CN1051546C - 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有治疗活性的通式(1)所示的新的杂环化合物及其几何异构体和光学异构体和外消旋体以及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物，其中X1和X2独立代表O、S或Se；Y1和Y2独立代表C或N，但条件是：Y1和Y2中至少一个为N；Y3和Y4独立代表C或N，但条件是：Y3和Y4中至少一个为N；R1和R2独立代表一个或多个独立选自下列的基团：氢、低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、羟基－低级烷基、低级酰氧基－低级烷基或CF3；和A是式(a)或(b)；本发明还涉及所述化合物的制备方法及其制备用中间体，含有所述化合物的药用制剂以及医疗用途。

Description

新的1，1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途
发明领域
本发明涉及具有治疗活性的新的杂环化合物，其制备方法及其制备用中间体，含有所述化合物的药用制剂以及医疗用途。
发明背景
目前存在着大量的急性和慢性神经精神疾病，而尚无安全和临床有效的治疗方法。这类疾病包括广谱的初始病状，其特征是开始为进行性的病程，不久或后来发展为神经元细胞的死亡和功能失调。中风、大脑局部缺血、损伤或神经变性疾病如阿尔茨海默氏病或巴金森氏疾病，都共同存在着与大脑和/或脊柱索神经变性有关的病状。
目前对可能具有神经变性疾病治疗作用的探索，涉及研究兴奋性氨基酸拮抗剂，脂质过氧化抑制剂，钙通道拮抗剂，花生四烯酸途径的特异性通道的抑制剂，K类阿片激动剂、腺苷激动剂、PAF拮抗剂和多种其它的药物。现在，对于属上述作用机理的化合物，何种具有相对大的重要性，还无一致意见。
在涉及2-卤代噻唑化合物与酮烯醇酯反应的论文中，J. F. Wolfe和同事(有机化学杂志(J. Org. Chem.)1986，51，1184-1188)描述了具有下式所示的双-(2-噻唑基)衍生物：
Figure C9519350400061
在合成2-芳酰基噁唑化合物的论文(合成(Synthesis)1984，1048-1050)中，披露了下面化合物：
上述任一化合物，都与药理活性无关。上述化合物的取代类型也在本发明范围之外。
在专利申请DE 2801794(US 4371734)中要求保护具以下通式的噻唑类的制备方法：所述噻唑类的具体实例是4-甲基-α-(4-苯基-2-噻唑基)-2-噻唑乙腈。所述的化合物可用作为制备某些染料的中间体。未说所述化合物具有药理作用。基团R1和R2的定义使这些化合物在本发明范围之外。
在合成氘标记噻唑化合物的论文中，Roussel和Metzger(Bull. Soc.Chim. Fr.，1962，2075-2078)描述了1，1-二(2-噻唑基)乙醇的分离与部分特性。该化合物与药理活性无关。该化合物在本发明的权利要求1中已放弃，它不在本发明范围之内。
本发明
本发明一个主要目的是提供结构新颖的杂环化合物，由于其药理学特点，期望它们在治疗急性和慢性神经精神疾病方面具有价值，该疾病的特点是进行性过程，不久或以后发展为神经元细胞死亡和功能失调。这类疾病包括中风；大脑局部缺血；由于脑和/或脊柱损伤而致功能失调；低氧和缺氧症，例如由于淹溺而致，包括产期和新生儿低氧窒息性脑损伤；多部位梗塞痴呆；爱滋病(AIDS)痴呆；神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、巴金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、多处硬化症和肌萎缩性侧索硬化症；与体外循环有关的外科手术或脑外科手术相关的脑功能失调，所述脑外科手术包括颈动脉内膜切除术；以及由于暴露于神经毒素或辐射而致中枢神经系统(CNS)功能失调。本发明化合物在沙土鼠双侧梗塞的局部缺血模型上，能抑制延迟性神经元死亡，而显示出治疗应用前景。
本发明涉及具有通式(I)的化合物及其几何和光学异构体和外消旋体(若这样的异构体存在的话)以及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物：
Figure C9519350400081
其中：
X1和X2独立代表O、S或Se；
Y1和Y2独立代表C或N，条件是Y1和Y2中至少一个是N；
Y3和Y4独立代表C或N，条件是Y3和Y4中至少一个是N；
R1和R2独立代表一个或多个独立选自下列的基团：氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级酰氧基-低级烷基或为CF3；和A是 或 其中W是O、S、NH或N-低级烷基，
R3是H、低级烷基或低级酰基，
或WR3为H，
R4为低级烷基或低级全氟代烷基，或R3和R4一起形成一个环
Figure C9519350400084
，其中n是2、3或4，
R5和R6独立地为氢或低级烷基；但条件是不包括1，1-二(2-噻唑基)乙醇。
“药学上可接受的酸加成盐”包括下面的这些盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、乙烷二磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、和琥珀酸盐，但不局限于这些盐。
本发明优选的实施方案涉及具有通式(2)的化合物：
Figure C9519350400085
其中X1和X2独立代表O或S；而W、R1、R2、R3和R4的定义同前。
本发明更为优选的实施方案涉及具有通式(3)的化合物：
Figure C9519350400091
其中X1和X2独立代表O或S；W为O、NH或N-低级烷基；而R1、R2、R3和R4的定义同上。
X1和/或X2为Se的类似的化合物，例如1，1-双(2-硒唑基)-2，2，2-三氟乙醇和1，1-双(2-硒唑基)乙胺，特别包括于本发明之中。
整个本说明书和所附权利要求书中所指定的化学式或名称将包括其所有的几何异构体和光学异构体以及外消旋体(如果这样的异构体存在的话)，以及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物，如水合物。
下面的定义将适用于整个本说明书和所附权利要求书。
除非另外指明，“低级烷基”系指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基以及直链和支链的戊基和己基。
除非另外指明，“低级全氟代烷基”系指具有1至4个完全被氟所取代的碳原子的直链或支链烷基。所述的低级全氟代烷基的实例包括三氟甲基、五氟乙基和七氟异丙基。
除非另外指明，“低级酰基”系指具有1至6个碳原子的直链或支链酰基。所述的低级酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基和三甲基乙酰基。
除非另外指明，“羟基-低级烷基”系指如前所定义的低级烷基被羟基所取代。所述的羟基-低级烷基的实例包括羟甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基。
除非另外指明，“低级酰氧基-低级烷基”系指如前面所定义的低级烷基，它由一个自身连结一个前述的低级酰基的氧原子所取代。所述的低级酰氧基-低级烷基的实例包括乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和2-乙酰氧基乙基。
除非另外指明，“低级烷氧基”系指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述的低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链与支链戊氧基与己氧基。
除非另外指明，“低级烷氧基-低级烷基”系指由上面定义的低级烷氧基所取代的如前所定义的低级烷基。所述的低级烷氧基-低级烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
按照本发明，最为优选的式(1)化合物是：1，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)乙醇；1，1-二(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇；以及它们的药学上可接受的酸加成盐或溶剂化物。
本发明也涉及制备式(1)化合物的方法。在下面对该方法进行的一般描述中，应当懂得，若需要，将加入合适的保护基，再按照有机合成领域的技术人员易于理解的方式，将其从各种反应物和中间体中除去。利用这种保护基团的常规步骤，可见如“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”T.W. Greene，Wiley-Interscience，New York，1981中所描述。所述的化合物，当A为
Figure C9519350400101
时，可通过下法制备：(a)将通式(4)化合物与通式(5)有机金属衍生物反应：
Figure C9519350400102
或(b)将通式(6)化合物与通式(7)有机金属衍生物反应：或(c)将通式(8)化合物与通式R4M金属有机衍生物反应，再以一种质子源(R3为H)或一种烷化剂(R3为低级烷基)或酰化剂(R3为低级酰基)淬灭反应混合物，或者
(d)特别是当R4为全氟代烷基时，将通式(8)化合物与通式R4SiMe3甲硅烷基衍生物反应。另一种方法是，式(1)化合物当A为 时，可先按上面的方法制备，再转变成R3是低级烷基或低级酰基的化合物。
方法(a)、(b)或(c)可以这样完成。例如，在适当的无水溶剂如乙醚、四氢呋喃或己烷或它们的混合物中，将结构(4)或(6)或(8)的酮分别与预先制成的有机金属衍生物(5)或(7)或R4M反应。所述的反应应当在一适当的温度下进行，通常在-100℃和+50℃之间，优选在惰性气氛下进行，通常为氮气或氩气。在具体的变异法中，在氮气氛下于约-50℃至-78℃的温度将结构(4)或(6)或(8)的酮，溶于无水乙醚或四氢呋喃的溶液分别滴加至有机金属衍生物(5)或(7)或R4M在无水乙醚或四氢呋喃或己烷或其混合物之中。经过一段适宜的反应时间后，将反应混合物升至室温，然后加入水或低级醇淬灭反应。所需产物(1)，其中A为
Figure C9519350400113
，用标准技术分离，纯化和鉴定。方法(d)可例如通过用氟化四丁基铵处理酮(8)和甲硅烷基衍生物R4SiMe3在适宜的无水溶剂如乙醚或四氢呋喃中的溶液来完成。所述的反应应当在一适当的温度下进行，通常在-100℃至+50℃之间，优选在惰性气氛中进行，通常为氮或氩气。经过一段适宜的反应时间后，将反应混合物升至室温，然后用6M盐酸处理。利用标准技术对所需产物(1)，其中A为
Figure C9519350400121
，进行分离，纯化和鉴定。
通式(4)或(6)或(8)酮或者是可从市场购得的化合物；或为前述文献中所描述的化合物；或者是可直接应用已知方法制备的化合物。
这样，本发明亦涉及通式(9)所示一些新的中间体，即：其中R1和R2如前所定义；R7为全氟代烷基或为
X1和X2独立代表O、S或Se；
但条件是不包括二(2-噻唑基)酮。
在通式(5)或(7)或R4M有机金属衍生物中，M代表一种金属残基，如Li或Mg-卤素。这样的化合物可从市售购得，或按前述文献获得，或直接按已知的金属有机化学方法制备。
式R4SiMe3甲硅烷基衍生物，既可从市售购得如CF3SiMe3，又可按前述的文献获得，或者直接用已知的方法制备。式(1)化合物，当A为
Figure C9519350400124
时，可用下法制备：(a)当式(1)化合物中A为
Figure C9519350400125
时，消除HWR3基团，或(b)用通式(8)化合物作为底物，进行标准的形成烯烃的反应，如Wittig反应，Peterson反应，或McMurry反应。
通过用酸或碱或试剂如亚硫酰氯或三氯氧磷处理式(1)化合物在适宜的惰性溶剂中的溶液，其中A为
Figure C9519350400131
，可完成方法(a)。上述反应应当在一合适的温度下进行，通常在-20℃和溶剂回流的温度之间。在一个优选的变异法中，将式(1)化合物，其中A为
Figure C9519350400132
在溶剂如二氯甲烷或氯仿中的0℃至10℃溶液用酸如无水氯化氢，或对甲苯磺酸，或用亚硫酰氯处理。然后让反应在室温或室温之上进行。所需产物(1)(其中A为
Figure C9519350400133
)可用标准的技术分离，纯化和鉴定。
式(1)化合物，其中A为
Figure C9519350400134
，可用下法制备：(a)利用通式(1)化合物，其中A为
Figure C9519350400135
或
Figure C9519350400136
，作为底物进行Ritter反应，或(b)利用通式(1)化合物，其中A为
Figure C9519350400137
作为底物进行Mitsunobu型反应，或(c)在一种路易斯酸如乙醚合三氟化硼存在下，将通式(1)化合物，其中A为
Figure C9519350400138
，与三甲基甲硅烷基叠氮化物：Me3SiN3反应，得式(1)叠氮化物，其中A为，然后用诸如氢在钯或铂催化剂存在下还原这种叠氮化物。
通式(1)中的某些化合物含有不对称中心，因此可以存在对映体形式。这些对映体可利用本领域研究人员所熟知的技术加以分高。这些方法包括，如：(i)通过手性色谱直接分离，例如用手性柱HPLC法；或(ii)通过将碱(1)与一个光学活性的酸反应，形成非对映体盐，对其进行重结晶；或(iii)通过与光学活性试剂反应，使式(1)化合物衍生化，通过例如结晶或色谱法，将所得非对映体衍生物分离，再重新产生式(1)化合物。
另一方法是，利用基于不对称合成法中的化学法或酶法，可直接获得光学活性形式的式(1)化合物。
通式(1)的某些化合物，其中A为
Figure C9519350400141
时，可存在E和Z异构体，即反式和顺式异构体。利用标准的技术，例如本领域技术人员所熟知的显而易见的方法，如结晶法或色谱法，可分离该异构体。药理
在沙土鼠双侧闭塞局部缺血模型上，式(1)化合物能抑制延迟性神经元死亡，而显示出神经保护作用。
所用动物为雄性蒙古沙土鼠，重60-80g，药物溶于含二甲亚砜的等渗生理盐水中。
按R. Gill，A. C. Foster和G. N. Woodruff在神经科学杂志(J.Neuroscience)1987，7，3343-3349中描述的方法，在沙土鼠双侧颈动脉上阻塞5分钟诱导产生局部缺血。体温始终维持于37℃。闭塞以后血流的恢复，用目测观察，令动物存活4天。然后在海马区测定神经元的变性程度。在闭塞后60分钟，一次给入受试化合物(腹膜内)。闭塞前不给药。式(1)化合物能有效降低局部缺血后，对沙土鼠CA1/CA2海马区神经元的损害，清楚地表明了这些化合物在预防神经变性中的有效性。因此，期望这些化合物在治疗急慢性神经精神疾病方面有价值，这些疾病的特征是进行性过程，不久以后发展成神经细胞死亡和功能失调。药用制剂
在本发明新治疗方法中，给药宜为口服、直肠、局部或肠胃外的，剂量水平，例如约为0.01-1000mg/kg，优选约1.0-500mg/kg，特别是约5.0-200mg/kg，可以每天1至4个剂量或多次处理。剂量将依赖于给药途径，优选的途径是口服或静注。疾病的严重程度，病人的年龄和其它由主治医生考虑的因素，对于一具体的病人，将影响着个体给药方案和剂量。
包含本发明化合物的药用制剂可方便地为片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂，以供口服。灭菌的肠外溶液或悬浮液，供肠外用；栓剂供直肠用；或制成合适的局部用制剂。选择和制备合适的药用制剂的常规步骤，见例如“药物-剂型设计科学(Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Design)” M. E. Aulton，ChurchillLivingstone，1988中所述。
为了制备含有本发明化合物的药用制剂并按口服剂量单位的形式制备，可将辅料/载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇，淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物，粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等等与活性物质混合，再压制成片。若需包衣片剂，将上法制得的芯，用含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等的浓糖溶液包衣。另一种方法是，可将片剂用本领域技术人员所熟知的溶解于易于挥发的有机溶剂或混合有机溶剂中的聚合物包衣。可以在包衣物中加入染料，以便区分含不同活性物质的片剂或不同量的活性化合物的片剂。
为了制备软胶囊，可将活性物质与植物油或聚乙二醇混合。也可以利用上述片剂中的赋形剂，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或明胶，制备含有活性物质颗粒剂的硬胶囊。药物的液体或半固体，也能注入至硬胶囊之中。
直肠用的剂量单位，可以为溶液或悬浮液，或以栓剂的形式制成，栓剂含有与中性脂肪基质相混合的活性物质，或以直肠用胶囊形式制成，它含有与植物油或石蜡油相混合的活性物质。
口服用的液体制剂，可以为糖浆或悬浮液形式，例如含有约0.02％至20％(重量)的上述活性物质的溶液，加入糖和乙醇、水、甘油与丙二醇的混合物以平衡。这些液体制剂可任选含着色剂，矫味剂，糖精和羧甲基纤维素作为增稠剂，或其它的为本领域人员所熟知的赋形剂。
注射用肠胃外用溶液，可在药学上可接受的，水溶性的活性物质的盐之水溶液中进行制备，优选的浓度为从约0.5％至10％(重量)浓度。这些溶液也可以含有稳定剂和/或缓冲剂，也可涉及使用表面活性剂以改善溶解度。它们可以方便地制成各种剂量单位的安瓿。
除非另外指明，所有制备和实施例中必需的原料，均由市售购得。
                     制备14-甲基-2-三氟乙酰基噻唑
于-70℃和通入干燥的氮气下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，40.4ml)滴加至搅拌着的4-甲基噻唑(10g)在无水四氢呋喃中的溶液之中。30分钟后，滴加入三氟乙酸乙酯(12ml)。再过2小时后，将混合物温热至室温，然后搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机相，干燥，蒸发至干。将残留物用闪层析纯化，得白色固体，为标题化合物的水合物。熔点：77-81℃。13CNMR(d6-DMSO)16.4，91.1(q，J＝32Hz)，116.3，122.2(q，J＝287Hz)，152.0和166.6ppm。元素分析，实测值：C，33.8；H，2.7；N，6.6％；计算值：(C6H6F3NO2S)C，33.8；H，2.8；N，6.6％。
按照制备1的通用方法并使用合适的噻唑，合成制备2和3中的化合物。
                     制备24，5-二甲基-2-三氟乙酰基噻唑(为相应的水合物)熔点：84-86℃元素分析，实测值：C，37.15；H，3.4；N，5.9％；计算值：(C7H8F3NO2S)C，37.0；H，3.55；N，6.2％。
                      制备32-三氟乙酰基噻唑(为相应的水合物)熔点：80-82℃。13C NMR(d6-DMSO)91.7(q，J＝32Hz)，122.4，122.7(q，J＝287Hz)，142.9及167.9ppm。
                 制备42-乙酰基-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑
按照制备1中的步骤，从5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑和乙酸乙酯制备。13C NMR(CDCl3)15.1，25.6，27.6，58.7，71.9，137.9，151.6，163.0和191.5ppm。
                制备55-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-三氟乙酰基噻唑
按照制备1中的步骤，从5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑和三氟乙酸乙酯制备。13C NMR(CDCl3)15.2，27.8，58.6，71.3，116.2(q，J＝288Hz)，142.2，154.1，155.8和173.0(q，J＝36Hz)ppm。
                   制备64-甲基-2-三氟乙酰噁唑
于0℃，将1-三氟乙酰基咪唑(10g)加至搅拌着的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噁唑(化学会志，化学通信(J. Chem. Soc.，Chem.Commun.)1984，258)(9.95g)的乙醚(100ml)溶液中。20小时后，加入水。分出有机相，干燥，蒸发。将残渣用闪式层析纯化，得标题化合物，为相应的水合物。13C NMR(d6-DMSO)11.0，89.5(q，J＝33Hz)，122.3，(q，J＝287Hz)，136.0，136.1和158.6ppm。
                    制备7双(4-甲基-4-噻唑基)酮
于-100℃及通入干燥的氮气下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，12.8ml)滴加至搅拌着的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噻唑(5g)在无水四氢呋喃/乙醚/戊烷(4∶4∶1，75ml)中的溶液中。90分钟后，加入4-甲基-5-噻唑甲醛(美国化学会志(J. Am. Chem. Soc.)，1982，104，4934-4943)(4g)。于-100℃继续反应3小时后，加入水，将混合物加热至室温。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机相，干燥，蒸发。将残渣用乙酸乙酯结晶，得双-(4-甲基-5-噻唑基)甲醇。将该物在二氯甲烷中用二氧化锰氧化，得标题化合物。1H NMR(CDCl3)2.73(6H，s)和8.85(2H，s)ppm。
                      制备8双(4-甲基-2-噁唑基)酮
将三光气(2.9g)溶于无水二氯甲烷(25ml)中，将该溶液于0℃滴加至搅拌着的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噁唑(10g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。然后将混合物于环境温度搅拌过夜。加入饱和的氯化铵水溶液。分出有机层，洗涤，干燥及蒸发。用闪式色谱纯化，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)11.7，138.7，140.2，155.9和164.6ppm。
                 实施例11，1-双(4-甲基-2-噻唑基)乙醇
将正丁基锂(2.5M己烷溶液，44.4ml)，于-70℃通入干燥的氮气下，滴加至搅拌着的4-甲基噻唑在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液中。30分钟后，滴加乙酸乙酯(4g)的四氢呋喃(25ml)溶液。继续反应1小时后，使混合物温热至室温，再搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层。按常法处理，从乙醚中结晶得标题化合物。熔点82-84℃。13C NMR(CDCl3)17.0，31.2，76.1，114.7，152.2和174.4ppm。
用无水氯化氢在乙醚中处理，得相应的盐酸盐。熔点135℃(分解)。13C NMR(d6-DMSO)16.3，28.9，75.2，115.6，150.8和175.5ppm。
按实施例1的通法，用合适的噻唑与合适的酯反应，制备实施例2至5化合物。
                   实施例21，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)乙醇熔点143-144℃。13C NMR(CDCl3)11.2，14.6，30.8，75.8，127.5，147.3和170.3ppm。元素分析，实测值：C，53.7；H，5.95；N，10.3％；计算值：(C12H16N2OS2)C，53.7；H，6.0；N，10.4％。盐酸盐，熔点146-147℃。元素分析，实测值：C，47.2；H，5.7；N，9.0％；计算值：(C12H16N2OS2·HCl)C，47.3；H，5.6；N，9.2％。
                   实施例31，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，2-二甲基-1-丙醇熔点91-92℃。13C NMR(CDCl3)11.6，15.1，26.0，40.5，83.1，127.7，146.8，和168.4ppm。盐酸盐，熔点160-162℃。元素分析，实测值：C，51.8；H，6.7；N，7.9％；计算值：(C15H22N2OS2·HCl)C，52.0；H，6.7；N，8.1％。
                   实施例41，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2-甲基-1-丙醇熔点106-108℃。13C NMR(CDCl3)11.2，14.6，16.5，40.0，81.0，127.2，146.8，和170.1ppm。盐酸盐，熔点169-171℃。元素分析，实测值：C，50.5；H，6.4；N，8.4％；计算值：(C14H20N2OS2·HCl)C，50.5；H，6.4；N，8.4％。
                  实施例51，1-双(4-甲基-2-噻唑基)-2，2-二甲基-1-丙醇盐酸盐熔点190-193℃(分解)。13C NMR(d6-DMSO)16.5，25.4，40.0，82.3，115.6，150.2，和172.5ppm。元素分析，实测值：C，49.0；H，6.1；N，8.65％。计算值：(C13H18N2OS2·HCl) C，49.0；H，6.0；N，8.8％。
                   实施例61，1-二(2-噻唑基)乙醇
于-70℃通入干燥的氮气，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，17.3ml)，滴加至搅拌着的2-溴噻唑(6.5g)在无水乙醚(40ml)中的溶液中。30分钟后，滴加2-乙酰噻唑(5g)的乙醚(10ml)溶液。继续反应1小时后，温热混合物至室温。1小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，分出有机相。按常法处理得标题化合物。熔点146-147℃。13C NMR(CDCl3)31.4，76.4，120.3，142.0和175.2ppm。元素分析，实测值：C，45.1；H，3.5；N，13.0％。计算值：(C8H8N2OS2)C，45.2；H，3.8；N，13.2％。盐酸盐，熔点137-140℃(分解)。13C NMR(d6-DMSO)28.8，75.4，120.6，142.0，和176.0ppm。
按实施例6的通法，制备实施例7至13化合物。
                   实施例71-(4-甲基-2-噁唑)-1-(2-噻唑基)乙醇
从2-溴噻唑和2-乙酰-4-甲基噁唑制备(化学会志，化学通信(J. Chem. Soc.，Chem. Commun.)1984，258)13C NMR(CDCl3)11.3，27.9，73.1，119.9，135.4，136.4，142.6，164.6和174.1ppm。
                     实施例81，1-二(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
从2-溴噻唑和2-三氟乙酰基噻唑制备。熔点113-115℃。13C NMR(d6-DMSO)77.3(q，J＝30Hz)，122.8，123.0(q，J＝286Hz)，142.7和166.1ppm，元素分析，实测值：C，36.25；H，1.7；N，10.5％。计算值：(C8H5F3N2OS2)C，36.1；H，1.9；N，10.5％。
                  实施例91，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
从4，5-二甲基噻唑和4，5-二甲基-2-三氟乙酰基噻唑制备。熔点122-123.5℃。13C NMR(d6-DMSO)10.5，14.4，76.9(q，J＝30Hz)，123.1，(q，J＝286Hz)，129.0，147.9和161.0ppm。
                  实施例101，1-双(4-甲基-2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
用无水四氢呋喃为溶剂，从4-甲基噻唑和4-甲基-2-三氟乙酰基噻唑制备。熔点140-142.5℃。13C NMR(CDCl3)17.0，77.5(q，J＝31Hz)，117.1，122.6，(q，J＝284Hz)，152.5和163.9ppm。
              实施例111，1-双(5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻唑基)乙醇
从5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑和2-乙酰基-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑制备。熔点50-51℃。13C NMR(CDCl3)14.8，27.0，30.8，58.5，72.4，75.8，129.3，147.6和171.3ppm。
                  实施例121，1-双(5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
从5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑和5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-2-三氟乙酰基噻唑制备。熔点68-69℃。13C NMR(d6-DMSO)14.6，26.0，57.7，71.4，77.0，(q，J＝30Hz)，123.1(q，J＝286Hz)，131.4，148.1和162.0ppm。
                 实施例131-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻唑基)乙醇13C NMR(CDCl3)16.3，18.7，31.6，73.6，119.9，136.4，142.2，148.3，162.7和176.9ppm。
                实施例141，1-双(4-甲基-5-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
将(三氟甲基)三甲基硅烷(494μl)于室温加入至搅拌着的双(4-甲基-5-噻唑基)酮(500mg)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液之中。1小时后，加入氟化四丁基铵(300mg)。将混合物搅拌2小时。再加入3M盐酸。10分钟后，加入5M氢氧化钾以调节反应混合物至pH 10。分出有机层，按常法处理，得标题化合物。13C NMR(d6-DMSO)15.9，73.7，(q，J＝31Hz)，124.9(q，J＝285Hz)，128.0，152.1和152.8ppm。
                  实施例151，1-双(4-甲基-2-噁唑基)-2，2，2-三氟乙醇
按实施例14的方法，使用双(4-甲基-2-噁唑基)酮和二氯甲烷为溶剂，制备标题化合物。13C NMR(CDCl3)14.7，76.8(q，J＝32Hz)，125.9(q，J＝285Hz)，140.5，140.8和160.1ppm。
                实施例161-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(4-甲基-2-噻唑基)乙醇
于-70℃及通入干燥的氮气下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，5.1ml)滴加至搅拌着的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噻唑(从4-甲基噻唑，正丁基锂和三甲基甲硅烷基氯制备)(2g)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液中。30分钟后，滴加5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑(2g)的四氢呋喃(10ml)溶液。1小时后将混合物温热至室温。继续反应2小时后，加入饱和的氯化铵水溶液。分出有机层，洗涤，干燥及蒸发。将残留物溶于四氢呋喃(2ml)中，加入氟化四丁基铵(640mg)。将混合物搅拌过夜，再按常法处理，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)16.4，17.0，18.7，31.5，73.3，114.4，136.3148.2，152.3，162.6和175.7ppm。元素分析，实测值：C，51.7；H，5.4；N，10.8％。计算值：(C11H14N2OS2)C，51.9；H，5.55；N，11.0％。
                 实施例171，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇乙酸酯
将乙酰氯(0.68ml)加入到1，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇(1.54g)和4-二甲氨基吡啶(2g)在干燥的二氯甲烷(70ml)中的溶液之中。将混合物于室温搅拌过夜，再以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分出有机相，干燥，蒸发。将残留物以闪式色谱纯化，得标题化合物。熔点：163-164℃。元素分析，实测值：C，45.9；H，4.0；N，7.4％。计算值：(C14H15F3N2O2S2)C，46.15；H，4.15；N，7.7％。
                      实施例181，1-双(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇乙酸酯
用实施例17的方法，从1，1-二(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇制备。熔点：82-84℃。13C NMR(CDCl3)21.2，81.4(q，J＝31Hz)，121.4(q，J＝284Hz)，122.5，142.2，161.1和167.5ppm。
                 实施例191-叠氮基-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻唑基)乙烷
于室温将1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻唑基)乙醇(200mg)悬浮于苯(2ml)中。加入二苯磷酰基叠氮(212μl)，再加入1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳-7-烯(152μl)。将混合物于环境温度搅拌72小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。按常法包括闪式色谱处理，得标题化合物。13C NMR(CDCl3)16.4，18.9，28.4，64.9，120.3，132.4，143.0149.4，163.3和172.3ppm。
               实施例201-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻唑基)乙胺
将从实施例19所获产物溶于乙醇中，在10％钯/炭存在下氢化，得标题化合物。1H NMR(CDCl3)2.02，2.08和2.61(每峰含3H，s)，2.23(2H，brs)，和7.28与7.73(每峰含1H，d，J＝3Hz)ppm。
                实施例211，1-二(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙基甲基醚
于0℃将1，1-二(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇(1g)，加入到搅拌着的氢化钠(80％，225mg)在干燥的二甲氧基乙烷(50ml)中的悬浮液中。15分钟后，滴加碘甲烷(2.1g)。将混合物温热至室温，然后搅拌过夜。将混合物蒸发浓缩，再倒入饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将所获物质用闪式色谱纯化，得标题化合物，为白色固体(950mg)。熔点：40-41℃。13C NMR(CDCl3)54.9，82.9(q，J＝30Hz)，122.2，122.8(q，J＝287Hz)，143.2和163.6ppm。元素分析，实测值：C，38.7；H，2.4；N，9.9％。计算值：(C9H7F3N2OS2)C，38.6；H，2.5；N，10.0％。
                实施例221，1-双(5-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
于-100℃及通入干燥的氮气下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，13.9ml)滴加至搅拌着的2-三甲基甲硅烷基噻唑(5g)在无水四氢呋喃/乙醚/戊烷(4∶4∶1，75ml)中的溶液中。1小时后，在上述溶剂混合物(15ml)中溶解三氟乙酸酐(3g)，并将其滴加至上述溶液中。于-100℃进一步反应3小时，加入水并将混合物温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液，分出有机层，干燥，蒸发。闪式色谱，再用乙醚重结晶，得标题化合物，为白色固体。熔点：109-110℃。13C NMR(CDCl3)74.5(q，J＝33Hz)，123.9(q，J＝286Hz)，138.1，142.0和155.0ppm。元素分析，实测值：C，36.1；H，1.9；N，10.3％。计算值：(C8H5F3N2OS2)C，36.1；H，1.9；N，10.5％。
               实施例231，1-二(4-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
于-78℃及通入干燥的氮气下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.5ml)滴加至搅拌着的4-溴-2-三甲基甲硅烷基噻唑(合成(Synthesis)，1986，757)(1.5g)的无水乙醚(25ml)溶液中。30分钟后，滴加三氟乙酐(300μl)。于-78℃进一步反应1小时后，将混合物温热至室温。1小时后，加入盐酸(1M，10ml)，将混合物搅拌1小时。然后分出有机相。将用此法获得的物质用闪式色谱纯化，得标题化合物，为白色固体。熔点：87-89℃。13C NMR(CDCl3)75.6(q，J＝31Hz)，118.6，123.9(q，J＝286Hz)，152.4和152.6ppm。
                实施例241-(4-甲基-2-噻唑基)-1-(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇
用实施例6的通法，从4-甲基噻唑和2-三氟乙酰基噻唑制备。熔点：89-90℃。
                    药剂学实施例
下面的实施例表明在本发明方法中所用的合适的药用组合物。
组合物1-片剂
实施例8化合物                      10g
乳糖                               94g
微晶纤维素                         86g
聚乙烯吡咯烷酮                     8g
硬脂酸镁                           2g
将实施例8化合物，乳糖，纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过筛，混匀。再将硬脂酸镁过筛，与上述混合物混匀。用合适的压片机压制，得每片含10mg活性成分的片剂1000片。若需要，可将所获片剂包膜。
组合物2-片剂
实施例8化合物                           50g
乳糖                                    80g
微晶纤维素                              20g
马铃薯淀粉                              40g
聚乙烯吡咯烷酮                          8g
硬脂酸镁                                2g
将实施例8化合物，乳糖，纤维素和部分淀粉混合，并用10％淀粉糊成粒。将所得混合物干燥，并与剩下的淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和过筛的硬脂酸镁混匀。将所得混合物再压制成每片含活性成分50mg的片剂1000片。
组合物3-胶囊
实施例8化合物                           100g
预先胶凝化的淀粉                        98g
硬脂酸镁                                2g
将实施例8化合物和淀粉过筛，一并混匀。然后用过筛的硬脂酸镁使之润滑。将该混合物用来装入1000个合适尺寸的硬胶囊中。每个胶囊含有100mg的活性成分。
组合物4-注射剂
实施例8化合物                         0.5-10g
聚乙氧基化蓖麻油                      15g
注射用水加至                          100g
可加入氯化钠以调整溶液的强度，用稀酸或碱，或加入合适的缓冲盐，以使溶液pH调节至本发明化合物的溶液至最大的稳定性和/或促进溶解。也可加入抗氧化剂和螯合金属盐。
将溶液制备后，澄清并注入合适大小的瓶中，再封口，通过在压热器中加热将制剂灭菌。另一方法是，通过过滤使溶液灭菌，并在无菌条件下注入灭菌瓶中。可将该溶液在氮气层中包装。
组合物5-注射剂
实施例8化合物                          0.5-10g
聚乙氧基化蓖麻油                       15g
丙二醇                                 20g
聚氧乙烯-聚氧丙烯
嵌段共聚物(Pluronic F68)               10g
注射用水加至                           100g
将本发明化合物加入至聚乙氧基化蓖麻油、丙二醇和Pluronic F68的混合物中。将混合物慢慢加热，至得到澄清的溶液。通过在压热器中加热，使该溶液灭菌，或者，通过过滤灭菌。这样得灭菌的浓溶液，它适宜用无菌水稀释，以形成适用于肠胃外用的组合物。
组合物6-注射剂
实施例8化合物                      0.5-10g
羟丙基β-环糊精                    10g
注射用水加至                       100g
将注射用水加入至本发明化合物和羟丙基-β环糊精的混合物之中。将混合物慢慢搅拌，至得澄清的溶液。将该溶液注入瓶中，封口，经压热器加热灭菌，或选择过滤灭菌。

Claims (7)

1.通式(2)的化合物、其几何异构体和光学异构体和外消旋体以及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物：
Figure C9519350400021
其中：
X1和X2独立地代表O或S；
W是O、NH或N-低级烷基，
R1和R2独立代表一个或多个独立选自下列的基团：氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或CF3；
R3为H、低级烷基或低级酰基，
R4是低级烷基或CF3；但条件是不包括1，1-二(2-噻唑基)乙醇。
2.按照权利要求1的化合物，它具有通式(3)所示结构：
Figure C9519350400022
其中，X1、X2、W、R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1中的定义。
3.按照权利要求1的化合物，它是：1，1-双(4，5-二甲基-2-噻唑基)乙醇；1，1-二(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇；及其药学上可接受的酸加成盐或溶剂化物。
4.制备权利要求1的化合物的方法，包括：(I)当W为O时，
(a)使通式(4)化合物与通式(5)有机金属衍生物反应；或
Figure C9519350400031
(b)使通式(6)化合物与通式(7)有机金属衍生物反应；或
Figure C9519350400032
(c)使下列通式(8)化合物与通式R4M有机金属衍生物反应，并用质子源-R3＝H-，或烷化剂-R3为低级烷基-，或酰化剂-R3为低级酰基-来猝灭反应混合物；或
(d)使通式(8)化合物，与通式R4SiMe3甲硅烷基衍生物反应；(II)当R3为低级烷基或低级酰基时，可利用上面的方法先制备其中W为O、R3为H的化合物，再将其转变成R3为低级烷基或低级酰基的化合物；或(III)当W为NH时，
(a)利用通式(2)中W为O的化合物作为底物进行Ritter反应，或
(b)利用通式(2)中W为O、R3为H的化合物作为底物，进行Mitsunobu型反应，或
(c)使通式(2)中W为O、R3为H的化合物与三甲基甲硅烷基叠氮和Lewis酸反应后，再将所得的叠氮化物还原；其中各基团定义如权利要求1所述。
5.通式(9)的化合物：
Figure C9519350400041
其中：R7为全氟代烷基或
X1和X2独立为O或S；
R1和R2独立代表一个或多个独立选自下列的基团：氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或CF3基团；但条件是不包括二(2-噻唑基)酮。
6.通式(2)的化合物、其几何异构体和光学异构体和外消旋体以及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物在制造治疗急慢性神经精神疾病的药物方面的应用，所述神经精神疾病的特点在于进行性过程，不久或以后发展成为神经元细胞死亡和功能失调；所述通式(2)如下：其中：
X1、X2、W、R1、R2、R3和R4定义同权利要求1。
7.按照权利要求6的应用，用于制造治疗下列疾病的药物：中风；大脑局部缺血；由于脑和/或脊柱损伤所致功能失调；低氧和缺氧症；多部位梗塞性痴呆；爱滋病痴呆；神经变性疾病；与手术相关联的脑功能失调；和由于暴露于神经毒素或辐射而致中枢神经系统功能失调。
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