
水を加える。析出する結晶を濾取し、水洗、通
風乾燥する。６，７−ジフロオロ−４−ヒドロ
キシ−２−メルカプトキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル166.6ｇを黄色結晶として得
た。融点201〜203℃（分解）。 (5) 臭化エチリデン110.0ｇ、炭酸カリウム77.4
ｇ、ヨウ化カリウム4.6ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド540mlをフラスコ内に入れ、105〜
110℃に加熱攪拌する。これに(4)で得た結晶80
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1400mlに溶
解した溶液を滴下する。滴下後、同温で2.5時
間攪拌する。反応終了後、減圧下に濃縮する。
濃縮液を氷水中に注ぎ、析出する結晶を濾取し
水洗、通風乾燥する。６，７−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステルを粗結晶として61.4ｇ得た。クロ
ロホルムとメタノールの混合溶媒（10：１）か
ら再結晶して無色結晶41.2ｇを得た。 融点200〜202℃。 元素分析値（C₁₄H₁₁F₂NO₃Ｓとして） 計算値（％） Ｃ：54.02 Ｈ：3.56 Ｎ：4.50 実測値（％） Ｃ：54.54 Ｈ：3.42 Ｎ：4.29 参考例 ２ １−（５−アミノ−２−フルオロ−６−メトキ
シフエニル）−４−メチルピペラジン (1) ２−フルオロ−６−メトキシアニリン7.80ｇ
とジ−（２−ブロムエチル）アミン臭化水素酸
塩17.23ｇを水５mlに溶かし、浴温（約110℃）
にて加熱しながら10mlの30％水酸化カリウムを
約3.5mlずつ１時間ごとに加える。更に加熱を
続ける（計７時間）。冷却後、反応液を水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし塩析してク
ロロホルムで２回抽出する。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を残留
し、残渣をカラムクロマトグラフイーで精製す
ると8.95ｇの油状の１−（２−フルオロ−６−
メトキシフエニル）ピペラジン34.94ｇを得る。
収率94％。 (2) 上記(1)と同様にして得た化合物34.89ｇをギ
酸50ｇと37％ホルマリン135ｇに溶かし、浴温
（約110℃）で75分間還流する。反応液を減圧濃
縮し、希塩酸に溶かす。不溶物を覗き、酢酸エ
チルで洗浄後、希水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とし、塩析、クロロホルムで抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を残留す
る。残渣をエーテルに溶かして塩酸／エタノー
ルを加え、塩酸塩を析出させる。結晶をエーテ
ルで洗浄し、乾燥後水に溶かし、苛性ソーダ水
を加えエーテルで抽出する。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を残留する
と、１−（２−フルオロ−６−メトシキフエニ
ル）−４−メチルピペラジンが油状物として
26.18ｇ得られた。収率70％。 (3) 濃硫酸600mlに上記(2)と同様にして得た化合
物を27.56ｇと硫酸銀42.14ｇを溶かし、氷冷下
1200mlの濃硫酸に溶かした臭素21.60ｇを約30
分間かけて滴下し、更に90分間攪拌する。反応
液を氷に注入し氷冷しながら水酸化ナトリウム
でアルカリ性としクロロホルムで２回抽出す
る。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を留去しカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると１−（３−ブロモ−２−フルオ
ロ−６−メトキシフエニル）−４−メチルピペ
ラジン14.12ｇを得る。収率38％。 (4) 上記(3)と同様にして得た化合物13.42ｇを500
mlの濃硫酸に溶かし、氷冷下70mlの濃硫酸に溶
かした硝酸カリウム4.70ｇを20分間かけて滴下
する（温度４〜６℃）。更に30分間攪拌後、反
応液を氷水中に注入し氷冷し、炭酸水化ナトリ
ウムで弱アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽
出する。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去後、カラムクロマトグ
ラフイーで精製して、１−（３−ブロモ−２−
フルオロ−５−ニトロ−６−メトキシフエニ
ル）−４−メチルピペラジンを3.29ｇ得た。収
率21％。 (5) 60mlの濃硫酸に上記(4)と同様にして得た化合
物の2.778ｇを溶かし、氷冷下80mlの濃塩酸に
溶かした塩化第一スズ、２水和物7.38ｇを滴下
する。滴下後更に30分間攪拌し、氷に注ぎ希苛
性ソーダで中和した後クロロホルムで抽出す
る。飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残
渣として１−（５−アミノ−３−ブロモ−２−
フルオロ−６−メトキシフエニル）−４−メチ
ルピペラジン2.432ｇを得た。収率96％。 (6) 上記(5)と同様にして得た化合物2.33ｇを150
mlのエタノールに溶かし水酸化ナトリウム0.30
ｇと５％パラジウム−炭素200mgを加え、常温
常圧下に接触還元を行う。反応液を濾過し減圧
濃縮する。クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し溶媒を減圧留去して、１−（５−アミ
ノ−２−フルオロ−６−メトキシフエニル）−
４−メチルピペラジンを1.68ｇ得た。 実施例 １ (1) ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル−４−オキソ−4H−
〔3H〕チアゼト〔３、２−ａ〕キノリン−３−
カルボン酸 発煙硫酸50.0ｇを冷却攪拌しながら、参考例１
の(5)と同様にして得た６，７−ジフルオロ−１−
メチル−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル
エステルの結晶4.73ｇを少量ずつ加え、溶解す
る。60℃で30分間攪拌する。反応液を氷中に注
ぎ、析出するミルク状結晶を遠心分離し、水洗、
通風乾燥して６，７−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸4.02ｇを粉末結晶
として得た。融点269〜272℃（分解）。 (2) 上記(1)で得た結晶14.1ｇとＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド300mlの混合物を氷水中で冷却し、
攪拌下、Ｎ−メチルピペラジン10.6ｇをゆつく
り滴下する。滴下後、室温で22時間攪拌する。
反応終了後、減圧下にＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドを留去する。残留物にアセトンを加え析
出する結晶を濾取する。アセトン、クロロホル
ム、エーテルで洗浄して融点262℃（分解）の
目的化合物の結晶12.63ｇを得た。 元素分析値（C₁₃H₁₈FN₃O₃Ｓとして） 計算値（％） Ｃ：56.18 Ｈ：4.99 Ｎ：11.56 実測値（％） Ｃ：56.17 Ｈ：5.18 Ｎ：11.48 塩酸塩融点288〜290℃（分解）。硫酸塩融点252
℃。メタンスルホン酸塩融点251〜253℃（分解）。
トルエンスルホン酸融点265〜268℃（分解）。２
−ナフタレンスルホン酸塩融点207〜210℃（分
解）。１−ナフタレンスルホン酸塩融点223〜225
℃（分解）。エタンスルホン酸塩融点273〜275℃
（分解）。ｄ−10−カンフアースルホン酸塩融点
257〜259℃（分解）。ベンゼンスルホン酸塩融点
246〜248℃（分解）。マレイン酸塩融点238〜240
℃（分解）。三燐酸塩融点201〜203℃（分解）。 ナトリウム0.126ｇと無水メタノール30mlより
ナトリウムメチラートのメタノール溶液をつく
り、これに上記のようにして得たカルボン酸2.0
ｇを加え、約２時間攪拌する。結晶が析出するの
で、メタノールを留去後結晶を濾取する。メタノ
ール、アセトン、エーテルで洗浄し、乾燥する。
ナトリウム塩として2.1ｇ得た。融点306〜309℃
（分解）。 実施例 ２ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50ml中にヨウ化
メチレン2.35ｇ、炭酸カリウム2.5ｇを入れ、攪
拌下に７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
６−クロロ−４−キドロキシ−２−メルカプトキ
ノリン−３−カルボンエチルエステル酸3.0ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解した溶
液をゆつくりと滴下する。滴下後１時間室温で攪
拌する。反応溶液を減圧下に濃縮する。残留物に
水を加え、不溶性結晶を濾取する。水洗、乾燥
し、エタノールとクロロホルムの混合溶媒から再
結晶して無色粉末状結晶2.49ｇを得た。融点266
〜268℃（分解）。 元素分析値（C₁₉H₂₀CIN₃O₄Ｓ・1/2H₂Ｏとし
て） 計算値（％） Ｃ：52.96 Ｈ：4.91 Ｎ：9.75 実測値（％） Ｃ：53.16 Ｈ：4.69 Ｎ：9.69 実施例 ３ ６−クロロ−１−メチル−７−（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル610mg、５％塩酸12ml、エ
タノール３mlの混合物を、100〜110℃の油浴で２
時間加熱攪拌する。約50℃に冷後５％アンモニア
水で中和する。析出する結晶を濾取し水洗、乾燥
してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶
し、微黄色結晶を得る。 融点300℃以上（分解）。 元素分析値（C₁₆H₁₆C1N₃O₃Ｓ・１1/2H₂Ｏと
して） 計算値（％） Ｃ：48.92 Ｈ：4.87 Ｎ：10.70 実測値（％） Ｃ：49.27 Ｈ：4.46 Ｎ：10.66 NMRδ（DMSO−d₆）：2.10（ｄ，3H）、2.90
（ｍ，4H）、3.10（ｍ，4H）、6.40（ｑ：1H）、7.01
（ｓ，1H）、8.10（ｓ，1H）、8.00〜9.00（br，1H） 実施例 ４ ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル ６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル5.0ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド150ml中に懸濁し、ピ
ペラジン4.6ｇを加え、48時間室温で攪拌する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に留去
し、氷水を加えて結晶を濾取する。カラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル／クロロホルム・メタ
ノール（１：１））で精製すると目的化合物3.0ｇ
を得る。融点224℃（分解）。 元素分析値（C₁₈H₂₀FN₃O₃Ｓ・3/4H₂Ｏとし
て） 計算値（％） Ｃ：55.30 Ｈ：5.54 Ｎ：10.74 実測値（％） Ｃ：55.29 Ｈ：5.52 Ｎ：10.37 実施例 ５ ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸エチルエステル ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸エチル
エステル3.8ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
50ml中に懸濁し、炭酸カリウム1.66ｇを加え、氷
冷却攪拌下にブロモアセトン1.65ｇを滴下、20時
間室温で攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ析出す
る結晶を濾取する。水洗、乾燥し、エタノールか
ら再結晶すると無色粉末状結晶の目的化合物3.7
ｇを得る。融点196〜200℃（分解）。 元素分析値（C₂₁H₂₄FN₃O₄Ｓとして） 計算値（％） Ｃ：58.18 Ｈ：5.58 Ｎ：9.69 実測値（％） Ｃ：57.93 Ｈ：5.39 Ｎ：9.46 実施例 ６ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
フルオロ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 (1) ３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４
−フルオロフエニルアミノメルカプトメチレン
マロン酸エチルエステルのナトリウム塩 乾燥テトラヒドロフラン５ml中に水素化ナト
リウム0.173ｇを懸濁し、冷却攪拌下にマロン
酸ジエチルエステル0.57ｇを滴下し、30分間室
温で攪拌する。これに３−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−４−フルオロフエニルイソ
チオシアナート1.0ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン5.0mlに溶かした溶液を加え、室温で攪拌す
る。反応後、反応液を減圧下に濃縮し、エーテ
ルで洗浄する。吸湿性粉末1.93ｇを得る。 (2) ３−〔３−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル）−４−フルオロフエニル〕−〔１，３〕チア
ゼチジン−２−イリデンマロン酸エチルエステ
ル 乾燥テトラヒドロフラン10ml中に(1)で得た粉
末を1.66ｇ溶解する。この溶液をヨウ化メチレ
ン1.16ｇ、炭酸カリウム0.60ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド20mlに溶解した溶液中に、攪
拌下、滴下する。約60℃で２時間攪拌する。反
応液を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後濃縮し、エーテルから結
晶化して、無色結晶810mgを得た。融点136〜
137℃ (3) ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸、７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル 上記(2)で得た結晶800mgをポリリン酸（PPA）
30ｇと混合し、120℃で１時間加熱攪拌する。反
応液を氷水中に注ぎ、析出する結晶を濾取し、水
洗、風乾する。カラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、クロロホルム／メタノール（40：１→
４：１）で精製し、融点が247〜249℃（分解）の
カルボン酸130mgと、融点が278〜280℃（分解）
のエチルエステル180mgを得た。 (4) ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 発煙硫酸10ｇを冷却攪拌下、上記(2)で得た結晶
の670mgを加えて溶解し、100℃で５分間加熱攪拌
する。冷却後、反応物を氷水に注ぎ、析出する結
晶を濾取し、水洗、乾燥して無色粉末結晶520mg
を得た。融点247〜249℃（分解）。 元素分析値（C₁₇H₁₆FN₃O₄Ｓ・1/2H₂Ｏとし
て） 計算値（％） Ｃ：52.84 Ｈ：4.43 Ｎ：10.87 実測値（％） Ｃ：53.04 Ｈ：4.53 Ｎ：10.79 実施例 ７ ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１−フエニル−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１−フエニル−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル3.0ｇを、５％水酸化カリ
ウム／tert−ブタノール−水（75：25）の混液30
ml中に懸濁し、50℃、４時間加熱攪拌する。つい
で水30〜40mlを加え均一溶液とした後酢酸で中和
し、少量のメタノールを添加したクロロホルムで
抽出する。抽出液を乾燥、濃縮し、得られる残留
物をエタノールから再結晶し目的物を得る。2.23
ｇ。融点216〜217℃（分解）。 実施例１〜７とほぼ同様の方法で、以下の化合
物を得た。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点
300℃以上（分解）。 IR^KBr _nax（cm^-1）：3400，2800，1700，1625，1600，
1485，1375，1300，1250，1230，1110，1010，
890，805， １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点233〜234℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（１−ピペラジニル）−４−
オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸 塩酸塩。融点300℃
以上（分解）。 IR^KBr _nax（cm^-1）：3500，2700，1690，1620，1500，
1390，1270，1115，800， ６−フルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点244〜248℃（分解）。二
リン酸塩。融点182〜190℃（分解）。 ６−フルオロ−７−チオモルホリノ−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点220〜242℃（分解）。 ７−（４−アリル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点216〜218℃（分解）。 ７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 フツ化水素酸塩。融点211〜214℃（分
解）。 ６−フルオロ−７−（４−イソプロピル−１−
ピペラジニル）１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点227〜228℃（分解）。 ６−フルオロ−７−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）１−ピペラジニル〕−１−メチル−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸融点230〜232℃（分解）。 ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点213℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピ
ロリジニル）−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点253℃（分解）。硫酸塩。融点
206〜208℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（イミダゾール−１−イル）
−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。
融点248〜251℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル）−１−メチル−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点268〜270℃（分解）。 ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点263〜265℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−モルホリノ−
４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点250〜252℃
（分解）。硫酸塩。融点192〜198℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−チオモルホリ
ノ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点258〜
260℃（分解）。硫酸塩。融点229〜231℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ホモピ
ペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点158〜164℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロシキピペリジ
ノ）−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸。融点255〜257℃（分解）。 ７−〔４−（４−アミノベンジル）−１−ピペラ
ジニル〕−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点209〜211℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点282〜284℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸。融点266〜268℃（分解）。 ６−フルオロ−７−ピペリジノ−１−メチル−
４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点246〜248℃
（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピロリ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点
275〜277℃（分解）。 ６−フルオロ−７−〔４−（４−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−メチル−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点258〜260℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−フエニル−１−ピペ
ラジニル）−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点267〜269℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−４−ヒ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル）−１−メチ
ル−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点245〜
246℃（分解）。 ６−フルオロ−７−〔３，４−ジ（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピロリジニル〕−１−メチル−
４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点220〜221℃
（分解）。 ７−（Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチルアミノ）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点227〜230℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点222〜230℃（分解）。エタンスルホ
ン酸塩。融点250〜251℃（分解）。ｄ−10−カン
フアースルホン酸塩。融点238〜240℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル
−１−ピペリジノ）−４−オキソ−4H−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸。融点249〜251℃（分解）。 ７−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 塩酸塩。融点275〜276℃（分
解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（３−オキソ
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点254〜256℃（分解）。硫酸塩。融点
198〜200℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（３−メチル
アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 塩酸塩。融点213〜216℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−８−ニトロ−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 硝酸塩。融点300℃以上
（分解）。 IR^KBr _nax（cm^-1）：3400，1700，1620，1595，1530，
1480，1450，1380，1270，1125，1070，970，
800， ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル
−３−オキソ１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点254〜255℃（分解）。 ８−アミノ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点240℃（分解）。 ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。融点196〜
197℃。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−８−ニトロ−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点185
〜188℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点223〜225℃。 ８−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。融点191〜
192℃。 ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点189〜190℃（分解）。 ８−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点198〜200℃（分解）。 ８−アミノ−６−フルオロ−１−メチル−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。融点200〜
205℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル。融点260〜265℃（分解）。 ８−アセタミド−６−フルオロ−１−メチル−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点
192〜195℃（分解）。 ８−ジアセチルアミノ−６−フルオロ−１−メ
チル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ル。融点212〜214℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点
215〜218℃（分解）。1/2硫酸塩。融点285℃（分
解）。塩酸塩。融点295〜300℃（分解）。メタンス
ルホン酸塩。融点236〜239℃（分解）。ｐ−トル
エンスルホン酸塩。融点196〜200℃（分解）。マ
レイン酸塩。融点225〜227℃（分解）。 ７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエス
テル。融点194℃。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点133〜135℃。 ６−フルオロ−７−（４−イソプロピル−１−
ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 エチルエステル。融点230〜231
℃。 １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点211〜212℃。 ６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル。融点300℃以上（分解）。 IR^KBr _nax（cm^-1）：3400，2950，1705，1625，1595，
1500，1370，1320，1250，1155，1050，895，
850，795， ７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル。融点262℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−モルホリノ−
４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ル。融点257〜258℃（分解）。 ７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 エチルエステル。融点204〜206
℃。 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル）−１−メチル−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。融点230〜
233℃（分解）。 ６−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル。融
点300℃以上。（分解）。 IR^KBr _nax（cm^-1）：3400，3260，1705，1625，1595，
1540，1500，1370，1325，1250，1160，1090，
1040，795， ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル
−３−オキソ−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点195
〜198℃。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１−フエニル−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点208〜209℃。 ６−フルオロ−４−オキソ−１−フエニル−７
−（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル。 融点189〜191℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１−フエニル−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点153℃。 ７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−４−オキソ−１−フエニル−4H
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 エチルエステル。融点165℃。 ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 イソ
プロピルエステル。融点220℃（分解）。 ７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点198〜201℃（分解）。ギ酸塩。
融点220℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 メチ
ルエステル。融点208℃（分解）。 ６−クロロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸。融点235〜240℃（分
解）。 ６−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点
220〜230℃（分解）。 ６−クロロ−１−メチル−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸。融点257〜259℃（分解）。塩酸塩。融点250〜
255℃（分解）。硫酸塩。融点225〜230℃（分解）。 ７−（４−アセトニル−３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点
190〜192℃。 ７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 メチルエステル。融点199〜204℃
（分解）。 ７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 イソプロピルエステル。融点194
〜197℃（分解）。 ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−フエニル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 エチルエステル。融点190〜191
℃。 ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点208〜209℃（分解）。塩酸塩。
融点255〜257℃（分解）。メタンスルホン酸塩。
融点215〜218℃（分解）。マレイン酸塩。融点156
〜158℃（分解）。ｐ−トルエンスルホン酸塩。融
点245〜248℃（分解）。ナトリウム塩。融点300℃
以上（分解） ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エ
チルエステル。融点248〜250℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点170〜172℃（分解）。 ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点213
℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 グリ
セリンエステル。融点155℃〜160℃。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 ｎ−
ブチルエステル。融点212℃〜213℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−｛４−（３−メ
チル−２−オキソブチル）−１−ピペラジニル｝−
４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ル。融点183℃。 １−（４−クロロフエニル）−６−フルオロ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点142
〜143℃。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 ３−
ハイドロキシプロピルエステル。融点208〜209℃
（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 メト
キシエチルエステル。融点198〜201℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−（１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 ハイ
ドロキシエチルエステル。融点164〜168℃（分
解）。 ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
〔４−（２−オキソ−２−フエニルエチル）−１−
ピペラジニル〕−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエス
テル。融点203〜205℃（分解）。 ７−〔４−（３，３−ジメチル−２−オキソブチ
ル）−１−ピペラジニル〕−６−フルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル。融点180〜182℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
〔４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル〕−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。融点169〜
171℃（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（４−トリフルオロアセチル−１−ピペラジニル）
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点241
〜242℃（分解）。 ７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 ハイドロキシエチルエステル。融点159
〜162℃（分解）。 ７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点236〜238℃（分
解）。 ６−フルオロ−７−〔４−（２−メトキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−メチル−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点
188〜189℃。 ７−（４−カルボエトキシメチル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点
205〜207℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−ハイドロキシエチル
−１−ピペラジニル）−１−メチル−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点215
〜216℃（分解）。 ７−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 エチルエステル。融点252〜253℃
（分解）。 ６−フルオロ−１−メチル−７−〔４−（２−プ
ロピニル）−１−ピペラジニル〕−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。融点209〜
210℃（分解）。 ６−フルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ−
１−フエニル−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２
−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ル。融点211℃。 ６−フルオロ−７−〔４−（２−ハイドロキシエ
トキシエチル）−１−ピペラジニル〕−１−メチル
−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２
−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ル。融点196〜198℃。 ６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点298〜304℃（分解）。エチル
エステル。融点192℃（分解）。 １−（２，４−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点300℃以上（分解）。エチ
ルエステル融点180℃（分解）。 １−（２，５−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。融点280〜284℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１−フエニル−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点216〜217℃（分解）。塩酸塩。融点
270℃（分解）。メタンスルホン酸塩。融点205〜
210℃（分解）。ｐ−トルエンスルホン酸塩。融点
160〜166℃。マレイン酸塩。融点180〜182℃（分
解）。ナトリウム塩。融点290〜300℃（分解）。 ６−フルオロ−４−オキソ−１−フエニル−７
−（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点
210〜230℃（分解）。塩酸塩。融点220℃（分解）。
ｐ−トルエンスルホン酸塩。融点200〜205℃（分
解）。マレイン酸塩。融点210℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１−フエニル−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 ピバロイルオキシメチルエステル。融点
169〜172℃。 ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ル。融点132〜135℃。 ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸。融点220℃（分解）。 ６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１−フエ
ニル−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸。融点176〜177℃。エチ
ルエステル。融点96〜98℃（分解）。 ６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点219℃（分解）。 １−（２，４−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点209〜211℃
（分解）。エチルエステル。融点212〜214℃。 １−（２，５−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点213〜215℃
（分解）。エチルエステル。融点218〜220℃。 １−（２，６−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点229〜232℃
（分解）。エチルエステル。融点144〜147℃（分
解）。 １−（３，４−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点277〜280℃
（分解）。エチルエステル。融点170〜173℃。 ６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点208〜215℃（分解）。
エチルエステル。融点121〜122℃。 ６−フルオロ−１−（３−フルオロフエニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点222〜225℃（分解）。
エチルエステル。融点180〜183℃。 ６−フルオロ−１−（２−フルオロフエニル）−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点203〜205℃（分解）。
エチルエステル。融点198〜201℃。 ６−フルオロ−１−（４−メチルフエニル）−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸。融点191〜193℃（分解）。
エチルエステル。融点156〜160℃。 ６−フルオロ−１−（２−メチルフエニル）−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸。融点185〜187℃（分解）。
エチルエステル。融点162〜165℃。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１−（４−ニトロフエニル）−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点
228〜231℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１（４−トリフルオロフエニル）４−オ
キソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸。融点239〜242℃（分
解）。エチルエステル。融点200〜203℃。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１−（３−トリフルオロフエニル）−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点223〜226℃
（分解）。エチルエステル。融点206〜209℃。 ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H−［１，
３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カル
ボン酸。融点193℃（分解）。同エチルエステル。
融点190℃（分解）。 ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 メチルエステル。融点198〜200℃（分
解）。 ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−４−オ
キソ−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点210℃。エチルエス
テル。融点195℃（分解）。 ６−フルオロ−７−〔４−（２−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル〕−８−メトキシ−１−
メチル−４−オキソ−4H〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融点
210℃（分解）。 ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−７
−ピロリジニル−４−オキソ−4H〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。
融点221〜224℃（分解）。エチルエステル。融点
155℃。 ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−７
−ピペリジニル−４−オキソ−4H〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。
融点204〜207℃。エチルエステル。融点209〜210
℃。 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−１−メチル−４−オキソ
−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。融点215〜
217℃。 ６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピ
ロリジニル）−８−メトキシ−１−メチル−４−
オキソ−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点
171〜173℃。 ６−フルオロ−７−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）−４−メトキシ−１−メチル−４−オキ
ソ−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸。融点218〜219℃（分解）。
エチルエステル。融点215〜216℃（分解）。 ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−７
−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸。融点213〜214℃（分
解）。エチルエステル。融点198〜199℃。 ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 メチルエステル。融点172〜175℃。イソ
アミルエステル。融点179〜182℃。 ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−4H〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 ピバ
ロイルオキシメチルエステル。融点211〜214℃
（分解）。 ６−フルオロ−７−〔４−（２−ヒドロキシプロ
ピル）−１−ピペラジニル〕−１−メチル−４−オ
キソ−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。融点220〜222℃（分解）。
エチルエステル。融点221〜224℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−ヒドロキシ−１−ピ
ペラジニル）−１−メチル−４−オキソ−4H〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点235〜238℃（分解）。エチルエステ
ル。融点254〜256℃（分解）。 ８−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸 エチルエステル。融点182〜184℃（分解）。 ７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸。融点239.5〜242.5℃（分解）。エ
チルエステル。融点180〜183℃。 ７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−４−オキソ−4H〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。融
点240〜245℃。 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H〔１，３〕
チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸 エチルエステル。融点179〜180℃（分解）。 ６−フルオロ−４−オキソ−１−フエニル−７
−（１−ピペラジニル）−4H〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル メタンスルホン酸塩。融点170〜173
℃。ピバロイルオキシメチルエステル。融点137
〜140℃（分解）。 ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１−フエニル−４−オキソ−4H〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 イソアルミエステル。融点162〜164℃。 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−４−オキソ−１−フエニル−4H〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸。融点＞300℃。エチルエステル。融点183
〜187℃（分解）。 ６−フルオロ−１−（３−メトキシフエニル）−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸 エチルエステル。融点173〜175℃。 ６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシフエニル）
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸 エチルエステル。融点190〜194℃
（分解）。 ６−フルオロ−１−（３−ヒドロキシフエニル）
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸 エチルエステル。融点
230〜233℃（分解）。 ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸。融点＞300℃。エチルエステル。
融点207℃（分解）。 ７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−４
−オキソ−4H〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル。融
点250〜260℃（分解）。 試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用
性を示す薬理試験の結果を示す。 １ 最小発育阻止濃度（MIC）測定 試験法：日本化学療法学会標準法（日本化学療法
学会誌29(1)76〜79（1981）参照）に準じて寒天
平板希釈法でMICを測定した。即ち、感受性
測定用ブイヨンを用い、37℃で18時間培養した
菌液を、同培地で10⁶CFU／mlに希釈する。こ
れをミクロプランターで薬剤含有感受性測定用
寒天培地に接種し、37℃で18時間培養した後
MICを測定した。比較対照薬物として試験１
ではエノキサシンを、試験２ではオフロキサシ
ンを用いた。結果を表１に示す。本発明化合物
は、緑膿菌をはじめグラム陽性菌及びグラム陰
性菌に対して極めて強力な抗菌活性を示した。

【表】

【表】

【表】

【表】 表中の本発明化合物は、以下のそれぞれを表わ
す。 (1) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸。 (2) ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸。 (3) ６−フルオロ−７−モルホリノ−４−オキソ
−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノ
リン−３−カルボン酸。 (4) ７−（４−アリル−ピペラジニル）−６−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カ
ルボン酸。 (5) ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 硫酸塩。 (6) ６−フルオロ−１−メチル−７−チオモルホ
リノ−４−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 硫
酸塩。 (7) ６−クロロ−１−メチル−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト
〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。 (8) ６−フルオロ−１−メチル−７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 エタンスルホン酸塩。 (9) ８−アミノ−６−フルオロ−１−メチル−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸。 (10) ７−〔４−（４−アミノベンジル）−ピペラジ
ニル〕−６−フルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キ
ノリン−３−カルボン酸。 (11) ６−フルオロ−４−オキソ−１−フエニル−
７−（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チア
ゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン
酸。 (12) ６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−4H
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。 (13) ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼ
ト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸。 (14) ６−フルオロ−８−メトキシ−１−メチル−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕
キノリン−３−カルボン酸。 接種菌量はいずれも10⁶とし、MICの単位は、
μg／mlである。 ２ マウス感染に対する治療効果 試験法：大腸菌（E.coli KC−14）、緑膿菌
（P.aeruginosa Ｅ−２）を、４％ミチンに懸濁し
て、その0.25mlをddy系雄性マウス（体重約20ｇ、
４週令、１群10匹）の腹腔内に接種した。接種菌
量は、大腸菌は5.1×10⁴CFU／マウス、緑膿菌は
7.5×10⁴CFU／マウスである。薬物は、菌接種の
２時間後に１回経口投与し、１週間後の生存率よ
りED₅₀をベーレンス−カルベール（Behrens−
Karber）法により求めた。比較対照薬物として
オフロキサンシン、エノキサンを用いた。結果を
表２に示す。

【表】 ED₅₀値の使用菌は〔１〕は大腸菌（E.coli KC
−14）、〔２〕は緑膿菌（P.aeruginosa Ｅ−２）
である。本発明化合物は、以下の通りである。 (1) ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸。 (2) ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 エチルエステル。 (7) ７−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）
−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボン酸 エチルエステル。 (4) ６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１−フエニル−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 エチルエステル。 (5) ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸 エチルエステル。 (6) ７−（４−アセトニル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−4H
−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン
−３−カルボン酸。 (7) ６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−
３−カルボン酸 硫酸塩。 本発明化合物は、マウス感染症に対して強力な
治療効果を示した。特に緑膿菌に対して活性が強
いと言われているエノキサシンよりも強い活性を
示した。 ３ 急性毒性 １群３匹のddy系雄性マウス（６週令、体重約
35ｇ）に経口投与して２週間観察した。本発明化
合物はいずれも低い毒性しか示さず、例えば、６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，
２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸、７−（３，
４−ジメチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ−4H−〔１，３〕チ
アゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
エチルエステル、７−（４−アセトニル−１−
ピペラジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４
−オキソ−4H−〔１，３〕チアゼト〔３，２−
ａ〕キノリン−３−カルボン酸 エチルエステ
ル、６−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−4H−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボン酸の、50％致死量（LD₅₀）は、いずれも３
ｇ／Kg以上であつた。 （効果） 以上の事実から明らかなように、本発明化合物
は、緑膿菌はいうに及ばず、グラム陽性菌、グラ
ム陰性菌のいずれにも既存の抗菌剤と比べてはる
かに少ない用量で効果を示し、広範囲の抗菌スペ
クトルを有する。 既存の薬物は遊離のカルボン酸のものが多く、
一般にバイオアベイラビリテイーが悪い。従つ
て、in vitroの抗菌活性から期待される感染症治
療効果を示さないものがしばしばみられる。 本発明化合物は、カルボン酸の遊離型、エステ
ル型のいずれもin vivoのテストで感染症治療効
果を示した。特に、エステル型の化合物は、経口
投与後の吸収性が良く、高い血中濃度を長時間持
続し、良い治療効果を示した。 また、本発明化合物の毒性は極めて低い。従つ
て、本発明化合物は、全身感染症、又は尿路感染
症若しくは胆道感染症のような局所感染症の治療
剤としてヒトを含む哺乳動物において安全に用い
ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕で表わされるキノリンカル
   ボン酸誘導体及びその生理学的に許容される塩。 【化】 式中、R¹は、水素、アルキル、又は置換若し
   くは無置換のフエニルを表わし、R²は、水素、
   アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
   ニトロ、又は置換若しくは無置換のアミノを表わ
   し、R³は、水素又は置換若しくは無置換のアル
   キルを表わす。 また、R⁴、R⁵は、同一又は異なつて、アルキ
   ル又はヒロドキシアルキルを表わすか、R⁴とR⁵
   とが結合して隣接する窒素原子とともに環状アミ
   ノを形成してもよく、このような環状アミノは置
   換されていてもよく更に構成原子として窒素、酸
   素又は硫黄原子を含んでいてもよい。Ｘはハロゲ
   ンを表わす。