JPS59210093A

JPS59210093A - ピリドピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPS59210093A
Application number: JP58084496A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Masakuni Ozaki; 尾崎　正邦; Masahiko Kitano; 北野　正彦; Jun Segawa; 純瀬川
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1983-05-13
Filing date: 1983-05-13
Publication date: 1984-11-28
Also published as: JPH0441151B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗菌活性を有する新規なピリドピリミジン誘導
体に関する。更に詳しくは下記の一般式（１）〔式中Ａ
ば炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示ず。該アルキ
レンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、また該アル
キレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロキシ、置
換若しくば無置換のフェニル。

アルコキシ、置換若しくは無置換のフェノキシ、アルキ
ルチオ、置換若しくは無置換のフェニルチオ。

ハロゲン、ハロゲン置換アルキル、アミン置換アルキル
、アルコキシカルボニル置換アルキル、カルボキシ置換
アルキル、アルコキシ置換アルキル、アルキルチオ置換
アルキル、ヒドロキシ置換アルキル。

アシルオキシ置換アルキル、アルキルアミノ、置換若し
くは無置換のフェニルアミノ、カルボキシ。

ニトロ、又は、シアノを有してもよく、また鎖中にカル
ホニル、チオカルボニル、又は、イミノを有してもよい
。

最も一般的なものとして。

（以下余白）等を挙げることかできる。

Ｒ１は、アルキルチオ、又は、０．Ｎ若しくはＳの１〜
２種を１〜３個含む複素環式化合物残基を示す。

Ｒ２は、水素、リチウム、ナトリウム、カリウム。

カルシウム、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル
、又は、フタリジルを示す。〕で示される化合物又はその薬理的に許容される塩。

それらの製造法、及びそれらを主成分とする抗菌剤に関
する。

現在、ダラム陰性菌による感染の治療に合成抗菌剤とし
ては、ナリジクス酸、ピロミド酸或いはピペミド酸が広
く用いられている。しかし、これらは。

近年増加しつつあり、しかも難治性疾患である緑膿菌感
染症や、ダラム陽性菌感染症の治療に対しては満足すべ
き効果を示さない。この点を改良するために各種化合物
が合成され９種々の菌に対する抗菌活性が調べられてい
る。既存の合成抗菌剤の改良型として、６−ハロゲノ−
１−＠換−７−（４−置換ピペラジノ）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体（特
開昭５３−６５８８７号公報、特開昭５３−１４１２８
６号公報、特開昭５４−６６６８６号公報、特開昭５５
−４７６５８号公報）や、６−フルオロ−１，８−ナフ
チリジン誘導体（特開昭５５−８３７８５号公報）等が
既に知られている。公知の合成抗菌剤の中には、２位に
置換基を有するキノリンカルホン酸誘導体、■、８−ナ
フチリジン誘導体、ピリドピリミジン誘導体は含まれて
はいない。

ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー２０巻
、　７９１　　（１９７７）　、　　同２１巻、　４８
５　　（１９７８）　、及び　ジャーナル　オブ　へテ
ロサイクリックケミストリー　１７巻、　１７２９　（
１９８０）に５２位にメチル基。

ヒドロキシル基を有する化合物、及び２位と１位の窒素
原子が縮環した化合物の記載があるが、いずれも抗菌活
性にはみるべきものかない。

本発明者らは５　これらの２位に置換基を有する化合物
中に、抗菌活性を有する化合物を見出すため。

未知の全く新しい骨格を有する化合物（１）を合成し抗
菌活性を検討したところ、幸運にも、これらが公知の合
成抗菌剤には見られない優れた抗菌力を有する化合物で
あることを発見し、これに基いて本発明を完成するに至
った。

本発明に係る化合物（１）は、緑膿菌は言うに及ばず、
その他のダラム陰性菌及びダラム陽性菌の双方に対して
過去の文献に見られない程の強力なる抗菌作用を有する
。本発明に係る化合物は、感染症予防及び治療のために
、経口剤としても、注射剤としても人体に対して安全に
投与することができる。これらはまた、広く動物に対し
ても安全に投与することができるものである。

本発明の化合物の製造方法の例を反応式で示して説明す
る。

本発明における非常に重要な中間体である５−ヒドロキ
シ−７−チオキラー７．８−ジヒドロピリド（２，３−
ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル誘導体
（７）は例えば次のような反応径路で合成することがで
きる。

（＋）（夕　）即ち、置換ピリジン−５−カルボン酸（２）（式中Ｒ３
は低級アルキルを示す）の混合酸無水物にマロン酸ジエ
チルのマグネシウム塩を作用させれば、化合物（３）（
式中のＲ３及びＲ４は低級アルキルを示す）を得ること
ができる。本反応は、一般には。

適当な不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、シオキ
ザン、１．２−ジメトキシエタン、エーテル、ヘンゼン
、トルエン、キシレン）中、適当な塩基触媒（例えば、
トリエチルアミン及びその他の各種アミン。

或いは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ
）の存在下に、少過剰の一クロル炭酸アルキルを冷時（
−２０〜０℃、好ましくは−１０〜−５℃）作用させて
、化合物（２）の混合酸無水物となし。

これにマロン酸ジエチルのマグネシウム塩をＯ℃〜室温
で数時間作用させることにより実施すればよい。

得られる化合物（３）は、公知の処理手段（例えば。

抽出、ａ縮、再結晶、クロマトグラフィー）により容易
に単ｆｉｌｌ精製することができる。

次いで化合物（３）を閉環させれば、ピリドピリミジン
誘導体（４）（式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同し）を得
ることができる。本反応は、一般には。

適当な不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
ザン、■、２−ジメトキシエタン、ヘンゼン、トルエン
、キシレン、ジメチルボルムアミド、ジメチルスルホキ
シド）中、適当な塩基触媒（例えば、水素化ナトリウム
、ナトリウムアミド等の各種アルカリ）２当量を用いて
、０〜２００°ｃ、　　１〜１０時間、処理することに
より実施すればよい。得られる化合物（４）は、上記の
公知の方法で単離、精製することができる。化合物（４
）は２次いで一般式Ｒ６−Ｙ　（式中　Ｒ６は低級アル
キル、ベンジル、又はペンツヒドリルを示し、Ｙはハロ
ゲンを示す）で示される試薬を作用させて、化合物（５
）（式中Ｒ３，Ｒ４゜及びＲ６は前記と同じ）に導（。

本反応は、一般には、適当な溶媒（例えば、ジメチルホ
ルムアミド。

ジメチルアセトアミド、ジメチルスルポキシド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキザン、グライム、アセトン）中、
適当な塩基触媒（例えば、炭酸す１−リウム。

炭酸カリウム等の各種アルカリ）の存在下に、上記ハラ
イドを化合物（４）に対して等モル量〜大過剰量、好ま
しくは、２〜５倍量用いて、室温〜２００℃、１時間〜
１０時間１反応させるごとにより実施すればよい。得ら
れる化合物（５）は上記の公知の方法により単離、精製
することができる。

化合物（５）を９次いで、玉砕化リンで処理すれば、チ
オン体（６）（式中　Ｒ３，Ｒ４，及びＲ６は前記と同
し）を得ることができる。本反応は一般には、適当な不
活性溶媒（例えばヘンゼン、トルエン、キシレン）中、
数時間、加熱還流下に玉砕化リンを化合物（５）に対し
て等モル量〜大過剰量、好ましくは１〜１．５倍量用い
て実施すればよい。得られる化合物（６）は、上記の公
知の方法で単離、精製することもできるが、粗製のまま
次の反応の原料として用いてもよい。次いで、化合物（
６）を脱アルキル化することにより、目的の非當に重要
な中間体である化合物（７）１式中Ｒ３及びＲ４は前記
と同じ）を１Ｍることができる。本反応は、一般的には
、−７０〜−１０℃、好ましくは−１５〜−４０℃で、
適当な酸性物質（例えば、トリフルオロメタンスルホン
酸５　トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、或いはこ
れらの混合物）を、化合物（６）に対して１〜１００倍
量、好ましくは３０〜５０倍量用いて実施すればよい。

得られる化合物（７）は上記の公知の方法で単離。

精製することができる。

重要中間体である化合物（７）に、一般式（１２）（式
中Ｙはハロゲンを示し、Ｂは置換基を有してもよいメチ
レン鎖を示す）で示されるジハロゲン化物を作用させれ
ば、３環性の化合物（８）（式中Ｒ３及びＲ４は前記と
同じ）を得ることができる。本反応は、一般には、適当
な不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、シメチ
ルスルボキシド、ジメチルアセ１−アミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン）中、適当な塩基触媒（例えば、
炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム等の各種アルカリ、或いはトリエチルアミ
ン等の各種アミン）存在下、室温〜２００℃。

数時間、ジハロゲン化物を化合物（７）に対して等モル
量〜数倍量、好ましくは１．５〜３倍量用いて実施すれ
ばよい。得られる化合物（８）は上記公知の方法で単離
、精製することができる。次いで化合物（８）を加水分
解することにより化合物（９）（式ｒ、ｌ］Ｒ３は前記
と同じ）が得られる。本反応は、一般には、適当な酸（
例えば、硫酸、塩酸、硝酸）或いは、適当な塩基（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の各種アルカ
リ）を用い、数時間から数十時間、２０°Ｃ〜１５０°
Ｃ処理するという方法で実施すればよい。得られる化合
物（９）は上記の公知の方法で単離、精製することがで
きる。

一方、化合物（７）に一般式（１３）　　（式中、　Ｒ
５は水素、低級アルキル、ハロゲン置換アルキル、置換
若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換のヘン
シル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは
無置換のフェノキシ、置換若しくは無置換のアルキルチ
オ、置換若しくは無置換のフェニルチオ、又はテトラゾ
ールやチアゾール等の異項環を有するチオ体を示し、Ｚ
は酸素又はアルコキシを示し、Ｙはハロゲンを示す。）
で表わされるハロゲン置換アルデヒド、ハロケン置換ケ
トン、ハロケン置換アセタール、ハロゲン置換ケタール
等を反応さ−Ｕれば、化合物（１０）　　（式中　Ｒ３
，Ｒ４，Ｒ５は前記と同じ。）を得ることができる。本
反応は、一般には、適当な不活性溶媒（例えば、ジメチ
ルポルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン）中、適当
な塩基触媒（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の各種アルカリ、或いはトリエチルアミン等の各種アミ
ン）存在下、０℃〜２００°ｃ、　　２〜５００時間、
ハロゲン化物を化合物（７）に対して等モル量〜１０倍
量、好ましくは、１．２〜３．０倍量用いて実施すれば
よい。得られる化合物（１０）は上記の公知の方法で単
離、精製することができる。

次いで化合物（１０）を閉環すれば、第３の環内に不飽
和結合を有する化合物（１１）　　（式中Ｒ３，Ｒ５は
前記と同し。）を得ることができる。本反応は。

一般には、適当な酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸）を用
い、ｏ’ｃ〜２００℃、数分〜数時間処理するとＣＩ）得られる化合物（１１）は上記の公知の方法で単離１精
製することができる。

一方、化合物（５）より化合物（７）を経由しないで化
合物（１１）に導くこともできる。即ち、化合物（５）
に三硫化リンを作用することによって得られる粗製の化
合物（６）（式中　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６ば前記と同し。）
に、化合物（１３）　　（式中、Ｒ５゜Ｚ、Ｙば前記と
同じ。）を反応させると化合物（１４）　（式中　Ｒ４
，Ｒ５，Ｒ６は前記と同じ。）が得られる。本反応は、
一般には、適当な溶媒（例えば。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシト。ジメチ
ルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グ
ライム、アセトン）中、適当な塩基触媒（例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ、或いはト
リエチルアミン等の各種アミン）存在下、室温〜２００
°Ｃ１数時間、ハロゲン化物を化合物（６）に対して等
モル量〜１０倍量、好ましくは、１．２〜３．０倍量用
いて実施すればよい。

得られる化合物（１４）は上記の公知の方法で単離。

精製することができる。次いでこの化合物（１４）を鉱
酸で処理すれば、化合物（１１）　　（式中Ｒ３，Ｒ４
は前記と同し。）が得られる。本反応は、一般には。

適当な酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸）を用い、０°Ｃ
〜２００’Ｃ，数分〜数時間処理するという方法で実施
例化合物（９）及び（１１）　　（纏めて一般式（１５）
で表わず。式中のＲ３及びＡば前記と同じ。）に事理性
のアミン（例えばモルホリン、チオモルホリン。

Ｎ′−置換ピペラジン、Ｎ′−保護ピペラジン）を作用
させれば化合物（１６）を得ることができる。本反応は
、一般には、適当な不活性溶媒（例えば、ジメチルポル
ム了ミド′、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シｌヘアセトニトリル）中、或いは無溶媒で、０°Ｃ〜
２５０℃、単環性アミンの過剰量を用い、数分〜数時間
反応させるという方法で実施すればよい。

得られる化合物の中、Ｎ′−保護ピペラジニル誘導体２
例えばＮ′−エトキシカルボニルピペラジニル誘導体は
、公知の方法（例えば、酢酸中、臭化水素酸で処理する
か、或いは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリで処理する）で目的のピペラジニル誘導体に導くこ
とかできる。得られる化合物（１６）　　（式中　Ｒ１
は前記と同し。）は、上記の公知の方法で単離、精製す
ることができる。更に化合物（１６）は公知の方法で適
当なエステルとするか。

或いは薬理的に許容される塩にすることによって。

一般式（１）（式中　Ｒ１，Ｒ２，Ａは前記と同し。

）で示される化合物に導くことができる。（化合物（１
）は化合物（１６）を含む、、）こうしてｉηられたー
・般式（１）で示される化合物は、公知の方法で酸化す
ることにより、相当するスルホキシド、スルホンに導く
ことができる。また、公知の方法で相当するスルフィル
イミン、スルホキシイミンに導くごともできる。以上述
べた如（一般式（１）で表わされる化合物及びその塩を
収率よく安価に製造することができる。

以上記述した方法で製造される本発明化合物として２例
えば２次の如き化合物を挙げることができる。

８−メチルチオ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５１
１−チアゾロ（３”、２’　　−Ｌ２　）ピリド（２，
３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボン酸、　　８−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−
ジヒドロ−５１１−チアゾロ（３′、　２’暑、２〕ピ
リ１”（２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボン酸、
８−メチルチオ−５−オキソ−５１１−チアゾロ（３’
、２′−１，２）ピリＦ　（２，３−ｄ　）ピリミジン
−４−カルボン酸、８−（１−ピペラジニル）−５−オ
キソ−５１１−チアゾＩＪ　［３′、２′−１，２）ピ
リド［２，３−ｄ）ピリミジン−４−カルボン酸、ト（
４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−５１１
−チアゾロ（３’、２′−Ｌ２　）ピリド（２，３−ｄ
〕ピリミジン−４−カルボン酸、■−メチルー８−メチ
ルチオー５−オキソ−５１１−チアゾロ（３′、２′−
Ｌ２　）ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カル
ボン酸、■−メチルー８−（１−ピペラジニル）−５−
オキソ−５１１−チアゾＩＪ　（３′、２’　−Ｌ２　
）ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボン酸
、１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−５〜オキソ−５１１−チアゾロ（３′、２′−Ｌ２　
）ピリド（２，３Ｊ　）ピリミジン−４−カルボン酸、
■−メチルー８−モルポリノー５−オキソ−５１１−チ
アゾロ〔３′。

２′−１，２）ピリ）−（２，３−ｄ　）ピリミジン−
４−カルボン酸、１−メ千月ハ８−チオモルホリノ−５
−オキソ−５１１−チアヅロＣ３′、２”　−Ｌ２　）
ピリ）−’　（２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボ
ン酸。

本発明化合物の生物学的性状は以下に示す通りである。

■本発明化合物の抗菌スペクトル実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例９の化合
物、実施例１１の化合物、実施例１２の化合物、実施例
１４の化合物、実施例１６の化合物、実施例１７の化合
物、実施例１８の化合物、実施例１９の化合物の抗菌試
験を日本化学療法学会の方法（日本化学療法学会誌、２
９巻、　１号、７６〜７９頁（１９８１））に従って実
施した結果を表１に示す。

表より明らかなように２本発明化合物は１クラム陽性菌
及び緑膿菌を含むダラム陰性菌に対して極めて強い抗菌
活性を示す。

（以下余白）表１り］照はピペミシΔ酸本発明化合物及びその塩は２通禽結晶性粉末又は粉末と
して得られ、低毒性で親水性、親油性ともに優れている
ため、抗菌剤として用いる場合、各種の剤型（例えば、
注射剤１錠剤、カプセル剤、液剤。

原剤、軟膏）の医薬組成物として、非経口的又は経口的
に安全に投与することができる。注射剤２点滴注射剤等
の製剤化は１例えば生理食塩水又はブドウ糖やその他の
補助剤を含む水溶液を用い、密性に従って行われる。

錠剤、カプセル剤等も常法に従って調製することができ
る。例えば適当な固体担体（希釈剤、増量剤等）と混合
するか、或いはこれに吸着させ、必要な場合には、さら
にこれに適当な添加剤２例えば乳化剤２分散剤、懸濁剤
、展着剤、浸透剤、湿潤剤、粘漿剤、安定剤などを添加
して１例えば溶液剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、
散剤、噴霧剤、パスタ−剤、パップ剤などの剤型とする
ことができる。

これらの剤型は、投薬単位形態としＣその投与目的に応
じて２例えば注射剤の場合、静脈内、皮下。

患部への直接投与なとの非経口投与２錠剤、カプセル剤
などの場合は、経口投与なとの）首当な投与径路によっ
て使用することができる。

人に対する投与量は、一般的に約０．１〜１５０　ｍｇ
／ｋｇ／Ｅｌ　　程度、好ましくは、約５〜２０ｍｇ／
　ｋｇ／日程度の範囲で、症状、投与径路等に応して適
宜決定することができる。投与回数は通宙１日　１〜４
回程度の連続投与である。

抗菌剤の有効成分量は限定されるべきものではないか、
浦富は製剤全体に対して１本発明化合物　約０．０１〜
７０重量％、より好ましくは約０．１〜５市量％である
。抗真菌剤の投与は、常法に従って、　１日１〜数回患
部に塗布、噴霧などの手段で適用される。

本発明化合物の経口投与による急性毒性を以下に述べる
。　ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０±Ｉｇ）を１群１０
匹として用い２本発明化合物の経口投与によって試験を
行ったとごろ、実施例化合物はすべて２０００ｍｇ／ｋ
ｇ投与したときに毒性を認めなかった。

以下７本発明に係る原料化合物の製造に係る参考例、及
び本発明化合物の製造に関する実施例を示して１本発明
を更に詳しく説明する。

参考例１　エチル３−（４−アミノ−２−メチルチオ−
５−ピリミジル）−２−工１〜キシカルボニルー３−オ
キソプロピオネート１．１１＃の乾燥テトラヒドロフランに４−アミノ−２
−メチルチオ−５−ピリジンカルボン酸５６．５ｇ　　
（０，３０５モル）を懸濁させ、トリエチルアミン　３
３．９ｇ　　（０，３３６モル）を加え、室温で約３０
分間攪拌した後。

本系を水浴に浸す。これにクロル炭酸エチル３６．６ｇ
　　（０，３３６モル）を約１０分間で滴下し、更に−
１０〜−５°Ｃで１時間攪拌した後、エチルマグネシウ
ムブロミト０．３３６モルを乾燥エーテル１１２ｍ１に
溶かしたｌ客演及びマロン酸ジエチル５３．７ｇ　　（
０，３３６モル）を乾燥テトラヒドロフラン３７０ｍ１
に熔がした溶液より調整したマロン酸ジエチルのアニオ
ン溶液を０℃以下で加えた後３反応混合物の温度を自然
に室温まで上昇させ、更に２時間攪拌後、　２Ｎ−塩酸
を反応混合物に加えて中和し、酢酸エチル１．５βで抽
出する。抽出液は飽和食塩水で洗い。

ＭｇＳＯ４で乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留する
結晶性物質をｎ−ヘキサノで洗った後乾燥して標泥化合
物を得る。

融点１１２〜１１３℃ 元素分析値（ＣＩ３８Ｉ７Ｎ３　ｏ５ＳとしＣ）理論値
（％）　Ｃ：　４７．７０　　Ｈ：　５．２３　　Ｎ　
：　１２．８４実測値（％）　Ｃ：　４８．０３　　ｔ
Ｉ　：　５．４４　　Ｎ　：　１２．５６赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ’　）３４３０．３２８０
．　３００５．　１７４０．　１６３０．　１５７５゜
１４００、　１３１５．　１１８０核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３）１．２７　（
６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０　）　、　２．５０　（３１Ｌ
　ｓ　）　。

４．２３　　（４１Ｌ　　ｑ、　　Ｊ−７，０）、Ｊ’
　５．０８　　（ＩＩＬ　　ｓ　　）　　。

８．３７　（ＩＩＬ　ｓ　）参考例２　エチル　５−ハイドロ牟シー２−メチルチオ
−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド〔２，３−ｄ　
）ピリミジン−６−カルボキシレートエチル３−（４−アミノ−２−メチルチオ−５−ピリジ
ル）−２−エトキシカルボニル−３−オキソプロピオネ
ート　８９．３ｇ　（０，２７３モル）を乾燥テトラヒ
ドロフラン１．７５Ｎに溶かし、これに、水素化ナトリ
ウム（５０％）　２７．２ｇ　　（０，５６７モル）を
水冷下に加え自然に室温まで上昇させ、更に浴温５０°
Ｃで７時間攪拌する。反応混合物は減圧下に濃縮し、残
留物に水６００ｍ１を加えて熔解する。この水溶液はセ
ライトを通して不溶物を除いた後希塩酸で中和する。

生じた沈殿を濾取し、水で２回、エタノールで２回洗っ
た後乾燥する。融点２４２〜２４３℃の結晶として標記
化合物を得る。

元素分析値（ＣＩＩＨＩＩＮ３０４　Ｓとして）理論値
（％）　Ｃ：　４６．９７　　Ｈ：　３．９４　　Ｎ　
：　１４．９４実測値（％）　Ｃ：　４７．２５　　Ｈ
：　３．９８　　Ｎ　：　１４．８５赤外線吸収スペク
トル（ＫＢ　ｒ、　　ｃｍ’　）２９９０．１６８０．
　１５９０．　１３８５．　１３５０．　１１９０゜１
１３５、　　８２０゜核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　ＣＯ２Ｄ　）１．
４８　（３）！、　ｔ、　Ｊ＝１．０　）　、　２．８
４　（３１１，ｓ　）　。

４．５４　（２１（、ｑ、　Ｊ＝７．０　）　、　９．
１４　（ＩＩＬ　ｓ　）参考例３　エチル　５−イソプ
ロポキシ−２−メチルチオ−７−オキソ−７，８−ジヒ
ドロピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルボキ
シレートエチル　５−ハイド煽キシー２−メチルチオ−７−オキ
ソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｔ＋　）ピリミ
ジン−６−カルボキシレート２５．０ｇ　（０，０８９
モル）をＤＭＰ５００ｍ　ＩＩに懸濁し、炭酸カリウム
１２．８ｇ　　（０，０９３モル）を加え８０℃に加温
し熔解する。この溶液にコラ化イソプロピル４５．４ｇ
　　（０，２６７モル）を加えて８０℃で３時間攪拌す
る。次いで１反応混合物を約１００ｍ１に濃縮し希塩酸
で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エチルを
留去する。残留物をヘンゼンに熔解し、不溶物を除去す
る。ヘンゼン溶液はヘンゼンを留去し残留する結晶性物
質をｎ−ヘキサノで洗浄すれば、標記化合物を与える。

融点１９２〜１９３℃ 元素分析値（ＣＩ４Ｈ１７Ｎ３０４　Ｓとして）理論値
（％）　Ｃ：　５２．００　　Ｈ：　５．３０　　Ｎ　
：　１２．９９実測値（％）　Ｃ：　５１．９０　　Ｈ
：　５．２４　　Ｎ　：　１２．７１赤外線吸収スペク
トル（ＫＢ　ｒ５ｃｍ−’　）１７２５．１６５５．　
１６０５．　１３Ｂ０．　１３１０．　１２５５゜１１
９０、　１０９５゜核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣｌ２　）１．４０　
（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．０　）　、　１．４０　（３１
Ｌ　ｔ、　Ｊ＝７．５　）２．５６　（３１１，ｓ　）
　。

４．３６　（２１Ｌ　ｑ、　Ｊ＝　７．５　）　、　４
．７７　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．０　）８．７９　（ｉ
ｆｆ、　ｂ、ｓ　）　、　１０．２９　　（ＩＩＩ、　
ｂ、ｓ　＞参考例４　エチル　５−ハイドロキシ−２−
メチルチオ−７−チオキラー７．８−ジヒドロピリド（
２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルボキシレートエチル　５−イソプロポキシ−２−メチルチオ−７−オ
キソ−７，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ　）ピリミ
ジン−６−カルボキシレート　８．４４ｇ　（０，０２
６１モル）をトルエン４５０ｍ１に溶かし、　Ｐ　２　
Ｓ　５６．０９ｇ　　（’０．０２７４モル）を加え１
時間加熱還流させる。反応混合物中の不溶物を濾過して
除き、濾液を減圧下に濃縮する。残留する油状物質に−
２０〜−３０°Ｃに冷却下にトリフルオロ酢酸７０ｇ（
０，６１４モル）を加え。

次いでごの’！Ｊ、　／ｉ５液を−４０〜−３０°Ｃに
冷却し、攪拌しなから、トリフルオロメタンスルホン酸
３２ｇ（０，２１３モル）を滴下する。反応混合物は一
１５℃で一夜放置後、氷に注入し生じた沈殿を濾取する
。

本固形物は水洗後エタノールに溶解し、初めに生じる結
晶性物質を濾過して除き、？！！液を減圧下に濃縮する
。残留する結晶性物質を酢酸エチルで洗浄すれば純粋な
標記化合物が得られる。

融点１９３°Ｃ（分解）。

元素分析値（ＣＩＩＨ，ＩＮ３０３　Ｓ２として）理論
値（％）Ｃ：４４．４３　　Ｈ：３．７３　　Ｎ：１４
．１３実測値（％）　Ｃ：　４４．１８　　Ｈ：　３．
５９　　Ｎ　７１４．１４赤外線吸収スペクトル（ＫＢ
　ｒ、　ｃｍ’　）１６００、１３８０゜核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯ２Ｄ　）１．
５８　（３１１，ｔ、　Ｊ＝８．０　）　、　２．８４
　（３１１，ｓ　）　。

４．６３　（２１Ｌ　ｑ、　Ｊ＝８．０　）　、　９．
３３　（Ｉｌｌ、　ｓ　）実施例１　エチル　８−メチ
ルチオ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５１１−チア
ゾロＣ３′、　２”　−１、２）ピリド　（６，５−ｄ
　）ピリミジン−４−カルボキシレートエチル　５−ハイドロキシ−２−メチルチオ−７−チオ
キラー７．８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ　）ピリミ
ジン−６−カルボキシレート　２１．５６ｇをジメチル
ホルムアミド５００ｍ１に溶かし、この溶液にジブロモ
エタン３１．４６ｇ　、炭酸カリウム４９．６ｇ　　を
加えて。

５０℃で６時間攪拌する。冷後反応混合物は水に注入し
、希塩酸を加え弱酸性に調整しクロロボルムで抽出する
。抽出液は飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して標記化合物を得る。

融点２３５〜２３６°Ｃ（分解）。

元素分析値（ＣＩ３ＨＩ３Ｎ３　ｏ３　Ｓ２として）理
論値（％）　　Ｃ：　４８．２８　　ＩＩ　：　４．０
５　　Ｎ　：　１２．９９実測値（％）　　Ｃ：　４８
．３６　　Ｈ：　３．９６　　Ｎ　：　１２．９４赤外
線吸収スペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−１）１７２０、
　１６２０．　１５９０．　１５６０．　１３６０゜核
磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯ２Ｄ　）１．５
９　（３１１，ｔ、　Ｊ−７，５＞　、　２．８２　（
３１１，ｓ　＞　。

３．８９　（２１１，ｔ、　Ｊ＝８．０　）　、　４．
７１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝　７．５　）５．３０　（２
１１，ｔ、　Ｊ＝８．０　）　、　９．５５　（Ｉｌｌ
、　ｓ　）実施例２８−メチルチオ−５−オキソ−１，
２−ジヒドロ−５１１−チアゾロ（３′、２′−Ｌ２）
ピリド（６，５−ｃ！　）ピリミジン−４−カルボン酸
エチル　８−メチルチオ−５−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−５１１−チアゾロ（３′、２′−１，２）ピリド［
：６．５−ｄ　）ピリミジン−４−カルボキシレート　
１．２１ｇ　（３，７４ミリモル）を濃硫酸１０ｍ１に
溶解し、８５℃で１２時間加温する。冷後反応混合物は
冷水１００ｍ１に注入し。

析出結晶を濾取する。結晶はアセトニトリルから再結晶
して純粋な標記化合物を得る。

融点２８５〜２８７°Ｃ（分解）。

元素分析値（Ｃ＋ｕ（ｇ　Ｎ３０３　Ｓ２として）理論
値（％）　Ｃ：　４４．７４　　Ｈ：　３．０７　　Ｎ
　：　１４．２３実測値（％）Ｃ：　４５．０３　　Ｉ
Ｉ：　３．０２　　Ｎ　：　１４．３３赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’　）１７０５、　１５８
５．　１４８０．　１４６０．　１３８０．　１３６０
゜核磁気共鳴スヘ／’ｌ−ル　　δ（ＣＦ３　ＧＯ２Ｄ
　）２．９４　（３０，ｓ　）　、　３．７５　（２１
１，ｔ、　Ｊ＝８．０　）　。

５．１１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．０　）　、　９．５
６　（ｌｉｔ、　ｓ　）実施例３　　　Ｂ−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−５１１−チアゾロＣ３’、２′−Ｌ　２）ピリド（
２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボン酸８−メチルチオ−５−オキソ−１，２−ジヒドロ−５１
１−デアゾロ（３′、　２’　−１、２）ピリド（２，
３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボン酸０．２０８とＮ
−メチルピペラジンの混合物を油浴上、浴温１４０℃で
２時間加ｊｌＪ４後５反応混合物を減圧下に濃縮する。

残渣をエタノールから結晶化して標記化合物を得る。

融点２９２〜２９３℃（分解）。

元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋７Ｎ５０３　Ｓとして）理論値
（％）　Ｃ：　５１．８６　１（：　４．９３　　Ｎ　
：　２０．１６実測値（％）　Ｃ：　５１．７０　　Ｈ
：　４．９９　　Ｎ二］、９．９９赤外線吸収スペク１
−ル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−１）１７１０、１６＋、０．
１５００．１，４６０．１４４５．１３６５゜核磁気共
鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３）２．３６　（３１１，
ｓ　）　、　２．４２〜２．６８　（４ｔｌ、　ｍ　）
　。

３．４２　（２１１，ｔ、　Ｊ＝８．０　）　、　３．
８６〜４．２０　（４！ｌ、　ｍ　）　。

４．６９　（３１１，ｔ、　Ｊ−８，０）　、　９．１
２　（ＩＩＬ　ｓ　）実施例４　エチル　５−インプロ
ポキシ−２−メチルチオ−７−（２−ジェトキシエチル
）チオピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルボ
キシレートエチル　５−イソプロポキシ−２−メチルチオ−７−オ
キソ−７，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ　）ピリミ
ジン−６−カルボキシレート　２．ＯＯｇ　（６，１９
ミリモル）。

玉砕化リン１．４４ｇ　（６，５１ミリモル）、及びト
ルエン１１０ｍ１の混合物を、　１時間加熱還流させる
。反応混合物を水に注入し、ヘンゼンで抽出する。抽出
液は飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をジメチルボルムアミド５
０ｍ１に溶かし、これにブロモアセトアルデヒトシエチ
ルアセクール１．８１ｇ　（９，２０ミリモル）及び炭
酸カリウム０．８６ｇ　（９，２０ミリモル）を加え、
７５°Ｃで７．５時間加熱する。冷後反応混合物は水中
へ注入し、酢酸エチルで抽出する。抽出液は活性炭で処
理し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すれば
、純粋な油状物質として標記化合物が得られる。

元素分析値（ＣＩ７Ｈ２１Ｎ３０４３２として）理論値
（％）　Ｃ：　５１．６３　　Ｈ：　５．３５　　Ｎ　
：　１０．６２実測値（％）Ｃ：　５１．Ｑ８　１（：
　５．２４　　Ｎ　：　１０．１９赤外線吸収スペクト
ル（液膜、　ｃｍ−’　）２９９０、１？２０．１５７
５．１３５０．１２２５゜核磁気共鳴スペクトル　δ（
ＣＤＣ１３）１．２０〜１．７０　（１５１１，ｍ）　
、　２．６５　（３１１，ｓ　）　。

３．６０〜４．００　（６１１，ｍ　）　、　４．４０
〜４．８０　（４１Ｌ　ｍ　）　。

９．１５　（１，Ｉ＋、　ｓ　）実施例５）３−メチルチオ−５−オキソ−５１１−チア
ヅロ［３′、２′−Ｃ２：］ピリド（２，３−ｄ　）ピ
リミジン−４−カルボン酸エチル　５−イソプロポキシ−２−メチルチオ−７−（
２−ジェトキシエチル）ピリド（２，３−ｄ）ピリミジ
ン−６−カルボキシレート　０．４８５ｇを汲硫酸５ｍ
ｌに熔かし、油浴上浴温１００°Ｃで５時間加熱する。

冷後５反応混合物を水中に注入し生じる沈傅を濾取し、
水、エタノール及びエーテルで洗い乾燥すれば、標記化
合物を得る。

融点３０５°Ｃ（分１ηシ）。

元素分析値（Ｃ＋ｕ−１７Ｎ３０３　Ｓ２として）■里
論イ直　（％）　Ｃ：　　４５．０４　　　１−１　７
　２．４１　　　Ｎ　　：　　１４．３３実測値（％）
　Ｃ：　４４．９１　　Ｈ：　２．３０　　Ｎ　：　１
３．７７赤外線吸収スペクトル（Ｋ　１３　ｒ　、　Ｃ
ｍ’　）３１５０、１７００．　１６００．　１４９０
．１３７０．１１４５゜核磁気共鳴スペクトル　δ（Ｃ
Ｆ３　ＧＯＯＤ）２．９４　（３ｔＬ　ｓ　）　、　７
．９７　（Ｉｌｌ、　ｂ、ｓ、）９．１．０　（ＩＩｌ
、　ｂ、ｓ、）　、　９．８８　（ＩＩＩ、　ｓ　）実
施例６　　８−（４−工トキシカルボニル−１−ピベベ
ラジニル）〜５−オキソー５１１−チアゾロ（３′、２
′−Ｃ２）　　ピリド　（２，３−ｄ　）　　ピリミジ
ン−４−カルボン酸８−メチルチオ−５−オキソ−５１１−チアゾロ（３′
、２′４．２〕ピリ）”　（２，３−ｄ　）ピリミジン
−４−カルボン酸０．２０１ｇ及びＮ−エトキシカルボ
ニルピペラジンの混合物を油浴上浴温１４０℃で３０分
間加熱攪拌する。

冷後生した沈殿を濾取し、エタノール、エーテルで洗い
乾燥すれば、標記化合物を得る。

元素分析値（Ｃｌ７１−Ｉ　１７Ｎ５０５　Ｓとして）
理論値（％）Ｃ：　５０．６２　　Ｈ：’４．２５　　
Ｎ　：　１７．３６実測値（％）Ｃ：　５０．４６　　
Ｈ：　４．１０　　Ｎ　：　１７．３１赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’　）１７００、１６１５
．１４５０．１４３５．１２４０．１２２５゜核磁気共
鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３）１．３０　（３１１，
ｔ、　　Ｊ−８，０）　　、　　３．５０〜３．７４　
（４１１，ｍ　）　　。

３．８８〜４．０８　（４１Ｌ　ｍ　）　、　４．２０
　（２１Ｌ　ｑ、　Ｊ＝　８．０　）　。

７．１６　（ＩＩＬ　ｄ、　Ｊ＝５．５　）　、　８．
４２　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝５．５）　、　９．３８
　（ｌｔｌ、　ｓ　）実３Ｈ１ｌ　７　　　Ｂ−（１−
ピペラジニル）−−５−オキソ−５１１−チアソロ（３
′、２′−Ｌ２）ピリド〔２゜３−ｄ〕　ピリミジン−
４−カルホン酸＋７−（４−エトキシカルボニル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−５１１−チアゾロＣ３′
、２′−１，２）　ピリド　（２，３−ｄ〕ピリミジン
−４−カルボン酸　０．０６２［！をＩＮ−臭化水素酸
・酢酸に溶かし、油浴上浴温］２０°Ｃで２時間加熱す
る。冷後生じた沈殿を濾取し、エタノール、エーテルで
洗い乾燥すれば、標記化合物を得る。融点３１２°Ｃ（
分解）。

元素分析値（Ｃ（４ＩＩ　１３Ｎ５０３　Ｓ−ＨＢ　ｒ
として）理論値（％）　Ｃ：　４０．７９　　Ｈ：　３
．４２　　Ｎ　：　１６．９９実測値（％）Ｃ：　３７
．９１　　Ｈ：　３．２１　　Ｎ　：　１５．２０赤外
線吸収スペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ’　）１６９５、
１６２５．１５００．１４５０．１３７０゜核磁気共鳴
スペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）３．７８　（４１
１，ｂ、ｓ、）　、　　４．６８　（４１１，ｂ、ｓ、
）　。

７．９４　（ＩＩＩ、　ｂ、ｓ、）　、　９．０８　（
Ｉｌｌ　ｂ、ｓ、）　。

９．６９　（ＩＩＩ、　ｂ、ｓ、）実施例８　　　Ｂ−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−−５−オキソ−５１１−チアソロ（３′、２′−１，
２）ピリＦ’　（２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カル
ボン酸８−メチルチオ−５−オキソ−５１１−チアゾロ（３′
、２’−Ｌ２〕ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−４
−カルボン酸及びＮ−メチルピペラジンの混合物を、油
浴」二浴温１３０°Ｃで３０分間加熱攪拌後、減圧下に
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、結晶として標記化合物を得る。

融点２９７〜２９８℃（分Ｐ！Ｘ、）。

元素分析値（Ｃ＋５ｌ−１＋５Ｎ５　ｏ３Ｓとして）理
論値く％）　Ｃ：　５２．１７　　Ｈ：　４．３８　　
Ｎ　：　２０．２８実測値（％）　　Ｃ：　５２．１６
　　Ｈ：　４．２９　　Ｎ　７１９．９３赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｒｎ−’　）２８００、１７
００．１６１５．　１４９０．　１４６０．１３８５．
　１３６０゜核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣｌ２　
）２．３７　（３Ｈ２ｓ、）　、　　２．４８〜２．６
４　（４１１，ｍ、）　。

３．９０〜４．２４　　（４１Ｌ　　ｍ、）　　、　　
７．１４　　（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｊ＝５．０　　）
８．４１　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５，０）　、　９．３６
　（ＩＩＩ、　ｓ　）実施例９　エチル　２−メチルチ
オ−７−（２−オキソプロピルチオ）−５−ヒドロキシ
ピリドＣ２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルボキシレ
ートエチル　５−ハイドロキシ−２−メチルチオ−アーチオ
キ’７−７．８−　シＬドロピリドＣ２，３−ｄ　）ピ
リミジン−６−カルボキシレート０．５１６ｇ　　（１
，７３７ミリモル）を１すトリウム４４ｍｇをエタノー
ル１０ｍ１に溶かした溶液にｌ容解し、これにクロロア
セトン０．１７８　ｇ（１，９１３ミリモル）をエタノ
ール５ｍｌに熔かした／８液を加辷室温で一夜１ｗ拌す
る。生じた沈殿は！慮取し、水で２回、エタノールで２
回、エーテルで洗い乾燥すれば、結晶として標記化合物
をｆｌる。

ｌｔｉ＋１！点２１３〜２１４℃（分解）。

元素分析値（Ｃ＋２ｌ９　Ｎ３０３　Ｓ２として）理論
値（％）　Ｃ：　４７．５８　　Ｈ：　４．２８　　Ｎ
　：　１１．８９実測値（％）Ｃ：　４７．６４　　Ｈ
：　４．２９　　Ｎ　：　１１．８４赤外線吸収スペク
トル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’　）１６８０、１６１５．
１５８５．１３７５．１３４０゜核磁気共鳴スペクトル
　δ（ＣＤＣｌ２　）１．４２　（３）ｉ、　ｔ、　Ｊ
＝８．０　）　、　２．０１　（３１１，ｓ　）　。

２．６４　（３１１，ｓ　）　、　２．２．３　（ｉｌ
ｌ、　ｄ、　Ｊ＝　１２゜０）２．５６　（ＩＩ（、ｄ
、　Ｊ＝　１２．０）　４．４０　（２１Ｌ　ｑ、　Ｊ
＝　８．０　）６．６５　（ＩＩＩ、　ｂ、ｓ、）　　
、　９．２９　（１ｔＬ　ｓ　）実施例１０１−メチル
−８−メチルチオ−５−オキ゛ハ５１１−チアヅロ　（
３′、２′−Ｌ２）　　ピリ＋−（２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−４−カルボン酸ａ）エチル　２−メチルチオ−７−（２−オキソプロピ
ルチオ）−５−オキソ−５，８−シヒ（ζロピリト　（
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキシレート　０．
３９ｈを濃硫酸３ｍｌに溶かし、油浴上浴温９０’ｃで
１０時間加熱する。冷後反応混合物を氷水中に注入し、
生した沈殿を濾取し、水、エタノール及びエーテルで洗
い乾燥する。ごこに得た結晶をエタノールから再結晶す
れば、標記化合物を得る。

融点２７０〜２７１°Ｃ（分解）。

元素分析値（Ｃ＋２ｌ９　Ｎ３０３　Ｓ２として）理論
値（％）　Ｃ：　４６．９０　　Ｈ：　２．９５　　Ｎ
　：　１３．６７実測値（％）　Ｃ：　４６．６１　　
Ｈ：　２．８６　　Ｎ　：　１３．３９赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−１）１６９０．１５８０．
１４８０．１３８０゜核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＦ
３ＧＯＯＤ）２．９４　（３１１，ｓ、）　、　３．９
７　（３１Ｌ　ｓ　）　。

７．５７　（ＬＨ，ｓ　）　、　９．９５　（ＩＩＬ　
ｓ　）ｂ）エチル　５−イソプロポ手シー２−メチルチ
オ−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ
　］］ピリミジンー６−カルボキシレート２０ｇ　（６
，１９ミリモル）。

玉砕化リン１．４４ｇ　　（６，５０ミリモル）及びト
ルエン１１０ｍ１の混合物を油浴上浴温１２０℃で１時
間加熱還流する。冷後反応混合物を水及びベンゼンの懸
濁液中に注入する。有機層は飽和食塩水で２回洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下Ｑこ留去する。次
いで残渣をＤＭｊ　５０ｍ１に溶かし、炭酸カリウム　
０．６８　ｇ　　（４，９２ミリモル）及びクロルアセ
トン０．４６ｇ　　（４，９２ミリモル）を加え、室温
で１８時間攪拌する。反応混合物を希塩酸水溶液に注入
し、ベンゼンで抽出する。抽出液は、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
する。得られた結晶を濃硫酸１５ｍ１に溶解し、油浴上
浴温９０°Ｃで４．５時間加熱する。冷後反応混合物を
氷水中に注入し、生した沈殿を濾取し、水、エタノール
及びエーテルで洗い乾燥すれば、結晶として標記化合物
を得る。

本品は赤外線スペクトルによって標品と比較同定した。

実施例１１８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−１−メチル−５−オキソ−５１１−チアゾロ
（３’、２’−１，２）ピリド（２，３−ｄ　’１ピリ
ミジンー４−カルホン酸１−メチル−８−メチルチオ−５−オキソ−５１１−チ
アゾロＣ３’、２’−１，２）ピリド（２，３−ｄ　）
ピリミジン−４−カルボン酸０．５２４ｇ　　（１，７
１ミリモル）とトエトキシ力ルポニルピペラジン２０ｍ
１の混合物を油浴上浴温１４０℃で３０分間攪拌する。

冷後生した沈殿を濾取し、水、エタノール及びエーテル
で洗い乾燥すれば、標記化合物を結晶として得る。

融点２９５’Ｃ（分解）。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ’　）１６９
０、１６２５．１６０５．１５６０．１４９０．１４１
５．１３Ｂ５゜１３６５、　１２５０．　１０００．　
８０５゜核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１ａ　＋Ｃ
Ｆ３　ＧＯＯＤ）１．３５　（３１１，ｔ、　Ｊ＝８．
０　）　、　３．１４　（３Ｈ，ｓ　）　。

３．５８〜３．９２　（４ｔｌ、　ｍ　＞　、　３．９
２〜４．４０　（４ｔｌ、　ｍ　）　。

４．２６　（２８，ｑ、　Ｊ＝８．０　）　、　７．１
８　（ｉｌｌ、　ｓ　）　。

９．４８　（ｌｊｌ、　ｓ　）実施例１２１−メチル−８−（１−ピペラジニル）−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ（３’、２’−Ｃ２）ピリド
（２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボン酸８−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル＞　
−ｉ−メチル−５−オキソ−５１１−チアゾロ（３’、
２’　−Ｃ２）ピリド（２，３−ｄ　〕　〕ピリミジン
ー４−力Ｊレボン酸０５３１ｇ（１，２７ミリモル）を
ＩＮ−臭化水素酸・酢酸６ｍｌに熔解し油浴上洛’ｌ！
Ａ　Ｉ２０℃で６時間加熱する。冷後生じた沈殿を濾取
し、水、エタノールで洗い乾燥すれば、標記化合物の臭
化水素酸塩を結晶として得る。

融点３２３℃（分解）。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５０３５−ＨＢ　ｒとして
）理論値（％）Ｃ：　４２．２６　　Ｈ：　３．７８　
　Ｎ　７１６．４３実測値（％）　Ｃ：　３８．２７　
　Ｈ：　３．８８　　Ｎ　：　１４．０９赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ’　）１６８５、１６２０
．１６００．１５５０．１３６０．　８０５゜核磁気共
鳴スペクトル　δ（ＣＦ３　ＧＯＯＤ）３．２９　（３
Ｈ，ｓ　）　、　３．８２　（４Ｈ，ｂ、ｓ、）　。

４．６４　（４Ｈ，ｂ、ｓ、）　、　７．５０　（ＩＩ
Ｌ　ｓ　）　。

９．７２　（ＬＨ，ｓ　）実施例１３１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−５１１−チアゾロ（３′、　２
”−１，２）ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−４−
カルボン酸 ■−メチルー８−メチルチオー５−オキソ−５１１−チ
アゾロ（３’、２′−１，２）ピリド（２，３−ｄ　）
ピリミジン−４−カルボン酸０．１０ｇ　（０，３２６
ミリモル）とＮ−メチルピペラジンの混合物を油浴上浴
温１４０°Ｃで３０分間加熱する。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
して、標記化合物を結晶として得る。

融点２８１〜２８２°Ｃ（分解）。

元素分析値（ＣＩ６ＨＩ７Ｎ５０３Ｓとして）理論値（
％）　Ｃ：　５３．４７　　Ｈ：　４．７７　　Ｎ　：
　１９．４９実測値（％）　Ｃ：　５３．２１　　Ｈ：
　４．６８　　Ｎ　：　１９．２１赤外線吸収スペクト
ル（Ｋ　Ｂ　ｒ　、　ｃｍ’　）１６９５、　１６２０
．　１６０５．１５５５．　１４９０．　１４４０．　
１３６０゜核磁気共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣｌ２　）
２．３８　（３１１，ｓ　）　、　２．５５　（４Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝５．０　）３．０４　（３１１，ｓ　）　、
　３．８２〜４．０８　（４１１，ｍ　）　。

６．７４　（ＩＩＩ、　ｓ　）　、　９．４２　（１）
１．　ｓ　）実施例１４１−メチル−８−（４−モルホ
リノ）−５−オキソ−５■−チアゾロ（３’、２”−１
，２）ピリド（，２，３−ｄ　）ピリミジン−４−カル
ボン酸１−メチル−８−メチルチオ−５−オキソ−５Ｈ
−チアゾロ（３’、２’−１，２）ピリド（２，３−ｄ
　）ピリミジン−４−カルボン酸０．１１２ｇ　　（０
，３６５ミリモル）とモルホリン２＋ｎｌの混合物を油
浴上浴温１２０°Ｃで３０分間加熱する。冷後生した沈
殿を濾取しシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
標記化合物を結晶として得る。

融点３１３℃（分解）。

元素分析値（ＣＩ５ＨＩ４Ｎ４０４　Ｓとして）理論値
（％）　　Ｃ：　５２．０２　　Ｈ：　４．０７　　Ｎ
　：　１６．１８実測値（％）　Ｃ：　５１．７７　　
Ｈ：　４．０３　　Ｎ　：　１５．９７赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｒｎ−’　）１７１０、１６２
０．１４９０．１４５５．１４５０．１３６０゜核磁気
共鳴スペクトル　δ（ＣＤＣ１３）３．０２　（３）１
．　ｓ　）　　、　３．７８〜４．１４　（８１Ｌ　ｍ
　）　　。

６．７２　（ＬＨ，ｓ　）　、　９．３６　（ＩＨ，ｓ
　）１５．２３　　（ｌｔｌ、　ｂ、ｓ、）実施例１５
１−メチル−８−（４−チオモルホリノ）−５−オキソ
−５Ｈ−チアゾロ（３’、　２′〜ｌ、２〕ピリド（２
，３−ｄ　）ピリミジン−４−カルボン酸■−メチルー
８−メチルチオ−５−オキソ−５１１−チアゾロ（３”
、２”−Ｃ２）ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−４
−カルボン酸０．１０ｇ　（０，３２６ミリモル）とチ
オモルホリン１．５　ｍｌの混合物を油浴上浴温１３０
°Ｃで４０分間加熱する。冷後生した沈殿を濾取しシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を結
晶として得る。

融点３１７℃（分解）。

元素分析値（Ｃ＋ｓ、ＨｕＮ＋　０３　Ｓ２として）理
論値（％）Ｃ：　４９．７１　　Ｈ：　３．８９　　Ｎ
　：　１５．４６実測値（％）　Ｃ：４９．６８　　Ｈ
：　３．７８　　Ｎ　７１５．１９赤外線吸収スペクト
ル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’　）２９３０、１６９５．１
６２５．１５５０．１４５５゜核磁気共鳴スペクトル　
δ（ＣＤＣ１３）２．６７〜２．８２　（４Ｈ，ｍ　）
　、　３．００　（３１１，ｓ　）　。

４．１５〜４．４６　（４ｔＬ　ｍ　）　、　６．７４
　（ＩＦＩ、　ｓ　）　。

９．４０　（ｉｌｌ、　ｓ　）出願人　日本新薬株式会社代理人　弁理士　片間　宏手続補正書（自発） ■、事件の表示昭和５８年特許願第８４４９６号２、発明の名称ピリドピリミジン誘導体。

３、補正をする者事件との関係　　　　特許出願人住所　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
名称（４１５）日本新薬株式会社取締役社長　森　下　　　弘４、代理人居所　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番地
明細書の特許請求の範囲の欄１発明の詳細な説明の欄、
及び図面の簡単な説明の欄（１）明細前筒１８頁に掲げる化合物（４）か。

」としであるのを。

」に訂正する。

（２）明細書第２５頁に掲げる化合物（１４）か。

」としであるのを。

Ｒ）」に訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（式中人は炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、ま
た該アルキレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロ
キシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコキシ、置
換若しくは無置換のフェノキシ、アルキルチオ、置換若
しくは無置換のフェニルチオ、ハロケン、ハロゲン置換
アルキル。アミン置換アルキル、アルコキシカルボニル置換アルキ
ル、カルホキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルギル
、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル
、アシルオキシ置換アルキル。アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
、カルボキシ、ニトロ、又は、シアンを有してもよく、
また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミノ
を有してもよい。Ｒ１は、アルキルチオ、又は、Ｏ，Ｎ若しくはＳの１〜
２種を１〜：Ｈ［ｌｉｌ含む複素環式化合物残基を示す
。Ｒ２は、水素、リチウム、ナトリウム、カワウム、カル
シウム、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、又
は、フタリジルを示す。〕で表わされる化合物、又はそ
の薬理学的に許容される塩。２、次の一般式％式％（）〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、ま
た該アルキレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロ
キシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコキシ、置
換若しくは無置換のフェノキシ、アルキルチオ、置換若
しくは無置換のフェニルチオ、ハロゲン、ハロゲン置換
アルキル。アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニル置換アルキ
ル５カルボキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル
、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル
、アシルオキシ置換アルキル。アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
、カルボキシ、二ｌ−口、又は、シアンを有してもよく
、また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミ
ノを有してもよい。Ｒ１は、アルキルチオ、又は、０．Ｎ若しくはＳの１〜
２種を１〜３個含む複素環式化合物残基を示す。Ｒ２は、水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、又
は、フタリジルを示す。〕で表わされる化合物、又はそ
の薬理学的に許容される塩を主成分とする抗菌剤。〔式中Ｒ３及びＲ４は、低級アルキルを示す。〕で表わ
される化合物に９次の一般式〔式中Ｙはハロゲンを示し、Ｂは置換基を有するか又は
有しないメチレン鎖を示す。〕で表わされる化合物を反
応させることを特徴とする。一般式〔式中　Ｒ３及びＲ
４は前記と同じ。〕で表わされる化合物の製造方法。４．６Ｉ？、の一般式〔式中Ｒ３及びＲ４は低級アルキルを示す。〕で表わさ
れる化合物に、一般式％式％〔式中Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロゲン置換アル
キル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無
置換のヘンシル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置
換若しくは無置換のフェノキシ、置換若しくは無置換の
アルキルチオ、置換若しくは無置換のフェニルチオ、又
は、テトラゾール若しくはチアゾールの異項環を有する
チオ体を示す。Ｙはハロゲンを示す。Ｚは酸素又はアルコキシを示す。〕で表わされる化合物を反応させて２次の一般式〔式中　
Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＺは前記と同し。〕で表わされる化合物に導き１次いでこれを鉱酸で処理
することを特徴とする９次の一般式）〔式中　Ｒ３，Ｒ４，及びＲ５は前記と同し。〕で表わ
される化合物の製造方法。５、一般式〔式中、１マ３及びＲ４は低級アルキルを示す。〕で表
わされる化合物を、アルカリで処理して閉環させ１次の
一般式〔式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ。〕で表わされる化
合物に導き２次いでこれを一般式〔式中　Ｒ６ば低級ア
ルキル、ヘンシル、又はベンツヒドリルを示し、Ｙはハ
ロゲンを示す。〕で表わされる化合物と反応させて２次
の一般式〔式中　Ｒ３，Ｒ４及びＲ６は前記と同じ。〕
で表わされる化合物に導き９次いでこれに五硫化リンを
作用させて２次の一般式ｃ式中、Ｒ３，Ｒ４及びＲ６は前記と同じ。〕で表わさ
れる化合物に導き、更にこれにトリフルオロメタンスル
ホン酸若しくはトリフルオロ酢酸。又はこれらの混合物を作用させることを特徴とする２次
の一般式％式％〔式中、Ｒ３，及びＲ４は前記と同じ。〕で表わされる
化合物の製造方法。６、次の一般式〔式中Ａは炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、ま
た該アルキレンは置換基として、低級アルキル、ヒドロ
キシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコキシ、置
換若しくは無置換のフェノキシ２アルキルチオ、置換若
しくは無置換のフェニルチオ、ハロゲン、ハロケン置換
アルキル。アミン置換アルキル、アルコキシカルボニル置換アルキ
ル、カルボキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル
、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル
、アシルオキシ置換アルキル。アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
、カルボキシ、ニトロ、又は、シアノを有してもよく、
また鎖中にカルボニル１チオカルホニル、又は、イミノ
を有してもよい。Ｒ３は低級アルキルを示す。〕で表わされる化合物に、不活性溶媒中又は無溶媒で３モ
ルポリン、チオモルホリン、Ｎ′−置換ピペラジン又は
Ｎ′−保護ピペラジンを作用させ。次の一般式〔式中、Ａは前記と同じ。Ｘば酸素、硫黄、置換アミノ
、保護アミノを示す。〕で表ねされる化合物を得、Ｘが
保護アミンのときは、更に保護基を脱離させることを特
徴とする１次の一般式〔式中２　Ａは前記と同じ。Ｒ７
はモルホリノ、チオモルボリノ、ピペラジノ、又は、置
換ピペラジノを示す。〕で表される化合物の製造方法。７、次の一般式〔式中人は炭素数１〜５個よりなるアルキレンを示す。該アルキレンは、途中に不飽和結合を含んでもよく、ま
た該アルキレンは置換基として、低級”アルキル、ヒド
ロキシ、置換若しくは無置換のフェニル、アルコキシ、
置換若しくは無置換のフェノキシ、アルキルチオ、置換
若しくは無置換のフェニルチオ、ハロケン、ハロゲン置
換アルキル。アミノ置換アルキル、アルコキシカルボニル置換アルキ
ル、カルボキシ置換アルキル、アルコキシ置換アルキル
、アルキルチオ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル
、アシルオキシ置換アルキル。アルキルアミノ、置換若しくは無置換のフェニルアミノ
、カルボキシ、ニトロ、又は、シアンを有してもよく、
また鎖中にカルボニル、チオカルボニル、又は、イミノ
を有してもよい。Ｒ３及びＲ４は低級アルキルを示す。〕で表わされる化
合物を鉱酸で処理するか又はアルカリで処理することを
特徴とする２次の一般式〔式中、Ａ、及びＲ３は前記と
同じ。〕で表わされる化合物の製造方法。