JPS60214787A - ピラゾロピリジン誘導体．その製造方法及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は有用な薬理学的活性ケ有するピラゾロピリジン
類に、その製造方法に、及び抗炎症剤としてのそれらの
使用に関する。

従来の技術 Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ　ｌ　、Ｃｈｅｍ、１９７１．
８（６）、　ｌ　０３５−７は式（Ａ） Ｈ３ （式中、ＲはＮ１（ｔ　、　ＯＨ、ＮＡｃ　２　または
Ｃｅである）で表わされる化合物を開示している。Ｒが
ＮＡｃ２である化合物はマウスにおいてＣＮＳ抗抑制活
性があると記載されている。

発明が解決しようとする問題点 本発明において、抗炎症活性（抗リウマチ活性も含む）
及び／または抗アレルギー活性？有するピラゾロピリジ
ンの構造的に異なる一層が見出された。

〔発明の構成〕

問題を解決するための手段 従って、本発明は式（１） 〔式中、ＸはＮＲＣ式中、Ｒは水素またはＣＩ−ｇアル
キルである）、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳ０２であり、 Ｒ１はＣＯＲ６（式中％Ｒ６はヒドロキシであるか、あ
るいはＣＯＲ，は医薬として適当なエステルまたはアミ
ド基である）、またはＣＦ３であり、そしてＲ２は水素
、Ｃトロアルキルまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４ア
ルコキシもしくはＣ１−４アルキルで置換されていても
よいフェニルであるか、あるいはＲ２は上記と同一の意
義ケ有するＣ０Ｒ５またはＣＦ３であり、そしてＲ＋　
は水素であり、 Ｒ３はヒドロキシ、ＣＩ−４アルコキレ、チオーノし、
Ｃ１−４アルキルチオもしくはＮＲｓＲｙ　Ｃ式中、Ｒ
６及びＲ７は各々独立して水素またはＣ１−６アルキノ
しであるか、あるいは−緒にＣ３−６ポリメチレンであ
る）で置換されていてもよいＣｌ−１０アルキル、ｃｔ
−１１１アルケニルまたは１または２個のハロゲン、Ｃ
Ｆ３、Ｃ３−４アルコキシ、Ｃト４アルキル、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、Ｃ１！−１０アシルオキレ、ＮＲ
８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ１は各々独立して水素、Ｃ８
−６アルキＪＬ、Ｃ２−７フルカノイルまたはＣＩ−＋
１アルキルスルホニＪしから選択される）またはＣＯＲ
＋ｏ　（式中、Ｒ１（＋はヒドロキシ、Ｃトロアルコキ
シまたはＮＲＩＩＲＩ２（式中、Ｒ，ＩＩ及びＲＩ２は
各々独立して水素または０１−６７］しキルから選択さ
れる）である）で置換されてもよいフェニルであり、そ
して Ｒ４は水素または窒素原子ｌまたは２に結合したＣ１−
４アルキルもしくはベンジルである〕で表わされる化合
物及びその医薬として適当な塙ケ提供する。

π浬 Ｘとして好適な値にはＮＲ中のＲが水素、メチル、エチ
ル、ｎ−及びイソ−プロピル、好ましくは水素、及び酸
素または硫黄であるものが含まれる。有利にはＸはＮＨ
である。

Ｃ０Ｒ５であるときのＲ＋　／　Ｒ２として好適な値に
はＣＯＲ５１（式中、Ｒ５Ｉはヒドロキシ、Ｃ１−６ア
ルコキシｓｃ、−６アルケニルオキシ、フェニルまたは
ベンジルオキシであり、ここでフェニル／ベンジル部分
は１または２個のハロゲン、ＣＦｓ　、Ｃｌ−４アルコ
キシ及びＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、あ
るいはｌ（，１はＮＲＩ３　ＲＩ４　Ｃ式中、Ｒ１３及
びＲＩ４は各々独立して水素ｓ　Ｃ２−６アルキル、Ｃ
２−６アルケニル、上記と同様に置換されていてもよい
ペンシルまたはフェニルである）である）が含まれる。

１（、ｌの例にはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ
−ｉたけイソ−プロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メ壬ルアミノ、アニリノ及びアリルアミノが含まれる。

Ｃ０Ｒ５以外の場合、Ｒ２として好適な値には水素、メ
チル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル及びフェニルが
含まれる。そこで好ましくはＲ２は水素またはメチル、
普通水素である。

好ましくはＲ５はＣＯＲ，である。

Ｒ５として好適な値にはメチル、エチル、ｎ−及びイソ
−プロピル、ｎ−、イソ−１気−及びｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチルまたは（ＣＨ，）ｎ　Ｇ（３（式中、ｎ
は４〜７で、これはメチル、エチル及び／またはヒドロ
キシ、メトキシ、ｎ−またはイソ−プロポキシ、チオー
ル、メチルチオ、または１または２個のメチル基でもし
くはＣ４またはＣ。

ポリメチレン基で置換されていてもよいアミノで置換さ
れていてもよい）；立体異性体が存在する場合はそのＥ
またはＺ形態であるビニル、プロブ−１−エニル、プロ
プ−２−エニル、１−メチルビニル、ブドーｌ−エニル
、ブドー２−エニル、ブドー３−エニル、１−メ千しン
プ口ピル、１−メチルブロプーｌ−エニル及び１−メチ
ルプロブ−２−エニル：または１または２個のクロル、
ブロム、メトキシ、エトキシ、ｎ−及び゛イソープロポ
キシ、メチル、エチル、ｎ−及びイソーブロピル、ｎ−
、イソ−１安−及びｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、ニ
トロ、シアノ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ヘン
ジルオキレ、ＮＲ８’　Ｒ９”　（式中、Ｒ８１及びＲ
９１は各々独立して水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル、アセチル、プロピオニル、メチルスルボ
ニル及びエチルスルホニルから選択される）、ＣＯＲ，
ｏｌ　（式中、ＲＩＧ’はヒドロキシ、メトキシ、エト
キシまたはＮＲｏ”　Ｒ＋２’　（式中Ｒ１，１及びＲ
Ｉ２１は各々独立して水素、メチル、ｎ　−及びイソ−
プロピルから選択される〕であるＪがある。Ｒ３として
有利な（＋Ｋにはｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、アリル、
２−メチルアリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチ
ルアミノプロピル、フェニル及び３または４位に１個の
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ｔ−ブチル
またはエトキシカルボニルで置換されたフェニルが含捷
れる。

Ｒ４の好適な値には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル及びベンジルが含まれる。

より好適には％　Ｒ４は水素または２−メチルである。

有利にはＲ４は水素である。

Ｒ４が水素であるとき、式（１）で表わされる化合物は
互変異性体として存在する。すなわち、Ｒ４水素が不安
定であるということが理解されよう。

従って、Ｒ４が水素である化合物は式（ｌｌａ）及び（
Ｉｂ）で表わされる。

（ｌｌａ）　（ｌｌｂ） 式（１）で表わされる化合物は酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸、クエン
酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸及びメタンスルホン酸の
ような通常の医薬として適当な酸と酸付加塩を形成でき
る。

式（１）に包含され、式中Ｒ１が水素であり、そしてＲ
２がＣＯＲ，’　ｉ式中、厄・はヒドロキシ、ｃ＋−ｓ
アルコキシまたはＮＲｔｓ’及びＲＩ４’は各々独立し
てＣｌ−６アルキルである）である）またはＣＦ３であ
るか、あるいはＲ１がＣ０Ｒ５’またはＣＦ、であり、
そしてＲ２が水素であり、Ｒ３がＣｌ−１０アルキル、
Ｃ２−１゜アルケニルまたは式（Ｉ）におけると同一の
意義を有する１ｆ換基で置換されていてもよいフェニル
であり、水素以外の場合のＲ４が窒素原子２に結合して
おり、そして残りの可変基が式（１）におけると同一の
意義を有する一層の化合物がある。

式（１）に包含され、式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ，ｌは上記と同一の意義を有するＣＯＲ５１
捷たはＣＦ３であり、Ｒ′は水素またはメチルであり、
１（４１は水素または２−メチルであり、そしてＲ３は
式（１）におけると同一の意義全有する）で表わされる
有利な一層の化合物がある。

Ｒ＋’　＃Ｒ’　、Ｒ，Ｉ及びＲ３として好適かつ好ま
しい値には式（１）の下で関連する可変基について記載
した通りである。

式（Ｉｌｌ）に包含される有利な下位概念の一層の化合
物は式（ＩＶ） （式中、Ｒ＋ｓは水素、クロル、ブロム、メトキシ、エ
トキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、エトキシ
カルボニル、ニトロまたはｔ−ブチルである）で表わさ
れる。

好１しくけ、水素以外の場合、Ｒ，５は３またけ４位、
最も好ましくは４位に結合している。

式（Ｉｌｌ）に包含される好ましい下位概念の一層の化
合物は式（Ｖ） （式中ｓ　ＲＢ’はｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、アリル
、２−メチルアリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、２−チオールエチル、２−メトキシエ
チル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ
プロピル％　２−ピロリジノエチル、または３−ピロリ
ジノプロビルであり、そしてＲ，ｌ及びＲ，ｌは式（Ｉ
ｌｌ）におけると同一の意義を有する）で表わされる。

可変基として好適かつ好ましい値は式（１）の下で関連
する可変基について記載した通シである。

式（１）に包含される更に一層の化合物は式（Ｖｌ）（
式中、Ｒ２１は上ａｅと同一の意義を有するＣＯＲ５１
であり、そして残りの可変基は式（ＩＩＩ）　Ｋおける
と同一の意義を有する）で表わされる。

＆”　＊　Ｒ’　ｌｌ’ｊ４及びＲ４１として好適かつ
好ましい値は式（１）の下で関連する可変基についてｄ
ｅ軟した通シである。

式（Ｖｌ）に包含される好ましい下位概念の一層の化合
物は式（Ｖｌ） （式中、１（３１及び１（４１は式（Ｖ）におけると同
一の意義を有し、そしてＲ１１は式（Ｖｌ）　［おける
と同一の意義を有する）で表わされる。

可変基として好適かつ好ましい値は式（１）の下で関連
する可変基として記載した通りである。

式（１）に包含される他の下位概念の一層の化合物は式
（■） （式中、Ｘｉ　は酸素または硫黄であり、そしてＲ，１
１Ｒ３及びＲ４１は式（［［Ｉ）　［おけると同一の意
義を有する）で表わされる。

Ｘ’　＋　Ｒｌ’　＋　Ｒｓ及びＲ４１として好適かつ
好捷しい値には式（１）の下で関連する可変基として記
載された通りである。

本発明はまた式（１）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な埃の製造方法を提供し、この方法は式（
ＩＸ） （式中、Ｑは離脱基であシ、Ｒ１’　及びＲ１はＲ１及
びＲ２またはそねらに転換されうる基であり、そしてＲ
１は式（Ｉ）におけると同一の意義を有する）で表わさ
れる化合物を式（Ｘ） ＨＸ”　Ｒｓ　’　（Ｘ　） （式中、Ｘり　はＮＲＣ式（Ｉ）に２けると同一の意義
を有する）％酸素または硫黄であｐｌそしてＲ３′はＲ
３またはそれに転換されうる基もしくは原子である〕で
表わされる化合物と反応させ、次いで、所望ならば、Ｘ
２　をＸに、Ｒ１１紮Ｒ＋　に、Ｒ，／をＲ２に、Ｒ３
’　をＲ３にかつ／またＴ′ｉＲ４水素をＲ４Ｃｌ−１
１アルキル基に転換し、かつ／またはその医薬として適
当な塩を一形成することからなる。

好適な離脱基ＱＫはクロル及びブロムのようなハロゲン
、好ましくはクロルが含まれる。

反応は親核性芳香族置換の通常の条件下で加熱温度で過
剰の試薬を溶媒（例えけＸがＮＲである場合のアニリν
〕として用いて、あるいはトルエン、エタノール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキレド、ジオキサン
またけ水のような不活性溶媒中で行なうことかできる。

反応は好ましくは、もしＨＸ２　Ｒ３１が低沸点のもの
であれば、密閉管中で行なう。

あるいは、Ｘ２　が酸素または硫黄であるとき、反応は
塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシ
ドまたはナトリウムｔ−ブトキシドの存在下で行なうこ
とができる。

式（１）で表わされ式中ＸがＳＯまたはＳ０２である化
合物はＸがＳである対応する化合物から通常の酸化方法
によシ、例えば過ヨウ素酸ナトリウムを用いてまたは（
式（１）で表わされ式中ＸがＳＯである化合物を形成す
るために）１当量のｍ−クロル過安息香酸捷たは（式（
１）で表わされ式中ＸがＳ０２である化合物全形成する
ために）２当量のｍ−クロル過安息香酸音用いて製造で
きる。

ＸにおけるＲ水素のＲＣ，、アルキル基の転換は通常の
７ミンアルキル化またはアシル化（例えばホルミル化）
、次いで還元により行なうことができる。

Ｒ１またはＲ２におけるＲ５　ヒドロキレ基は通常のエ
ステル化方法によシＲ５アルコキシ基に転換でき、そし
てＲ６ヒドロキシ基は縮合により脱水剤、例えばジシク
ロへキシルカルボジイミドの存在下でＮＲ＠　Ｒ？基に
転換できる。

アミドの場合のＣＯ＆はエタノール性ＨＣＩＩ中で通常
の加水分解／エステル化によｐ　ＣＯＲ，エステル基に
転換できる。あるＣ０Ｒ５エステル基は通常のトランス
エステル化方法により他のＣ０Ｒ５エステルに転換でき
る。Ｒｓ　がエステル基であるとき、式（Ｘ）で表わさ
れる化合物の式（Ｋ）で表わされる化合物との反応もや
はりＲ，を置換することが理解されよう。この場合、上
述したようにその後でＲ６の転換が必要である。

Ｒ１’またはＲｔ’はメチルであってもよく、この場合
、それは過マンガン酸カリウムのような酸化剤を用いる
通常の酸化によりＣ０ｔＨ基に転換できる。この転換は
しかしながら、好ましくは式（Ｖ）で表わされる中間体
に対してまたはそれより前の段階で行なわれる。

Ｒ３フェニル置換基の転換は一般に芳香族化学の分野に
て知られている。このような転換の例は下記の通シであ
る。

（ａ）　ヒドロキシ基は通常のアシル化方法、好ましく
は加熱温度でトリフルオル酢酸中酸無水物を用いて、ア
シルオキシに転換できる。

（ｂ）　シアノ基は塩基触媒使用加水分解により、好ま
しくはエタノール中水酸化ナトリウムを用いて、次いで
酸による中和によりカルボキシに転換できる。

（ｅ）　アルコキシカルボニル基は適当なアミンと加熱
することによＦ）　Ｃ０ＮＲ，＋ｏ　Ｒｎに転換できる
。

（ｄ）　ニトロ基は還元により、好ましくはパラジウム
相持木炭を用いる接触還元によりアミノ基に転換できる
。

（ｅ）　アミノ基は通常のアミンアシル化またはアルキ
ル化によりアルキルアミノまたはアシルアミノ基に転換
できる。アシル化は好ましくは酸無水物を用いて、そし
てアルキル化はハロゲン化アルキルを用いて行なわれる
。

（ｆ）　アミノ基は適当な塩化アルキルスルホニルと反
応させることにより、好ましくはジクロルメタンのよう
な不活性溶媒中でトリエチルアミンのような酸受容体音
用いて、アルキルスルホニル基に転換できる。

Ｒ４水素原子は通常のアシル化方法によりＲ４Ｃ１−６
７九キ九基に転換できる。

これらの転換はいかなる所望のまたは必要な順序で行な
うことができることが理解されよう。アミン置換を含む
転換はまたＲ４　水素も置換しうるので、アミン保映基
を用いて保護する必要があろう。

式（１）で表わされる化合物の医薬として適当な塩は常
法によシ適当な酸と反応させることにょシ形成できる。

式ＣＫ）で表わされる化合物は公知化合物であるか、ま
たは構造的に同様な公知化合物の製造方法の類似方法に
よシ製造できる。

例えば、式（ＩＸ）で表わされ式中Ｑはクロルである化
合物は式（ＸＩ） で周わされる化合物をオキシ塩化燐による塩素化により
製造できる。

式（Ｘ）で表わされる化合物はＪ、Ｃｈｅｍ、ＳＯｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１．１９７６（５）５０７
に記載されたようにまたはその類似方法により製造でき
る。

式（ＸＩ）で表わされ、式中Ｒ４が水素である化合物は
式（Ｘｌａ） Ｉ で表わされる優勢な互変異性形態で存在することが理解
されよう。

別の観点において、本発明は式（１）で表わされる化合
物またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な
担体全台む医薬組成物を提供する。

組成物は局所、経口、直腸または注射経路によ保存剤を
常法により含有できる。これらの通常の賦形薬は常法に
より、例えば、ケトプロフェン、インドメタシン、ナプ
ロキセン、アセチルサリチル酸または他の抗炎症剤の組
成物の製造におけるように使用できる。

本発明化合物は局所抗炎症活性を有し、従って通常はク
リーム剤、ローション剤、ゲル剤または軟膏剤として処
方された式（１）で表わされる化合物を含む皮膚に局所
投与するためのクリーム剤、ローション剤、ゲル剤また
は軟膏剤に調製できる。

式（１）で表わされる化合物に使用できるクリーム剤、
ローション剤、ゲル剤または軟膏剤処方は、例えば、医
薬品及び化粧品の標準的教科書、例えば、Ｌｅｏｎａｒ
ｄ　ＨｉｌｌＢｏｏｋｓ発行のＨａｒｒｙ’ｓＣｏｓｍ
ｅｔｉｃｏｌｏｇｙ、及び英国局方ＫＡｅ載さｔｌ１４
うにこの分野でよく知られた通常の処方である。

標準的乳化軟膏剤基剤または無水ポリエチレングリコー
ルがこのような好適な処方の単純な例である。

標準的乳化軟膏剤基剤に含有させるのに適した油の例と
しては鉱油、植物注油、合成脂肪酸エステル、脂肪アル
コール、ラノリン及びその銹導体が含まれる。

これらの組成物は通常好適な乳化剤を含むであろう。組
成物は乳剤の型及び存在させてもよい任意の増粘剤の量
に応じて液体から半液体を経てゲルタイプまで及びうる
。乳化剤の例にはソルビタンモノステアレートのような
多価アルコールエステル、グリセリルモノステアレート
のような脂肪酸エステル、及び脂肪酸または脂肪アルコ
ールのポリエステル訪導体が含まれる。

組成物はまた酸化防止剤及びその他の通常の成分、例え
ば保存剤、香料及びアルコールも含有できる。有利には
、ＡＺＯＮＨのような浸透剤も含有できる。

局所治療用組成物はまた抗感染剤及び／または抗ウィル
ス剤のような他の治療剤も含有できる。

好適な抗感染剤には局所適用可能な抗菌剤、抗酵母剤、
抗真菌剤及び抗ヘルペス剤が含まれる。

これらの組成物はアトピー性及び接触性皮膚炎、乾癖、
痘痕湿疹及び他の炎症性皮膚病及び眼、耳、鼻及び咽喉
の炎症性状態を局所治療するのに使用される。しかしな
がら、皮膚の炎症の治療はまた前述したように本発明の
経口組成物を用いて行なうこともできる。

式（１）で表わされる化合物の使用量は治療中の障害の
性質及び程度及び使用中の特定化合物のような多数の因
子により異なることが理解されよう。

しかしながら、例として、ヒドロコルチゾンを使用する
場合とほぼ同様の量の式（１）で表わされる化合物を用
いて効果的な治療を達成することができる。典型的な処
方は好適には０．１〜２０俤の、より好適には０．５〜
５チの式（１）で表わされる化合物全含有するであろう
。

本発明の化合物はリューマチ及び関節炎の治療に、疼痛
及び他の炎症性状態の治療に、かつ気管支喘息、鼻炎、
枯草熱及びアレルギー性湿疹の治療及び予防に有用であ
る。好適には、本発明の経口組成物は錠剤、カプセル剤
または薬包入り液剤再調製用粉末剤のような単位投与量
剤型全している。このような単位投与量は通常１０〜１
０００１！、より好適には約３０〜５００〜９例えは５
０〜２５０ｍＱの活性剤、例えば、約５０．１００．。

１５０．２００，３００，４００．４５０または５００
ダ含有するであろう。これらの組成物は７０ｋｇの成人
に対する日宛の全投与量が普通２０〜３０００■の範囲
、より普通には４０〜１ｏｏ０７＋９の範囲となるよう
に１日当り１回以上、例えば毎日２．３または４回投与
できる。あるいは、単位投与量は２〜２０■の活性剤を
含有でき、前述した日宛の投与量を与えるのに必要なら
ばこれらを複数個投与してもよい。

アレルギー性障害の治療または予防に使用する場合、上
記処方のいずれにおいても、好適な投与量単位は０．０
１〜５００ダの活性剤、より好適には経口経路で使用す
る場合は１〜５０ｏｍｇ、また吸入の場合は０．０１〜
１０ｍ９を含有でき、後者が好ましい。化合物の効果的
な投与量は使用した特定の化合物、患者の状態及び投与
の頻度及び経路により異なるが、一般に患者の体重ゆ当
す０．００１η／日〜１００ダ／日の範囲である。

上記した投与量範囲のいずれにおいても何ら不利な毒性
作用は現われない。

適切な場合、少量の仙の抗喘息剤及び気管支拡張剤、例
えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール
、フェニルエフリン及びエフェドリンのような交感神経
興奮性アミン、テオフィリン及びアミノフィリンのよう
なキサンチン誘導体及びプレドニソロンのようなコルチ
コステロイド及びＡＣＴＨのような副腎刺激剤を含有さ
せることができる。

本発明の経口組成物の有利な剤型は活性剤を含有してい
る錠剤である。活性剤はステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑剤、マイクロクリスタリンセルロースのような充
填剤及びデンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊
剤と均質混合した活性成分の再圧縮顆粒剤の剤型をして
いてもよい。

炎症性疾病用の本発明の特定組成物は滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、充填剤、例えばマイクロクリス
タリンセルロース、及び崩壊剤、例えばデンプングリコ
ール酸ナトリウムと均質混合した粉末剤または顆粒剤の
剤型をした必要量の本発明化合物を含有する硬質ゼラチ
ンカプセル剤である。

呼吸管に投与するのに特に適した製剤には、例えば、嗅
薬、エアゾール剤、噴霧器用溶液、または吸入用微粉末
が単独または乳糖のような不活性相体と組合せて含まれ
る。このような場合、活性化合物粒子は好適には５０ミ
クロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有す
る。

非経口投与には、液体単位投与量剤型が式（１）で表わ
される化合物またはその医薬として適当な塩及び滅菌媒
体？用いて製造される。化合物は使用する媒体及び濃度
に応じて媒体中に懸濁または溶解のいずれかとなりつる
。溶液を調製するに当シ、化合物は注射用水に溶解し、
濾過滅菌し、次いで適当なバイアルまたはアンプルに充
填し、密閉することができる。有利には局所麻酔剤、保
存剤及び緩衝剤のような補助薬を媒体中に溶解される。

非経口懸濁液は、化合物全媒体中に溶解する代りに懸濁
させ、エチレンオキシドに暴露することによシ滅菌し、
次いで滅菌媒体に懸濁させることを除けば実質的に同一
の方法で製造できる。有利には、化合物の均一分布を促
進するため組成物中に界面活性剤または湿潤剤が含有さ
れる。

本発明は更に式（１）で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩を患者に投与することを含む人間も含
めた哺乳動物の炎症性及び／またはアレルギー性状態の
治療または予防方法を提供するＯ 本発明はまた哺乳動物における炎症性及び／またはアレ
ルギー性状態の治療に使用するための式（１）で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当ｉ’に塙を提供す
る。

このように治療できる哺乳動物としては人間及び家畜、
例えば犬、猫または馬が含１れる。

より好適には、医薬は前述した投与量水準で１日当９１
．３または４回の投与量で経口投与されるであろう。

〔実施例〕

以下、実施例により、本発明を例示し、また製造例によ
り、その中間体の製造を例示する。

参考例１ ７−クロル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン
−６−カルボン酸エチル ｅ ４．７−シヒドロー７−オキソーＩＨ−ピラゾロ（４，
３−ｂ　）ピリジン−６−カルボン酸エチル（注１のオ
キシ塩化燐中溶液を４５分間還流加熱した。

過剰の試薬全真空下で除去した後、残渣を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で塩基性にした。沈殿した固体を水洗し
、次いで酢酸エチルで抽出することによシ粗製表題化合
物を得た。

δ（ＤＭＳＯｄａ）　１．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
４．３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ８．４（ＩＨ，８） ８．８ＮＨ，８） 注Ｉ　Ｈ，Ｅ、Ｆｏｓｔｅｒ　ａｎｄ、Ｊ、Ｈｕｒｓｔ
、Ｊ、Ｃｈｅｍ。

５ｏｃ１Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、１．１９７６＋５
０７反応混合物を還流温度ではなく７０〜８０’Ｃに保
持することによシ格段に改善された収率（６７チ）の表
題化合物が得られた。

参考例２ ２−（ピラゾル−４−イルアミノ）フマール酸ジエチル ４−ニトロピラゾール（８，４９、７５ｍｍｏ／　）の
エタノール（３００ｍ）中溶液を１０％パラジウム担持
木炭（８００１Ｑ）で３．５時間水添した。

混合物を濾過し、５℃に冷却した。アセチレンジカルボ
ン酸ジエチル（１２ｍｌ、　７５ｍｍｏｌ　）ｋ１０分
間要して攪拌下で滴下した。溶媒？真空下で除去し、カ
ラムクロマトグラフィー（Ｓｉｏ２．２チメタノール／
エタノール）によりフマール酸エステルｖｆ−得、これ
をエーテル／ペンタンから簾結晶化することにより表題
化合物を板状晶（８，２２９，４３％）、融点６９〜７
１℃として得た。

実験値：　Ｃ，５２ｊ６：Ｈ，６，００；Ｎ、Ｉ６．４
６゜ＣＩＩＨＩＳＮ３０４の理論値： Ｃ，５２ｊ　７：Ｈ，５，９７；Ｎ、１６．５９係。

δ（ＣＤＣＩｇ）　：　ｔ、Ｉ　ｓ　（３Ｈ，ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ　）１．３０　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ
　）４．１５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２２　（２Ｈ、ｑ　、　、Ｔ−７）（ｚ　）５．２
５　（Ｉ　Ｈ＋　８　） ７．４５（２Ｈ，ｓ） ｓ、ｎｏ（ｘＨ，ｂｓ） ９．２５（ＪＨ，ｂｓ） 参考例３ ４．７−シヒドロー７−オキソーＩＨ−ピラゾロ（４，
３−ｂ　）ピリジン−５−カルボン酸エチル２−（ピラ
ゾル−４−イルアミノ）フマール酸ジエチル（７，７４
９、３０ｍｍｏｌ）を佛騰中のダワサーム（Ｄｏｖｉｒ
ｔｈｅｒｍ　）　Ａ　Ｃ２５０ｍｌ　）に添加した。

溶液を１０分間還流加熱し、次いで室温まで放冷した。

６０〜８０°石油（２５０ｍ）倉添加し、そして固体を
集め、石油で光分洗浄することにより表題化合物を薄黄
色針状晶（５，７７ｐ、９９％）融点２８７〜２９２℃
として得た。

δ（ＴＦＡＤ）：１．６０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）４
．８０（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）８．１０（ＩＨ
，ｓ） ８．８０（２Ｈ，ｓ） 実験値：　Ｃ，５２，０２；Ｈ，４，４１：Ｎ、　２０
．１１８ＣｅＨ＊Ｎ５Ｏｓの理論値：　Ｃ，５２，１７
：Ｈ，４，３８：Ｎ、　２０．２８参考例４ ７−クロル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン
−５−カルボン酸エチル ４．７−シヒドロー７−オキソーＩＨ−ピラゾロ（４，
３−ｂ　）ピリジン−５−カルボン酸エチル（５，ｏ　
９　、２４ｍｎｏｅ）　ｋ塩化ホスホリル（５０ｓｊ）
中で２５分間還流加熱した。過剰の試薬を真空下で除去
し、残渣會水で処理することにより黄色固体？得た。１
０％水酸化ナトリウム溶液で中和後固体を集め乾燥させ
、次いで酢酸エチルから再結晶することにより表題化合
物（４，４８９，８３％）融点２７６〜２７９°Ｃｔ得
た。

δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４０（３Ｈ，ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ）４．４０（２１−１，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）８
．１３（ＪＨ，Ｓ） ８．６７（ＩＨ，ｓ） 実験値：　Ｃ，４７，７５；Ｈ，３，３２：Ｎ、１８．
７４；（Ｊ、Ｉ５．７８Ｃ＠ＨｇＮｍＯｔＣｇ　＋７）
ＪＩｂ４ｆｉ　：　Ｃ，４７，９１；Ｈ，３，５７：Ｎ
、　ｌ　８．６２　：Ｃ６、１５，７１参考例５ ７−クロル−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｂｌピリ
ジン−６−カルボン酵エチル ｅ ７−クロル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　］］ピリジ
ンー６−カルボン酸エチル４．５９，０．０２ｍｏｌｅ
　）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（注
２）（１０ｓｄ、０．０４ｍｏｌｅ）を乾燥トルエン（
２００ｍｌ　）中で１時間還流加熱した。溶媒及び過剰
の試薬を減圧下で留去することによ九２種の異性体全含
有する褐色油状物ｇを得た。１−メチル（注３）及び２
−メチル異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によ！ｌｌ／ｇ離剤として酢酸エチルを用いて分離する
ことにより表題化合物を白色結晶固体、融点１１８〜１
２０℃を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．４５（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７
Ｈｚ）４．２５（３Ｈ，ｓ） ４．３５　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）８．１０（
ｌＨ，８） ８．７５（ＩＨ，８） 異性体１−メチル化合物の物理的性質は文献（注３）値
と同一であった。

注２　Ｒ，Ｗ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、＋５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

（１９８４）７４０ 注３　Ｈ，Ｅ、Ｆｏｓｔｅｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ｈｕｒｓｔ
、Ｊ、Ｃ，Ｓ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、（１９７６）５０７参考例６ フークロルーＩＨ−５−トリフルオルメチルピラゾロ（
４，３−ｂ　）ピリジン（Ｄ６）ｅ 表題化合物は製造例１に記載した方法により薄黄色固体
、融点１７２〜１８０℃として製造した。

δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　８．１２（１）（、ｓ）８
．７　（ＩＨ，ａ） 十 実験値Ｍ２２０．９９６８ ＣｙＨｓＣＬＦｓＮｓ２２０　、９９６７実施例１ ７−７ニリノーＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジ
ン−６−カルボン酸エチル ｈ ／ ７−クロル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　］］ピリジ
ンー６−カルボン酸エチル３７０■、１６６ｒｒａｎｏ
ｌ　）をアニリン（３ｍｌ　）に溶解し、１晩攪拌した
。得られた混合物？ｒ６０〜８０６石油で粉末化し、沈
殿した固体を集め、永住エタノールに溶解した。溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、沈殿し
た固体を集めることによシ表題化合物（３１０ダ、６７
憾）、融点１６４〜１６５℃會得た。

δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　１．３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２（５Ｈ，ｍ） ８．２（、ｌＨ，ｓ） ８．７（ＩＨ，８） ｌｏ、ｔ（ｔＨ，ｂｒ　ｓ） 実施例２ ７−７リルアミノーＩＨ−ビラソロ（４，３−ｂ）ピリ
ジン−６−カルボン酸エチル（Ｅ２）７−クロル−ＩＨ
−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン−６−カルボン酸
エチルＣ２，２５９，０，０１ｍｏｌｅ　）アリルアミ
ン（２０ｄ）’に１晩呈温で一緒に攪拌した。過剰のア
リルアミンを減圧下で除去した。残渣を最小容積の水性
エタノールに溶解し、ｐｔ′Ｘｓにするため充分な普の
１０％炭酸ナトリウムを添加した。

得られた固体を集め、乾燥させることにより黄色固体を
得、これを、溶解性を促進するために数滴のメタノール
を含有するエーテル−ペンタンから再結晶することによ
シ表題化合物を遊離塩基（１，０ｇ、４２％）、融点２
１８〜２２２℃として得た。

実験値：　Ｃ，５８，３２；Ｈ，５，７２：Ｎ、２２．
８５゜Ｃ１ｔＨｎＮ４０ｔの理論値：　Ｃ，５Ｂ、５３
：Ｈ，５，７３ＳＮ、２２．７５％δ（ＣＤＣ１ａ）　
１．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）４．３　（２Ｈ，ｑ　
、　Ｊ＝７Ｈｚ　）４．７−４．８５（２Ｈ，ｍ＞ ｓ、ｏｓ−ｓ、ｓｕＨ＋ｍ） ５．７５−６．４１（ＩＨ，ｒｎ） ８．１５（ＬＨ，ｓ） ８．８（ＩＨ，ｓ） 実施例３ ７−（４−ヒドロキシアニリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｂ　］］ピリジンー６−カルボン酸エチルＥ３） Ｈ ７−クロル−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン
−６−カルボン酸エチル（１，Ｏｇ、　０．００４ｍｏ
ｌｅ　）及びｐ−アミノフェノール＜１．０９゜０．０
０９ｍｏｌｅ　）　ｆ酢酸エチル（２００ｍ）中で輩素
雰囲気中で４８時間−緒に攪拌し、この間温度を−Ｉ　
Ｏ’０及び−５°Ｃに保持した。酢酸エチルを減圧下で
除去することにより黄色固体を得た。この固体を水性エ
タノールに溶解し、ｐＨｉｌＯ％炭酸ナトリウム溶液で
崗８に調整した。得られた固体ｋＷ取し、水洗し、乾燥
させた。メタノール／酢酸エチルから再結晶することに
より表題化合物を薄黄色固体（６５０ｒｎ９．５０％）
、融点２８６〜２８７°Ｃ（分解）を得た。

実験値ｅ　Ｃ、６０，２８：Ｈ＊　４．９７　：Ｎ＋　
１８．７０　、Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４０３の理論値：　Ｃ，
６０，４０；Ｈ，４，７３；Ｎ、１８．７８％。

δ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　１−．４５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）４．３（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ） ６．７５（ｚＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） ７、Ｊ　Ｉ　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ　）８．２０
（ｌＨ，８） ８．７１（ＩＨ，８） 実施例４ ７−アミルアミノ−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂｌピリ
ジン−６−カルボン酸エチル（Ｅ４）上記の化合物は７
−クロル−Ｉ　Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン
−６−カルボン酸エチル及びｎ−アミルアミンから実施
例２の製法の類似方法により製造し、薄黄色固体、融点
１５３〜１５５℃を得た。

δ　（ＣＤＣＩｇ）　０．７−１．８（６Ｈ，ｍ）１．
４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ） １．９（３Ｈ，ｓ） ３．７−４．０　（２１−１、ｍ　） ４．３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ８．０（ＩＨ，８） ８．７５（ｌＨ，８） 実施例５ ７−フェニルチオールＩＨ−ピラソロ（４，３−ｂ〕ピ
リジン−６−カルボン酸エチル（Ｅ５）上記化合物は７
−クロル−Ｉ　Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン
−６−カルボン酸エチル及び千オフエノールから実施例
１の製法の類似方法により製造し、白色固体、融点Ｊ３
０〜１３１℃會得た。

実験値：　Ｃ，ｆｉＯ，０９：Ｈ，４，２５：Ｎ、１３
．９６；Ｃ＋ｓＨ＋３ＮｓＳＯ２の 理論値：　Ｃ，６０，１８；Ｈ，＋、ａ８；Ｎ、＋４．
０４％。

δ（ＣＤＣＩｇ）　１．４８（３Ｉ−（、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）４．５　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）７．３５
−７．Ｆ１５（５Ｉ−Ｌｒｎ）８．２８（ＩＨ，Ｓ） ９．０５（ＩＨ，ｓ） 実施例６ ７−ｎ−ブチルアミノ−ＩＨ−ピラゾロ（４，ａ−ｂ）
ピリジシー６−カルボン酸エチル（Ｅ６）７−クロル−
ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン−６−カルボ
ン酸エチル（３，５！９．１５．５ｍｍｏｌ）ｉｎ−ブ
チルアミン（２５ｄ）に溶解し、室温で３時間攪拌した
。過剰のブチルアミンを真空下で除去し、残渣固体を充
分水洗し、酢酸エチルから再結晶することにより表題化
合物（２，７５９，６７％）、融点１６４〜１７０’ｃ
’を得た。

実験値：　Ｃ，５９，０４：Ｉ−１，６，９１；Ｎ、　
２１．１９　：ＣＩＩＩＨＩ８Ｎ４０□の 理論値：　Ｃ５９，５３；Ｈ，６，９２：Ｎ、　２１．
３６　。

δＣＤＭＳＯ−ｄｓ　）　０．９５　（３Ｈ、ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ　）１．３５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ） １．２−１．８（４Ｈ，ｍ） ４．０５（２］Ｌｍ） ４．３５（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈ７） ８．３５（ｌＨ，ｓ） ８．７０（ＩＨ，Ｓ　） ９、ＪＯ（ＩＨ，ｔ、Ｄ２０で交換された）実施例７ フーアリルアミノーＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸アリルアミド（Ｅ７）７−クロル
−Ｉ　Ｈ−ピラソロ（４，３−ｂ　）ピリジン−５−カ
ルボン酸エチル（１，５９、６，６５ｍｍｏｌ）のアリ
ルアミン（２５ｍｅ）中溶液全３日間還流加熱した。溶
液を真空下で蒸発し、残渣？温エーテル中に抽出するこ
とによυ７７−クロルーＩＨ−ビラソ（４，３−ｂ　）
ピリジン−５−カルボン酸アリルアミドを薄黄色固体、
融点１２１〜１２５°Ｃとして得た。更に精製すること
なく、この物質全アリルアミン（ＪＯａｇ）及び水（１
０ｍ）に溶解し、６日間還流加熱した。過剰のアリルア
ミンを真空下で除去し、沈殿シ、た固体を集め、充分水
洗することにより粗生成物（９４０ｍ９．　ｓ　ｓ％）
を得た。酢酸エチルから再結晶することにより表題化合
物、融点１９４〜１９７℃を得た。

δ　（ＤＭＳＯｄｓ）：　３．８５（２Ｈ，ｔ）４．Ｊ
２（２Ｈ，ｔ） ４．９５−５．４５（４Ｈ，ｍ） ５．５０−６．２０　（５Ｂ　、　ｍ　）７．２５（ｌ
Ｈ，８） ８．１７（ＩＨ，ｓ） ８．４０（ＩＨ，ｔ、Ｄ鵞Ｏで交換された）実施例８ ７−アリルアミノ−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ）ピリ
ジン−５−カルボン酸エチル（Ｅ８）７−７リルアミノ
ーＩＨ−ピラソロ（４，３−ｂ）ピリジン−５−カルボ
ン酸アリルアミド（ｓｏｏＷＭ？。

１．９４ｍｍｏｌ　）のエタノール性塩化水素（１５ｍ
）中懸濁液１に５日間還流加熱し、その間エタノール性
塩化水素の小口分量を周期的に添加した。溶媒を真空下
で蒸発させ、残渣を温水性エタノールに溶解Ｕζ溶液を
炭酸ナトリウム水溶液でｐ＋（８に調整し、次いで過剰
のエタノールを蒸発後、生成物（１７０■、３７’ｌ）
を集め、充分水洗した。エタノール／エーテルから袷結
晶化させることによυ表題化合物、融点１４０〜１４５
℃を得た。

δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　１．３５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）４．０５（２Ｈ，ｍ） ４．３５　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）５．００−
５．５０（２Ｈ，ｍ） ５．７５−６．３０（ＩＨ，ｍ） ７．０５（ｌＨ，８） ７．０５（ＩＨ，ｂｓ、Ｄ＊０で交換され１８．３０（
ＩＨ，８） １３．００　（ｌ　Ｈ、ｂｓ　、Ｄ＊０で交換された）
実施例９ ７−アリ二ノー」Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジ
ン−５−カルボン酸アニリド（Ｅ９）７−クロル−ＩＨ
−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジン−５−カルボン酸
エチル（１，２９、５，３ｍｍｏｌ）のアニリン（４０
ｍｇ）中溶液を窒素雰囲気中で２４時間還流加熱した。

混合物音冷却し、酢酸エチルで希釈し、沈殿した生成物
を集めた。シリカカラムクロマトグラフィーにかけ、５
係メタノール／酢酸エチルで溶離することにより表題化
合物を得、これを酢酸エチルから再結晶することによシ
白色固体（０，５７ｐ、３３％）、融点２４８〜２５０
℃を得た。

δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　６．９５−７．６（９Ｈ，ｍ）
７．７０（ｌＨ，１Ｉ） ７．８５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７，２Ｈ２）８．３５　（
ＩＨ，ｓ　） ８．９０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ＋Ｄ１０と交換する）１０．
５０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ　Ｄ２０と交換する）実施例１０ ７−７ニリノーＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジ
ン−５−カルボン酸エチル（ＥＩＯ）表題化合物は実施
例８の方法により薄黄色固体（４７俤）、融点２３０〜
２３４°Ｃとして製造した。

δ（ＤＭＳＯｄｓ）１．３０（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
４．３０（２Ｈ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０−７．５５（５Ｈ，ｍ） ７．６０（ＩＨ，ｓ） ８．４０（ＩＨ，ｓ） ８．９３（ＩＨ，ｓ、ＤｘＯと交換する）１２．９０（
ｌＨ，／ｂｒ　ｓ、Ｄｌｏと交換する）実施例１１ ７−７リルアミノー２−メチル−ピラゾロ（４，３−ｂ
　）ピリジン−６−カルボン酸エチル（Ｅｌｌ　） 上＾ｅ化合物を７−クロル−２−メチル−ピラゾロ［４
，３−ｂ　］］ピリジンー６−カルボン酸エチルびｎ−
アリルアミンから実施例２の製法と類似方法によシ製造
し、白色固体、融点１４０−１４３００を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ）　１．３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
４．１０（３Ｈ，ｓ） ４．２８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６−５．４５（４Ｈ，ｍ） ５．７５−６．４５（ＪＨ，ｍ） ７．８０（ｌＨ，ｓ） ８．７０　（ＩＨ，ｓ　） 実施例１２ ７−イツブチルアミノーＩＨ−５−トリフルオルメチル
ピラゾロ（４，３−ｂ　］ピリジン（Ｅ１２　）７−ク
ロル−ＩＨ−５−トリフルオルメチルピラゾロ（４，３
−ｂ　）ピリジン（Ｄ６）　（０，２４ｇ）をイソブチ
ルアミン（５−）中で２日間還流加熱し、次すで蒸発乾
固させた。残渣ｔシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
溶離剤としてエーテルケ用いることにより白色結晶固体
を得た。固体全少量のメタノール中に取り、水を添加し
た。溶液はアンモニア水でｐ１′１８に調整した。生成
した白色固体、すなわち、必要な遊離塩基を集め、水洗
し、乾燥させた。融点１９４〜１９６℃。

実験値：　Ｃ，５１，１４：Ｈ，５，２０：Ｎ、２１．
９１゜ＣｕＨ＋５ＦｓＮ４の 理論値：　Ｃ，５１，１６：Ｈ２Ｓ、０６　：Ｎ、２１
．７０１δ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　１．０１　（６Ｈ，ｄ
　、　Ｊ＝６Ｈｚ）１．６−２．３（ＩＨ，ｍ） ３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ） ６．６７（ｌＨ，ｓ） ６．９４（Ｎ（、ｂｒ、ｔ、Ｄｚｏと交換する）８．２
５（ＩＨ，８） Ｉ　Ｊ、０５　（Ｉ　Ｈ、ｂ　ｒ　、　ｓ　＋　Ｄ！Ｏ
と交換する〕実験値Ｍ”　２　ｓ　ｓ、１ｏ８９ ＣｕＨ＋５ＦｓＮ＜のＪｌ理論値　２５８．１０９２Ｄ
ｉｅｔｒｉｃｈ及びＨｅ５ｓの方法（Ｄｉｅｔｒｉｃｈ
、Ｆ、Ｍｚａｎｄ　Ｈｅ５ｓ、）ｊ、、Ｉｎｔ、Ａｒｃ
ｈ、ＡｌｌｅｒｇＬ（１９７０）　＋３Ｌ２４６−２５
９）　の一部修正法により、オキサシロンに感作させた
マウスを用いるスクリーンにおいて、化合物心局所抗炎
症活性について試験した。

マウスは腹部の沸す毛部分にオキサシロン（エタノール
２０μｌ中２■）で感作させた。５日後、動物に右耳に
ＴＨＥ’ｆ：ＭｅＯＨ１０ｆｉｅ　（１：　ｌ　ｖ／ｖ
　）　ｆ、そして左耳に同一溶媒中の化合物を適用した
。１時間後、動物を６耳にアセトン１０μｅ中のオキサ
シロン１００１＋ｌ１ｉｌｉ適用して攻撃した。２４時
間後、６耳の重量を測定した。炎症性膨潤の抑制率は溶
媒処理した負の対照と比較した左耳（オキサシロン及び
化合物）の重量増加を、同様の対照に対する右耳（オキ
サシロン単独）の重量増加の割合として表わしたもので
ある。

マウスカンタリジンスクリーン Ｓｗｉｎｇｌｅらの方法（Ｓｗｉｎｇｌｅ、に、Ｆ、、
Ｒｅ１ｔｅｒ、Ｍ、Ｊ。

ａｎｄ　Ｓｃｈｗａｒｔｚｍｉ　ｌ　ｌｅｒ、Ｄ、Ｈ，
、Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ（１９
８１）、２５４．１６８−１７６）を一部修正したカン
タリジンマウス耳スクリーシにおいて化合物を局所抗炎
症活性について試験した。

カンヨリジン２５ｔｔ９　（ＴＨＦ／Ｍｅ　０ＨｔＯμ
Ｊ中）を両耳に適用した。同一溶媒中の化合物を同時に
左耳のみに適用した。耳をカンタリジン適用２４時間後
に秤量した。急性炎症性膨潤の抑制率は溶媒処理した負
の対照と比較した右耳（カンタリジン及び化合物）のｉ
［Ｌ増加の割合として表わしたものである。

本試験において、実施例６の化合物は２００μｙ／耳の
投与量で４２％の抑制率を与え、そして実施例２の化合
物は５００μｇ／耳の投与量で２０％の抑制率を与えた
。

ＲＢＬ−１５−リボキレゲナーゼスクリーンＪａｋＳｃ
ｈｉｋの方法（Ｊａｋ８ｃｈｉｋ、Ｂ、Ａ、、Ｓｕｎ＋
Ｆ、Ｆ、＋Ｌｅｅ　＋Ｌ、Ｍ、　ａｎｄ　Ｓｔｅ　１ｎ
ｈｏｆ　ｆ　、Ｍ、Ｍ、　＊　Ｊ　９８０　＋　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ　＋Ｒｅｓ　、Ｃｏｍｍ、　＋　９５　
＋　１０３　）によりＲＢＬ　−１細胞から１０．００
０ｇの上澄液としで５−リポキシゲナーゼ酵素を調製し
た。この１０．０００９の上澄液は均質化緩衝液で希釈
することにより、１ｍ当り１．５〜２．５Ｘ１０’個の
細胞の貫量とし、かりＣａＣ１！、ａに関して２ｍＭに
した。次いで、０．５ｄずつを試験管にとり、５γｅの
エタノールまたは所望濃度のエタノール中化合物と共に
２９℃で２分間培養した。

次いで、緩衝液中の（１−１４Ｃ）アラキドン酸を添加
することにより培養測当ｊ）　６．３μｍ及び０，２μ
Ｃｉの最終濃度を与え、反応？２９℃で２分間続けた。

１ｄのア七トンを添加しかつ氷上で冷却することにより
反応を停止し、０．５−の水冷食塩水及び１０μｅの２
Ｎ蟻酸を添加し、混合物を２Ｘ２ｄのクロロホルムで抽
出した。抽出物はクロマトグラフィー分析を行なうまで
Ｎ！　雰囲気中で一２０℃で保存した。活性を５−ＨＥ
ＴＥ及び５．１２−ジＨＥＴＥ中に存在する全放射能百
分率として測定し、抑制率？対照培養物に対する化合物
処理した培養物中のこれら２郡の合計の生成の低下とし
て計算した。

本試験において、実施例６の化合物は２０μＭにて７８
％の抑制率を与えた。

代理人弁理士　秋　沢　政　光 他五名 １、事件の表示 特　願昭ｔｏ−第？／７りρ　号 ２．４５４１名　称　ヒ′ｉソ°°ロ七１リシ゛ンｔ％
ｉイネ、可１６Ｅ事件との関係　出厚９．Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　式（１） 〔式中、Ｘｔｊ：ＮＲＣ式中、Ｒは水１＊はｃｌ−６ア
   ルキルである）、酸素、硫黄、ＳＯまたは８０２であり
   、 Ｒ，はＣ０Ｒ５（式中、Ｒ５はヒドロキシであるか、あ
   るいはＣ０Ｒ５は医薬として適当なエステルまたはアミ
   ド基である）、またはＣＦ３であり、そしてＲ２は水素
   、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲン、ＣＦ３、Ｃｌ−４
   アルコキシもしくはＣｌ−４アルキルで置換されていて
   もよいフェニルであるか、あるいはＲ２は上記と同一の
   意義を有するのＲ５またはＣＦ３であり、そしてＲ３は
   水素であり、Ｒ３はヒドロキシ、ｃ、−４アルコキシ、
   チオール、Ｃｌ−４フルキルチオもしくはＮＲ６Ｒ７（
   式中、Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素またはＣ１−６
   アルキルであるか、あるいは−緒にＣ３−６ボリメ千レ
   ンである）で置換されていてもよいＣｌ−１゜アルキル
   、Ｃ２−１）アルケニルまたは】または２個のハロゲン
   、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃｌ−４アルキル、ヒ
   ドロキシ、ニトロ、シアノ５Ｃ２−１０７シルオキシ、
   ＮＲ８Ｒ９（式中％　Ｒ８・・及びＲ９は各々独立して
   水素、Ｃト、アルキル％　Ｃ２−７アルカノイルまたは
   Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択される）またはＣ
   ＯＲ＋ｏ　（式中、ＲＩＯはヒドロキシ、Ｃ１−６アル
   コキシまたはＮＲ１１Ｒ１２Ｃ式中、Ｒ１１及びＲＩ２
   は各々独立して水素またはＣｌ−６アルキルから選択さ
   れる）である）で置換されてし０てもよいフェニルであ
   り、そして Ｒ４は水素、または窒素原子ｌまたは２に結合したＣ１
   −４アルキルもしくはベンジルである〕で表わされる。 化合物またはその医薬として適当な塩。 （２Ｊ　Ｒ＋　は水素であり、そしてＲ２はＣ０Ｒ５’
   　（式中、Ｒ５′はヒドロキシ、Ｃｌ−６アルコキシま
   たはＮＲＩＩ’　ＲＩ４’　Ｃ式中％　Ｒ＋３’及びＲ
   １４′は各々独立してＣ１−６フルキルである）である
   ）またはＣＦ３であルカ、あルイはＲ，はＣ０Ｒ５’　
   壕ｆｃ　ＶｉＣＦ３であり、そしてＲ２は水素であり、
   Ｒ３はＣ１−３゜アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまた
   は特許請求の範囲第（１１項におけると同一の意義を有
   する置換基で置換されてｂでもよいフェニルでありｓ　
   Ｒａ　は水素以外の場合は窒素原子２に結合しており、
   そして残りの可変基は特許請求の範囲第（１）項におけ
   ると同一の意義？有する特許請求の範囲第（１）環８ｅ
   載の化合物。 （３）式（Ｉｌｌ） （式中、ｌ（，１は上記と同一の意義會有するＣ０Ｒ５
   ’　またはＣＦ３であり、Ｒ′は水素またはメチルであ
   り、Ｒ４”　は水素または２−メチルであり、そしてＲ
   ３は特許請求の範囲第（］）項におけると同一の意義を
   有する）で表わされる特許請求の範囲第（１）項または
   （２）項記載の化合物。 （４）式（ＩＶ） （式中、Ｒ］、は水素、クロル、ブロム、メトキシ、エ
   トキシ、ヒドロキレ、シアノ、カルボキシル、エトキシ
   カルボニル、ニトロまたはｔ−ブチルである）で表わさ
   れる特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。 （５）式（Ｖ） （式中、Ｒ３１はｎ−ブチル、ｎ−ベンジル、アリル、
   ２−メチルアリル、２−ヒドロキシエチル１．ウーヒト
   ロキシブロビル、２−チオールエチル、２−メト午シエ
   千ル％２−ジメチルアミノエ千九、３−ジメチルアミノ
   プロピル、２−ピロリジノエチル棟たは３−ピロリジノ
   プロピルであり、そしてＨ，１及びＲ４１は特許請求の
   範囲第（３）項におけると同一の意義管理する）で表わ
   される特許請求の範囲第（３）項ＭＦ、載の化合物。 （６）式（■） （式中、ｌ（，１は上記と同一の意義を有するＣＯＲ，
   ’であり、そして残りの可変基は特許請求の範囲第（３
   ）項におけると同一の意義會有する）で表わされる特許
   請求の範囲第０）項記載の化合物。 （７）式（■） （式中、Ｒ３１及びＲ４”　Ｉｄ特許請求の範囲第（５
   ）項におけると同一の意義を有し、そしてＲ２、特許請
   求の範囲第（６）項、におけると同一の意義ケ有する）
   で表わされる特許請求の範囲第（６）項記載の化合物。 （８）７−アニリツーＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ　）
   ピリジン−６−カルボン酸エチルである特許請求の範囲
   ＩＥ　（ｔ１項ｄピ載の化合物。 （９）７−アリルアミノ−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ
   〕ピリジン−６−カルボン酸エチルである特許請求の範
   囲第（１）類６ピ載の化合物。 ＱＯＩ７−（４−ヒドロキレアニリノ）−１Ｈ−ピラゾ
   ロ（４，３−ｂ　）ピリジン−６−カルボン酸エチルで
   ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１υ　７−アミルアミノ−ｊＨ−ピラゾロ（４，３−
   ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルである特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物。 Ｑ３　７−フェニルチオ−】Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｂ
   〕ピリジン−６−カルボン酸エチルである特許請求の範
   囲第０）項記載の化合物。 （１３７−ｎ−ブ千ルアミノ−１）１−ピラゾロ（４，
   ３−ｂ　）ピリジン−６−カルボン酸エチルである特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 ｑ４１７−アリルアミノ−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ
   〕ピリジン−５−カルボン酸アリルアミドである特許請
   求の範囲第（１）項ｄｒＩ載の化合物。 ａ５）７−アリルアミノ−ＩＨ−ピラソロ（４，３−ｂ
   〕ピリジン−５−カルボン酸エチルである特許請求の範
   囲第（１）項ｄｅ軟の化合物。 （１６＋　７−アニリツーＩＨ−ピラゾロ（４，３−ｂ
   　）ピリジン−５−カルボン酸アニリドである特許請求
   の範囲第（１）項記載の化合物。 αｎ　７−７二ｌＪ／　−Ｉ　Ｈ−ヒ５／Ｃ１（４，３
   −ｂ　］］ピリジンー５−カルボン酸エチである特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。 （１８７−７リルアミノー２−メチル−ピラゾロ（４，
   ３−ｂ　）ピリジン−６−カルボン酸エチルである特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。 Ｑｌ　７−イツブチルアミノーＪＨ−５−トリフルオル
   メチルピラゾロ（４，３−ｂ　）ピリジンである特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２Ｉ　式ｆ■） （式中、Ｑは離脱基でありｂ　Ｒ１′及びＲ２１はＲ１
   及びＲ１またはそれらに転換されつる基であり、そして
   Ｒ４は特許請求の範囲第α）項におけると同一の意義を
   有する）で表わされる化合物を式（） ％式％（） 〔式中、Ｘ２　はＮＲＣ式（１）におけると同一の意義
   を有する）、酸素、または硫黄であり、そしてＲ３′は
   Ｒ３またはそれに転換されつる基もしくは原子である〕
   で表わされる化合物を反応させ、次いで、所望ならはＸ
   ２ｋＸに、Ｒ１′をＲ３に、Ｒ２’　ｋ　Ｒ２１ｃ％Ｒ
   ｓ’　ｋ　Ｒｓ　にかつ／またはＲ４水素ｋ　１１４Ｃ
   １−６アルキル基に転換するか、かつ／またけその医薬
   として適当な塩を形成すること全特徴とする特許請求の
   範囲第Ｑ）　−８項のいずれか一つの項に８ｒ″載の化
   合物ケ製造する方法。 （２１）　特許請求の範囲第０）〜ａ！１項のいずれか
   一つの項に記載の化合物捷たはその医薬として適当な塩
   及び医薬として適当な相体を含むことｆｆ：特徴とする
   医薬組成物。 （２渇　実施例に関連させて実η的に本明細書中に記載
   した特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。