FI87076B - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-halogen-7-amino-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/ kinolin-3-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

1 87076

Menetelmä antibakteriaalisesti aktiivisten'6-halogeeni-7-amino-4-okso-4H- [1,3] tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyy-lihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien ki- noliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on bakteerinvastaista vaikutusta ja jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina hoidettaessa erilaisia infektiotauteja.

10 Synteettisistä bakteerinvastaisista aineista, joita on käytetty lääkkeinä gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamiin infektiotauteihin, nalidiksiinihappoa, piromii-dihappoa, pipemiidihappoa, enoksasiinia (AT-2266), oflok-sasiinia (DL-8280) jne. on laajasti käytetty, mutta ne 15 eivät ole tyydyttäviä käytettäessä lääkkeiksi gram-posi-tiivisten bakteerien ja Pseudomonas aeruginosa -bakteerin (krooninen) aiheuttamiin infektiotauteihin, jotka ovat lisääntyneet viime aikoina ja joita on vaikea hoitaa. Ratkaistaessa tällaisia ongelmia, monia yhdisteitä on synte-20 tisoitu ja monia patenttihakemuksia on jätetty.

Esillä olevan keksinnön tekijät ovat myös syntetisoineet monia yhdisteitä, todenneet, että kinoliinikarbok-syylihapolla on erinomaista bakteerinvastaista vaikutusta, ja jättäneet jo patenttihakemuksia (vrt. japanilaiset pa-25 tenttihakemukset 57/136 588 ja 58/103 393). Näissä hake muksissa on pääasiassa tuotu esiin tiatsolokinoliinikar-boksyylihappoja sekä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä vastaavana yhdisteenä lähtöaineena oleva 7-kloori-6-fluori-4-okso-4H-(1,3)tiatseto-30 (3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo.

Myös US-patenttijulkaisussa nro 4 550 104 on tuotu esille tiatsolokinoliinikarboksyylihappojohdannaisia ja EP-julkaisusta 58 392 tunnetaan kemialliselta rakenteeltaan läheisiä, antibakteriaalisen vaikutuksen omaavia ti-35 atsolo- ja tiatsetokinoliinikarboksyylihappojohdannaisia.

2 87076 Tällaisilla bakteerinvastaisilla aineilla on tiettyjä rajoituksia mitä tulee niiden tehoon ja turvallisuuteen, eikä tyydyttäviä tuloksia ole koskaan saavutettu. Näistä vaikeuksista pääsemiseksi esillä olevan keksinnön 5 tekijät jatkoivat tutkimuksia, löysivät sarjan yhdisteitä, joiden farmakologinen teho oli huomattavasti parempi kuin sinänsä tunnettujen yhdisteiden teho ja jotka olivat vähemmän myrkyllisiä.

Siten keksinnön kohteena on kehittää uusia lääke-10 aineita, jotka ovat huomattavasti parempia kuin jo mainitut, tavanomaiset synteettiset bakteerinvastaiset aineet.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää antibakte-riaalisesti aktiivisten 6-halogeeni-7-amino-4-okso-4H-[ 1,3]tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-karboksyylihappojohdan-15 naisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0 X ^ /N. JL / COOR3 » •V'AA, 1* y R1 jossa R1 on vety, C1.6-alkyyli tai mahdollisesti C1.4-alkyy-25 li-, halogeeni-, trifluorimetyyli- tai nitrosubstituoitu fenyyli; R2 on vety, C1.4-alkoksi, halogeeni, nitro tai mahdollisesti C2.3-asyylisubstituoitu amino; R4 ja R5 ovat sa-\ moja tai erilaisia ja ovat kumpikin C1_4-alkyyli tai C^- hydroksialkyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa : 30 muodostavat pyrrolidinoryhmän, joka on mahdollisesti subs-tituoitu 1-3 samalla tai erilaisella substituentilla ryhmästä C^-hydroksialkyyli, C^-aminoalkyyli, hydroksi, amino, C1.4-alkyyliamino ja C1.4-dialkyyliamino; piperidino-ryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla 35 tai erilaisella substituentilla ryhmästä C1.6-alkyyli ja 3 87076 hydroksi; piperatsinoryhmän, joka on mahdollisesti substi-tuoitu 1-3 samalla tai erilaisella substituentilla ryhmästä C1.6-alkyyli/ C2_6-alkenyyli, C2_6-alkynyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkoksilla, C7_12-5 fenyylialkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aminol-la, C1.4-hydroksialkyyli, hydroksietoksietyyli, C2.6-alkok-sialkyyli, C2.4-syaanialkyyli, C3_6-karbalkoksialkyyli, ase-tyyli, trifluoriasetyyli, C3_8-alkanoyylialkyyli, bentsoyy-lialkyyli, hydroksi ja okso; homopiperatsinoryhmän, joka 10 on mahdollisesti substituoitu C1.6-alkyylillä; morfolino-tai tiomorfolinoryhmän tai imidatsolinoryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu Cj.g-alkyylillä; X on halogeeni, ja R3 on vety tai mahdollisesti hydroksi-, Cx.4-alkoksi- tai C2.6-asyylioksisubstituoitu C^-alkyyli, 15 jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava

O

COOr6 20 I ! (III)

A N SH

2 | R 1

H

25 jossa R6 on sama kuin edellä määritelty R3 lukuunottamatta R4 ·. vetyä; A on fluori tai ; ja X, R2, R4 ja R5 merkitse- R5 :’· vät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dihalogeeniyh- 30 disteen kanssa, jolla on kaava . . Z ^ . I J^CH-R1

Y

jossa Y ja Z ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät ha- 35 4 87076 logeenia ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, ja kun kaavan III mukaisessa yhdisteessä A on fluori, amiini, jolla on kaava 5 . R4 NH CT ^ R5 jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 10 reagoimaan saadun yhdisteen kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava COOR6 6

\^^COOR

15 | (Villa)

V

E- Il 20 jossa A, X, R1, R2 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, syk-lisoidaan kaavan P, 6 25 | | (IXa) :·- l ^ '·. R1 30 mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja kun kaavan Villa mukaisessa yhdisteessä A on fluori, saatu yhdiste kondensoidaan amiinin kanssa, jolla on kaava ' R4

35 NH

; ^r5 5 87076 jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan menetelmällä a) tai b) saadulle kaavan I mukaiselle yhdisteelle yksi tai useampi seuraavista lisäreaktioista: 5 i) jos ryhmä -NR4R5 on substituoimaton piperatsinoryh- mä, tämän 4-asemaan liitetään substituentti sinänsä tunnetulla tavalla, ii) jos ryhmä -NR4R5 on 4-asemassa substituoitu piperat-sinoryhmä, tämän 4-aseman substituentti poistetaan sinänsä 10 tunnetulla tavalla, iii) hydrolysoidaan saadun yhdisteen esteriryhmä -COOR6 hapon tai emäksen avulla kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R3 on vety.

Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat 15 uusia aineita, joita ei ole kuvattu vielä kirjallisuudessa. Kemiallisen rakenteen tunnusomaiset piirteet ovat seu-raavat kaksi kohtaa: (1) rengas, joka on muodostunut 2-merkaptokinolii-nirungon typpi- ja rikkiatomin välille, on tiatsetidiini- 20 rengas; ja (2) kinoliinirungon 6- ja 7-asemat on substituoitu halogeenilla ja vastaavasti amiinilla.

Esimerkkeinä esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden suoloista ovat mineraalihappo-25 jen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosfo- rihapon, fluorivetyhapon, bromivetyhapon jne, kanssa muodostetut suolat, orgaanisten happojen, kuten muurahaishapon, etikkahapon, viinihapon, maitohapon, sitruunahapon, fumaarihapon, maleiinihapon, meripihkahapon, metaanisul-30 fonihapon, etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, to- lueenisulfonihapon, naftaleenisulfonihapon, kamferisulfo-. . nihapon jne, kanssa muodostetut suolat, alkalimetallin tai maa-alkalimetallin, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin jne, kanssa muodostetut suolat.

35 Esillä olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä kuvaavi na esimerkkeinä voidaan esimerkiksi luetella seuraavat 6 87076 yhdisteet esimerkeissä annettujen yhdisteiden lisäksi: etyyli-6-f luori-1- ( 4-f luorif enyyli )-7-( 4-metyyli-l-pipe-ratsinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3, 2-a )kinoliini-3-kar-boksylaatti; 5 etyyli-6-fluori-1-(4-fluorifenyyli )-4-okso-7-( 1-piperatsi- nyyli)-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti; etyyli-6-fluori-1-(4-fluorifenyyli )-7- (3-metyyli-1-pipe-ratsinyyli)-4-okso-4H- (1,3) tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-kar-boksylaatti; 10 etyyli-6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-7-(3,4-dimetyyli-l- piperatsinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini- 3-karboksylaatti; etyyli-l-( 4-kloor if enyyli ) - 6-f luori-7-( 4-metyyli-l-pipe-ratsinyyli )-4-okso-4H-( 1,3)tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-kar-15 boksylaatti; etyyli-l-(4-kloorifenyyli)-6-fluori-4-okso-7-( 1-piperatsi-nyyli)-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti; etyyli-l-( 4-kloorifenyyli)-6-fluori-7- ( 3-metyyli-l-pipe-ratsinyyli) -4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-kar-20 boksylaatti; etyyli~l-(4-kloorifenyyli)-6-fluori-7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-4H-(1,3 ) tiatseto( 3,2-a )kinoliini- 3-karboksylaatti; ja 6-fluori-8-metoksi-i-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-25 4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp.

193 °C (haj.); etyyliesteri, sp. 190 °C (haj.).

Seuraavat reaktiokaaviot valaisevat esillä olevaa keksintöä:

Menetelmä A: 30 X 0 COOR3 Z X 0 COOR3

YyY y-ch.ri Y^/ 35 Rs/ R2 H ( Π ) RS R2 f? i (Ia) 7 87076

Kaavassa R1, R2, R4, R5 ja X ovat samoja kuin aikaisemmin määritellyt symbolit; Y ja Z ovat samoja tai eri halogeeneja ja R3 on alkyyli.

Menetelmä B; 5 ZCH2-R1 C H 3-^ X 0 COOR3 X 0 COOR3

Halogenoiva ^ If I - aine ^ Τ' 1Γ R^—N^V^N^SCHa-R» R4__ H'^V^N^SCHR 1 / I 1 / \ 1 1 RS R2 H C IV] R5 R2 H Y C V 3 -> C I a ) 15 Kaavassa X, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y ja Z ovat samo ja kuin vastaavat symbolit menetelmässä A.

Menetelmä C: X U /C00R3 R—NH X 0 COOR3

20 [{ rs// VyV

R2 Rl (vn RS^ R 2 Rl C I a ) 25 Kaavassa X, R1, R2, R3, R4 ja R5 ovat samoja kuin vastaavat symbolit menetelmässä A.

Menetelmä D: (VI) hydrolyysi l

'30 x 0 COOK R4_NH X 0 COOH

VrY — / , VrY

R2 Rl C VK 3 Rs// R2 Rl (Ib] 35 Kaavassa R1, R2, R4 ja R5 ovat samoja kuin edellä mainitut symbolit.

8 87076

Kuten edellä olevasta kuvauksesta ilmenee, esillä olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan karkeasti luokiteltaessa kahdella tavalla. Toisessa valmistetaan tiatsetidiinirengas käyttäen lähtöaineena kinoliinikarbok-5 syylihappoa, joka on 7-asemastaan substituoitu aminoryh-mällä (menetelmät A ja B), ja toisessa tuotetaan tiatsetidiinirengas, minkä jälkeen liitetään aminoryhmä 7-asemaan (menetelmät C ja D). Kutakin menetelmää valaistaan jonkin verran yksityiskohtaisemmin alla.

10 Menetelmä A: Yhdiste (II) ja dihalogenidi (esim.

metyleenijodidi, etylideenibromidi, bentsylideenibromidi jne.) saatetaan reagoimaan keskenään tavallisesti 0 - 120 °C:ssa hapon poistavan aineen läsnäollessa (esim. natrium-karbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin jne.), 15 liuottimessa, joka on reaktion suhteen ei-aktiivinen, ja tästä seuraa syklisaatio, jolloin saadaan yhdiste (Ia). Edullinen liuotin on ei-protoninen liuotin, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisul-foksidi, sultoraani jne. Dihalogenidin ja hapon poistavan 20 aineen määrät ovat edullisesti sellaisia, että ne eivät ole vähemmän kuin yksi ekvimooli, ja edullisemmin ne ovat 1,1 - 2,5 moolia yhdistettä (II). Reaktion kiihdyttämiseksi reaktio voidaan suorittaa lisäämällä katalyyttinen mää- rä (0,01 - 0,1 mooliekvivalenttia) natriumjodidia tai ka- 25 liumjodidia.

Menetelmä B: Yhdiste (II) ja halogenidi, (ZCHjR1), saatetaan yleensä reagoimaan 0-80 °C:ssa käyttäen samaa liuotinta ja hapon poistavaa ainetta kuin menetelmässä A yhdisteen (IV) valmistamiseksi. Sitten yhdiste (IV) halo-- 30 genoidaan halogenoivalla aineella (esim. N-bromisukkinimi- dillä, N-kloorisukkinimidillä jne) inertissä liuottimessa (esim. kloroformissa, dikloorimetaanissa, hiilitetraklori-- dissa tai muussa halogenoidun hiilivedyn tyyppisessä li- .·. uottimessa) ja näin saadaan yhdiste (V). Yhdiste (V) syk- 35 lisoidaan tavallisesti 0-80 °C:ssa käyttäen samaa 9 87076 liuotinta ja hapon poistavaa ainetta kuin menetelmässä A, ja näin saadaan yhdiste (Ia).

Menetelmä C: Yhdiste (VI) kondensoidaan amiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste (Ia). Tässä reaktiossa 5 amiini saatetaan reagoimaan liuottimessa, joka on ei-ak-tiivinen reaktion suhteen (esim. N, N-dimetyyliformamidis-sa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, sulforaanissa, asetonitriilissä tai muussa ei-protonisessa liuottimessa) tavallisesti 0-80 °C:ssa (esim. 40 - 60 10 °C). Amiinin määrä on 1,5 - 2,5 moolia yhtä moolia yhdis tettä (VI) kohti.

Menetelmä D: Yhdistettä (VI) hydrolysoidaan käyttäen happoa (esim. väkevää rikkihappoa, savuavaa rikkihappoa, polyfosforihappoa tai niiden seosta) ja näin saadaan 15 yhdiste (VII). Tämä reaktio suoritetaan käyttäen ylimäärää (esim. 1-30 -kertaista ylimäärää painon mukaan, ja edullisemmin 5-10 -kertaista ylimäärää painon mukaan liuottimena olevaa happoa) yleensä 0-60 °C:ssa. Tämä hydrolyysireaktio voidaan suorittaa myös siten, että 1 -20 5 % kalium- tai natriumhydroksidia on 20 - 30 -kertaisena (edullisesti 5-10 -kertaisena) ylimääränä painon mukaan alkoholin (esim. metanolin, etanolin, propanolin, butano-lin jne) vesiliuoksessa yleensä lämpötilassa, joka on huo-neen lämpötilasta 60 °C:seen. Sitten yhdiste (VII) saate-25 taan reagoimaan amiinin kanssa samassa liuottimessa kuin mitä on käytetty menetelmässä C, ja näin saadaan yhdiste (Ib). Reaktio suoritetaan tavallisesti 0-60 °C:ssa ja edullisemmin lämpötilassa, joka on 0 °C:sta huoneenlämpö-tilaan.

30 On myös muita menetelmiä ja eräässä niistä lähde tään yhdisteestä, jolla on yleinen kaava (VIII), ja tuote voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.

10 87076 X R3- O O C COOR3 X R 3-00C C00R3

Vt Y __ Vj Y_ 5 / I I / \

Rs R2 H (VII) Rs R2 R1 (IX) X\ U /C00R3 F. 7 0 COOR3 " .^xic, Xxxs RS R2 R1 (la) 'X (X) 15 Kaavoissa R1, R2, R3, R4, R5 ja X ovat samoja kuin vastaavat symbolit menetelmässä A.

Siten yhdiste (VIII) ja dihalogenidi saatetaan reagoimaan hapon poistavan aineen läsnäollessa (esim. kalium-karbonaatin), inertissä liuottimessa (esim. N,N-dimetyyli-20 formamidissa). Sitten yhdisteelle (IX) suoritetaan renkaan sulkeminen yhdisteen (Ia) valmistamiseksi. Tämä renkaan-sulkemisreaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, kuten esimerkiksi kuumennusmenetelmällä ja mene-**: telmällä, jossa käytetään hapanta ainetta, kuten fosfori- 25 oksikloridia, fosforipentakloridia, fosforitrikloridia, tionyylikloridia, savuavaa rikkihappoa, väkevää rikkihap-. . : poa, polyfosforihappoa, polyfosfaattia jne. Kun hapanta ainetta käytetään, sen määrä on yhdestä moolista suureen ylimäärään (edullisemmin 20 - 30 moolia) hapanta ainetta 30 yhtä moolia yhdistettä (IX) kohti, ja reaktio suoritetaan tavallisesti 0 - 100 °C:ssa (edullisemmin 0-60 °C:ssa). On myös mahdollista muodostaa tiatsetidiinirengas lähtien 3,4-difluoriyhdisteestä ja sitten kondensoida amiini sa-. maila tavalla kuin menetelmässä C ja näin saadaan yhdiste 35 (Ia)· Kun R2 on vety, yhdiste (X) valmistetaan sivutuot- 11 87076 teenä, ja sen jälkeen, kun se on poistettu reaktioseok-sesta, jäännös saatetaan reagoimaan amiinin kanssa. Erotus voidaan myös suorittaa amiinin kanssa suoritettavan kon-densaation jälkeen.

5 Käytettäessä diamiinia, kuten piperatsiinia, rea- genssina edellä mainituissa valmistusmenetelmissä, yksi amiiniryhmistä suojataan tunnetulla menetelmällä. Amiini saatetaan reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa ja suojaryhmät irrotetaan, jolloin saadaan haluttu yhdiste (N-substituoi-10 maton yhdiste). On myös mahdollista liittää substituentti (substituentit) typpiatomiin N-substituoimattomaan yhdisteeseen sinänsä tunnetulla menetelmällä N-substituoidun diaminoyhdisteen valmistamiseksi.

8-substituoitu johdannainen voidaan valmistaa myös 15 liittämällä haluttu substituentti (substituentit) yhdis teeseen, joka on saatu edellä (ja jossa R2 on vety) sinänsä tunnetulla menetelmällä.

Kun edellä olevilla menetelmillä valmistettu yhdiste on esteri (se on, kun R3 on alkyyli), se hydrolysoidaan 20 haluttaessa, jolloin saadaan karboksyylihappo (se on, kun R3 on vety). Tämä hydrolyysireaktio suoritetaan käyttäen suurta ylimäärää happoa (esim. rikkihappoa, savuavaa rikkihappoa, kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, bromivety-·! happo/etikkahappoa, kloorisulfonihappoa, polyfosforihap- 25 poa jne) ja edullisemmin 10 - 20 -kertaista ylimäärää hap- .··. poa liuottimena lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta 110 °C:seen. Vaihtoehtoisesti hydrolyysi voidaan myös suorittaa sekoittamalla 20 - 30 -kertaista ylimäärää (edullisesti 5-10 -kertainen ylimäärä) kaliumhydroksidia tai 30 natriumhydroksidia lämpötilassa, joka on huoneenlämpöti lasta 60 °C:seen, 1 - 5 % alkoholin (esim. metanolin, etanolin, propanolin ja butanolin; näistä tert-butanolin on edullinen) vesiliuoksessa.

... Toisena tapana on se, että esteriä kuumennetaan - 35 sekoittaen 60 - 150 °C:ssa, edullisesti 100 - 110 °C:ssa, 12 87076 10 - 100-kertaisessa alkoholiylimäärässä, jolloin alkoholi vastaa haluttua esteriä, väkevän rikkihapon läsnäollessa, jota on katalyyttinen määrä, ja tämän jälkeen saadaan haluttua esteriä.

5 Kun kysymyksessä on karboksyylihappo (R3 on vety), se esteröidään haluttaessa, jolloin saadaan esteri (se on, R3 on alkyyli). Tässä esteröinnissä esteröintimenetelmäs-sä, joka on sinänsä tunnettu, käytetään esimerkiksi tio-nyylikloridia ja alkoholia; alkoholia ja kondensoivaa ai-10 netta (esim. disyklokarbodi-imidiä) tai alkyylihalogenidia ja alkoholaattia. Kun kysymyksessä on karboksyylihappo, sitä voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa (esim. natrium- tai kaliumsuolojen) sinänsä tunnetun menetelmän avulla.

15 Jotkin lähtöaineista (II) ja (VIII) ovat uusia ja tällaisia uusia yhdisteitä valmistetaan tunnetulla menetelmällä (esim. JP-patenttihakemuksessa 57/136588 esitetyllä menetelmällä) tai jäljempänä annettujen viite-esimerkkien mukaisella menetelmällä.

20 Uusia lähtöaineyhdisteitä (VI) annetaan myöhemmin viite-esimerkeissä ja ne valmistetaan samalla tai samanlaisella tavalla kuin edellä menetelmissä A tai B. Amiini on tunnettu aine tai se voidaan valmistaa samanlaisella tavalla tunnetuilla menetelmillä.

25 Haluttu, sellaisenaan valmistettu yhdiste (I) voi- daan erottaa ja puhdistaa monilla sinänsä tunnetuilla ta-" voilla, kuten esimerkiksi väkevöimällä, nestemäisten omi- naisuuksien muuttamisella, siirtämällä toiseen liuotti-meen, uuttamalla liuottimena, kiteyttämällä, uudelleenki-30 teyttämällä, jakotislaamalla, kromatografialla ja vastaavilla menetelmillä.

Kun esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääkkeinä, ne annetaan eläimille, ihminen mukaan lukien, sellaisenaan tai farmaseuttisena koostumuksena, 35 joka sisältää 0,1 - 99,5 %, edullisemmin 0,5 - 90 %, esil- 13 87076 lä olevan keksinnön mukaista yhdistettä myrkyttömässä ja inertissä farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.

Kantaja-aineet ovat farmaseuttisissa valmisteissa 5 yhtenä tai useampina kiinteinä, puolikiinteinä tai nestemäisinä laimentimina, täyteaineina tai muina lisäaineina. On toivottavaa, että farmaseuttiset koostumukset annetaan yksikköannosmuodossa. Esillä olevan keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus voidaan antaa suun kautta, kudok-10 seen, paikallisesti (ihon kautta) tai peräsuolen kautta. On tarpeetonta mainita, että antaminen tapahtuu kullekin antamismenetelmälle sopivassa muodossa. Suun kautta tapahtuva antaminen on erityisesti edullinen.

On toivottavaa, että lääkittäessä infektiosairauk-15 siä, annos määritetään potilaiden tilan (esim. ikä, ruumiin paino, jne), antamistavan, sairauden tyypin ja asteen ja vastaavien tekijöiden mukaan. Tavallisesti annos on 50 - 1000 mg/päivä/ihminen (edullisemmin 100 - 300 mg/päi-vä/ihminen) laskettuna esillä olevan keksinnön mukaisena 20 aktiivisena aineosana. Joissakin tapauksissa tulee kysymykseen pienempi annos, joissakin toisissa tapauksissa saatetaan tarvita suurempi annos. On toivottavaa, että annos annetaan kahdesti tai kolmesti päivässä.

Koe-esimerkki 25 Jäljempänä esitetään tuloksia bakteerienvastaisista kokeista, jotka on suoritettu esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä edustavilla esimerkkiyh-disteillä tutkittaessa yhdisteiden käyttökelpoisuutta.

1. Minimi-estopitoisuuden (MIC) mittaaminen.

30 Koemenetelmä: MIC mitattiin agarlevy-laimennusmene- telmällä Japanin kemoterapeuttisen yhdistyksen standardi-menetelmän mukaisesti (vrt. Nippon Kagaku Ryoho Gakkaishi 29(1) (1981) 76 - 79). Siten organismit, joita oli viljelty 37 °C:ssa 18 tunnin ajan käyttäen herkkyyskäymis-35 lientä (Nissei), laimennettiin 106 CFU/ml:ksi käyttäen sa- 14 87076 maa lientä. Tämä istutettiin käyttäen mikroistuttajaa, lääkeainetta sisältävään herkkyyskoe-agariin (Nissei), viljeltiin 37 °C:ssa 18 tuntia ja MIC mitattiin. Kontrollina käytettiin enoksasiinia ja ofloksasiinia kokeessa 1 5 ja vastaavasti kokeessa 2. Tulos esitetään taulukossa 1. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä ilmeni hyvin voimakasta bakteerinvastaista vaikutusta sekä gram-positiivisia että -negatiivisia bakteereja vastaan, Pseudomonas aeruginosa mukaan lukien.

15 87076

Taulukko 1 (Koe 1).

Käytetyt kannat Enoksasiini (1) (2) Φ S. aureus 209- P JC 0,78 0,05 0,1 © S. aureus Smith 0,78 0,05 0,05 © M. luteus ATCC 9341 25 12,5 1,56 © B. subtilis ATCC 6633 0,2 0,025 0,025 © E. coli NIH J JC - 2 0, 2 0,0125 0, 025 © E. coli KC-14 0,1 ^0,0063 ^0,0063 © K. pneumoniae K - 1966 0, 2 0, 025 0,025 © E. cloacae No.l 0;1 0,025 0,025 © S. marcescens IFO 3736 0,39 0,05 0,05 © P. vulgaris HX-19 0,05 ^0,0063 0,0125 S. flexneri 0,1 ^0, 0063 0, 0125 © P. aeruginosa E-2 0,78 0,39 0,39 © A. calcoaceticus 54 1,56 0,39 0,2 i6 ..:.

87076 .:.

co co

/—k cD CD

LO CO CD CD LO CD CD CO CD

OOCDOOCDCOOCOCO LO*—< ·—» r—« CO · t—H ·-*·*» ^ V ^ V V. V.

OOOOOOOO^-HOOCOO * * v.✓ ’ * *

VI VI

Λ LO f‘ ·,

en LO 05 CO LO CD CO

^ OO CO CO *—< O *—< CO OO CD O ΙΟ Γ~- CDOCDCDCDCDCDOO>CDCD^CD w LO . .

oo CO CO *

#*—» LO CD LO LO CD CO

CO LO LO LO CD CO CO CD O CD „ . * _CDOCOCDCDOG»CD*—«CDCDi-Ht“- CD _ ' *

CD CD CD CD O CD CD O CD CD O CD CD

VII VII VII

LO

LO LO LO CV)

UD LO Cv) O) LO CV} —1 CO CO

<CV)LOCV)0000.—<C30LO^

OOr—' O O O O O o" O O T—< CO

P w

P

M —~— -----'--

.μ CO CO CO

(Q ‘—. LO CO CD

-n LO cd cd cd ίο en oo o oo ^OOLOOCOCDr-iCOC— CD·—<r— CV)

<00.—'OCDOOCDOCDCDOO

M "" VII VII VII

o_____________L_ λ:

^ CO LO LO

P ^-n LO LO CD LO LO CO CO

i—| LO CJD CO CO CD CO OO LO r—< < CD CD

3 u->*—«CDLOCDCDCDOCDCDOCDCO*--4 (¾ *V ·— *—‘ «N. «*.»-.*. ·—

f-l OCD^CDOOOCDOOOOO

VII

LO

LO LO CO LO

LO LO CD CO LO CO LO *—< CO CO

^OCDLOOOCDCDi—< CO O CD Γ-

CD CD ·—< CD CD CD CD CD O CD CD CD CD

CO co co

LO LO CD LO LO CD UO

CO O CD CO CO CD CD CO OO CD

^OCDLOCD-—tCDOCOCOCDCDr-CO

OOCOOCDCDOCDCDCDCDOCD

VII ~ VII VII

-p | ΘΘΘΘΘΘΘ®©©©©© * 17 87076

Taulukko 1 (Koe 2).

Kyetyt Ofloksasiini (n) (12) (n) (14) ® S. aureus 0,78 0,2 0 j 2 0,1 0,1

209-P JC

® S. epidermidis 1,56 1^56 0,39 3,13 0,39

CD

H. luteus 3,13 3f13 1,56 lf56 0,2 ATCC 9341 0 B. subtilis 0,2 0(05 0.05 0.1 0 025 ATCC 6633 © E. coli 0,05 0,025 0,025 0.0125 0,05 NIHJ JC-2 0 K. pneumoniae 0,1 0.025 0,0125 0,0125 0,025 K-1966 ® S. Marcescens 0,39 0,05 0,39 0,05 0,2 IFO 3736 ©

Proteus mirabilis 0,1 0,05 0,2 0,025 0,0125 181 : ·’ S. flexneri 0,1 0,025 0;025 0,0125 0,0125 (To) P. aeruginosa 1,56 0,2 0,39 0,2 0,39 E-2 18 87076

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet edellä olevassa taulukossa ovat seuraavat: (I) : 6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H- (1.3) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; 5 (2): 6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4- okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; (3) : 6-fluori-7-morfolino-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)-kinoliini-3-karboksyylihappo; (4) : 7-(4-allyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4- 10 okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; ( 5): 6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo-sulfaatti; (6) : 6-fluori-l-metyyli-7-tiomorfolino-4-okso-4H-(1,3)- 15 tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihapposulfaatti; (7) : 6-kloori-l-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-4H- (1.3) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; (8) : 6-fluori-l-metyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-4- okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo- 20 etaanisulfonaatti; (9) : 8-amino-6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperat sinyyli )-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-kar-boksyylihappo ja (10) : 7-[4-(4-aminobentsyyli)-1-piperatsinyyli]-6-fluori- 25 l-metyyli-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-kar- V * boksyylihappo; (II) : 6-fluori-4-okso-l-fenetyyli-7-(1-piperatsinyyli)- 4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; (12) : 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-4-okso-7-(1-piperatsi- 30 nyyli)-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihap- po; (13) : 6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-(l-piperatsinyyli)-4H- (1.3) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; ja (14) : 6-fluori-8-metoksi-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-pipe- 35 ratsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3- 19 87076 karboksyylihappo.

Istutettujen bakteerien määrät olivat kaikissa tapauksissa 106 ja MIC:n yksikkö oli pg/ml.

2. Terapeuttinen vaikutus infektioon hiirissä 5 Koemenetelmä: bakteereja Escherichia coli KC-14 ja

Pseudomonas aeruginosa E-2 suspendoitiin 4-%:iseen musii-niin ja 0,25 ml suspensiota istutettiin ddY-kannan urospuolisten hiirten vatsakalvon onteloon (hiirten ruumiinpaino noin 20 g; 4 viikon ikäisiä; 10 hiirtä ryhmää koh-10 den). Istutettujen bakteerien lukumäärät olivat 5,1 x 104 CFU/hiiri ja 7,5 x 104 CFU/hiiri E. colille ja vastaavasti P.aerunginosalle. Lääkeaine annettiin suun kautta joka toinen tunti bakteeri-infektion jälkeen, ja viikon kuluttua henkiin jääneiden määrästä laskettiin ED50-arvot Beh-15 rens-Karberin menetelmällä. Kontrolleina käytettiin oflok-sasiinia ja enoksasiinia. Tulokset on annettu taulukossa 2.

Taulukko 2 20

Yhdiste ED50 (mg/kg) (1) (2)

Ofloksasiini 0,8 16,0

Enoksasiini 1,8 13,1 25 (1) 0,5 4,2 (2) 0,5 4,0 (3) 0,6 5,0 (4) 0,5 4,4 (5) 0,4 4,5 30 (6) 0,6 5,0 (7) 0,5 4,0 ED50:n laskemiseen käytetyt bakteerit olivat E. coli KC-14 (l):lle ja P. aeruginosa E-2 (2):lle. Käytetyt kek-. . 35 sinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet olivat seuraavat: (1): 6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo: ' (2): etyyli-6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsi- 20 87076 nyyli )-4-okso-4H-(1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok-sylaatti; (3) : etyyli-7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori- l-metyyli-4-okso-4H-(1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-kar- 5 boksylaatti; (4) : etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-ok-so-l-fenyyli-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok-sylaatti; (5) : etyyli-7-(4-asetonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-10 metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok- sylaatti; (6) : 7-(4-asetonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-metyy- li-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyyli-happo; ja 15 (7): 6-fluori-1-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4- okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo-sulfaatti.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä oli voimakas terapeuttinen vaikutus hiirien 20 infektiosairauksiin. Erityisesti niiden vaikutus P.aerugi- nosaa vastaan oli voimakkaampi kuin enoksasiinin, jonka on sanottu olevan erittäin tehokas tätä bakteeria vastaan.

3. Akuutti myrkyllisyys:

Annetut tulokset saatiin annettaessa ddY-kannan 25 urospuolisille hiirille (7 viikon ikäisiä; ruumiinpaino noin 35 g; 3 hiirtä ryhmää kohden) lääkeainetta kahden viikon ajan. Kaikkien esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden myrkyllisyys oli alhainen. Esi-merkiksi seuraavien yhdisteiden LD50-arvot eivät olleet 30 alhaisempia kuin 3 g/kg koko aikana: 6-fluori-l-metyyli- 4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kino-liini-3-karboksyylihappo; etyyli-7-(3,4-dimetyyli-l-pipe-ratsinyyli )-6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto-(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti;etyyli-7-(4-asetonyyli- ' 35 1-piperatsinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiat- 21 8 7 0/6 seto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaattija 6-fluori-l-metyy- 11-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(okso-4H-(1,3)tiatse-to(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen 5 yhdisteiden yllättävien ja arvokkaiden ominaisuuksien osoittamiseksi suoritettiin vielä vertailukokeita, joissa määritettiin kolmen kaavan I mukaisen yhdisteen ja kolmen näille rakenteeltaan läheisimmän EP-patenttijulkaisusta 58392 tunnetun yhdisteen antibakteriaalinen aktiivisuus. 10 Kokeet suoritettiin edellä koe-esimerkissä on kuvattu mut ta käyttäen viljelyväliaineena modifioitua Miiller-Hinton-agaria (valmistaja Nissui) ja jokaisessa kokeessa siirros-tettiin 5 μΐ bakteeriliuosta, jonka pitoisuus oli 106 CFU/- ml. Koetulokset on esitetty taulukossa 3, jossa yhdiste 1 15 on 6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4- okso-4H- [1,3] -tiatseto[3,2-a] kinoliini-3-karboksyylihappo, yhdiste 2 on 6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H- [1,3] - tiatseto [ 3,2-a ] kinol iini -3 -karboksyylihappo, yhdiste 3 on 6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-20 okso-l-fenyyli-4H- [1,3] -tiatseto[3,2-a] kinoliini-3-karbok- syylihappo ja yhdisteet 4, 5 ja 6 ovat EP-patenttijulkaisusta 58392 tunnetut 7-fluori-l-metyyli-8-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-5-okso-l, 2-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]kino-liini-4-karboksyylihappo,7-fluori-8-(4-metyyli-l-piperat-25 sinyyli )-5-okso-l, 2-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]kinoliini- 4-karboksyylihappo ja 7-fluori8-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-5-okso-l-fenyyli-5H-tiatsolo [3, 2-a]kinoliini-4-karbok-syylihappo.

22 87076

Taulukko 3 Käytetty MIC-arvo (μΐ/ml) kanta Yhdiste 1 2 3456 5 S. aureus FDA209P 0,05 0,05 0,2 0,1 0,78 25 E. coli NIHJ <0,00625 0,0125 0,2 0,1 0,39 100 10 S. marcescens IFO 3736 0,05 0,05 3,13 0,78 0,39 >100 P. vulgaris HX-19 <0,00625 <0,00625 0,1 0,025 0,1 >100 P. aeruginosa 15 E-2 0,2 0,2 0,78 1,56 3,13 >100 A. calcoaceticus 54 0,025 0,2 0,2 0,2 0,39 >100 20 Kuten taulukosta näkyy, esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden Mic-arvot ovat yleensä merkittävästi pienempiä kuin viitejulkaisun mukaisten yhdisteiden MIC-arvot, mikä osoittaa niiden selvästi parempaa bakteerienvastaista vaikutusta tunnettuihin 25 yhdisteisiin verrattuna.

Edellä esitettyjen seikkojen perusteella on aivan ilmeistä, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita paljon pienempinä annoksina kuin tunnetut bakteerinvastaiset aineet, eivätkä ne 30 vaikuta ainoastaan P.aeruginosaan vaan myös sekä gram-po-sitiivisiin että -negatiivisiin bakteereihin ja niillä on laaja-alueinen bakteerinvastainen spektri.

Monet tunnetuista farmaseuttisista bakteerinvas-taisista aineista ovat vapaan karboksyylihapon tyyppisiä, 35 ja yleensä niiden biologinen saatavuus ei ole tyydyttävä.

: Siten usein havaitaan, ettei niiden terapeuttinen vaiku tus infektiosairauksiin ole niin hyvä kuin niiden baktee-' rinvastaiselta vaikutukselta in vitro odotetaan.

.··.·. Sekä karboksyylihappotyyppiset että esterityyppi- 40 set esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttivat terapeuttisesti infektiosairauksiin in 23 8 7 0 7 6 vivo -kokeessa. Esteriyhdisteet absorboituivat erityisen hyvin, kun lääkeainetta oli annettu suun kautta, arvot veressä pysyivät korkealla pitkän aikaa ja niiden terapeuttinen vaikutus oli riittävä.

5 Lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis tettujen yhdisteiden myrkyllisyys on vähäistä. Siten esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan turvallisesti käyttää nisäkkäille, ihminen mukaan lukien, terapeuttisena aineena sekä koko elimistöön vai-10 kuttaviin sairauksiin että paikallisiin sairauksiin, kuten esimerkiksi virtsateiden infektiosairauksiin ja sappitiehyiden sairauksiin.

Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen esillä olevaa keksintöä.

15 Viite-esimerkki 1 (lähtöaineen valmistus)

Etyyli-6,7-difluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiat-seto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti.

(1) 3,4-difluorianiliinia (600 g) ja 1 410 g tri-etyyliamiinia sekoitettiin ja jäillä jäähdyttäen ja se-20 koittaen lisättiin tipoittain 2,5 tunnin aikana 389 g hii-lidisulfidia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä kahden tunnin ajan, minkä jälkeen ilmaantui vähitellen kiteitä. Seosta lämmitettiin hiljalleen huoneen lämpötilaan, sekoitettiin kahden tunnin ajan ja pidettiin 25 jääkaapissa kaksi yötä. Kloroformia (2 litraa) lisättiin reaktioseokseen, jossa kiteet kiinteytyivät, seosta sekoitettiin sen suspendoimiseksi ja etyyliklooriformiaattia lisättiin tipoittain 10 °C:ssa (sisälämpötila) kahden tunnin aikana. Seosta sekoitettiin vielä 3,5 tuntia huoneen 30 lämpötilassa. Reagoimisen jälkeen reaktioliuos kaadettiin jääveteen, seos tehtiin heikosti happamaksi väkevällä suolahapolla ja kloroformikerros otettiin talteen. Tämä pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä (n-heksaani/silikageeli), 35 jolloin saatiin 558,6 g 3,4-difluorifenyyli-isotiosyanaat-tia värittömänä öljynä.

24 87076 (2) Etyylimalonaattia (200,3 g) lisättiin tipoit-tain sekoitettuun seokseen, jossa oli 2 850 ml dioksaania ja hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia (70,2 g), kolmen tunnin aikana. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, lisät- 5 tiin tipoittain huoneen lämpötilassa sekoittaen 186,2 g kohdassa (1) saatua öljyä ja seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan. Metoksimetyylikloridia (100,2 g) tiputettiin hiljalleen sekaan jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen, sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia, seos kaa-10 dettiin jääveteen, uutettiin etyyliasetaatilla ja uutos pestiin vedellä ja kuivattiin. Syntynyt jäännös puhdistettiin silikageelikolonnikromatografiällä (n-heksaani/etyy-liasetaattia, 2:1, käytettiin eluoivana liuoksena), ja näin saatiin 383,8 g öljymäistä l-(3,4-difluorifenyyliami-15 no )-1-(metoksimetyylitio)-metyleenimalonaattia.

(3) Öljyinen aine (85,5 g), joka oli saatu edellä kohdassa (2), liuotettiin 250 g:aan difenyylieetteriä ja liuosta kuumennettiin sekoittaen 240 °C:ssa 5-10 minuuttia. Liuos jäähdytettiin 80 °C:seen, kaadettiin litraan n- 20 heksaania ja annettiin seistä yön yli viileässä paikassa. Kiteet, jotka erottuivat, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin n-heksaanilla, jolloin saatiin 195 g etyyli-6,7-difluori-4-hydroksi-2-metoksimetyylitiokinoliini-3-karboksylaattia, haaleankeltaisina kiteinä, sp. 126 - 129 "·* 25 °C.

(4) Väkevää suolahappoa (600 ml) tiputettiin sus-pensioon, jossa oli 195 g kohdassa (3) saatuja kiteitä . · litrassa etanolia, huoneen lämpötilassa ja sekoittaen. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin kaksi 30 tuntia, lisättiin jäävettä, erottuvat kiteet otettiin tal teen suodattamalla, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 166,6 g etyyli-6,7-difluori-4-hydroksi-2-merkaptokinoliini-3-karboksylaattia keltaisina kiteinä, sp. 201 - 203 °C (hajoaa).

; ; 35 (5) Etylideenibromidia (110,0 g), 77,4 g kalium- karbonaattia, 4,6 g kaliumjodidia ja 540 ml N,N-dimetyyli- 25 8 7 0 7 6 formamidia vietiin kolviin ja kuumennettiin sekoittaen 105 - 110 °C:ssa. Liuos, jossa oli 80 g kohdassa (4) saatuja kiteitä 1 400 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain edellä mainittuun liuokseen. Kun lisäys 5 oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2,5 tuntia. Kun reagoiminen oli päättynyt, seos väkevöitiin tyhjössä. Väkevöity liuos kaadettiin jääve-teen ja erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, minkä jälkeen ne pestiin vedellä ja kuivattiin ilmalla, 10 jolloin saatiin 61,4 g etyyli-6,7-difluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaattia käsittelemättöminä kiteinä. Tämä uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli suhteessa 10:1 kloroformia ja metano-lia, ja näin saatiin 41,2 g värittöminä kiteitä. Sulamis-15 piste: 200 - 202 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14HuF2N03S Laskettu (%): C 54,02, H 3,56, N 4,50 Saatu (%): C 54,54, H 3,42, N 4,29

Viite-esimerkki 2 (lähtöaineen valmistus) 20 (1) 2-fluori-6-metoksianiliinia (7,80 g) ja 17,23 g di-(2-bromimetyyli)amiinihydrobromidia liuotettiin 5 ml:aan vettä ja noin 110 °C:ssa hauteessa kuumentaen lisättiin 10 ml 30-%:ista kaliumhydroksidiliuosta (noin 3,5 ml kerrallaan kerran tunnissa). Kuumennusta jatkettiin 25 edelleen (7 tuntia kokonaisuudessaan). Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella suolan muodostamiseksi ja liuos uutettiin kloroformilla kahdesti. Uute pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä, 30 liuotin haihdutettiin pois ja jäännös puhdistettiin kolon-nikromatografiällä, jolloin saatiin 8,95 g öljyistä l-(2-fluori-6-metoksifenyyli)piperatsiinia 34,94 g:n eli 94 %:n saantona.

(2) Yhdiste (34,89 g), joka oli saatu samalla ta-35 valla kuin edellä kohdassa (1), liuotettiin 50 g:aan muu-‘ - rahaishappoa ja 135 g:aan 37 % formaliinia ja liuosta kuu- 26 87076 mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 75 minuutin ajan hauteen lämpötilan ollessa 110 °C. Reaktioliuos väkevöi-tiin tyhjössä ja liuotettiin laimeaan suolahappoon. Liukenemattomat osat poistettiin, jäännös pestiin etyyliase-5 taatilla, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesi-liuoksella, suolattiin ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin eetteriin, lisättiin suo-lahappo/etanolia ja hydrokloridi erotettiin siitä. Kiteet 10 pestiin eetterillä, kuivattiin, liuotettiin veteen, lisättiin natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 26,18 g öljymäistä l-(2-fluori-6-15 metoksifenyyli)-4-metyylipiperatsiinia, saanto 70 %.

(3) Yhdiste (27,56 g), joka oli saatu samalla tavalla kuin edellä kohdassa (2), ja 42,14 g hopeasulfaat-tia liuotettiin 600 ml:aan väkevää rikkihappoa, tähän lisättiin tipoittain noin 30 minuutin aikana ja jäillä jääh-20 dyttäen liuos, jossa oli 21,60 g bromia 1 200 ml:ssa väkevää rikkihappoa, ja sekoittamista jatkettiin vielä 90 minuutin ajan. Reaktioliuos kaadettiin jäihin, seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla jäissä jäähdyttäen ja uutettiin kloroformilla kahdesti.

25 Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois ja uute puhdistettiin kolonnikromatografiällä, jol-loin saatiin 14,12 g l-(3-bromi-2-fluori-6-metoksifenyy-li)-4-metyylipiperatsiinia. Saanto 38 %.

: 30 (4) Yhdiste (13,42 g), joka oli saatu samalla ta valla kuin edellä kohdassa (3), liuotettiin 500 ml:aan : väkevää rikkihappoa, ja liuos, jossa oli 4,70 g kalium- nitraattia 70 ml:ssa väkevää rikkihappoa, lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana jäillä jäähdyttäen (lämpötilan 35 ollessa 4 - 6 °C). Tätä sekoitettiin 30 minuuttia, sitten se kaadettiin jääveteen, seos tehtiin heikosti emäksiseksi 27 87076 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin ja puhdistus suoritettiin kolonnikromatografiällä, jolloin 5 saatiin 3,29 g l-(3-bromi-2-fluori-5-nitro-6-metoksifenyy- li)-4-metyylipiperatsiinia. Saanto 21 %.

(5) Yhdiste (2,778 g), joka oli saatu samalla tavalla kuin edellä kohdassa (4), liuotettiin 60 ml:aan väkevää suolahappoa ja liuos, jossa oli 7,38 g stanniklori- 10 didihydraattia 80 ml:ssa väkevää suolahappoa, lisättiin tipoittain ja jäillä jäähdyttäen. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, kaadettiin jäihin, tehtiin neutraaliksi laimealla natriumhyd-roksidilla ja uutettiin kloroformilla. Uute pestiin kyl-15 lästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin nat riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois tyhjössä. Näin saatiin 2,432 g 1-(5-amino-3-bromi-2-fluori-6-metok-sifenyyli)-4-metyylipiperatsiinia. Saanto 96 %.

(6) Yhdiste (2,33 g), joka oli saatu samalla ta-20 valla kuin edellä kohdassa (5), liuotettiin 150 ml:aan etanolia, sitten lisättiin 0,30 g natriumhydroksidia ja 200 mg 5 % palladium-hiiltä ja katalyyttinen pelkistys suoritettiin huoneen lämpötilassa ja normaalissa paineessa. Reaktioliuos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyh-25 jössä. Tämä uutettiin kloroformilla, uute pestiin kylläs- ; tetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin nat riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 1,68 g 1-(5-amino-2-fluori-6-metoksifenyyli)-4-metyylipiperatsiinia.

' 30 Esimerkki 1 (1) 6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboks-.:· yylihappo 50 gtaan jäähdytettyä ja sekoitettua savuavaa rik-35 kihappoa lisättiin vähän kerrallaan 4,73 g etyyli-6,7-di- .fluori-l-metyyli-4-okso~4H-( 1,3 )-tiatseto( 3,2-a )kinoliini- 28 87076 3-karboksylaattikiteitä, jotka oli valmistettu samalla tavalla kuin viite-esimerkin 1 kohdassa (5), ja jotka liukenivat happoon. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 60 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioliuos kaadettiin jäihin, erottuneet 5 maitomaiset kiteet sentrifugoitiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 4,02 g jauhemaisia 6,7-difluori-l-metyyli-4-okso-4H-( 1,3 )-tiatseto( 3,2-a )kinolii-ni-3-karboksyylihappokiteitä, sp. 269 - 272 °C, (hajoaa).

(2) Seosta, jossa oli 14,1 g edellä kohdassa (1) 10 saatuja kiteitä ja 300 ml N,N-di-metyyliformamidia, jäähdytettiin jäävedessä ja sekoittaen lisättiin tipoittain vähitellen 10,6 g N-metyylipiperatsiinia. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reagoiminen oli päättynyt, N,N-dimetyyliformamidi haihdu-15 tettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin asetonia ja erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja sen jälkeen ne pestiin asetonilla, kloroformilla ja eetterillä, jolloin saatiin 12,63 g halutun yhdisteen kiteitä, sp. 262 °C (hajoaa).

20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H18FN302S:

Laskettu (%): C 56,18, H 4,99, N 11,56 Saatu (%): C 56,17, H 5,18, N 11,48

Hydrokloridi sulaa 288 - 290 °C:ssa (hajoaa); sul-faatti sulaa 252 °C:ssa; metaanisulfonaatti sulaa 251 -• 25 253 °C:ssa (hajoaa); tolueenisulfonaatti sulaa 265 268 °C:ssa (hajoaa); 2-naftaleenisulfonaatti sulaa 207 -210 °C:ssa (hajoaa); 1-naftaleenisulfonaatti sulaa 223 -225 °C:ssa (hajoaa); etaanisulfonaatti sulaa 273 - 275 °C:ssa (hajoaa); d-10-kamferisulfonaatti sulaa 257 - 259 30 °C:ssa (hajoaa); bentseenisulfonaatti sulaa 246 - 248 °C:ssa (hajoaa); maleaatti sulaa 238 - 240 °C:ssa (hajoaa) ja trifosfaatti sulaa 201 - 203 °C (hajoaa).

Metanolia sisältävä liuos, jossa oli natriummety-laattia, valmistettiin 0,126 g:sta natriumia ja 30 ml:sta 35 vedetöntä metanolia, ja 2,0 g edellä saatua karboksyyli-happoa lisättiin siihen, minkä jälkeen sekoitettiin noin 29 87076 kaksi tuntia. Erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla sen jälkeen, kun metanoli oli haihdutettu. Kiteet pestiin metanolilla, asetonilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 g natriumsuolaa, sp. 306 -5 309 °C (hajoaa).

Esimerkki 2

Etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-kloori-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia laitettiin 2,35 g 10 metyleenijodidia ja 2,5 g kaliumkarbonaattia, ja liuos, jossa oli 3,0 g etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-kloori-4-hydroksi-2-merkaptokinoliini-3-karboksylaattia30 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidissa, lisättiin tipoittain vähitellen ja sekoittaen. Tämän jälkeen seosta sekoitet-15 tiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, väkevöitiin tyhjös sä, jäännökseen lisättiin vettä ja liukenemattomat kiteet otettiin talteen suodattamalla. Ne pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin liuottimena, jossa oli seoksena etanolia ja kloroformia, ja näin saatiin 2,49 g 20 värittömiä jauhemaisia kiteitä, sp. 266 - 268 °C (hajoaa). Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H20C1N304S. 1/2H20:

Laskettu (%): C 52,96, H 4,91, N 9,75 Saatu (%): C 53,16, H 4,69, N 9,69

Esimerkki 3 25 6-kloori-l-metyyli-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-4H- (1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo

Seosta, jossa oli 610 mg etyyli-7-( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli )-6-kloori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3 )tiat-seto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaattia, 12 ml 5 % suola-30 happoa ja 3 ml etanolia, kuumennettiin sekoittaen öljy-hauteella, jonka lämpötila oli 100 - 110 °C, kaksi tuntia. Kun seos oli jäähdytetty noin 50 °C:een, se tehtiin neutraaliksi 5-%:isella ammoniakkivedellä. Erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivat-35 tiin ja uudelleenkiteytettiin N,N-dimetyyliformamidilla, 30 87076 jolloin saatiin haaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste ei ollut alhaisempi kuin 300 °C (hajoaa).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C16H16C1N303S. 1,5H20:

Laskettu (%): C 48,92, H 4,87, N 10,70 5 Saatu (%): C 49,27, H 4,46, N 10,66 NMR δ (DMS0-d6): 2,10 (d, 3H), 2,90 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 6,40 (q, 1H), 7,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-9,00 (br, 1H).

Esimerkki 4 10 Etyyli-6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsi- nyyli)-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti

Etyyli-6,7-difluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiat-seto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaattia (5,0 g) suspendoi-tiin 150 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja suspensiota 15 sekoitettiin piperatsiinin kanssa, jota oli 4,6 g, huoneen lämpötilassa 48 tunnin ajan. N,N-dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin jäävettä kiteiden talteenottamiseksi suodattamalla. Puhdistamalla kolonnikromatografiällä (silikageeli/kloroformi-metanoli, 20 1:1) saatiin 3,0 g haluttua yhdistettä, sp. 224 °C (ha joaa).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C18H20FN303S.3/4H20 Laskettu (%): C 55,30, H 5,54, N 10,74 Saatu (%): C 55,29, H 5,52, N 10,37 25 Esimerkki 5

Etyyli-7-(4-asetonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-kar-boksylaatti

Etyyli-6-fluori-l-metyyli-7-( 1-piperatsinyyli )-4-30 okso-4H-(1,3) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaattia (3,8 g) suspendoitiin 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, 1,66 g kaliumkarbonaattia lisättiin suspensioon, 1,65 g bromiasetonia lisättiin tipoittain jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 35 tuntia. Reaktioliuos kaadettiin jääveteen, erottuneet ki- 31 87076 teet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolilla, jolloin saatiin 3,7 g haluttua yhdistettä värittöminä jauhemaisina kiteinä, sp. 196 - 200 °C (hajoaa).

5 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C21H24FN304S:

Laskettu (%): C 58,18, H 5,58, N 9,69 Saatu (%): C 57,93, H 5,39, N 9,46

Esimerkki 6 7- ( 4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-4-okso-10 4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo (1) Etyyli-3-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-4-fluo-rifenyyliaminomerkaptometyleenimalonaatin natriumsuola.

5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania suspendoitiin 0,173 g natriumhydridiä, 0,57 g dietyylimalonaattia li- 15 sättiin tipoittoin jäähdyttäen ja sekoittaen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Tähän lisättiin liuos, jossa oli 1,0 g 3-(4-asetyyli-l-piperatsi-nyyli)-4-fluorifenyyli-isotiosyanaattia, joka oli 5,0 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin 20 huoneen lämpötilassa. Kun reagoiminen oli päättynyt, reak-tioliuos väkevöitiin tyhjössä ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1,93 g hygroskooppista jauhetta.

(2) Etyyli-3-[3-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-4-fluorifenyyli]-(1,3)-tiatseidin-2-ylideenimalonaatti.

- : · 25 Kohdassa (1) saatu jauhe (1,66 g) liuotettiin 10 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania. Liuos tiputettiin liuokseen, jossa oli 1,16 g metyleenijodidia ja 0,60 g kalium-karbonaattia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoittaen. Seosta sekoitettiin noin 60 °C:ssa kaksi tuntia. Reak-30 tioliuos laimennettiin jäävedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, minkä jälkeen se kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 810 mg värittömiä kiteitä, sp. 136 - 137 °C.

(3) 7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-4-35 okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihao- 32 87076 po ja etyyli-7-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti.

Edellä olevasta kohdasta (2) saadut kiteet (800 mg) sekoitettiin polyfosforihapon (PPA) kanssa, jota oli 30 g, 5 ja seosta kuumennettiin 120 °C:ssa tunnin ajan ja sekoittaen. Reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja ilmakuivattiin. Puhdistamalla kolonnikromatografiällä (si-likageeli, kloroformi-metanoii, 40:1 -> 4:1) saatiin 130 10 mg karboksyylihappoa (sp. 247 - 249 °C, hajoaa) ja 180 mg etyyliesteriä (sp. 278 - 280 °C, hajoaa).

(4) 7-(asetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo.

Edellä olevasta kohdasta (2) saatuja kiteitä liuo-15 tettiin savuavaan typpihappoon, jota oli 10 g, sekoittaen ja jäähdyttäen ja liuosta kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 5 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiotuote kaadettiin jäihin, erottuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20 520 mg värittömiä jauhemaisia kiteitä, sp. 247 - 249 °C

(hajoaa).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C17H16FN304S. 1/2H20:

Laskettu (%): C 52,84, H 4,43, N 10,87 Saatu (%): C 53,04, H 4,53, N 10,79 25 Esimerkki 7 6-fluori-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso~l-fenyyli-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyylihap-po

Kolme grammaa etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-pipe-30 ratsinyyli)-4-okso-l-fenyyli-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)-kino-liini-3-karboksylaattia suspendoitiin 30 ml:aan liuosta, ' : jossa oli seoksena 5 % kaliumhydroksidi/tert-butanoli-vet- tä (75:25), ja suspensiota kuumennettiin 50 °C:ssa 4 tuntia sekoittaen. Tähän lisättiin 30 - 40 ml vettä homogee-35 nisen liuoksen valmistamiseksi. Liuos tehtiin neutraaliksi 33 87076 etikkahapolla ja uutettiin kloroformilla, johon oli lisätty pieni määrä metanolia. Uute kuivattiin, väkevöitiin ja syntynyt jäännös uudelleen kiteytettiin etanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote. Saanto: 2,23 g. Sp. 216 - 5 217 °C (hajoaa).

Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 1 -7 kuvatulla tavalla: 6-fluori-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )ti-atseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. ei ollut 10 alhaisempi kuin 300 °C (haj.).

iKll (cm'1): 3400, 2800, 1700, 1625, 1600, 1485, 1375, 1300, 1250, 1230, 1110, 1010, 890, 805.

l-etyyli-6-fluori-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 15 233 - 234 °C (haj.).

6-fluori-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto-(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; hydrokloridi, sp. ei ollut alhaisempi kuin 300 °C (haj.).

IR^icm*1): 3500, 2700, 1690, 1620, 1500, 1390, 1270, 1115, 20 800.

6-fluori-7-morfolino-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kino-liini-3-karboksyylihappo, sp. 244 - 248 °C (haj.); difos-faatti sp. 182 - 190 °C (haj.).

6- fluori-7-tiomorfolino-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a )- 25 kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 220 - 242 °C (haj.).

7- (4-allyyli-1-piperatsinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4-okso- .·. 4H-(l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp.

216 - 218 °C (haj.).

7-( 4-etyyli-1-piperatsinyyli )-6-f luori-l-metyyli-4-okso-30 4H-(l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; hyd- rofluoridi, sp. 211 - 214 °C (haj.).

6-fluori-7-(4-isopropyyli-l-piperatsinyyli)-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 227 - 228 °C (haj.).

34 87076 6- fluori-7- [4-( 2-hydroksietyyli ) -1-piperatsinyyli] -1-me-tyyli-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyy-lihappo, sp. 230 - 232 °C (haj.).

7- (3-aminometyyli-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4- 5 okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 213 °C (haj.).

6-fluori-7-( 3-hydroksi-l-pyrrolidinyyli ) -l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 253 °C (haj.); sulfaatti, sp. 206 - 208 °C (haj.).

10 6-fluori-7- ( imidatsol-1 -yyli ) -1 -metyyli-4-okso-4H- (1,3)- tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 248 251 °C (haj.).

6- f luori-7 - ( 3-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli ) -1-me tyyli-4-okso-4H-( 1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyyli- 15 happo, sp. 268 - 270 °C (haj.).

7- ( 4-asetyyli-1 -piperatsinyy 1 i ) - 6 - f luori -1 -metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 263 - 265 °C (haj.).

6-fluori-l-metyyli-7-morfolino-4-okso-4H-( 1,3 ) -tiatseto-20 (3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 250 - 252 °C

(haj.); sulfaatti, sp. 192 - 198 °C (haj.).

6-fluori-l-metyyli-7-tiomorfolino-4-okso-4H-(1,3)-tiatse-to(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 258 - 260 °C (haj.); sulfaatti, sp. 229 - 231 ®C (haj.).

25 6-f luori-7-(4-metyyli-l-homopiperatsinyyli )-l-metyyli-4- okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, : - sp. 158 - 164 °C (haj.).

6- fluori-7-(3-hydroksipiperidino)-l-metyyli-4-okso-4H- (l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp.

V 30 255 - 257 °C (haj.).

7- [4-(4-aminobentsyyli )-1-piperatsinyyli] - 6-fluori-l-me-tyyli-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a] kinoliini-3-karboksyy-lihappo, sp. 209 - 211 °C (haj.).

6-fluori-7-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1-metyyli-4-okso-35 4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp.

282 - 284 °C (haj.).

35 87076 6-f luori-7-(4-hydroksipiperidino)-1-metyyli-4-okso-4H- (1.3) -tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyyllhappo, sp.

266 - 268 °C (haj.).

6-fluori-7-piperidino-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto-5 (3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 246 - 248 °C

(haj.).

6-fluori-1-metyyli-7-(1-pyrrolidinyyli ) -4-okso-4H- (1,3)-tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 275 277 °C (haj.).

10 6-fluori-7- [4-( 4-metoksifenyyli ) -1-piperatsinyyli] -1-me-tyyli-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyy-lihappo, sp. 258 - 260 °C (haj.).

6-fluori-7-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp.

15 267 - 269 °C (haj.).

6-f luori-7-(3-hydroksi-4-hydroksimetyyli-1-pyrrolidinyyli )-l-metyyli-4-okso-4H-( 1,3 ) tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 245 - 246 °C (haj.).

6- fluori-7-[3,4-di(2-hydroksietyyli)-1-pyrrolidinyyli]-l- 20 metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3, 2-a)kinoliini-3-karbok- syylihappo, sp. 220 - 221 °C (haj.).

7- (N, N-dihydroksietyyliamino )-6-f luori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 227 - 230 °C (haj.).

25 6-fluori-l-metyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-4-okso- 4H-(l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 222 - 230 °C (haj.). Etaanisulfonaatti, sp. 250 - 251 °C (haj.). d-10-kamferisulfonaatti, sp. 238 - 240 °C (haj.).

6- f luori-l-metyyli-7-(4-me tyyli-1-piperidino )-4-okso-4H- 30 (l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp.

249 - 251 °C (haj.).

7- (3-dimetyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihap-po; hydrokloridi, sp. 275 - 276 eC (haj.).

35 6-fluori-l-metyyli-7-(3-okso-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H- (1.3) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp.

36 87 076 254 - 256 °C (haj.),· sulfaatti, sp. 198 - 200 °C (haj.). 6-fluori-l-metyyli-7-(3-metyyliamino-l-pyrrolidinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo; hydrokloridi, sp. 213 - 216 °C (haj.).

5 6-fluori-l-metyyli-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli ) -8-nitro- 4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihap-po; nitraatti, sp. ei alle 300 °C (haj.).

I^max (cm'1): 3400, 1700, 1620, 1595, 1530, 1480, 1450, 1380, 1270, 1125, 1070, 970, 800.

10 6-fluori-l-metyyli-7- (4-metyyli-3-okso-l-piperatsinyyli)- 4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihap-po, sp. 254 - 255 °C (haj.).

8-amino-6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihap-15 po, sp 240 °C (haj.).

Etyyli-8-kloori-6-fluori-l-metyyli-7 -( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-kar-boksylaatti, sp. 196 - 197 °C.

Etyyli-6-fluori-1-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-20 8-nitro-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok- sylaatti, sp 185 - 188 °C (haj.).

Etyyli-6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, "·: sp. 223 - 225 °C.

25 Etyyli-8-bromi-6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piper- atsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-kar-boksylaatti, sp. 191 - 192 °C (haj.).

8-kloori-6-fluori-l-metyyli-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyy-30 lihappo, sp. 189 - 190 °C (haj.).

8-bromi-6-fluori-l-metyyli-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihap-po, sp. 198 - 200 °C (haj.).

Etyyli-8-amino-6-fluori-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperat-35 sinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok- sylaatti, sp. 200 - 205 °C (haj.).

37 87076

Etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-4-okso-4H- (1.3) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 260 -265 °C (haj.).

Etyyli-8-asetamido-6-fluori-l-metyyli-7-( 4-metyyli-l-pi-5 peratsinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 192 - 195 °C (haj.).

Etyyli-8-diasetyyliamino-6-fluori-1-metyyli-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinolii-ni-3-karboksylaatti, sp. 212 - 214 °C (haj.).

10 6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-4H-(1,3)- tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 215 218 °C (haj.); 1/2 sulfaatti, sp. 285 °C (haj.); hydro-kloridi, sp. 295 - 300 °C (haj.); metaanisulfonaatti, sp. 236 - 239 °C (haj.); p-tolueenisulfonaatti, sp. 196 -15 200 °C (haj.); maleaatti, sp. 225 - 227 °C (haj.).

Etyyli-7-dimetyyliamino-6-fluori-1-metyyli-4-okso-4H-(1,3 ) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp.

194 °C.

Etyyli-6-fluori-l-metyyli-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-20 4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 133 - 135 °C.

Etyyli-6-f luori-7-( 4-isopropyyli-l-piperatsinyyli ) -1-me-tyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksy-laatti, sp. 230 - 231 °C.

25 Etyyli-l-etyyli-6-fluori-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyyli )- 4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 211 - 212 °C.

Etyyli-6-fluori-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H- (1.3) tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. ei ol-30 lut alhaisempi kuin 300 °C (haj.).

IR^cm'1): 3400, 2950, 1705, 1625, 1595, 1500, 1370, 1320, 1250, 1155, 1050, 895, 850, 795.

Etyyli-7-( 3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-6-fluori-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp.

35 262 °C (haj. ).

38 87 076

Etyyli-6-f luori-l-metyyli-7-morf olino-4-okso-4H- (1,3 ) tiat-seto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 257 - 258 °C

(haj.).

Etyyli-7-(3,4-dimetyyli-1-piperatsinyyli )-6-fluori-l-me-5 tyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksy- laatti, sp. 204 - 206 °C.

Etyyli-6-fluori-7-(3-hydroksimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok-sylaatti, sp. 230 - 233 °C (haj.).

10 Etyyli-6-fluori-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-4H-(1,3)tiat-seto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. ei ollut alhaisempi kuin 300 °C (haj.).

IRb»x (cm'1): 3400, 3260, 1705, 1625, 1595, 1540, 1500, 1370, 1325, 1250, 1160, 1090, 1040, 795.

15 Etyyli-6-f luori-l-metyyli-7 - (4-metyyli-3-okso-l-piperat- sinyyli)-4-okso-4H-( 1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 195 - 198 °C.

Etyyli-6-f luori-7 - (4-metyyli-1-piperatsinyyli )-4-okso-l-fenyyli-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksylaatti, 20 sp. 208 - 209 °C.

Etyyli-6-fluori-4-okso-l-fenyyli-7-(1-piperatsinyyli)-4H- (l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 189 -191 °C (haj.).

• i Etyyli-6-fluori-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli )-4-okso-l- 25 fenyyli-4H- (1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-karboksylaat ti, sp. 153 °C.

Etyyli-7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-4-okso-l-fenyyli-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksylaat-ti, sp. 165 °C.

30 Isopropyyli-6-fluori-l-metyyli-l-okso-7-(1-piperatsinyy li )-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti,sp. 220 °C (haj.).

7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-6-fluori-l-metyyli-4-. okso-4H-( l,3)-tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, -- 35 sp. 198 - 201 °C (haj.). Formiaatti, sp. 220 °C (haj.).

39 87076

Metyyli-6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsinyyli )--4H-(l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 208 °C (haj.).

6-kloori-4-okso-7- (1-piperatsinyyli)-4H-(1,3)tiatseto-5 (3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 235 - 240 °C

(haj.).

6- kloori-7- (4-metyyli- 1-piperatsinyyli ) -4-okso-4H-( 1,3)-tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 220 230 °C (haj.).

10 6-kloori-l-metyyli-7-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-4-okso-

4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 257 - 259 °C (haj.). Hydrokloridi, sp. 250 - 255 °C

(haj.). Sulfaatti, sp. 225 - 230 °C (haj.).

Etyyli-7-( 4-asetonyyli-3-metyyli-l-piperatsinyyli )-6-f luo-15 ri-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3- karboksylaatti, sp. 190 - 192 °C.

Metyyli-7-(3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-me-tyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksy-laatti, sp. 199 - 204 °C (haj.).

20 Isopropyyli-7-( 3,4-dimetyyli-l-piperatsinyyli )-6-fluori- l-metyyli-4-okso-4H- (1,3) tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-kar-boksylaatti, sp. 194 - 197 °C (haj.).

Etyyli-7-( 4-asetonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1-fenyy-li-4-okso-4H- (1,3) tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksylaat-25 ti, sp. 190 - 191 °C (haj.).

7- ( 4-asetonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4- *...· okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 208 - 209 °C (haj.). Hydrokloridi, sp. 255 - 257 °C (haj.); metaanisulfonaatti, sp. 215 - 218 °C (haj.); ma-30 leaatti, sp. 156 - 158 °C (haj.); p-tolueenisulfonaatti, sp. 245 - 248 °C (haj.); natriumsuola, sp. >300 °C (haj.). .-. : Etyyli-7-(4-asetonyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-4-okso- 4H-(l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp.

248 - 250 °C (haj.).

35 «o 87076 6-fluori-1-metyyli-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 170 - 172 °C (haj.).

Etyyli-6-f luori-8-metoksi-l-metyyli-7 - ( 4-metyyli-1-pipe-5 ratsinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-kar-boksylaatti, sp. 213 °C (haj.).

Glyseroli-6-fluori-l-metyyli-7-(1-plperatsinyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp.

155 - 160 °C.

10 n-butyyli-6-fluori-l-metyyli-7-(1-piperatsinyyli)-4-okso- 4H-(1,3)-tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 212 - 213 °C (haj.).

Etyyli-6-fluori-l-metyyli-7-[4-(3-metyyli-2-oksobutyyli)-1-piperatsinyyli] -4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-15 3-karboksylaatti, sp. 183 °C.

Etyyli-1-(4-kloorifenyyli )-6-f luori-7-( 4-metyyli-l-pipe-ratsinyyli) -4-okso-4H-( 1,3)tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-kar-boksylaatti, sp. 142 - 143 °C.

3-hydroksipropyyli-6-fluori-l-metyyli-7- (1-piperatsinyy-20 li)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksy- laatti, sp. 208 - 209 °C (haj.).

Metoksietyyli-6-f luori-l-metyyli-7- (1-piperatsinyyli )-4-okso-4H-(1,3 )tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 198 - 201 °C (haj.).

25 Hydroksietyyli-6-fluori-l-metyyli-7-(1-piperatsinyyli)-4- okso-4H-(1,3 )tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 164 - 168 °C (haj.).

Etyyli-6-fluori-l-metyyli-4-okso-7- [4-( 2-okso-2-fenyyli-etyyli)-1-piperatsinyyli]-4H-( 1,3 )tiatseto-(3,2-a)kinolii-30 ni-3-karboksylaatti, sp. 203 - 205 °C (haj.).

Etyyli-7-[4-(3,3-dimetyyli-2-oksobutyyli)-1-piperatsinyyli] -6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H-( 1 , 3 )tiatseto(3, 2-a )kino-liini-3-karboksylaatti, sp. 180 - 182 °C (haj.). Etyyli-6-fluori-l-metyyli-4-okso-7-[4-(3-oksobutyyli)-l-35 piperatsinyyli]-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok- sylaatti, sp. 169 - 171 °C (haj.).

41 87076

Etyyli-6-f luori-l-metyyli-4-okso-7- ( 4-trifluoriasetyyli-1-piperatsinyyli)-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-kar-boksylaatti, sp. 241 - 242 °C (haj.).

Hydroksietyyli-7-( 4-etyyli-l-piperatsinyyli ) -6-fluori-1-5 raetyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok- sylaatti, sp. 159 - 162 °C (haj.).

Etyyli-7-( 4-etyyli-l-piperatsinyyli ) -6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 236 - 238 °C (haj.).

10 Etyyli-6-fluori-7-[4-(2-metoksietyyli)-1-piperatsinyyli]- l-metyyli-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-kar-boksylaatti, sp. 188 - 189 °C.

Etyyli-7-(4-karbetoksimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H- (1,3 ) t iät se to ( 3,2-a )kinoliini-3-kar-15 boksylaatti, sp. 205 - 207 °C (haj.).

Etyyli-6-f luori-7- ( 4-hydroksietyyli-l-piperatsinyyli ) -1-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok-sylaatti, sp. 215 -216 °C (haj.).

Etyyli-7-(4-syaanimetyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-1-20 metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok- sylaatti, sp. 252 - 253 °C (haj.).

Etyyli-6-fluori-l-metyyli-7- [4-(2-propynyyli )-1-piperatsinyyli] -4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok-sylaatti, sp. 209 - 210 °C (haj.).

.. 25 Etyyli-6-fluori-7-morfolino-4-okso-l-fenyyli-4H-( 1,3 )tiat- seto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp. 211 °C. Etyyli-6-fluori-7-[4-( 2-hydroksietoksietyyli )-1-piperat-sinyyli]-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-aJkinolii-ni-3-karboksylaatti, sp. 196 - 198 °C.

30 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)- 4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, sp.

298 - 304 °C (haj.). Etyyliesteri, sp. 192 °C (haj.). l-( 2,4-difluorifenyyli )-6-fluori-4-okso-7-( 1-piperatsinyyli )-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-2-karboksyylihappo, - 35 sp. > 300 °C (haj.). Etyyliesteri, sp. 180 °C (haj.).

42 8 7 O 7 6 1-(2, 5-difluorifenyyli )-6-fluori-4-okso-7-( 1-piperatsinyy-li )-4H-( 1,3 )tiatseto(3, 2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 280 - 284 °C (haj.)· 6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-l-fenyyli-5 4H-(l,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 216 - 217 °C (haj.); hydrokloridi, sp. 270 °C (haj.); me-taanisulfonaatti, sp. 205 - 210 °C (haj.); p-tolueenisul-fonaatti, sp. 160 - 166 °C; maleaatti, sp. 180 - 182 °C (haj.); natriumsuola, sp. 290 - 300 °C (haj.).

10 6-fluori-4-okso-l-fenyyli-7-(1-piperatsinyyli )-4H-( 1,3)- tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksyylihappo, sp. 210 230 °C (haj.); hydrokloridi, sp. 220 °C (haj.); p-toluee-nisulfonaatti, sp. 200 - 205 °C (haj.); maleaatti, sp. 210 °C (haj.).

15 Pivaloyylioksimetyyli-6-f luori-7- (4-metyyli-l-piperatsi- nyyli)-4-okso-l-fenyyli-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini- 3- karboksylaatti, sp. 169 - 172 °C.

Pivaloyylioksimetyyli-7-(4-asetonyyli-l-piperatsinyyli )-6-fluori-l-metyyli-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinolii-20 ni-3-karboksylaatti, sp. 132 - 135 °C.

6-fluori-8-metoksi-l-metyyli-7-(4-metyyli-l-piperatsinyy-li) -4-okso-4H- (1,3)tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyyli-happo, sp. 220 °C (haj.).

6-fluori-8-metoksi-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-okso-25 l-fenyyli-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyyli-happo, sp. 176 - 177 °C; etyyliesteri, sp. 96 - 98 °C (ha-- . j · ) ·

Etyyli-6-fluori-8-metoksi-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)- 4- okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karboksylaatti, 30 sp. 219 °C (haj.); l-( 2,4-difluorifenyyli )-6-fluori-7-( 4-metyyli-l-piperatsi-nyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-karbok-syylihappo, sp. 209 - 211 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

212 - 214 °C.

35 1 — (2,5-difluorifenyyli ) - 6-fluori-7 - (4-metyyli-l-piperat sinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3, 2-a )kinoliini-3-karbok- 43 87076 syylihappo, sp. 213 - 215 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

218 - 220 °C.

l-(2,6-difluorifenyyli )-6-fluori-7-( 4-metyyli-l-piperat-sinyyli )-4-okso-4H-( 1,3)tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok-5 syylihappo, sp. 229 - 232 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

144 - 147 °C (haj.).

l-( 3,4-dif luorifenyyli ) -6-f luori-7- ( 4-metyyli-l-piperat-sinyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok-syylihappo, sp. 277 - 280 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

10 170 - 173 °C.

6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-7-(4-metyyli-l-piperatsinyy-li )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyyli-happo, sp. 208 - 215 °C (haj.); etyyliesteri, sp. 121 -122 °C.

15 6-fluori-l-(3-fluorifenyyli)-7-( 4-metyyli-l-piperatsinyy- li ) -4-okso-4H- (1,3 ) tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyy-lihappo, sp. 222 - 225 °C (haj.); etyyliesteri, sp. 180 -183 °C.

6-fluori-1-(2-fluorifenyyli)-7-(4-metyyli-l-piperatsinyy-20 li )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karboksyy- lihappo, sp. 203 - 205 °C (haj.); etyyliesteri, sp. 198 -201 °C.

6-fluori-1-(4-metyylifenyyli)-7-(4-metyyli-1-piperatsi-nyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok-25 syylihappo, sp. 191 - 193 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

156 - 160 °C.

6-fluori-1-(2-metyylifenyyli)-7-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a)kinoliini-3-karbok-syylihappo, sp. 185 - 187 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

30 162 - 165 °C.

Etyyli-6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli )-1-(4-nit-rofenyyli)-4-okso-4H-(1,3)tiatseto(3,2-a)kinoliini-3-kar-.··. boksylaatti, sp. 228 - 231 °C (haj.).

6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1-(4-trifluorife-35 nyyli )-4-okso-4H-( 1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok- 44 87076 syylihappo, sp. 239 - 242 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

200 - 203 °C.

6-fluori-7-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1- (3-trifluori-fenyyli )-4-okso-4H- (1,3 )tiatseto( 3,2-a )kinoliini-3-karbok-5 syylihappo, sp. 223 - 226 °C (haj.); etyyliesteri, sp.

206 - 209 °C.

Claims (7)

1. 45 87076 Patenttivaatimus Menetelmä antibakteriaalisesti aktiivisten 6-halo-geeni-7-amino-4-okso-4H- [ 1,3] tiatseto[3,2-a]kinoliini-3-5 karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0 X A,!. COOR3
2. 10. I li II (I) -Ύ·γ· R1 15 jossa R1 on vety, C1.6-alkyyli tai mahdollisesti C1.4-alkyyli-, halogeeni-, trifluorimetyyli- tai nitrosubstituoitu fenyy-li; R2 on vety, C1.4-alkoksi, halogeeni, nitro tai mahdollisesti 20 C2.3-asyylisubstituoitu amino; R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin C^-alkyyli tai Cx.4-hydroksialkyyli tai yhdessä viereisen typ-piatomin kanssa muodostavat pyrrolidinoryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella 25 substituentilla ryhmästä C1.4-hydroksialkyyli, C1.4-aminoal-kyyli, hydroksi, amino, C1.4-alkyyliamino ja C1.4-dialkyyli-amino; piperidinoryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu 1 - 3 samalla tai erilaisella substituentilla ryhmästä C^.g-alkyyli ja hydroksi; piperatsinoryhmän, joka on mah-30 dollisesti substituoitu 1-3 samalla tai erilaisella substituentilla ryhmästä C^-alkyyli, C2.6-alkenyyli, C2_6-alkynyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkoksilla, C7.12-fenyylialkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aminolla, C1.4-hydroksialkyyli, hydroksietok-35 sietyyli, C2.6-alkoksialkyyli, C2_4-syaanialkyyli, C3.6- 46 87076 karbalkoksialkyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, C3_8-alkanoyylialkyyli, bentsoyylialkyyli, hydroksi ja okso; homopiperatsinoryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu C1.6-alkyylillä; morfolino- tai tiomorfolinoryhmän tai imid-5 atsolinoryhmän, joka on mahdollisesti substituoitu C1.6- alkyylillä; X on halogeeni, ja R3 on vety tai mahdollisesti hydroksi-, C1.4-alkoksi- tai C2_6-asyylioksisubstituoitu C^-alkyyli, 10 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava O C°°R6
3. 15. I (III) ASH R2 I H jossa R6 on sama kuin edellä määritelty R3 lukuunottamatta 20 R4 vetyä; A on fluori tai n'' ; ja X, R2, R4 ja R5 merkitse- XR5 vät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dihalogeeniyh-disteen kanssa, jolla on kaava 25 z r·' ' CH-R1 30 jossa Y ja Z ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät halogeenia ja R1 merkitsee samaa kuin edellä, ja kun kaavan III mukaisessa yhdisteessä A on fluori, amiini, jolla on kaava 35 r4 NH ^ ^ R5 47 8 7 0 7 6 jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan saadun yhdisteen kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava c COOR6 6 5 \^^COOR I (Villa) t y
4. 10 R jossa A, X, R1, R2 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, syk-lisoidaan kaavan 15 Ιγ^γ\«»«6 I M l| (IXa) R2 Νγ^ R1 20 mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja kun kaavan Villa mukaisessa yhdisteessä A on fluori, saatu yhdiste kondensoidaan amiinin kanssa, jolla on kaava 1 R4 :T: 'R5 jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, 30 minkä jälkeen haluttaessa suoritetaan menetelmällä a) tai b) saadulle kaavan I mukaiselle yhdisteelle yksi tai useampi seuraavista lisäreaktioista: i) jos ryhmä -NR4R5 on substituoimaton piperatsinoryh-mä, tämän 4-asemaan liitetään substituentti sinänsä tun- 35 netulla tavalla, ii) jos ryhmä -NR4R5 on 4-asemassa substituoitu piperat- 48 87076 sinoryhmä, tämän 4-aseman substituentti poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, iii) hydrolysoidaan saadun yhdisteen esteriryhmä -COOR6 hapon tai emäksen avulla kaavan I mukaisen yhdisteen saa-5 miseksi, jossa R3 on vety. 49 87076 Förfarande för framställning av antibakteriellt ak-tiva 6-halogen-7-amino-4-oxo-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]kino-5 lin-3-karboxylsyraderivat med formeln O x C00r3 10 r4\ X. JL (i> R" t Y R1 15. vilken R1 är väte, C1.6-alkyl eller eventuellt C^-alkyl-, halogen-, trifluormetyl- eller nitrosubstituerad fenyl; R2 är väte, C^-alkoxi, halogen, nitro eller eventuellt C2_3-acylsubstituerad amino;
5. 20 R* och R5 är lika eller olika och är bäda C^-alkyl eller Cx_4-hydroxialkyl eller bildar tillsammans med den bredvid-liggande kväveatomen en pyrrolidinogrupp, som eventuellt är substituerad med 1-3 lika eller olika substituenter av gruppen Cx_4-hydroxialkyl, C1.4-aminoalkyl, hydroxi, ami-"*: 25 no, C1.4-alkylamino och Cx_4-dialkylamino; en piperidino- grupp, som eventuellt är substituerad med 1-3 lika eller olika substituenter av gruppen C1.4-alkyl och hydroxi; en piperazinogrupp, som eventuellt är substituerad med 1-3 lika eller olika substituenter av gruppen Cx_6-alkyl, C2_6- 30 alkenyl, C2_6-alkynyl, eventuellt med Cx_4-alkoxi substituerad fenyl, eventuellt med amino substituerad C7_12-fenylal-kyl, C1.4-hydroxialkyl, hydroxietoxietyl, C2_6-alkoxialkyl, C2_4-cyanalkyl, C3.6-karbalkoxlalkyl, acetyl, trifluoracetyl, C3.e-alkanoylalkyl, bensoylalkyl, hydroxi och oxo; en homo- 35 piperazinogrupp, som eventuellt är substituerad med Cx_6- so 8 7 07 6 alkyl; en morfolino- eller tlomorfollnogrupp eller en imi-dazolinogrupp, som eventuellt är substltuerad med c^-al-kyl; X är halogen, och
6. 5 R3 är väte eller eventuellt hydroxi-, Cx_4-alkoxi- eller C2_6-acyloxisubstituerad Cx_6-alkyl, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln 10 0 X JL COOR6 Y ij |j (III) SH 15 r2 I H i vilken R6 är samma som ovan definierat R3 förutom väte; R4
7. 20 A är fluor eller N ; och X, R2, R4 och R5 betecknar Nr5 samma som ovan, omsätts med en dihalogenförening med formeln '**: 25 .:-. CH-R1 i vilken Y och Z är lika eller olika och betecknar halo-30 gen och R1 betecknar samma som ovan, och dä A i förening-en med formeln III är fluor, en amin med formeln . . . R4 NH^ 35 ^-R5 vilken R4 och R5 betyder samma som ovan, omsätts med den 51 87076 erhällna föreningen, eller b) en förening med formeln COOR6 6 COOR I I (Villa) A T v R2 *1 R R 10. vilken A, X, R1, R2 och R6 betecknar samma som ovan, cykliseras för erhällande av en förening med formeln O z^\.>Vcoor6 15. i <IXa) R1 20 och dä A i föreningen med formeln Villa är fluor, konden- seras den erhällna föreningen med en amin med formeln ^R4 NH 25 i vilken R4 och R5 betyder samma som ovan, varefter, om sä önskas, den medelst förfarande a) eller b) erhällna föreningen med formeln I underkastas en eller flera av följande tilläggsreaktioner: 30 i) om gruppen -NR4R5 är en osubstituerad piperazino- grupp, ansluts en substituent till vid 4-ställningen av denna pä ett i och för sig känt sätt, ii) om gruppen -NR4R5 är en vid 4-ställningen substitue-rad piperazinogrupp, avlägsnas substituenten vid dess 4- 35 ställning pä ett i och för sig känt sätt, iii) estergruppen -COOR6 i den erhällna föreningen hydro-lyseras med hjälp av en syra eller bas för erhällande av en förening med formeln I, väri R3 är väte.