SK155696A3

SK155696A3 - Novel 1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents

Info

Publication number: SK155696A3
Application number: SK1556-96A
Authority: SK
Inventors: Bernard R Boar; Duncan A Gray; Dennis M O'shea
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-06-07
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 1997-05-07
Also published as: EP0765325A1; WO1995033747A1; IS4383A; NO307421B1; NO965182D0; IL113773A; AU2685995A; HUT76050A; FI964879A; DZ1895A1; CN1150426A; CA2190128A1; EE9600197A; US5843971A; YU38695A; RU2155763C2; ZA954145B; AU691303B2; FI964879A0; IL113773A0

Description

Nové 1,l-bis(heteroazolyl)alkánové deriváty a ich použitie ako neuroprotektívnych činidiel

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových heterocyklických zlúčenín, majúcich terapeutickú účinnosť, spôsobov a medziproduktov pre ich prípravu, farmaceutických formulácií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a liečivého použitia uvedených zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Existuje veľká skupina akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch, pre ktoré nie je v súčasnosti dostupné bezpečné a klinické liečenie. Táto skupina rôznych chorôb zahŕňa široké spektrum začiatočných udalostí, ktoré sú charakterizované iniciáciou progresívnych procesov, ktoré skôr alebo neskôr vedú k neuronálnej bunkovej smrti a dysfunkcii. Mŕtvica, cerebrálna ischémia, trauma alebo neurodegeneratívna choroba ako je Alzheimerova choroba alebo Parkinsonova choroba sú najčastejšie sa vyskytujúce stavy, ktoré sú spojené s neurodegeneráciou mozgu a/alebo miechy.

Uskutočnený výskum potenciálneho liečenia neurodegeneratívnych chorôb zahrnul výskum antagonistov excitátorových aminokyselín, inhibítorov lipidovej peroxidácie, antagonistov vápnikových kanálikov, inhibítorov špecifických dráh kaskády arachidónovej kyseliny, kapa opiodných agonistov, adenozín agonistov, PAF antagonistov a rôznych iných činidiel. V súčasnej dobe tu nie je zhoda o relatívnej dôležitosti úlohy, ktorú hrajú zlúčeniny, patriace do akejkolvek z týchto všeobecných tried.

V článku o reakciách 2-halogéntiazolov s ketón-enolátmi,

J.P.Wolfe a spol. (J.Org. Chem., 1986, 51, 1184-1188) opisujú bis (2-tiazolyl)deriváty nasledujúceho vzorca :

V článku o syntéze 2-aroyloxazolov (Synthesis, 1048-1050) je opísaná nasledujúca zlúčenina :

1984,

S akoukoľvek z vyššie uvedených zlúčenín nie je spájaná žiadna farmakologická aktivita. Spôsob substitúcie vyššie uvedených zlúčenín ich stavia mimo rozsah predloženého vynálezu.

V patentovej prihláške DE 2801794 (US 4371734) je nárokovaný spôsob prípravy tiazolov všeobecného vzorca :

Špecifickým príkladom uvedených tiazolov je 4-metyl-a-(4-fenyl-2-tiazolyl)-2-tiazolacetonitril. Uvedené zlúčeniny sú použiteľné ako medziprodukty na prípravu určitých farbív. Pri uvedených zlúčeninách nie je opísaná žiadna farmakologická aktivita. Definícia skupín R¹ a R² ich stavia mimo rozsah predloženého vynálezu.

V článku o syntéze deutériom značených tiazolov opisujú Roussel a Metzger (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 2075-2078) izoláciu a parciálnu charakterizáciu 1,1-di(2-tiazolyl)etanolu. S touto zlúčeninou nie je spájaná žiadna farmakologická aktivita. Táto zlúčenina je vylúčená z rozsahu predloženého vynálezu pomocou disclaimeru v nároku 1.

Podstata vynálezu

Primárnym objektom predloženého vynálezu je poskytnutie štruktúrne nových heterocyklických zlúčenín, ktoré vďaka svojmu farmakologickému profilu sú považované za cenné na liečenie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch, vyznačujúcich sa tým, že skôr alebo neskôr vedú k neuronálnej bunkovej smrti a k dysfunkcii. Takéto choroby zahŕňajú mŕtvicu, cerebrálnu ischémiu, disfunkcie vzniknuté z mozgovej alebo miechovej traumy, hypoxiu a anoxiu ako z utopenia, a zahŕňajúce perinatálne a neonatálne hypoxické asfyxiálne mozgové poškodenie, multiinfarktovú demenciu, AIDS demenciu, neurodege- neratívne choroby ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova chorea , epilepsia, skleróza multiplex a amytrofná laterálna skleróza, mozgová dysfunkcia v súvislosti s chirurgickým zákrokom, zahŕňajúcim extrakorporálny obeh alebo v súvislosti s mozgovou chirurgiou, zahŕňajúcou endarterektomiu artéria carotis a CNS dysfunkcie ako výsledok vystavenia neurotoxínom alebo ožiareniu. Táto použitelnosť je manifestovaná napríklad schopnosťou týchto zlúčenín inhibovat oneskorenú neuronálnu smrť v gerbilovom bilaterálnom oklúznom modeli ischémie.

Predložený vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca 1

R (D

X kde

X¹ a X² sú nezávisle O, S alebo Se,

Y¹ a Y² sú nezávisle C alebo N s tou podmienkou, že aspoň jeden z Y¹ a Y² je N,

Y³ a Y⁴ sú nezávisle C alebo N s podmienkou, že aspoň jeden z Y³ a Y⁴ je N,

R¹ a R² predstavujú každý jednu alebo viac skupín nezávisle vybraných z H, nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy-nižšieho alkylu, hydroxy-nižšieho alkylu, nižšieho acyloxy-nižšieho alkylu alebo CF₃;

WR,R' a A je alebo C=C ^R⁶ kde W je O, S, NH alebo N - nižší alkyl,

R³ je H, nižší alkyl alebo nižší acyl, alebo WR³ je H,

R⁴ je nižší alkyl alebo nižší perfluóralkyl, alebo R³ a R⁴ spolu tvoria kruh

C \

/

(CH₂)n kde n je 2, 3 alebo 4,

R⁵ a R⁶ nezávisle sú H alebo nižší alkyl;

ich geometrických a optických izomérov a racemátov, keď také izoméry existujú, ako aj ich farmaceutický prijatelných adičných solí s kyselinami a ich solvátov;

s podmienkou, že je vylúčený l,l-di(2-tiazolyl)etanol.

Výraz farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou je mienený ako zahŕňajúci, ale neobmedzujúci sa na také soli ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogénsulfát, dihydrogénfosfát, etándisulfonát, mezylát, fumarát, maleát a sukcinát.

Preferované uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca 2

kde

X¹ a X² sú nezávisle O alebo S;

a W, R¹, R², R³ a R⁴ majú vyššie definovaný význam.

Najpreferovanejšie uskutočnenie tohto vynálezu zahŕňa zlúčeninu, ktorá má všeobecný vzorec 3

kde X¹ a X² sú nezávisle O alebo 2;

W je O, NH alebo N-nižší alkyl;

a R¹,R²,R³ a R⁴ majú vyššie definovaný význam.

Analogické zlúčeniny, kde X¹ a/alebo X² sú Se, napríklad

1,1-bis(2-selénazolyl)-2,2,2-trifluóretanol a 1,1-bis(2-selénazolylJetylamín sú špecificky zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.

V opise a pripojených nárokoch bude uvedený chemický vzorec alebo názov zahŕňať všetky geometrické a optické izoméry a racemáty zlúčeniny, pokial tieto existujú ako aj jej farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami a solvátmi ako napríklad hydráty.

Nasledujúce definície by mali byt aplikované v opise a pripojených nárokoch.

Pokial nie je uvedené inak alebo inak označené, výraz nižší alkyl znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, majúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady uvedeného nižšieho alkylu zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl a priamy alebo rozvetvený pentyl a hexyl.

Pokial nie je uvedené alebo označené inak, výraz nižší perfluóralkyl označuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, majúcu od 1 do 4 atómov uhlíka plne substituovanú fluórom. Príklady uvedených nižších perfluóralkylových skupín zahŕňajú trifluórmetyl, pentafluóretyl a heptafluórizopropyl.

Pokial nie je uvedené alebo označené inak, znamená výraz nižší acyl priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, majúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Príklady uvedeného nižšieho acylu zahŕňajú formyl, acetyl, propionyl, izobutyryl, valeryl a pivaloyl.

Pokial nie je uvedené alebo označené inak, znamená výraz hydroxy-nižší alkyl nižšiu alkylovú skupinu ako je definovaná vyššie substituovanú hydroxyskupinu. Príklady uvedeného hydroxy-nižšieho alkylu zahŕňajú hydroxymetyl, 1-hydroxyetyl a 2-hydroxyetyl.

Pokial nie je uvedené alebo označené inak, znamená výraz nižší acyloxy-nižší alkyl nižšiu alkylovú skupinu ako je definovaná vyššie substituovanú atómom kyslíka, ktorý sám nesie nižšiu acylovú skupinu ako je definované vyššie. Príklady uvedeného nižšieho acyloxy-nižšieho alkylu zahŕňajú acetoxymetyl, propionyloxymetyl, 1-acetoxyetyl a 2-acetóxyetyl.

Pokial nie je uvedené alebo označené inak, znamená výraz nižší alkoxy priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu majúcu od 1 do 6 atómov uhlíka. Príklady uvedeného nižšieho alkoxy zahŕňajú metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy a priamy a rozvetvený pentoxy a hexoxy.

Pokial nie je uvedené alebo označené inak, znamená výraz nižší alkoxy-nižší alkyl nižšiu alkylovú skupinu ako je defiΊ novaná vyššie substituovanú nižšou alkoxyskupinou ako je definovaná vyššie. Príklady uvedeného nižšieho alkoxy-nižšieho alkylu zahŕňajú metoxymetyl, etoxymetyl, metoxyetyl a etoxyetyl.

Najvýhodnejšími zlúčeninami vzorca 1 podlá predloženého vynálezu sú :

1.1- bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)etanol;

1.1- di(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobov prípravy zlúčeniny vzorca 1. V nasledujúcom všeobecnom opise je mienené, že ak je to vhodné, môžu byť pridané vhodné chrániace skupiny a následne byť odstránené a rôzne reaktanty a medziprodukty a spôsob uskutočnenia bude zrejmý odborníkom v odbore organickej syntézy. Konvenčné postupy na použitie takýchto chrániacich skupín sú opísané napríklad v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, Wiley-Interscience, New York, 1981.

Uvedená zlúčenina, kde A je

\_R4 môže byť pripravená (a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 4 s organokovovým derivátom všeobecného vzorca 5

alebo (b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 6 s organokovovým derivátom všeobecného vzorca 7

Ο

Μ (7) alebo (c) reakciou zlúčeniny všeobecného derivátom všeobecného vzorca R⁴M vzorca 8 s organokovovým

a rozložením reakčnej zmesi so zdrojom protónov (R³ je H) alebo alkylačným (R³ je nižší alkyl) alebo acylačným (R³ je nižší acyl) činidlom, alebo (d) najmä v prípadoch, kde R⁴ je perluóralkyl, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 8 so silylderivátom všeobecného vzorca R⁴SiMe₃.

Alternatívne, zvlúčenina vzorca 1 kde A je C

\_R« môže byť najprv získaná ako vyššie a potom prevedená na zlúčeninu, kde R acyl.

je nižší alkyl alebo nižší

Spôsoby (a), (b) alebo (c) môžu byt uskutočnené napríklad reakciou ketónu vzorca 4 alebo 6 alebo 8 s vopred vytvoreným organokovovým derivátom 5 alebo 7 alebo R⁴M vo vhodnom bezvodom rozpúštadle ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo hexán alebo ich zmesiach. Uvedená reakcia by mala byt uskutočnená pri vhodnej teplote, normálne medzi -100°C a +50°C a výhodne pod inertnou atmosférou, normálne dusíkom alebo argónom. V špecifickom uskutočnení sa roztok ketónu vzorca 4 alebo 6 alebo 8 v bezvodom dietyléteri alebo tetrahydrofuráne prikvapká k organokovovému derivátu vzorca 5 alebo 7 alebo R⁴M v bezvodom dietyléteri alebo tetrahydrofuráne alebo hexáne alebo v ich zmesiach pri teplote -50°C až -78°C a pod atmosférou dusíka. Po vhodnej časovej perióde sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa preruší prídavkom vody alebo nižšieho alkoholu. Požadovaný produkt 1, kde ^zOH

A je C môže byt potom izolovaný a čistený a 'R⁴ charakterizovaný použitím štandardných techník.

Spôsob (d) môže byt uskutočnený napríklad spracovaním roztoku ketónu 8 a silylderivátu R⁴SiMe₃ vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán s tetrabutylamóniumf luoridom. Uvedená reakcia by mala byt uskutočnená pri vhodnej teplote, normálne medzi -100°C a + 50°C a výhodne pod inertnou atmosférou, normálne dusíka alebo argónu. Po vhodnej časovej perióde sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa spracuje so 6M kyselinou chorovodíkovou. Požadovaný produkt, kde

A je C môže byť potom izolovaný a čistený a ^Xk⁴ charakterizovaný použitím štandardných techník.

Predložený vynález tiež zahŕňa niektoré nové medziprodukty všeobecného vzorca 9 :

(9) kde

R a R majú vyššie definovaný význam;

a X¹ a X² sú nezávisle O, S alebo Se;

s podmienkou, že di(2-tiazolyl)ketón je vylúčený.

V organokovových derivátoch všeobecného vzorca 5 alebo 7 alebo R⁴M, M znamená kovový zvyšok ako je Li alebo Mg-halogén. Takéto zlúčeniny sú buď obchodne dostupné alebo boli už opísané v literatúre alebo môžu byť pripravené priamym použitím známych metód organokovovej chémie.

Silylové deriváty vzorca R⁴SiMe₃ sú buď obchodne dostupné, napríklad CF₃SiMe₃ alebo už boli opísané v literatúre alebo môžu byt pripravené priamou aplikáciou známych metód, r5 /

Zlúčeniny vzorca 1, kde A je C = C môžu byt pripravené (a) elimináciou HWR³ zo zlúčeniny vzorca 1, kde A je C

WR³

R⁴ alebo (b) použitím zlúčeniny všeobecného vzorca 8 ako substrátu pre štandardnú reakciu tvorby alkénov ako je Wittigova reakcia, Petersonova reakcia alebo McMurryova reakcia.

Spôsob (a) môže byť napríklad uskutočnený spracovaním roztoku zlúčeniny vzorca l

OH kde A je C vo vhodnom inertnom rozpúšťadle s kyselinou alebo zásadou alebo činidlom ako je tionylchlorid alebo oxychlorid fosforečný. Uvedená reakcia by mala byt uskutočnená pri vhodnej teplote, normálne medzi - 20°C a teplotou refluxu rozpúšťadla. V preferovanom uskutočnení sa roztok zlúčeniny vzorca 1,

OR³

A je C v rozpúšťadle ako je dichlórmetán x⁴ alebo chloroform pri 0°C až 10°C spracuje s kyselinou ako je bezvodý chlorovodík alebo kyselina p-toluénsulfónová alebo s tionylchloridom. Reakcia potom prebieha pri teplote okolia alebo vyššej. Požadovaný produkt 1, kde

A je

C=C

R^c môže byt potom izolovaný a čistený a charakterizovaný s použitím štandardných techník.

Zlúčeniny vzorca 1, kde

NHR³

A je C môžu byť pripravené ^R⁴ (a) použitím zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde

OR'

R'

A je C alebo C=C ako substrátu na

Ritterovu reakciu, alebo (b) použitím zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde

A je C .OH

R⁴ ako substrátu na reakciu Mitsunobuho-typu, alebo (c) reakciou

zlúčeniny vzorca 1, kde s trimetylsilylazidom, Me₃SiN₃, v prítomnosti

Lewisovej kyseliny ako je bórtrifluórideterát za získania azidu vzorca 1, kde ^^N3

A je C a potom redukciou uvedeneho azidu s použitím, ^R⁴ napríklad vodíka v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora.

Niektoré zlúčeniy všeobecného vzorca 1 obsahujú asymetrické centrum a môžu tak existovať v enantiomérnych formách. Tieto enantioméry môžu byť oddelené použitím metód, ktoré budú odborníkom v odbore dobre známe. Takéto metódy napríklad zahŕňajú (i) priame delenie pomocou chirálnej chromatografie, napríklad HPLC s použitím chirálnej kolóny;

alebo (ii) rekryštalizáciu diastereomérnych solí vytvorených reakciou zásady 1 s opticky aktívnou kyselinou;

alebo (iii) derivatizáciou zlúčeniny vzorca 1 reakciou s opticky aktívnym činidlom, oddelenie výsledných diastereoizomérnych derivátov napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou s nasledujúcou regeneráciou zlúčeniny vzorca 1.

Alternatívne môžu byt zlúčeniny vzorca 1 získané priamo v opticky aktívnej forme s použitím chemických alebo enzymatických metód asymetrickej syntézy.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde

A je

môžu existovať ako E a Z (trans a cis) izoméry. Takéto izoméry môžu byť oddelené použitím štandardných techník, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou, ktoré budú zrejmé odborníkom v odbore.

Farmakológia

Neuroprotektívne vlastnosti zlúčenín vzorca 1 sú exemplifikované ich schopnosťou inhibovat oneskorenú neuronálnu smrť v gerbilovom bilaterálnom oklúznom modeli ischémie.

Použitými zvieratami boli mongolský gerbilovia (60 až 80 g). Liečivá boli rozpustené v izotonickom salinickom roztoku obsahujúcom dimetylsulfoxid.

Ischémia bola indukovaná u gerbilov 5 minútovou oklúziou obidvoch artérií carotis podlá postupu opísaného R.Gillom, A.C.Fosterom a G.N.Woodruffom, J. Neuroscience 1987, 7, 3343

- 3349. Telesná teplota bola udržovaná na 37°C v priebehu pokusu. Obnovenie krvného toku bolo overené vizuálne a zvieratá boli ponechané prežívať 4 dni. Potom bol hodnotený rozsah neuronálne j degenerácie v hipocampe. Testované zlúčeniny boli podávané (i.p.) ako jednotlivá dávka 60 minút po oklúzii. Žiadne podanie nebolo uskutočnené pred oklúziou. Účinnosť zlúčenín vzorca 1 v klesajúcom poškodení k CA1/CA2 hipocampálnym neurónom u gerbilov po ischemickom záchvate jasne ilustruje vhodnosť týchto zlúčenín pri prevencii neurodegenerácie. Tieto zlúčeniny sú preto považované za hodnotné pri liečení akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k neuronálnej bunkovej smrti a k dysfunkcii.

Farmaceutické formulácie

Podanie liečiva v novej metóde liečenia podlá tohto vynálezu môže byt výhodne orálne, rektálne, topické alebo parenterálne v dávkovej hladine, napríklad asi 0,01 až 1000 mg/kg, výhodne asi 1,0 až 500 mg/kg a najmä asi 5,0 až 200 mg/kg a môže byt uskutočnené v režime 1 až 4 dávok alebo ošetrení na deň. Dávka bude závisieť na spôsobe podania, preferovaný spôsob je orálne alebo intravenózne podanie. Je potrebné vziať do úvahy, že obtiažnosť ochorenia, vek pacienta a iné faktory normálne brané do úvahy lekárom budú ovplyvňovať individuálny režim a dávku najvhodnejšiu pre jednotlivého pacienta.

Farmaceutické formulácie, obsahujúce zlúčeninu podlá vynálezu môžu byt výhodne tablety, pilule , kapsule, sirupy, prášky alebo granule na orálne podanie; sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie na parenterálne podanie; čipky na rektálne podanie; alebo vhodné topické formulácie. Bežné postupy na výber a prípravu vhodných farmaceutických formulácií sú opísané napríklad v Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Desing, M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

Na výrobu farmaceutických formulácií, obsahujúcich zlúčeninu podlá predloženého vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie môže byť účinná substancia zmiešaná s pomocnou látkou alebo nosičom napr. laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivom ako je želatína alebo polyvinylpyrolidon a lubrikantom ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne a potom zlisované do tabliet. Ak sú požadované poťahované tablety, môžu byt jadrá pripravené ako je opísané vyššie potiahnuté koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napr. arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne môže byt tableta potiahnutá polymérom známym odborníkom v odbore, rozpusteným v ľahko tečúcom organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel. K týmto poťahom môžu byt pridané farbivá kvôli ľahšiemu odlíšeniu medzi tabletami, obsahujúcimi rôzne účinné substancie alebo rôzne množstvá účinných zlúčenín.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsulí môže byt účinná substancia zmiešaná napr. s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej substancie za použitia buď vyššie uvedených prísad pre tablety, napr. laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov (napr. zemiakového škrobu, kukuričného škrobu alebo amylopektínu), deriváty celulózy alebo želatínu. Tiež do tvrdých želatínových kapsulí môže byť plnené kvapalné alebo polopevné liečivo.

Dávkové jednotky na rektálnu aplikáciu môžu byt roztoky alebo suspenzie alebo môžu byť pripravené vo forme čípkov, obsahujúcich účinnú substanciu v zmesi s neutrálnou tukovou bázou, alebo želatínové rektálne kapsule, obsahujúce účinnú substanciu v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom.

Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu byt vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov, obsahujúcich od asi 0,02 % do asi 20 % hmotnostných účinnej tu opísanej substancie a zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerínu a propylénglykolu. Prípadne môžu také kvapalné prípravky obsahovať farbiace činidlá, dochuťovacie činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovacie činidlo alebo iné prísady známe odborníkom v odbore.

Roztoky na parenterálne podanie injekciou môžu byť pripravené vo vodnom roztoku vo vode rozpustné farmaceutický prijatelné soli účinnej substancie, výhodne v koncentrácii od asi 0,5 % do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a môžu zahŕňať použitie povrchovo aktívnych činidiel na zlepšenie rozpustnosti. Obvykle sú poskytované v ampuliach s rôznymi dávkovými jednotkami.

Pokial nie je uvedené inak boli nevyhnutné východiskové materiály pre všetky prípravy a príklady obchodne dostupné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

4-Metyl-2-trifluóracetyltiazol n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexánoch, 40,4 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 4-metyltiazolu (10 g) v bezvodom tetrahydrofuráne pri - 70°C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká etyltrifluóracetát (12 ml). Po ďalších 2 hodinách sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechá miešať cez noc. Pridá sa nasýtený vodný chlorid amónny a organická fáza sa oddelí, suší a odparí sa dosucha. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou za získania hydrátu, zodpovedajúceho zlúčenine uveenej v názve ako bielej pevnej látky.

T.t. 77 až 81 ’C.

¹³C NMR (dg-DMSO) 16,4, 91,1 (q J 32 Hz), 116,3, 122,2 (q, J

287 Hz), 152,0 a 166,6 ppm.

Elementárna analýza pre CgH₆F₃NO₂S:

vypočítané 33,8 % C, 2,8 % H, 6,6 % N nájdené 33,8 % C, 2,7 % H, 6,6 % N.

Podľa všeobecnej metódy opísanej v príprave l a za použitia vhodných tiazolov boli pripravené zlúčeniny v príprave 2 a 3.

Príprava 2

4,5-Dimetyl-2-trifluóracetyltiazol (ako zodpovedajúci hydrát)

T.t. 84 až 86 ’C.

Elementárna analýza pre C₇H_gF₃NO₂S vypočítané 37,0 % C, 3,55 % H, 6,2 % N nájdené 37,15% C, 3,4 % H, 5,9 % N

Príprava 3

2-Trifluóracetyltiazol (ako zodpovedajúci hydrát)

T.t. 80 až 82 ’C ¹³C NMR (dg-DMSO) 91,7 (q, J 32 Hz), 122,4, 122,7 (q, J 287Hz), 142,9 a 167, 9 ppm.

Príprava 4

2-Acetyl-5-(2-metoxyetyl)-4-metyltiazol

Z 5-(2-metoxyetyl)-4-metyltiazolu a etylacetátu podľa postupu z prípravy 1.

¹³C NMR (CDC1₃) 15,1, 25,6, 27,6, 58,7, 71,9, 137,9, 151,6,

163,0 a 191,5 ppm.

Príprava 5

5-(2-Metoxyetyl)-4-metyl-2-trifluóracetyltiazol

Z 5-(2-metoxyetyl)-4-metyltiazolu a etyltrifluóracetátu postupom podľa prípravy 1.

¹³C NMR (CDC1₃) 15,2, 27,8, 58,6, 71,3, 116,2 (q, J 288 Hz),

142,2, 154,1, 155,8 a 173,0 (q, J 36 Hz) ppm.

Príprava 6

4-Metyl-2-trifluóracetyloxazol l-Trifluóracetylimidazol (10 g) sa pridá k miešanému roztoku 4-metyl-2-trimetylsilyloxazolu (J.Chem.Soc., Chem. Commun., 1984, 258) (9,95) v dietyléteri (100 ml) pri O ’C. Po 20 hodinách sa pridá voda. Organická fáza sa oddelí, suší a odparí a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou za získania zlúčeniny uvedenej v nadpise ako zodpovedajúci hydrát.

¹³C NMR (dg-DMSOj 11,0, 89,5 (q, J 33 Hz), 122,3 (q, J 287 Hz), 136,0, 136,1 a 158,6 ppm.

Príprava 7

Bis(4-metyl-5-tiazolyl)ketón n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexánoch, 12,8 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 4-metyl-2-trimetylsilyltiazolu (5 g) v bezvodom tetrahydrofuráne/dietyléteri/pentáne (4:4:1, 75 ml) pri - 100’C pod atmosférou suchého dusíka. Po 90 minútach sa pridá 4-metyl-5-tiazolkarbaldehyd (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 4934-4943) (4 g). Po dalších 3 hodinách pri - 100°C sa pridá voda a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a organická fáza sa oddelí, suší a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu a získa sa bis(4-metyl-5-tiazolyl)-metanol. Tento materiál v dichlórmetáne sa oxiduje použitím oxidu manganičitého za získania zlúčeniny uvedenej v nadpise.

¹H NMR (CDC1₃) 2,73 (6 H, s) a 8,85 (2 H, s) ppm.

Príprava 8

Bis(4-metyl-2-oxazolyl)ketón

Trifosgén (2,9 g) v bezvodom dichlórmetáne (25 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 4-metyl-2-trimetylsilyloxazolu (10 g) v dichlórmetáne (50 ml) pri 0 ’C. Zmes sa potom mieša cez noc pri teplote okolia. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí, premyje, suší a odparí. Čistením rýchlou chromatografiou sa potom získa zlú19 čenina uvedená v nadpise.

¹³C NMR (CDC1₃) 11,7, 138,7, 140,2, 155,9 a 164,6 ppm.

Príklad 1

1.1- Bis(4-metyl-2-tiazolyl)etanol n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexánoch, 44,4 ml sa prikvapká k miešanému roztoku 4-metyltiazolu v bezvodom tetrahydrof uráne (100 ml) pri - 70°C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká etylacetát (4 g) v tetrahydrofuráne (25 ml). Po ďalšej hodine sa zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa oddelí. Ďalším spracovaním obvyklým postupom a kryštalizáciou z dietyléteru sa potom získa zlúčenina uvedená v názve.

T.t. 82 až 84 °C.

¹³C NMR (CDC1₃) 17,0, 31,2, 76,1, 114,7, 152,2 a 174,4 ppm.

Spracovaním s bezvodým chlorovodíkom v dietyléteri sa získa zodpovedajúci hydrochlorid.

T.t. 135°C (rozkl.).

¹³C NMR (d₆-DMSO) 16,3, 28,9, 75,2, 115,6, 150,8 a 175,5 ppm.

Všeobecným postupom opísaným v príklade 1 použitím vhodného tiazolu s vhodným esterom sa pripravia zlúčeniny z príkladov 2 až 5.

Príklad 2

1.1- Bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)etanol

T.t. 143 až 144°C.

¹³C NMR (CDC1₃) 11,2, 14,6, 30,8, 75,8, 127,5, 147,3 a

170,3 ppm.

Elementárna analýza pre ^c12^H16^N2^OS2 vypočítané 53,7 % C, 6,0 % H, 10,4 % N nájdené 53,7 % C, 5,95 % H, 10,3 % N.

Hydrochlorid, t.t. 146 až 147°C

Elementárna analýza pre ^C12^H16^N2^OS2-^HC1 vypočítané 47,3 % C, 5,6 % H, 9,2 % N nájdené 47,2 % C, 5,7 % H, 9,0 % N.

Príklad 3

1.1- Bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2,2-dimetyl-l-propanol

T.t. 91 až 92°C.

¹³C NMR (CDC1₃) 11,6, 15,1, 26,0, 40,5, 83,1, 127,7, 146,8 a

168.4 ppm.

Hydrochlorid, t.t. 160 až 162°C

Elementárna analýza pre Ci₅H₂₂N₂OS₂.HC1 vypočítané 51,8 % C, 6,7 % H, 7,9 % N nájdené 52,0% C, 6,7% H, 8,1% N.

Príklad 4

1.1- Bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2-metyl-l-propanol

T.t. 106 až 108°C.

¹³C NMR (CDC1₃) 11,2, 14,6, 16,5, 40,0, 81,0, 127,2, 146,8 a

170,1 ppm.

Hydrochlorid, t.t. 169 až 171°C

Elementárna analýza pre ^C14^H20^N2^OS2 *^HC1 vypočítané 50,5 % C, 6,4 % H, 8,4 % N nájdené 50,5% C, 6,4 % H, 8,4 % N.

Príklad 5

1.1- Bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2,2-dimetyl-l-propanolhydrochlorid

T.t. 190 až 193°C (rozkl.).

¹³C NMR (dg-DMSO) 16,5, 25,4, 40,0, 82,3, 115,6, 150,2 a

172.5 ppm.

Elementárna analýza pre C₁₃H_lgN₂OS₂.HCI vypočítané 49,0 % C, 6,0 % H, 8,8 % N nájdené 49,0 % C, 6,1 % H, 8,65 % N.

Príklad 6

1.1- Di(2-tiazolyl)etanol n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexánoch, 17,3 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 2-brómtiazolu (6,5 g) v bezvodom dietyléteri (40 ml) pri - 70°C pod atmosférou suchého dusíka. Po minútach sa prikvapká 2-acetyltiazol (5 g) v dietyléteri (10 ml). Po ďalšej 1 hodine sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa oddelí. Ďalším spracovaním obvyklým spôsobom sa získa titulná zlúčenina.

T.t. 146 až 147°C.

¹³C NMR (CDC1₃) 31,4, 76,4, 120,3, 142,0 a 175,2 ppm.

Elementárna analýza pre CgH_gN2OS2 vypočítané 45,2% C, 3,8% H, 13,2% N nájdené 45,1 % C, 3,5 % H, 13,0 % N.

Hydrochlorid t.t. 137 až 140°C (rozkl.).

¹³C NMR (dg-DMSO) 28,6, 75,4, 120,6, 142,0 a 176,0 ppm.

Podlá všeobecného postupu z príkladu 6 boli pripravené zlúčeniny z príkladov 7 až 13.

Príklad 7

1—(4-Metyl-2-oxazolyl)-1-(2-tiazolyl)etanol

Z 2-brómtiazolu a 2-acetyl-4-metyloxazolu (J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 258).

¹³C NMR (CDC1₃) 11,3, 27,9, 73,1, 119,9, 135,4, 136,4, 142,6,

164,6 a 174,1 ppm.

Príklad 8

1.1- Di(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol

Z 2-brómtiazolu a 2-trifluóracetyltiazolu.

T.t. 113 až 115°C ¹³C NMR (άθ-DMSO) 77,3 (q, J 30 Hz), 122,8, 123,0 (q, J

286 Hz), 142,7 a 166,1 ppm.

Elementárna analýza pre C₈H₅F₃N₂OS₂ vypočítané 36,1 % C, 1,9 % H, 10,5 % N nájdené 36,25 % C, 1,7 % H, 10,5 % N.

Príklad 9

1.1- Bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol

Zo 4,5-dimetyltiazolu a 4,5-dimetyl-2-trifluóracetyltiazolu.

T.t. 122 až 123,5°C ¹³C NMR (d₆-DMSO) 10,5, 14,4, 76,9 (q, J 30 Hz), 123,1 (q, J

286 Hz), 129,0, 147,9 a 161,0 ppm.

Príklad 10

1.1- Bis(4-metyl-2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol

Zo 4-metyltiazolu a 4-metyl-2-trifluóracetyltiazolu a s použitím bezvodého tetrahydrofuránu ako rozpúšťadla.

T.t. 140 až 142,5°C ¹³C NMR (CDC1₃) 17,0, 77,5 (q, J 31 Hz), 117,1, 122,6 (q, J

284 Hz), 152,5 a 163,9 ppm.

Príklad 11

1.1- Bis(5-(2-metoxyetyl)-4-metyl-2-tiazolyl)etanol

Z 5-(2-metoxyetyl)-4-metyltiazolu a 2-acetyl-5-(2-metoxyetyl)-4-metyltiazolu.

T.t. 50 až 51°C ¹³C NMR (CDC1₃) 14,8, 27,0, 30,8, 58,5, 72,4, 75,8, 129,3,

147,6 a 171,3 ppm.

Príklad 12

1.1- Bis(5-(2-metoxyetyl)-4-metyl-2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol

Z 5-(2-metoxyetyl)-4-metyltiazolu a 5-(2-4-metyl-2-trifluóracetyltiazolu.

T.t. 68 až 69°C ¹³C NMR (dg-DMSO) 14,6, 26,0, 57,7, 71,4, 77,0 (q, J 30 Hz),

123,1 (q, J 286 Hz), 131,4, 148,1 a 162,0 ppm.

Príklad 13 l-(2,4-Dimetyl-5-tiazolyl)-l-(2-tiazolyl)etanol ¹³C NMR (CDC1₃) 16,3, 18,7, 31,6, 73,6, 119,9, 136,4, 142,3,

148,3, 162,7 a 176,9 ppm.

Príklad 14

1.1- Bis(4-metyl-5-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol (Trifluórmetyl)trimetylsilán (494 μΐ) sa pridá k miešanému roztoku bis(4-metyl-5-tiazolyl)ketónu (500 mg) v bezvodnom tetrahydrofuárne (20 ml) pri teplote miestnosti. Po l hodine sa pridá tetrabutylamóniumfluorid (300 mg). Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa pridá 3M kyselina chlorovodíková. Po 10 minútach sa upraví pH reakčnej zmesi na 10 prídavkom 5M hydroxidu draselného. Organická fáza sa oddelí a spracuje sa obvyklým spôsobom za získania titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (dg-DMSO) 15,9, 73,7 (q, J 31 Hz), 124,9 (q, J 285 Hz), 128,0, 152,1 a 152,8 ppm.

Príklad 15

1.1- Bis(4-metyl-2-oxazolyl)-2,2,2-trifluóretanol

Metódou podľa príkladu 14 a s použitím bis(4-metyl-2-oxazolyl)ketónu a dichlórmetánu ako rozpúšťadla sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

¹³C NMR (CDC1₃) 14,7, 76,8 (q, J 32 Hz), 125,9 (q, J 285 Hz),

140,5, 140,8 a 160,1 ppm.

Príklad 16

1-(2,4-Dimetyl-5-tiazolyl)-1-(4-metyl-2-tiazolyl)etanol n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexánoch, 5,1 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 4-metyl-2-trimetylsilyltiazolu (zo 4-metyltiazolu, n-butyllítia a trimetylsilylchloridu) (2g) v bezvodom tetrahydroŕuráne (40 ml) pri - 70°C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká 5-acetyl-2,4-dimetyltiazol (2g) v tetrahydrofuráne (10 ml). Po 1 hodine sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po ďalších 2 hodinách sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Oraganická fáza sa oddelí, premyje, suší a odparí. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (2 ml) a pridá sa tetrabutylamóniumfluorid (640 mg). Zmes sa mieša cez noc a potom sa spracuje obvyklým spôsobom a získa sa zlúčenina uvedená v názve.

¹³C NMR (CDC1₃) 16,4, 17,0, 18,7, 31,5, 73,3, 114,4, 136,3,

148,2, 152,3, 162,6 a 175,7 ppm.

Elementárna analýza pre ^C11^H14^N2^OS2 vypočítané 51,9 % C, 5,55 % H, 11,0 % N nájdené 51,7 % C, 5,4 % H, 10,8 % N.

Príklad 17

1.1- Bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretylacetát

Acetylchlorid (0,68 ml) sa pridá k roztoku 1,1-bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanolu (1,54 g) 4-dimetylaminopyridínu (2 g) v suchom dichlórmetáne (70 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, suší a odparí a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou za získania zlúčeniny uvedenej v názve.

T.t. 163 až 164 °C.

Elementárna analýza pre ^C14^H15^F3^N2°2^S2 vypočítané 46,15 % C, 4,15 % H, 7,7 % N nájdené 45,9 % C, 4,0 % H, 7,4 % N.

Príklad 18

1.1- Di(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretylacetát

Z l,l-di(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanolu za použitia metódy pódia príkladu 17.

T.t. 82 až 84 ’C.

- 25 ¹³C NMR (CDC1₃) 21,2, 81,4 (q, J 31 Hz), 121,4 (q, J 284 Hz),

122,5, 142,2, 161,1 a 167,5 ppm.

Príklad 19

1-Azido-l-(2,4-dimetyl-5-tiazolyl)-1-(2-tiazolyl)etán l-(2,4-Dimetyl-5-tiazolyl)-1-(2-tiazolyl)etanol (200 mg) sa suspenduje v benzéne (2 ml) pri teplote miestnosti. Pridá sa difenylfosforylazid (212 μΐ), potom 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (152 μΐ). Zmes sa mieša pri teplote okolia 72 hodina potom sa zriedi etylacetátom a vodou. Spracovaním obvyklým spôsobom použitím rýchlej chromatografie sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.

¹³C NMR (CDC1₃) 16,4, 18,9, 28,4, 64,9, 120,3, 132,4, 143,0,

149,4, 163,3 a 172,3 ppm.

Príklad 20 l-(2,4-Dimetyl-5-tiazolyl)-l-(2-tiazolylJetylamín

Produkt z príkladu 19 v etanole sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí za získania zlúčeniny uvedenej v nadpise.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 2,02, 2,08 a 2,61 (každý 3H, s), 2,23 (2H,Š s) a 7,28 a 7,73 (každý 1H, d, J 3 Hz) ppm.

Príklad 21

1,1-Di(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretylmetyléter

1,1-Di(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol (1 g) sa pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (80 %, 225 mg) v suchom dimetoxyetáne (50 ml) pri 0 °C. Po 15 minútach sa prikvapká metyljodid (2,1 g). Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa nechá miešať cez noc. Zmes sa zahustí odparením, potom sa naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Takto získaný materiál sa čistí rýchlou chromatografiou za získania zlúčeniny uvedenej v nadpi26 se ako bielej pevnej látky (950 mg).

T.t. 40 až 41 °C.

¹³C NMR (CDC1₃) 54,9, 82,9 (q, J 30 Hz), 122,22, 122,8 (q, J

287 Hz), 143,2 a 163,6 ppm.

Elementárna analýza pre C_gH₇F₃N₂OS₂vypočítané 38,6 % C, 2,5 % H, 10,0 % N nájdené 38,7 % C, 2,4 % H, 9,9 % N.

Príklad 22

1,1-Di-(5-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexánoch, 13,9 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 2-trimetylsilyltiazolu (5 g) v bezvodom tetrahydrofuráne/dietyléteri/pentáne (4:4:1, 75 ml) pri - 100 ’C pod atmosférou suchého dusíka. Po 1 hodine sa prikvapká trifluóracetanhydrid (3 g) vo vyššie uvedenej zmesi rozpúšťadiel (15 ml). Po ďalších 3 hodinách pri - 100 ’C sa pridá voda a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a organická fáza sa oddelí, premyje, suší a odparí. Rýchlou chromatografiou s nasledujúcou rekryštalizáciou z dietyléteru sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka.

T.t. 109 až 110 ’C ¹³C NMR (CDC1₃) 74,5 (q, J 33 Hz), 123,9 (q, J 286 Hz), 138,1, 142,0 a 155,0 ppm.

Elementárna analýza pre ^cs^H5^F3^N2^OS2 vypočítané 36,1 % C, 1,9 % H, 10,5 % N nájdené 36,1 % C, 1,9 % H, 10,3 % N.

Príklad 23

1,1-Di(4-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexánoch, 2,5 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku 4-bróm-2-trimetylsilyltiazolu (Synthesis, 1986, 757) (1,5 g) v bezvodom dietyléteri (25 ml) pri -78 ’C pod atmosférou suchého dusíka. Po 30 minútach sa prikvapká trifluóracetanhydrid (300 μΐ). Po ďalšej 1 hodine pri - 78 ’C sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 1 hodi* 27 ne sa pridá kyselina chlorovodíková (1 M, 10 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša. Organická fáza sa potom oddelí. Takto získaný materiál sa čistí rýchlou chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.

T.t. 87 až 89 °C ¹³C NMR (CDC1₃) 75,6 (q, J 31 Hz), 118,6, 123,9 (q, J 286 Hz), 152,4 a 152,6 ppm.

Príklad 24

1-(4-Metyl-2-tiazolyl)-1-(2-tiazolyl)-2,2,2-trifluóretanol

Zo 4-metyltiazolu a 2-trifluóracetyltiazolu za použitia všeobecnej metódy z príkladu 6.

T.t. 89 až 90 °C

Farmaceutické príklady

Nasledujúce príklady ilustrujú vhodné farmaceutické kompozície na použitie v metóde podlá vynálezu.

Kompozícia 1 - tablety zlúčenina z príkladu 8 laktóza mikrokryštalická celulóza polyvinylpyrolidon stearát horečnatý g 94 g 86 g

Zlúčenina z príkladu 8, laktóza, celulóza a polyvinylpyrolidón sa preosejú a zmiešajú. Stearát horečnatý sa preoseje a potom sa vmieša do vyššie uvedenej zmesi. Zlisovaním za použitia vhodnej raznice sa potom získa 1000 tabliet, obsahujúcich každá 10 mg účinnej zložky. Ak je to žiadúce, môžu potom byt získané tablety potiahnuté filmom.

Kompozícia 2 - tablety zlúčenina z príkladu 8 laktóza mikrokryštalická celulóza zemiakový škrob polyvinylpyrolidon stearát horečnatý g 80 g 20 g 40 g θ g 2 g

Zlúčenina z príkladu 8, laktóza, celulóza a časť škrobu sa zmiešajú a granulujú sa s 10 % škrobovou pastou. Výsledná zmes sa suší a zmieša so zostávajúcim škrobom, polyvinylpyrolidónom a preosiatym stearátom horečnatým. Výsledná zmes sa potom zlisuje za získania 1000 tabliet, kde každá obsahuje 50 mg účinnej zložky.

Kompozícia 3 - Kapsule zlúčenina z príkladu 100 g predželatínovaný škrob 98 stearát horečnatý 2 g

Zlúčenina z príkladu 8 a škrob sa preosejú, vzájomne zmiešajú a potom sa lubrikujú s preosiatym stearátom horečnatým. Zmes sa použije na naplnenie 1000 tvrdých želatínových kapsulí s vhodnou veľkosťou. Každá kapsula obsahuje 100 mg účinnej zložky.

Kompozícia 4 - injekčná formulácia zlúčenina z príkladu 8 0,5 až 10 g polyetoxylovaný ricínový olej 15 g voda pre injekcie ad 100 g

Chlorid sodný sa môže pridať na upravenie tonicity roztoku a pH môže byť upravené tak, aby bola maximálna stabilita roztoku a/alebo uľahčené rozpúšťanie zlúčeniny podľa vynálezu s použitím zriedenej kyseliny alebo zásady alebo prídavku vhodných

- 29 pufrovacích solí. Môžu byt tiež pridané antioxidanty a kovové chelatačné soli.

Pripraví sa roztok, vyčíri a naplní do fliaš vhodnej velkosti a uzavrie sa. Formulácia sa sterilizuje zahrievaním v autokláve. Alternatívne môže byt roztok sterilizovaný filtráciou a naplnený do sterilných fliaš v aseptických podmienokach. Roztok môže byt naplnený pod dusíkom.

Kompozícia 5 - injekčná formulácia zlúčenina z príkladu 8 polyetoxylovaný ricínový olej propylénglykol polyoxyetylén-polyoxypropylén blokový kopolymér (Pluronic F68) voda pre injekcie ad

0, 5 až 10 g 15 g 20 g g 100 g

Zlúčenina podlá vynálezu sa pridá ku zmesi polyetoxylovaného ricínového oleja, propylénglykolu a Pluronic-u F68. Zmes sa opatrne zahrieva do získania číreho roztoku. Tento roztok sa sterilizuje zahrievaním v autokláve alebo alternatívne spracovaním filtráciou. Získa sa tak zahustený sterilný roztok, ktorý je vhodný na riedenie sterilnou vodou kvôli získaniu kompozície vhodnej na parenterálne podanie.

Kompozícia 6 - injekčná formulácia zlúčenina z príkladu 8 0,5 až 10 g hydroxypropyl-3~cyklodextrín 10 g voda pre injekcie ad 100 g

Voda pre injekcie sa pridá ku zmesi zlúčeniny podlá vynálezu a hydroxypropyl-p-cyklodextrínu. Zmes sa opatrne mieša do získania číreho roztoku. Roztok sa naplní do fliaš, ktoré sa potom uzavrú a sterilizujú sa zahrievaním v autokláve alebo sa alternatívne spracujú filtráciou.

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 (D kde

X¹ a X² sú nezávisle O, S alebo Se,

Y¹ a Y² sú nezávisle C alebo N' s tou podmienkou, že aspoň jeden z Y¹ a Y² je N,

WR³ a A je C alebo C=C “R^c kde W je O, S, NH alebo N - nižší alkyl,

R³ je H, nižší alkyl alebo nižší acyl, alebo WR³ je H,

R⁴ je nižší alkyl alebo nižší perfluóralkyl, alebo R³ a R⁴ spolu tvoria kruh kde n je 2, 3 alebo 4, (CH₂)n

R⁵ a R⁶ nezávisle sú H alebo nižší alkyl;

jej geometrické a optické izoméry a racemáty, keď také

31 izoméry existujú, ako aj ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solváty;

s podmienkou, že je vylúčený 1,1-di(2-tiazolyl)etanol.

2. Zlúčenina podľa nároku l všeobecného vzorca 2 (2) kde

X¹ a X² sú nezávisle 0 alebo S;

a W, R¹, R², R³ a R⁴ majú v nároku 1 definovaný význam.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca 3 kde X^x a X² sú nezávisle 0 alebo 2;

W je 0, NH alebo N-nižší alkyl; a R¹,R²,R³ a R⁴ majú vyššie definovaný význam.

4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je

1.1- bis(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)etanol;

5. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

OR' (I) v prípade, kde A je C (a) nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca 4 s organokovovým derivátom všeobecného vzorca 5 (4) y z.

(5) alebo (b) sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca 6 s organokovovým derivátom všeobecného vzorca 7 alebo (c) sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca 8 s organokovovým derivátom všeobecného vzorca R⁴M (8)

O a rozložením reakčnej zmesi so zdrojom protónov (R^J je H) alebo alkylačným (R³ je nižší alkyl) alebo acylačným (R³ je nižší acyl) činidlom, alebo (d) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca 8 so silylderivátom všeobecného vzorca R⁴SiMe₃ (II) v prípade, že R³ je nižší alkyl alebo nižší acyl, zlúčenina x^0H kde A je C môže byť najprv získaná ako vyššie ^R⁴

O a potom prevedená na zlúčeninu, kde R^J 3e nižší alkyl alebo nižší acyl.

R* (III) v prípade, kde A je C = C (a) elimináciou HWR^J zo zlúčeniny vzorca 1, kde A je WR³ \_R4 alebo (b) použitím zlúčeniny všeobecného vzorca 8 ako substrátu pre štandardnú reakciu tvorby alkénov, alebo (IV) v prípade, kde

NHR'

A je C (a) použitím zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde

OR'

R'

A je C alebo C = C ako substrátu pre

R'

Ritterovu reakciu, alebo (b) použitím zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde

A je C; ako substrátu pre reakciu Mitsunobu-typu,

R· alebo (c) reakciou zlúčeniny vzorca 1, kde / O H

A je c s trimetylsilylazidom ^XR⁴ a Lewisovou kyselinou a potom redukciou výsledného azidu.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca 9 kde

R⁷ je perfluóralkyl alebo a X¹ a X² sú nezávisle 0, S alebo Se;

a R¹ a R² predstavujú každý jednu alebo viac skupín nezávisle vybraných z H, nižšieho alkylu, nižšieho akoxy-nižšieho alkylu, hydroxy-nižšieho alkylu, nižšieho acyloxy-nižšieho alkylu alebo CF₃;

s podmienkou, že di(2-tiazolyl)ketón je vylúčený.

7. Farmaceutická formulácia, obsahujúca vzorca 1 zlúčeninu všeobecného (D kde

X¹ a X² sú nezávisle 0, S alebo Se,

Y¹ a Y² sú nezávisle C alebo N s tou podmienkou, že aspoň jeden z Y¹ a Y² je N.

R¹ a R² predstavujú každý jednu alebo viac skupín nezávisle vybraných z H, nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy-nižšieho alkylu, hydroxy-nižšieho alkylu, acyloxy-nižšieho alkylu alebo CF₃;

x^r5 alebo C = C nižšieho

WR' ‘r⁴ a A je c’ kde W je O, S, NH alebo N-nižší alkyl,

R je H, nižší alkyl alebo nižší acyl, alebo WR³ je H,

R⁴ je nižší alkyl alebo nižší perfluóralkyl, alebo R³ a R⁴ spolu tvoria kruh kde n je 2, 3, alebo 4, (CH₂)_n a R° nezávisle sú H alebo nižší alkyl;

jej geometrické a optické izoméry a racemáty, keď také izoméry existujú, ako aj jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solvátmi ako účinnú zložku a farmaceutický prijateľný nosič.

8. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 kde

X¹ a X² sú nezávisle O, S alebo Se,

R a R predstavujú každý jednu alebo viac skupín nezávisle vybraných z H, nižšieho alkylu, nižšieho alkoxy-nižšieho alkylu, hydroxy-nižšieho alkylu, nižšieho acyloxy-nižšieho alkylu alebo CF₃;

a A je C

WR' 'R⁴

R* alebo C = C kde W je 0, S, NH alebo N-nižsí alkyl,

R je H, nižší alkyl alebo nižší acyl, alebo WR³ je H,

R⁴ je nižší alkyl alebo nižší perfluóralkyl, alebo R³ a R⁴ spolu tvoria kruh kde n je 2, 3 alebo 4 (CH₂)_n

X

R⁵ a R⁶ nezávisle sú H alebo nižší alkyl;

jej geometrické a optické izoméry a racemáty, keď také izoméry existujú, ako aj jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a jej solváty na použitie v terapii.

9. Zlúčenina podľa nároku 8 na použitie ako činidlo na liečenie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k neuronálnej bunkovej smrti a k dysfunkcii.

10. Zlúčenina podľa nároku 9 na liečenie mŕtvice, cerebrálnej ischémie, dysfunkcie vzniknutej z mozgového a/alebo miechového traumatu, hypoxie a anoxie, multiinfarktovej demencie, AIDS demencie, neurodegeneratívnych chorôb, mozgovej dysfunkcie v súvislosti s chirurgickým zákrokom a CNS dysfunkcie ako výsledok vystavenia neurotoxínom alebo ožiareniu.

11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca 1 (D kde

X¹ a X² sú nezávisle O, S alebo Se;

Y a su nezávisle C alebo N s tou podmienkou, že aspoň jeden z Y² a Y² je N,

Y^J a Y⁴ sú nezávisle C alebo N s podmienkou, že aspoň jeden z Y³ a Y⁴ je N,

/WR³ /R⁵ a A je C alebo C = C. ' \_r4 \_r6 kde W je O, S, NH alebo N-nižší alkyl,

R³ je H, nižší alkyl alebo nižší acyl, alebo WR³ je H,

C 1 kde n je 2, 3 alebo 4,

R⁵ a R⁶ nezávisle sú H alebo nižší alkyl;

ich geometrických a optických izomérov a racemátov, keď také izoméry existujú, ako aj ich farmaceutický prijatelných adičných solí s kyselinami a ich solvátov na výrobu liečiva na liečenie akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k neuronálnej bunkovej smrti a k dysfunkcii.

12. Použitie podľa nároku 11 na výrobu liečiva na liečenie mŕtvice, cerebrálnej ischémie, dysfunkcie vzniknutej z mozgovej a/alebo miechovej traumy, hypoxie a anoxie, multiinfarktovej demencie, AIDS demencie, neurodegeneratívnych chorôb, mozgovej dysfunkcie v súvislosti s chirurgickým zákrokom a CNS dysfunkcie ako výsledok vystavenia neurotoxínom alebo ožiareniu.

13. Spôsob liečenia akútnych a chronických neuropsychiatrických porúch charakterizovaných progresívnymi procesmi, ktoré skôr alebo neskôr vedú k neuronálnej bunkovej smrti a dys39 funkcii podaním hostitelovi v prípade potreby takého liečenia, dostatočné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1 kde

X¹ a X² sú nezávisle O, S alebo Se;

Ί 9

Y a Y su nezávisle C alebo N s tou podmienkou, ze aspoň jeden z Y¹ a Y² je N,

a A je C alebo C = C

R^c kde W je 0, S, NH alebo N-nižší alkyl,

R³ je H, nižší alkyl alebo nižší acyl, alebo WR³ je H,

R⁴ je nižší alkyl alebo nižší perfluóralkyl, alebo R³ a R⁴ spolu tvoria kruh kde n je 2, 3 alebo 4,

R⁵ a R⁶ nezávisle sú H alebo nižší alkyl;

ich geometrických a optických izomérov a racemátov, keď také izoméry existujú, ako aj ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami a ich solvátov.