HUT76050A - 1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as neuroprotective agents - Google Patents
1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as neuroprotective agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76050A HUT76050A HU9603386A HU9603386A HUT76050A HU T76050 A HUT76050 A HU T76050A HU 9603386 A HU9603386 A HU 9603386A HU 9603386 A HU9603386 A HU 9603386A HU T76050 A HUT76050 A HU T76050A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- obsession
- independently
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
V .ν. ...
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyületeket— ahol
X! és X2 oxigén-, kén- vagy szelénatom;
Y1, Y2, Y3 és Y4 egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom, de
Yx és Y2, illetve Y3 és Y4 legalább egyike nitrogénatom;
Rx és R2 hidrogénatom vagy egymástól függetlenül egy vagy több alkil-, alkoxi-alkil-, hidroxi-alkil-, (acil-oxi)-alkilvagy trifluor-metil-csoport;
A (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben ·» *···
W oxigén- vagy kénatom vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoport; és
R3 hidrogénatom, alkilcsoport vagy acilcsoport; vagy
W és R3 együttesen hidrogénatom;
R4 alkil- vagy perfluor-alkil-csoport; vagy R3 és R4 együttesen gyűrűt képez, és ekkor A (c) általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3 vagy 4; és
Rs és R6 hidrogénatom vagy alkilcsoport— egy keton és egy -fémorganikus vegyület, azaz egy (4) és egy (5), egy (6) és egy (7), illetve egy (8) és egy R4M vagy R4SiMe3 általános képletű vegyület reagáltatásával, és adott esetben a kapott termék további átalakításával, vagy egy (8) általános képletű ketonból egy alkének előállítására szolgáló, ismert eljárással állítják elő.
Ο - Ο.·-? J
,'h . -110/RÁZ·
S.B.G. λ Κ.
roóa
Út 'i >1-24-323 < _..... ' /hl·
Új 1,1-bisz (heteroazolil)-alkáríszármazékok és neuroprotektív hatóanyagokként való felhasználásuk
ASTRA AKTIEBOLAG, SÖDERTÁLJE, SE
Feltalálók:
| BOAR | Bemard Robin, | HERTFORDSHIRE, | GB |
| GRAY | Duncan Alastair, | POWYS, | GB |
| O' SHEA Dennis Mark, | HERTFORDSHIRE, | GB |
A bejelentés napja: 1995
05.29.
Elsőbbsége: 1994.06.07.,
9401965-0
SE
A nemzetközi bejelentés száma
PCT/SE95/00604
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/33747 • «
A találmány a gyógyászatban hasznosítható, új heterociklusos vegyületekre, ezek előállítására szolgáló eljárásokra, az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik.
Több olyan, egy nagy csoportba sorolható akut és krónikus neuropszichiátriai rendellenesség létezik, amelyek biztonságos és klinikailag hatékony kezelése napjainkban még nem megoldott.
Az ebbe a csoportba sorolható, meglehetősen különböző okokra visszavezethető kórképek közös jellemzője, hogy olyan folyamatok kezdetét jelentik, amelyek előbb vagy utóbb az idegsejtek elhalásához vagy diszfunkciójához vezetnek. A vaszkuláris agyi katasztrófák (stroke), az agyi isémia és az agy sérülései, továbbá bizonyos neurodegeneratív betegségek, így az Alzheimer-szindróma vagy a Párkinson-kór a mindennapos gyakorlatban a leginkább előforduló kóros állapotok, amelyek valamilyen módon kapcsolatba hozhatók az agyat és/vagy a gerincvelőt érintő degeneratív elváltozásokkal .
A neurodegeneratív rendellenességek kezelésével kapcsolatos, jelenleg is folyó kutatások felölelik a serkentő (excitáns) aminosav antagonisták, a lipidperoxidációt gátló vegyületek, a kálium-csatorna antagonisták, az arachidonsav-kaszkád speciális folyamatait gátló hatóanyagok, a kappa-opioid agonisták, az adenozin agonisták, a PAF-antagonisták és egyéb más hatóanyagok területét. Jelenleg a vélemények messze nem egyeznek a tekintetben, hogy a felsoroltak közül melyikbe tartoznak azok a hatóanyagok, amelyek relatív fontosságuk révén kiemelkednek a többi közül, és szerepük meghatározó jelentőségű lehet e betegségek • · ·· kezelésében .
J. F. Wolfe és munkatársai egy, a 2-halogén-tiazolok és keton-enolátok reakcióival foglalkozó közleményükben [ J. Org.
Chem. 51, 1184-1188 (1986)] leírták az (A) általános képletű bisz(2-tiazolil)-ecetsav-származékokat.
Ugyancsak a szakirodalomból ismert a (B) képletű vegyület, amely egy, a 2-aroil-oxazolok szintézisét tárgyaló közleményben (Synthesis, 1984, 1048-1050) szerepel, azonban e vegyületek egyikével kapcsolatban sem közölnek bármiféle, a farmakológiai hatásra vonatkozó adatot. Azonfelül a fenti vegyületekben a szubsztituensek is olyanok, hogy mindenképpen a találmányunk oltalmi körén kívül állónak kell tekintenünk azokat.
A DE 2801794 (US 4371734) számú szabadalmi bejelentésben a (C) általános képletű tiazolok előállítására szolgáló eljárást igényelnek. Ezekre a tiazolokra jellemző példaként az ot-(4-fenil-2-tiazolil)-4-metil-2-tiazol-acetonitrilt említik, egyébként a vegyületek bizonyos színezékek előállításánál köztitermékként hasznosíthatók, és nincs semmiféle utalás a farmakológiai hatásukra. Az Rx és R2 csoportok meghatározásából is az következik, hogy a vegyületek kívül esnek a találmányunk oltalmi körén.
Deutériummal jelzett tiazolok szintézise kapcsán Roussel és Metzger (Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 2075-2078) leírták az 1,1-di (2-tiazolil)-etanol izolálását, és közleményükben részlegesen jellemezték is a vegyületet, de semmiféle farmakológiai hatást nem tulajdonítottak neki. Ezt a vegyületet egy kizáró nyilatkozattal töröltük az 1 . igénypont által meghatározott oltalmi körből .
• « » · • ·
A találmány elsődleges célja, hogy olyan szerkezetileg új heterociklusos vegyületeket találjunk, amelyek farmakológiai profiljuk folytán alkalmazást nyerhetnek, és értékes előrelépést jelenthetnek bizonyos akut vagy krónikus, előbb vagy utóbb az idegsejtek pusztulását vagy diszfunkcióját okozó neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében.
A fenti megfogalmazás szerinti neuropszichiátriai rendellenesség lehet valamilyen vaszkuláris agyi katasztrófa (stroke); agyi isémia; az agy és/vagy a gerincvelő sérülése következtében előállt működési zavar; hipoxia és anoxia, például fulladás következtében, és beleértve a szülés során vagy a már világra jött újszülöttnél fellépő oxigénhiány vagy légzési elégtelenség okozta agykárosodást; sokinfarktusos dementia; AIDS-dementia; valamilyen neurodegeneratív betegség, például Alzheimer-kór,
Parkinson-kór, Huntington-choreia, epilepszia, sclerosis multiplex, izomsorvadással járó lateralsclerosis; sebészeti beavatkozás, így mesterségesen fenntartott (műszives) vérkeringés, agyműtét vagy a nyaki verőeret érintő endartectomia következményeként kialakult agykárosodás; és a központi idegrendszer neurotoxinok vagy sugárhatás okozta zavara. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatósága a felsorolt kórképekben kísérletileg igazolható, hatásuk nyilvánvalóan megmutatkozik például a késleltetett neuronelhalás gátlásában, ha ázsiai ugróegéren (gerbillus), kétoldali okklúziós isémia-modellkísérletben vizsgáljuk ezeket a hatóanyagokat.
A találmány tárgyát tehát az (1) általános képletű vegyületek — a képletben ·· ··. .** • · · · · ·· ·♦ ··
XL és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kén- vagy szelénatom;
Y3 és Y2 jelentése egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Y3 és Y2 legalább egyike mindenképpen nitrogénatomot jelent;
Y3 és Y,j jelentése egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Y3 és Y4 legalább egyike mindenképpen nitrogénatomot jelent;
Rl és R2 jelentése hidrogénatom, illetve’ külön-külön, egymástól függetlenül egy vagy több rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú alkil)-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, (rövid szénláncú acil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)- vagy trifluor-metil-csoport; és
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben
W jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú acilcsoport; vagy
W és R3 együttes jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú perfluor-alkil-csoport; vagy
R3 és R4 együttesen gyűrűt képez, és ez esetben A jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, vagy 4; és
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy . · · · «··· rövid szénláncú alkilcsoport — képezik, beleértve a geometriai és optikai izomereket vagy racemátokat, ha ilyenek léteznek, továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat és szolvátokat; kizárva azonban e körből az 1,1-di(2-tiazolil)-etanolt.
Gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós só alatt itt a leírásban — anélkül persze, hogy ezekre korlátoznánk — hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, nitrátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogén-foszfátot, atándiszulfonátot, metánszulfonátot, fumarátot, maleátot vagy szukcinátot értünk.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek a (2) általános képlettel írhatók le, és a képletben Xt és X? jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom, a W, Rh, R2, R3 és R,; szimbólumok jelentése pedig az előzőekben megadottakkal azonos.
Még előnyösebbek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek a (3) általános képlettel jellemezhetők, és e képletben
X3 és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom; W jelentése oxigénatom, illetve szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoport; és az Rx, R2, R3 és R4 szimbólumok jelentése azonos az előzőekben megadottakkal .
Azok az analóg vegyületek, amelyek képletében X3 és/vagy X2 szelénatomot jelent, például az 1,1-bisz(2-szelenazolil)-2,2,2-trifluor-etanol és az 1, 1-bisz(2-szelenazolil)-etil-amin hangsúlyozottan a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Végig a leírásban és az igénypontokban a képletek és kémiai nevek az összes létező geometriai és optikai izomerre — a racemátokat is beleértve — vonatkoznak, és bármely név vagy képlet jelenti egyben a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, továbbá szolvátokat, például a vízzel képzett addíciós vegyületeket, azaz a hidrátokat is.
Az alábbi meghatározások a leírás teljes terjedelmére, így az igénypontokra is érvényesek.
Ha az adott helyen eltérő meghatározást nem adunk meg, vagy más módon nem jelezzük, rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, például metil-, etil-, propil-, izopropil·-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot, valamint egyenes vagy elágazó láncú pentilvagy hexilcsoportot értünk.
A rövidszénláncú perfluor-alkil-csoport kifejezés eltérő meghatározás vagy valamiféle egyéb jelzés hiányában olyan 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportra vonatkozik, amelynek a képletében az összes hidrogénatom helyén fluoratom áll. Ilyen csoport többek között a trifluor-metil-, a pentafluor-etil- vagy heptafluor-izopropil-csoport.
Amennyiben külön másképp nem értelmezzük, a „rövid szénláncú acilcsoport megfelelője egy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú acilcsoport, például formil-, acetil-, propionil-, izobutiril-, valeril- vagy pivaloilcsoport.
Eltérő meghatározás vagy egyéb jelzés hiányában „rövid szénláncú hidroxi-alkil-csoport alatt azokat a fentebbi definíció szerinti rövid szénláncú alkilcsoportokat értjük, amelyek hidroxicsoporttal szubsztituáltak. Ilyen csoportok például a
9 « ·»* hidroxi-metil-, az 1-hidroxi-etil- és 2-hidroxi-etil-csoportok.
Amennyiben egyéb módon másképp nem jelezzük, a „(rövid szénláncú acil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoport olyan, a fentiekben meghatározott rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, amely egy oxigénatomon át kötődő, előbbiekben már meghatározott rövid szénláncú acilcsoporttal szubsztituált. A (rövid szénláncú acil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoportra példa az acetoxi-metil-, a (propionil-oxi)-metil-, az 1-acetoxi-etil- és a 2-acetoxi-etil-csoport.
Eltérő meghatározás vagy jelzés hiányában rövid „szénláncú alkoxicsoport alatt 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot értünk. A rövid szénláncú alkoxicsoportra példa a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi- és egyenes vagy elágazó láncú pentil-oxi- vagy hexil-oxi-csoport.
Amennyiben másképp nem jelezzük, a „rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport definíció egy, a fentebb megadottak szerinti rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportot, például metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etil- vagy etoxi-etil-csoportot jelenthet.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek közül a legelőnyösebbek az 1,1-bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-etanol és a 2,2,2-trifluor-1,1-di(2-tiazolil)-etanol és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására. Az itt ismertetendő kémiai átalakításokkal kapcsolatban úgy véljük, teljesen nyilvánvaló, és a szer- 9 vés szintetikus kémiával foglalkozó, vagy ilyen területen jártas szakember számára magától értetődő, hogy ahol szükséges vagy előnyös, megfelelő védőcsoportokat viszünk be a molekulába, és ilyen módon, védett formában reagáltatjuk az egyes reaktánsokat vagy köztitermékeket, majd a reagáltatás végeztével a védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából. A megfelelő védőcsoportokról és azok alkalmazásáról bővebb ismereteket például T.W.
Green: „Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-Interscience, New York, 1981) című munkájából szerezhetünk.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A egy (aL) általános képletű csoportot jelent, a következőképpen állíthatjuk elő:
a) egy (4) általános képletű vegyületet egy (5) általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk; vagy
b) egy (6) általános képletű vegyületet egy (7) általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk; vagy
c) egy (8) általános képletű vegyületet egy R4M általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd a reakcióelegyhez valamilyen protonleadásra alkalmas reagenst (R3 jelentése hidrogénatom) , alkilezőszert (R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport) vagy acilezőszert (R3 jelentése rövid szénláncú acilcsoport) adunk; vagy
d) abban a speciális esetben, amikor R4 jelentése perfluor-alkil-csoport, egy (8) általános képletű vegyületet egy R4SiMe3 általános képletű szilán-származékkal reagáltatunk.
Másik módszer szerint először a fentiek szerint egy olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek a képleβ · · · ♦· * • · ·
- 10 tében A jelentése (a2) általános képletű csoport, majd a kapott vegyületet átalakítjuk a megfelelő olyan végtermékké, amelynek a képletében A jelentése (aj általános képletű csoport, és R3 rövid szénláncú alkilcsoportot vagy rövid szénláncú acilcsoportot jelent.
Az a) , b) vagy c) pont alatt ismertetett reakciók kivitelezése során úgy járhatunk el, hogy a megfelelő (4) vagy (6) vagy (8) általános képletű ketont valamilyen alkalmas vízmentes oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, hexánban vagy ezek elegveiben, célszerűen megválasztva a hőmérsékletet, rendszerint -100 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen inért atmoszférában, általában nitrogéngáz vagy argongáz alatt, a fenti sorrendet figyelembe véve, egy (5) vagy (7) vagy R4M általános képletű, preformált fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk. Egy adott eljárásváltozatot megvalósítva például úgy végezzük a reagáltatást, hogy a megfelelő (4) vagy (6) vagy (8) általános képletű keton vízmentes dietil-éterrel vagy tetrahidrofuránnal készült oldatát -50 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában, cseppenként hozzáadjuk egy (5) vagy (7) vagy R4M általános képletű fémorganikus vegyület vízmentes dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, hexánnal vagy ezek elegyeivel készült oldatához. A szükséges idő elteltével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd víz vagy valamilyen rövid szénláncú alkohol hozzáadásával megbontjuk, végül a kapott (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében A jelentése (a2) általános képletű csoport, a szokásos módszerekkel elkülönítjük, tisztítjuk, és különböző jellemzők alap• »
- 11 j án azonosítjuk.
A d) pont szerinti eljárás kivitelezésénél követhetjük például azt a módszert, hogy a megfelelő (8) általános képletű keton és R4SiMe3 általános képletű szilánvegyület valamilyen alkalmas, vízmentes oldószerrel, így dietil-éterrel vagy tetrahidrofuránnal készült oldatához tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk.
A reagáltatást általában célszerűen megválasztott, normális esetben például -100 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen valamilyen inért atmoszférában, rendszerint nitrogéngáz vagy argongáz alatt végezzük. A reakcióidő leteltével azután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 6 M sósavat adunk hozá, majd a keletkezett (1) általános képletű vegyületet — a képletben A egy (a2) általános képletű csoportot jelent — a szokásos módon izoláljuk, tisztítjuk, és különböző jellemzők alapján azonosítjuk.
A (4), (6) és (8) általános képletű ketonok vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy már korábban előállított, leírt vegyületek, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok.
A találmány tárgyát képezi néhány új, (9) általános képletű köztitermék — kivéve a di (2-tiazolil)-ketont — amelyek képletében R7 jelentése perfluor-alkil-csoport vagy (d) általános képletű csoport, R, és R2 az előzőekben megadott jelentésűek, X2 és X2 jelentése pedig egymástól függetlenül oxigén-, kén- vagy szelénatom.
Az (5), (7) vagy R4M általános képletű fémorganikus vegyületek képletében M valamilyen fématomot, például lítiumatomot vagy halogén-Mg- általános képletű csoportot jelent. Ezek a vegyüle·· « « ··
- 12 tek rendszerint kereskedelmi áruként megvásárolhatók, vagy olyan vegyületek, amelyek előállítását korábban már leírták, illetve a fémorganikus kémia ismert módszereit alkalmazva könnyen előállíthatok .
Az R4SiMe3 általános képletű vegyületek közül némelyik szilánszármazékot, például a trimetil-(trifluor-metil)-szilánt kereskedelmi áruként megvásárolhatjuk, vagy olyan vegyületekről van szó, amelyek már ismertek, leírták azokat a szakirodalomban, illetve ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése (b) általános képletű csoport, előállíthatjuk úgy, hogy
a) egy olyan (1) általános képletű vegyületből, amelynek a képletében A egy (a) általános képletű csoportot jelent, egy HWR3 általános képletű vegyület kiléptetésével járó eliminációs reakciót hajtunk végre; vagy
b) egy (8) általános képletű vegyületből kiindulva egy alkének előállítására általánosan alkalmazható reakciót — ilyen például a Wittíg-reakció, a Peterson-reakció vagy a McMurry-reakció — hajtunk végre.
Az a) pont szerinti eljárás kivitelezhető például olyan módon, hogy a megfelelő (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében A jelentése (a) általános képletű csoport, alkalmas inért oldószerben valamilyen savval vagy bázissal, illetve a kívánt eliminációs reakciót kiváltani képes reagenssel, például szulfinil-kloriddal vagy foszforil-kloriddal reagáltatjuk. A reagáltatást célszerűen megválasztott hőmérsékleten, rendszerint
4· ·· • · * • · ··· • · • « ··
- 13 például -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az eljárás egyik előnyös kiviteli módjának megfelelően járunk el akkor, ha egy (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében A jelentése (aj általános képletű csoport, feloldunk valamilyen oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban, majd 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten valamilyen savat, például vízmentes hidrogén-kloridot vagy p-toluolszulfonsavat, illetve szulfinil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten vagy esetleg magasabb hőmérsékleten tartva hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen, és a keletkezett (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése (b) általános képletű csoport, a szokott módon eljárva izoláljuk, tisztítjuk, végül különböző jellemzők alapján azonosítjuk.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése (a) általános képletű csoport, és az (a) általános képletben W iminocsoportot jelent, előállíthatjuk
a) Ritter-reakcióval egy olyan (1) általános képletű vegyületből, amelynek a képletében A jelentése (aj vagy (b) általános képletű csoport; vagy
b) Mitsunobu-típusú reakcióval egy olyan (1) általános képletű vegyületből, amelynek a képletében A jelentése (aj általános képletű csoport; vagy
c) egy (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében
A jelentése (aj általános képletű csoport, azido-trimetil-szilánnal (Me3SiN3) valamilyen Lewis-sav, például bór-trifluorid—dietil-éter (1/1) jelenlétében reagáltatva, majd a kapott • · • · · ·
- 14 (1) általános képletű azidovegyületet — a képletben A jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben W és R3 együttesen azidocsoportot jelent — valamilyen módon, például palládiumvagy platinakatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal redukálva.
Az (1) általános képletű vegyületek némelyikében aszimmetriacentrum található, ezért ezek enantiomerek formájában létezhetnek. Ezeket az enantiomereket a szerves szintetikus kémiában jártas szakemberek előtt jól ismert eljárásokkal választhatjuk szét. Ilyen eljárások például a következők:
i/ közvetlen elválasztás királis kromatográfia segítségével, például nagynyomású-folyadékkromatográfiával, királis oszlopot használva;
ii/ valamilyen optikailag aktív savval a megfelelő (1) általános képletű bázisból sót képezünk, majd a keletkezett diasztereomer sókat átkristályosítással különválasztjuk; vagy iii/ valamilyen optikailag aktív reagenssel a megfelelő (1) általános képletű vegyületből származékot képezünk, az így kapott diasztereomereket például kristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel különválasztjuk, végül a származékot visszaalakítjuk a kiindulási (1) általános képletű vegyületté.
Más eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületek közvetlenül optikailag aktív formában is előállíthatok, enzimatikus vagy kémiai reakciókra alapozott aszimmetrikus szintézissel.
Bizonyos (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése (b) általános képletű csoport, Z-E izomerek, azaz cisz- és transz-izomerek formájában létezhetnek. Ezeket az izomereket a szakterületen jól ismert és általánosan alkalmazott ··· ·
- 15 módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal választhatjuk el egymástól.
Az (1) általános képletű vegyületek neuroprotektív hatását például azzal a tulajdonságukkal igazolhatjuk, hogy képesek gátolni a késleltetett neuronelhalást ázsiai ugróegéren (gerbillus), kétoldali okklúzióval kiváltott isémiamodellt alkalmazva a vizsgálatokhoz.
Kísérleti állatként tehát hím, 60-80 g testtömegű, ázsiai (mongóliai) ugróegeret (gerbillus) használtunk. A vizsgálandó hatóanyagot dimetil-szulfoxidot tartalmazó izotóniás nátrium-klorid-oldatban oldottuk fel. A vizsgálat menete a következő:
A kísérleti állatokban, mindkét nyaki verőér 5 perc időtartamú okklúziójával isémiát hozunk létre R. Gill, A.C. Foster és G.N. Woodruff [ J. Neuroscience 7_, 3343-3349 (1987) ] leírását követve. A testhőmérsékletet a kísérlet folyamán mindvégig 37 °C-on tartjuk. Az érelzárás megszüntetése után a vérkeringés megindulásáról szemrevételezéssel győződünk meg, a kísérleti állatokat ekkor még négy napig életben tartjuk, és ezt követően megállapítjuk a hippocampusban a neuronális degeneráció mértékét. A vizsgálati anyagot egyetlen adagban kapják az állatok, 60 perc elteltével az okklúzió után, azt megelőzően viszont semmiféle kezelést nem alkalmazunk. Az isémiás állapot miatt a kísérleti állatok CA1/CA2 hippokampális neuronjain kimutatható károsodás csökkentésében megnyilvánuló hatás egyértelműen bizonyítja, hogy az (1) általános képletű vegyületek jól alkalmazhatók a neurodegeneratív folyamatok megelőzésére. Következésképpen az várható, hogy ezek a vegyületek értékes terápiás eszközök lehet- 16 nek olyan akut vagy krónikus neuropszichiátriai rendellenességek kezelésénél, amelyekre az jellemző, hogy az általuk elindított progresszív folyamatok előbb vagy utóbb az idegsejtek elhalásához vagy diszfunkciójához vezetnek.
A találmány szerinti kezelési mód megvalósításához a hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan, helyileg vagy parenterálisan. A találmány szerinti hatóanyagokat általában
0,01 és 1000 mg/kg, előnyösen 1,0 és 500 mg/kg, de még inkább 5,0 és 200 mg/kg közötti dózisban, napi 1-4 alkalommal kaphatják a betegek. Természetesen a dózisok nagysága függ az alkalmazás módjától, ami előnyösen orális vagy intravénás kezelést jelent. Nyilvánvalóan a betegség súlyossága, a páciens kora és még sok egyéb tényező, amelyeket a kezelőorvos feladata mérlegelni, befolyásolhatják az egyénre szabott dózisszinteket és a kezelések gyakoriságát.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmény orális alkalmazásra szánt formája lehet tabletta, pirula, kapszula, szirup, por vagy granulátum; parenterális alkalmazáshoz steril oldat vagy szuszpenzió a megfelelő gyógyszerforma;
de előállíthatunk a találmány szerinti hatóanyagokból rektálisan alkalmazható készítményt, például végbélkúpot, vagy helyi kezeléshez megfelelő gyógyszerformát is. Az alkalmas gyógyszerforma kiválasztását és elkészítését hagyományos eljárásokkal végezhetjük, amelyek leírását megtalálhatjuk a szakirodalomban [ lásd például „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design,
M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988] .
Olyan orális alkalmazásra szánt, dózisegységenként adagolha• · • · · · • · · · • · ·
- 17 tó gyógyszerkészítményt, amely egy, a találmány szerinti vegyületet tartalmaz hatóanyagként, például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen adjuvánssal vagy vivőanyaggal, ami lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, valamilyen keményítőféleség, így burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, vagy valamilyen cellulózszármazék, továbbá kötőanyagokkal, például zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidőn)-nal és sikosító anyagokkal (lubrikánsokkal), így magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, poli (etilén-glikol)-lal, viaszfélékkel, parafinnal vagy hasonlókkal összekeverjük, majd a keveréket tablettákká préseljük. Amennyiben a bevonatos tablettát szándékozunk előállítani, akkor a fenti módon előállított magokat tömény, adott esetben gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonló adalékanyagokat tartalmazó cukoroldat felhasználásával láthatjuk el a kívánt bevonattal.
Készülhet azonban a bevonat valamilyen, a szakterületen járatosak előtt jól ismert polimer felhasználásával, amikor is úgy járunk el, hogy a polimert valamilyen könnyen illó, szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében feloldjuk, esetleg a különböző hatóanyagokat, vagy ugyanazon hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó filmbevonatos tabletta könnyű megkülönböztetését biztosítandó, valamilyen színezőanyagot adunk az oldathoz, majd rárétegezzük a magra.
Lágy zselatin kapszulát úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot például valamilyen növényi eredetű olajjal vagy poli(etilénglikol)-lal keverjük össze. A kemény zselatin kapszula a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatja, ilyet a már • · • ·
- 18 fentebb említett gyógyszerészeti segédanyagok, például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítőfélék, így burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá cellulózszármazékok vagy zselatin felhasználásával állíthatunk elő. Kemény zselatin kapszulába folyékony vagy félig szilárd halmazállapotú hatóanyagokat is tölthetünk.
Az egységnyi dózist tartalmazó, rektális gyógyszerforma lehet oldat vagy szuszpenzió, illetve végbélkúp — ami úgy készül, hogy a hatóanyagot neutrális, zsíros kúpalapanyaggal dolgozzuk össze — vagy zselatinból készült végbélkapszula, amely növényi eredetű olajokkal vagy paraffinolajjal· összekevert alakban tartalmazza a hatóanyagot.
Az orális alkalmazásra szánt folyékony gyógyszerformák közül a szirupot, a szuszpenziót és az oldatot említhetjük. Az utóbbi például 0,02 és 20 tömegszázalék közötti mennyiségben tartalmazhat egy, a találmány szerinti, tehát az itt leírtaknak megfelelő hatóanyagot, míg a többi összetevők: cukor, valamint etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegye. Adott esetben az ilyen folyékony gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak színezőanyagokat, ízjavító anyagokat, például szacharint, sűrítőszereket, például (karboxi-metil)-cellulózt vagy más, a szakterületen jól ismert segédanyagokat.
Parenterálisan beadható injekciós készítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyag valamely vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható sójából előnyösen 0,5 és 10 tömegszázalék közötti koncentrációjú, vizes oldatot készítünk. Az oldat tartalmazhat még stabilizálószereket és/vagy pufferhatású anyagokat,
- 19 azonfelül az ilyen oldatok készítésénél használhatunk felületaktív anyagokat is, hogy javítsuk az oldhatóságot. A hatóanyag egységnyi, esetleg különböző dózisainak megfelelő mennyiségű oldatát végül ampullákba töltjük.
Az itt következő részben a találmányt példákkal szemléltetjük. Amennyiben az adott helyen másképpen nem jelezzük, a példák és hivatkozási példák címében megnevezett vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be.
1. hivatkozási példa
4-Metil-2-(trifluor-acetil)-tiazol g 4-metil-tiazolt feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd -70 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt, állandó keverés közben, cseppenként beadagolunk 40,4 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 30 perccel később 12 ml etil-(trifluor-acetát)-ot csepegtetünk az elegyhez, azt újabb 2 óra múlva hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, utána a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként a címben megnevezett vegyület hidrátját kapjuk. A termék olvadáspontja: 77-81 °C.
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm) : 16,4; 91,1 (q, J = 32 Hz);
116,3; 122,2 (q, J = 287 Hz); 152,0; 166,6.
• · · · • · · • ·
- 20 Az 1. hivatkozási példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a 2. és 3. hivatkozási példa címében megnevezett vegyületeket .
2. hivatkozási példa
4,5-Dimetil-2-(trifluor-acetil)-tiazol (a megfelelő hidrát alakj ában
A termék olvadáspontja: 84-86 °C.
3. hivatkozási példa
2-(Trifluor-acetil)-tiazol (a megfelelő hidrát alakjában)
A termék olvadáspontja: 80-82 °C.
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm) : 91,7 (q, J = 32 Hz); 122,4;
122,7 (q, J = 287 Hz); 142,9; 167,9.
4. hivatkozási példa
2-Acetil-4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazol
A címben megnevezett vegyületet 4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazolból és etil-acetátból állítjuk elő, az 1. hivatkozási példában megadott eljárást követve.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 15,1; 25,6; 27,6; 58,7; 71,9;
137,9; 151,6; 163,0; 191,5.
5. hivatkozási példa
4-Metil-5-(2-metoxi-etil)-2-(trifluor-acetil)-tiazol
A címben megnevezett vegyületet 4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazolból és etil-(trifluor-acetát)-ból állítjuk elő, az 1. hi• · · ·
- 21 vatkozási példában bemutatott eljárást követve.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 15,2; 27,8; 58,6; 71,3; 116,2 (q,
J = 288 Hz); 142,2; 154,1; 155,8; 173,0 (q, J = 36 Hz).
6. hivatkozási példa
4-Metil-2-(trifluor-acetil)-oxazol
9,95 g 4-metil-2-(trimetil-szilil)-oxazol (J. Chem. Soc.,
Chem. Commun., 1984, 258) 100 ml dietil-éterrel készült oldatához 0 °C-on, állandó keverés közben 10 g 1-(trifluor-acetil)-imidazolt adunk. 20 óra múlva vízzel megbontjuk a reakcióelegyet, utána a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet a megfelelő hidrát alakjában kapjuk.
i3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm): 11,0; 89,5 (q, J = 33 Hz); 122,3 (q, J = 287 Hz); 136,0; 136,1; 158,6.
7. hivatkozási példa
Bisz(4-metil-tiazol-5-il)-keton g 4-metil-2-(trimetil-szilil)-tiazolt feloldunk 75 ml vízmentes, 4:4:1 arányú tetrahidrof urán—dietil-éter—pentán elegyben, majd állandó keverés közben, -100 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt, cseppenként beadagolunk 12,8 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 90 perc múlva 4 g 4-metil-5-tiazolkarbaldehidet [J. Amer. Chem. Soc. 104, 4934-4943 (1982)] adunk a reakcióelegyhez. Még 3 óra hosszáig -100 °C-on folytatjuk a kevertetést, azután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet,
- 22 majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva megkapjuk a bisz(4-metil-tiazol-5-il)-metanolt, amelyet metilén-dikloridban, mangán-dioxiddal oxidálunk a címben megnevezett vegyületté.
1H-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 2,73 (6H, s) ; 8,85 (2H, s).
8. hivatkozási példa
Bisz(4-metil-oxazol-2-il)-keton g 4-metil-2-(trimetil-szilil)-oxazolt feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd 0 °C-on, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 2,9 g trifoszgén 25 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, másnap telített, vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítva, megkapjuk a címben megnevezett vegyületet.
Í3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,7; 138,7; 140,2; 155,9; 164,6.
1. példa
1,1-Bisz(4-metil-tiazol-2-il)-etanol
4-Metil-tiazolt feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd száraz nitrogéngáz alatt, -70 °C-on, keverés közben, cseppenként beadagolunk 44,4 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 30 perccel később 4 g etil-acetát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk cseppenként az elegyhez, amelyet azután
- 23 újabb 1 óra múlva hagyunk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk.
A nyersterméket dietil-éterből átkristályosítva kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek az olvadáspontja: 82-84 °C. 13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm) : 17,0; 31,2; 7 6,1; 114,7,- 152,2;
174,4 .
A fenti terméket dietil-éterben vízmentes hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Az így kapott, 135 °C-on bomlás közben olvadó anyag a vegyület hidrokloridsója.
L3C-NMR-spektrum (DMS0-d6, ppm): 16,3; 28,9; 75,2; 115,6; 150,8;
175,5.
Az itt megadott eljárást követve, a megfelelő tiazolból és a megfelelő észterből állítjuk elő a 2-5. példa szerinti vegyületeket.
2. példa
1.1- Bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-etanol
A termék olvadáspontja: 143-144 ’C.
L3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,2; 14,6; 30,8; 75,8; 127,5;
147,3; 170,3.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 146-147 °C.
3. példa
1.1- Bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,2-dimetil-propán-l-ol
A termék olvadáspontja: 91-92 °C.
- 24 L3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,6; 15,1; 26,0; 40,5; 83,1;
127,7; 146,8; 168,4.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 160-162 °C.
4. példa
1,1-Bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2-metil-propán-l-ol
A termék olvadáspontja: 106-108 °C.
L3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm) : 11,2; 14,6; 16,5; 40,0; 81,0;
127,2; 146,8; 170,1.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 169-171 °C.
5. példa
1, 1-Bisz(4-metil-tiazol-2-il)-2,2-dimetil-propán-l-ol-hidroklorid
A termék olvadáspontja: 190-193 °C, bomlik.
L3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm): 16,5; 25,4; 40,0; 82,3; 115,6;
150,2; 172,5.
6. példa
1,1-Di(2-tiazolil)-etanol
6,5 g 2-bróm-tiazolt feloldunk 40 ml vízmentes dietil-éterben, majd -70 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt, keverés közben, cseppenként beadagolunk 17,3 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 30 perccel később 5 g 2-acetil-tiazol 10 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk az elegyhez. További 1 óra múlva a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd újabb 1 óra elteltével telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat- 25 tál megbontjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A továbbiakban a feldolgozást a szokásos módon végezzük, aminek eredményeképpen megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék olvadáspontja: 146-147 °C.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 31,4; 76,4; 120,3; 142,0; 175,2.
A hidrokloridsó olvadáspontja: 137-140 °C, bomlik.
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm) : 28,8; 75,4; 120,6; 142,0; 176,0.
A 6. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a
7-13. példa szerinti vegyületeket.
7. példa
1-(4-Metil-oxazol-2-il)-1-(2-tiazolil)-etanol
A címben megnevezett vegyületet 2-bróm-tiazolból és 2-acetil-4-metil-oxazolból (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 258) állítjuk elő.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 11,3; 27,9; 73,1; 119,9; 135,4;
136,4; 142,6; 164,6; 174,1.
8. példa
2,2,2-Trifluor-l,1-di(2-tiazolil)-etanol
A címben megnevezett vegyületet 2-bróm-tiazolból és 2-(trifluor-acetil)-tiazolból állítjuk elő. A termék olvadáspontja:
113-115 °C.
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm) : 77,3 (q, J = 30 Hz); 122,8;
123,0 (q, J = 286 Hz); 142,7; 166,1.
·»· • ·
- 26 9. példa
1,1-Bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,2,2-trifluor-etanol
A címben megnevezett vegyületet 4,5-dimetil-tiazolból és
4,5-dimetil-2-(trifluor-acetil)-tiazolból állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 122-123,5 °C.
l3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm): 10,5; 14,4; 76,9 (q, J = 30 Hz);
123,1 (q, J = 286 Hz); 129,0; 147,9; 161,0.
10. példa
1, 1-Bisz(4-metil-tiazol-2-il)-2,2,2-trifluor-etanol
A címben megnevezett vegyületet 4-metil-tiazolból és 4-metil-2-(trifluor-acetil)-tiazolból állítjuk elő, oldószerként vízmentes tetrahidrofuránt használunk. A termék olvadáspontja:
140-142,5 °C.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 17,0; 77,5 (q, J = 31 Hz); 117,1;
122,6 (q, J = 284 Hz); 152,5; 163,9.
11. példa l,l-Bisz[ 4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazol-2-il] -etanol
A címben megnevezett vegyületet 4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazolból és 2-acetil-4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazolból állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 50-51 °C.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 14,8; 27,0; 30,8; 58,5; 72,4;
75,8; 129,3; 147,6; 171,3.
- 27 12. példa
1,1-Bisz[ 4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazol-2-il] -2,2,2-trifluor-etanol
A címben megnevezett vegyületet 4-metil-5-(2-metoxi-etil)-tiazolból és 4-met11-5-(2-metoxi-etil)-2-(trifluor-acetil)-tiazolból állítjuk elő. A termék olvadáspontja: 68-69 °C.
L3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm): 14,6; 26,0; 57,7; 71,4; 77,0 (q,
J = 30 Hz); 123,1 (q, J = 286 Hz); 131,4; 148,1; 162,0.
13. példa
1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-1-(2-tiazolil)-etanol L3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 16,3; 18,7; 31,6; 73,6; 119,9;
136,4; 142,2; 148,3; 162,7; 176,9.
14. példa
1, 1-Bisz(4-metil-tiazol-5-il)-2,2,2-trifluor-etanol
500 mg bisz (4-metil-tiazol-5-il)-keton 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük, miközben beadagolunk 494 μΐ trimetil-(trifluor-metil)-szilánt. 1 óra múlva 300 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést további 2 óra hosszáig. Ekkor a reakcióelegyet 3 M sósavval megbontjuk, 10 perccel később a pH-t 5 M kálium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
^C-NMR-spektrum (DMSO-d6, ppm): 15,9; 73,7 (q, J = 31 Hz); 124,9 (q, J = 285 Hz); 128,0; 152,1; 152,8.
····
- 28 15 . példa
1, 1-Bisz(4-metil-oxazol-2-il)-2,2,2-trifluor-etanol
A 14. példában leírtak szerint eljárva, bisz(4-metil-oxazol-2-il)-ketonból állítják elő a címben megnevezett vegyületet.
Oldószerként metilén-dikloridot használunk.
L3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 14,7; 76,8 (q, J = 32 Hz); 125,9 (q, J = 285 Hz); 140,5; 140,8; 160,1.
16. példa
1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-1-(4-metil-tiazol-2-il)-etanol
4-Metil-tiazolból, butil-lítiumból és klór-trimetil-szilánból előállított, 2 g 4-metil-2-(trimetil-szilil)-tiazolt feloldunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -70 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt, keverés közben, cseppenként beadagolunk 5, 1 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 30 percnyi reagáltatás után becsepegtetjük 2 g 5-acetil-2,4-dimetil-tiazol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és újabb 1 óra elteltével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. További 2 óra múlva telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, azután a szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 2 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 640 mg (tetrabutil-ammónium)-fluoridot, azután az elegyet éjszakán át keverjük, majd másnap a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 16,4; 17,0; 18,7; 31,5; 73,3;
··*· « Λ k « • ·
- 29 114,4; 136,3; 148,2; 152,3; 162,6; 175,7.
17. példa [ l,l-Bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,2,2-trifluor-etil] -acetát ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk 1,54 g 1,1-bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,2,2-trifluor-etanolt és 2 g 4-(dimetil-amino)-piridint, azután 0,68 ml acetil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd másnap telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, azután a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék olvadáspontja: 163-164 °C.
18. példa [2,2,2-Trifluor-1,1-di(2-tiazolil)-etil] -acetát
A címben megnevezett vegyületet 2,2,2-trifluor-1,1-di(2-tiazolil )-etanolból állítjuk elő, a 17. példában megadott eljárást követve. A termék olvadáspontja: 82-84 °C.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 21,2; 81,4 (q, J = 31 Hz); 121,4 (q, J = 284 Hz); 122,5; 142,2; 161,1; 167,5.
19. példa
1-Azido-l-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-1-(2-tiazolil)-etán ml benzolban szobahőmérsékleten felszuszpendálunk 200 mg
1-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-1-(2-tiazolil)-etanolt, azután az oldathoz előbb 212 μΐ difenil-foszforil-azidot, majd 152 μΐ 1,8- 30 -diaza-biciklo[ 5.4.0]-undec-7-ént adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 72 órán át, azután etil-acetáttal és vízzel meghígítjuk, a szokásos módon feldolgozzuk, végül a nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 16,4; 18,9; 28,4; 64,9; 120,3;
132,4; 143,0; 149,4; 163,3; 172,3.
20. példa
1-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-1-(2-tiazolil)-etil-amin
A 19. példában leírtak szerint kapott vegyületet etanolban, %-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület. l3C-NMR-spektrum (CDC13, ppm) : 2,02; 2,08 és 2,61 (egyenként 3H,
s) ; 2,23 (2H, széles s); 7,28 és 7,73 (egyenként ÍH, d, J = 3
Hz) .
21. példa [2,2,2-Trifluor-1,1-di(2-tiazolil)-etil] -metil-éter
225 mg 80 %-os nátrium-hidridet 50 ml vízmentes dimetoxi-etánban szuszpendálunk, majd 0 °C-on, keverés közben 1 g 2,2,2-trifluor-1,1-di(2-tiazolil)-etanolt adunk a szuszpenzióhoz. 15 perc múlva cseppenként beadagolunk 2,1 g metil-jodidot, azután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át keverjük. Másnap az elegyet bepároljuk, majd ráöntjük telített, vizes nátrium-klorid-oldatra, azután metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással
- 31 tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként 950 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 40-41 °C.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 54,9; 82,9 (q, J = 30 Hz); 122,2;
122,8 (q, J = 287 Hz); 143,2; 163,6.
22. példa
2,2,2-Trifluor-l,1-di(5-tiazolil)-etanol g 2-(trimetil-szilil)-tiazolt feloldunk 75 ml 4:4:1 arányú tetrahidrofurán—dietil-éter—pentán elegyben, majd -100 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt, keverés közben, cseppenként beadagolunk 13,9 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot. 1 óra múlva 3 g trifluor-ecetsavanhidrid 15 ml fenti oldószereleggyel készült oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez, azután további 3 óra hosszáig -100 °C-on folytatjuk a kevertetést. Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, telített, vizes ammónium-kloridot adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot előbb flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, azután dietil- -éterből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék olvadáspontja: 109-110 °C.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 74,5 (q, J = 33 Hz); 123,9 (q, J = 286 Hz); 138,1; 142,0; 155,0.
• · « · · ·
- 32 23. példa
2,2,2-Trifluor-l,1-di(4-tiazolil)-etanol
1,5 g 4-bróm-2-(trimetil-szilil)-tiazolt (Synthesis, 1986, 757) feloldunk 25 ml vízmentes dietil-éterben, majd -78 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt, keverés közben, cseppenként beadagolunk 2,5 ml 2,5 M butil-lítium-oldatot. 30 perccel később becsepegtetünk 300 pl trifluor-ecetsavanhidridet, azután további 1 óra hosszat -78 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Újabb 1 óra elteltével 10 ml IM sósavat adunk az elegyhez, majd még 1 órát keveredni hagyjuk, utána a szerves fázist elválasztjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék olvadáspontja: 87-89 ’C.
13C-NMR-spektrum (CDC13, ppm): 75,6 (q, J = 31 Hz); 118,6; 123,9 (q, J = 286 Hz); 152,4; 15,6.
24. példa
2,2,2-Trifluor-l-(4-metil-tiazol-2-il)-1-(2-tiazolil)-etanol
A címben megnevezett vegyületet 4-metil-tiazolból és 2- (trifluor-acetil)-tiazolból állítjuk elő, a 6. példában bemutatott eljárást követve. A termék olvadáspontja: 89-90 ’C.
Az itt következő példákban olyan gyógyszerkészítmények előállítását ismertetjük, amelyek alkalmasak a találmány szerinti kezelési mód megvalósításához.
• · • · · ·
- 33 2 5. példa
Tabletta előállítása
Összetétel:
A 8. példa szerinti vegyület 10 g
Laktóz 94 g
Mikrokristályos cellulóz 86 g
Poli(vinil-pirrolidon) 8 g
Magnézium-sztearát 2 g
A 8. példában leírtak szerint előállított hatóanyagot, a laktózt, a cellulózt és a poli(vinil-pirrolidon)-t szitán átengedjük, majd alaposan összekeverjük. Ezt követően a magnézium-sztearátot is megszitáljuk, és hozzákeverjük a fenti anyagkeverékhez, amelyből azután megfelelő préselőszerszámokkal felszerelt tablettázógépen 1000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. Kívánt esetben az így kapott tablettákat filmbevonattal láthatjuk el.
26. példa
Tabletta előállítása
Összetétel:
A 8. példa szerinti vegyület 50 g
Laktóz 80 g
Mikrokristályos cellulóz 20 g
Burgonyakeményítő 40 g
Poli(vinil-pirrolidon) 8 g
Magnézium-sztearát 2 g
A 8. példában leírtak szerint előállított hatóanyagot, a
• · · ·
- 34 laktózt, a cellulózt és a keményítő egy részét összekeverjük, majd a keveréket 10 %-os keményítőpéppel granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, azután hozzákeverjük a keményítő maradékát, a poli(vinil-pirrolidon)-t és a megszitált magnézium-sztearátot, végül a keverékből 1000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk.
27. példa
Kapszula előállítása
Összetétel:
A 8. példa szerinti vegyület 100 g
Csirízesített keményítő 98 g
Magnézium-sztearát 2 g
A 8. példában leírtak szerint előállított hatóanyagot és a keményítőt megszitáljuk, egymással alaposan összekeverjük, majd a sikosítóanyagként hozzáadjuk a megszitált magnézium-sztearátot. Az anyagkeveréket ezután 1000 darab, megfelelő méretű kemény zselatin kapszulába töltjük, így minden egyes kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
28. példa
Injekciós oldat előállítása
Összetétel:
A 8. példa szerinti vegyület 0,5-10 g
Polietoxilezett ricinusolaj 15 g
Injekciós minőségű víz 100 g-ig
Az oldat ozmózisnyomásának beállítását nátrium-klorid hozzá• · · ·
- 35 adásával végezhetjük. Híg savat vagy lúgot, továbbá valamilyen pufferhatású sót használhatunk arra, hogy az oldat pH-ját a maximális stabilitás és/vagy a találmány szerinti hatóanyag oldódása szempontjából a legkedvezőbb értékre állítsuk be. Az oldat tartalmazhat még antioxidánsokat és fémkelátokat képező sókat.
Az elkészített oldatot derítjük, megfelelő méretű fiolákba töltjük, majd a fiolákat lezárjuk, és a készítményt hőhatással autoklávban sterilezzük.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az oldatot sterilre szűrjük, azután csíramentes körülmények között steril fiolákba töltjük. Az oldat betöltését nitrogéngáz alatt végezhetjük.
29. példa
Injekciós készítmény előállítása
Összetétel:
A 8. példa szerinti vegyület 0,5-10 g
Polioxietilezett ricinusolaj 15 g
Propilénglikol 20 g
Poli(oxi-etilén)—poli(oxi-propilén) blokkpolimer (Pluronic F68) 10 g
Injekciós minőségű víz 100 g-ig
A találmány szerinti hatóanyagot a polioxietilezett ricinusolaj, a propilénglikol és a Pluronic F68 elegyéhez adjuk. Az elegyet gyengén megmelegítjük, hogy tiszta, éles oldatot kapjunk, majd az oldatot autoklávban hőstrilezésnek vetjük alá, vagy sterilre szűrjük. Ilyen módon tömény, steril oldatot állíthatunk elő, amely alkalmas arra, hogy steril vízzel meghígítva,
- 36 parenterálisan beadható injekciós oldatot készítsünk belőle.
0. példa
Injekciós oldat előállítása
Összetétel:
A 8. példa szerinti vegyület 0,5-10 g (Hidroxi-propil)-β-ciklodextrin 10 g
Injekciós minőségű víz 100 g-ig
A találmány szerinti hatóanyag és a (hidroxi-propil)-β-ciklodextrin keverékéhez hozzáadjuk az injekciós minőségű vizet. Az elegyet finoman keverjük, amíg tiszta, éles oldat keletkezik. Az oldatot ezután fiolákba töltjük, majd a fiolákat lezárjuk, és hőhatással autoklávban sterilezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldatot sterilre szűrjük.
- 37 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Az (1) általános képletű vegyületek — amelyek képletében
Xx és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kén- vagy szelénatom;
Y2 és Y2 jelentése egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Y2 és Y2 legalább egyike mindenképpen nitrogénatomot jelent;
Y3 és Y4 jelentése egymástól függetlenül szén- vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Y3 és Y4 legalább egyike mindenképpen nitrogénatomot jelent;
Rl és R2 jelentése hidrogénatom vagy külön-külön, egymástól függetlenül egy vagy több rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-(rövid szénláncú alkil)-, rövid szénláncú hidroxi-alkil-, (rövid szénláncú acil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)- vagy trifluor-metil-csoport; és
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben
W jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú acilcsoport; vagy
W és R3 együttes jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú perfluor-alkil-csoport; vagy ·· ·· ···· • · · · • · · · · · • · ·
- 38 R3 és R4 együttesen gyűrűt képez, és ez esetben A jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4; és
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport — és geometriai és optikai izomereik és racemátjaik, ha ezek léteznek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik és szolvátjaik, kivéve az 1,1-di(2-tiazolil)-etanolt.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (2) általános képlettel jellemezhető vegyületek, amelyek képletében X! és X2 egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom, és a W, RL, R2, R3 és R,; szimbólumok jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a (3) általános képlettel jellemezhető vegyületek, amelyek képletében XL és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom; W jelentése oxigénatom, illetve szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoport; és az Rlz R2, R3 és R4 szimbólumok jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül név szerint az
1,1-bisz(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-etanol és a 2,2,2-trifluor-1,1-di(2-tiazolil)-etanol, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói vagy szolvátjai.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
I) olyan esetben, ha az előállítandó vegyület képletében A jelentése (a3) általános képletű csoport, akkor
a) egy (4) általános képletű vegyületet egy (5) általános kép• ·
- 39 letű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk; vagy
b) egy (6) általános képletű vegyületet egy (7) általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatunk; vagy
c) egy (8) általános képletű vegyületet egy R4M általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a reakcióelegyhez valamilyen protonleadásra alkalmas reagenst (R3 jelentése hidrogénatom) , alkilezőszert (R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport) vagy acilezőszert (R3 jelentése rövid szénláncú acilcsoport) adunk; vagy
d) egy (8) általános képletű vegyületet egy R4SiMe3 általános képletű szilánszármazékkal reagáltatunk; vagy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9401965A SE9401965D0 (sv) | 1994-06-07 | 1994-06-07 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603386D0 HU9603386D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT76050A true HUT76050A (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=20394274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603386A HUT76050A (en) | 1994-06-07 | 1995-05-29 | 1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as neuroprotective agents |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5843971A (hu) |
| EP (1) | EP0765325A1 (hu) |
| JP (1) | JPH10503172A (hu) |
| CN (1) | CN1051546C (hu) |
| AU (1) | AU691303B2 (hu) |
| BR (1) | BR9507923A (hu) |
| CA (1) | CA2190128A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ357796A3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1895A1 (hu) |
| EE (1) | EE9600197A (hu) |
| FI (1) | FI964879A (hu) |
| HR (1) | HRP950302A2 (hu) |
| HU (1) | HUT76050A (hu) |
| IL (1) | IL113773A (hu) |
| IS (1) | IS4383A (hu) |
| MA (1) | MA23574A1 (hu) |
| NO (1) | NO307421B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ287973A (hu) |
| PL (1) | PL318470A1 (hu) |
| RU (1) | RU2155763C2 (hu) |
| SE (1) | SE9401965D0 (hu) |
| SK (1) | SK155696A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN95065A1 (hu) |
| WO (1) | WO1995033747A1 (hu) |
| YU (1) | YU38695A (hu) |
| ZA (1) | ZA954145B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9401965D0 (sv) * | 1994-06-07 | 1994-06-07 | Astra Ab | New compounds |
| US6921538B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-07-26 | Allergan, Inc. | Therapeutic treatments for neuropsychiatric disorders |
| US7649098B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
| TW200920355A (en) * | 2007-09-06 | 2009-05-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2801794A1 (de) * | 1978-01-17 | 1979-07-19 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von thiazolderivaten und neue thiazole |
| US5554620A (en) * | 1993-09-14 | 1996-09-10 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo[b] quinolizinium salts and compositions and methods of use thereof |
| SE9401965D0 (sv) * | 1994-06-07 | 1994-06-07 | Astra Ab | New compounds |
-
1994
- 1994-06-07 SE SE9401965A patent/SE9401965D0/xx unknown
-
1995
- 1995-05-18 IL IL11377395A patent/IL113773A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-22 ZA ZA954145A patent/ZA954145B/xx unknown
- 1995-05-22 HR HR9401965-0A patent/HRP950302A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1995-05-29 AU AU26859/95A patent/AU691303B2/en not_active Ceased
- 1995-05-29 RU RU97100178/04A patent/RU2155763C2/ru active
- 1995-05-29 CA CA002190128A patent/CA2190128A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-29 NZ NZ287973A patent/NZ287973A/en unknown
- 1995-05-29 CN CN95193504A patent/CN1051546C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-29 JP JP8500744A patent/JPH10503172A/ja active Pending
- 1995-05-29 EE EE9600197A patent/EE9600197A/xx unknown
- 1995-05-29 WO PCT/SE1995/000604 patent/WO1995033747A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-05-29 HU HU9603386A patent/HUT76050A/hu unknown
- 1995-05-29 SK SK1556-96A patent/SK155696A3/sk unknown
- 1995-05-29 PL PL95318470A patent/PL318470A1/xx unknown
- 1995-05-29 CZ CZ963577A patent/CZ357796A3/cs unknown
- 1995-05-29 US US08/448,411 patent/US5843971A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-29 EP EP95922031A patent/EP0765325A1/en not_active Ceased
- 1995-05-29 BR BR9507923A patent/BR9507923A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-01 MA MA23913A patent/MA23574A1/fr unknown
- 1995-06-06 TN TNTNSN95065A patent/TNSN95065A1/fr unknown
- 1995-06-07 US US08/485,719 patent/US5665747A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 YU YU38695A patent/YU38695A/sh unknown
- 1995-07-03 DZ DZ950069A patent/DZ1895A1/fr active
-
1996
- 1996-11-12 IS IS4383A patent/IS4383A/is unknown
- 1996-12-04 NO NO965182A patent/NO307421B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 FI FI964879A patent/FI964879A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA23574A1 (fr) | 1995-12-31 |
| CN1150426A (zh) | 1997-05-21 |
| HRP950302A2 (en) | 1997-08-31 |
| SE9401965D0 (sv) | 1994-06-07 |
| FI964879A0 (fi) | 1996-12-05 |
| NZ287973A (en) | 1998-04-27 |
| US5843971A (en) | 1998-12-01 |
| EE9600197A (et) | 1997-06-16 |
| IL113773A (en) | 2000-02-29 |
| NO965182D0 (no) | 1996-12-04 |
| CZ357796A3 (en) | 1997-06-11 |
| CN1051546C (zh) | 2000-04-19 |
| HU9603386D0 (en) | 1997-01-28 |
| BR9507923A (pt) | 1997-09-23 |
| TNSN95065A1 (fr) | 1996-02-06 |
| SK155696A3 (en) | 1997-05-07 |
| YU38695A (sh) | 1998-12-23 |
| DZ1895A1 (fr) | 2002-02-17 |
| WO1995033747A1 (en) | 1995-12-14 |
| JPH10503172A (ja) | 1998-03-24 |
| IL113773A0 (en) | 1995-08-31 |
| FI964879A (fi) | 1996-12-05 |
| PL318470A1 (en) | 1997-06-23 |
| EP0765325A1 (en) | 1997-04-02 |
| NO965182L (no) | 1996-12-04 |
| ZA954145B (en) | 1995-12-07 |
| AU2685995A (en) | 1996-01-04 |
| NO307421B1 (no) | 2000-04-03 |
| CA2190128A1 (en) | 1995-12-14 |
| AU691303B2 (en) | 1998-05-14 |
| IS4383A (is) | 1996-11-12 |
| RU2155763C2 (ru) | 2000-09-10 |
| US5665747A (en) | 1997-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20030097596A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 | |
| US5216002A (en) | Method of treating inflammatory bowel disease | |
| RU2124011C1 (ru) | Производное (1-гетероазолил-1-гетероциклил)алкана, или его геометрические или оптические изомеры или рацематы, или его фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения, или его сольваты, способы его получения, ацилзамещенные соединения, фармацевтическая композиция, обладающая нейрозащитными свойствами | |
| AU691191B2 (en) | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents | |
| HUT74671A (en) | Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl) methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl) methylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT76050A (en) | 1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as neuroprotective agents | |
| JPH08301841A (ja) | スクアレン・エポキシダーゼ活性阻害剤 | |
| RU2139863C1 (ru) | Производные оксазолил- или тиазолилметанола, способы их получения (варианты), фармацевтический препарат и способ лечения нейро-дегенеративных нарушений | |
| MXPA96006133A (en) | Novel 1,1-bis(heteroazolyl)alkane derivatives and their use as neuroprotective agents | |
| TW402603B (en) | Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl) alkane derivatives and their use as neuroprotective agents | |
| JPH06172310A (ja) | 抗高脂血症作用を有する置換アミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |