CN1131949A

CN1131949A - 作为5ht4-受体拮抗剂的稠合的吲哚衍生物

Info

Publication number: CN1131949A
Application number: CN94193556A
Authority: CN
Inventors: L·M·加斯特; P·A·怀曼
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1994-07-28
Publication date: 1996-09-25
Also published as: AU695034B2; JPH09502168A; DE69414255T2; GB9316195D0; EP0712406B1; ZA945773B; ATE172732T1; EP0712406A1; AU7609894A; CA2168750A1; WO1995004737A1; HK1012347A1; ES2125481T3; DE69414255D1; DK0712406T3; NZ271972A

Abstract

下述式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，或其中CO-Y键由杂环生物等排物取代的式(IA)化合物，它们具有5-HT₄受体拮抗剂作用，其中X为O、S、SO、SO₂、CH₂、CH或NR，这里R为氢或C_1-6烷基；A为有2-4个碳原子的饱和或不饱和的多亚甲基链；R₁和R₂为氢或C_1-6烷基；R₃为氢、卤素、C_1-6烷基、氨基、硝基或C_1-6烷基；R₄为氢、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；Y为O或NH；Z为上述式(a)，其中n¹为1，2，3或4；q为0，1，2或3；R₅为3-苯氧基丙基。

Description

作为5HT4-受体拮抗剂的稠合的吲哚衍生物

本发明涉及具有药理活性的新化合物、它们的制备方法以及它们作为药物的应用。

EP-A-429984(Nisshin Flour Milling Co.，Ltd.)叙述了具有5-HT₃受体拮抗剂活性的吲哚衍生物。

European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188和Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(1989)340：403-410叙述了非经典的5-羟色胺受体(现表示为5-HT₄受体)，以及5-HT₃受体拮抗剂的ICS 205-930，它作为该受体的拮抗剂起作用。

WO 91/16045(SmithKline and French LaboratoriesLimited)叙述了在治疗前房心律不齐和中风中应用心脏5-HT₄受体拮抗剂。

EP-A-501322(Glaxo Group Limited)叙述了具有5-HT₄拮抗剂活性的吲哚衍生物。

WO 94/01095(SmithKline Beecham plc)叙述了具有5-HT₄受体拮抗剂活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或具有5-HT₄受体拮抗剂活性的其中CO-Y键由杂环生物等排物取代的式(I)化合物，式中X为O、S、SO、SO₂、CH₂、CH或NR，这里R为氢或C_1-6烷基：

A为有2-4个碳原子的饱和或不饱和的多亚甲基链；

R₁和R₂为氢或C_1-6烷基；

R₃为氢、卤素、C_1-6烷基、氨基、硝基或C_1-6烷基；

R₄为氢、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

Y为O或NH；

Z为下式(a)，(b)或(c)：

其中n¹为1，2，3或4；n²为0，1，2，3或4；n³为2，3，4或5；

q为0，1，2或3；p为0，1或2；

m为0，1或2；

R₅为氢、C_1-12烷基，芳烷基或R₅为(CH₂)₂-R₁₀；其中z为2或3，R₁₀系选自以下基团：氰基，羟基，C_1-6烷氧基，苯氧基，C(O)C_1-6烷基，COC₆H₅，-CONR₁₁R₁₂，NR₁₁COR₁₂，SO₂NR₁₁R₁₂或NR₁₁SO₂R₁₂，其中R₁₁和R₁₂为氢或C_1-6烷基；

R₆，R₇和R₈独立地为氢或C_1-6烷基；

R₉为氢或C_1-10烷基。

烷基或含有各种基团的烷基的实例包括C₁，C₂，C₃，C₄，C₅，C₆，C₇，C₈，C₉，C₁₀，C₁₁或C₁₂直链、支链或环烷基。C_1-4烷基包括甲基，乙基，正和异丙基，正、异、仲和叔丁基。环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。

芳基包括由1个或多个选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基取代基任选取代的苯基和萘基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

在式(I)中含有Y的酰胺或酯键合适的生物等排物具有下式(d)，

其中虚点园圈代表在五元环的任一位置上有1或2个双键；H、J和和I独立地代表氧，硫，氮或碳，条件是H、J和I中至少一个不是碳；U代表氮或碳。

(d)合适的实例同EP-A-328200(Merck Sharp & DohmeLtd.)中所述的X、Y和Z，例如噁二唑基。

X通常为氧。

A的意义包括-CH₂-(CH₂)_r-CH₂-，其中r为0，1或2；-CH₂-CH＝CH-；-C(CH₃)＝CH-；或当X为CH或N时，A可以为-(CH₂)₂-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其他实例在下面的实例中叙述。

R₁和R₂通常为氢，或R₁和R₂为偕二甲基。

r通常为1。

R₃最好为氢。

R₄最好为氢或卤素，如氟。

Y最好为O或NH。

当Z为式(a)时，如果氮杂环连接在氮原子上，那么n¹最好为2，3或4；如果氮杂环连接在碳原子(例如4-位)上，那么n¹最好为1，同时q为2。

当Z为式(b)时，n²最好是这样：在酯或酰胺键中，n²的碳原子的数目为2-4个碳原子。

p和m的合适意义包括p＝m＝1；p＝0，m＝1，p＝1，m＝2，p＝2，m＝1。

当Z为式(c)时，n³最好是2，3或4。

R₈和R₉最好都为烷基，尤其R₈和R₉中一个为C₄或较大的烷基。

特别重要的Z的具体意义如下：

式(I)范围内的化合物包括那些带侧链(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)或(vii)的化合物。另一方面，(i)，(ii)或(iii)中的哌啶环可以被吡咯烷基或氮杂环丁烷基取代，和/或(i)或(ii)中的N-取代基可以被C₃或较大的烷基或任意取代的苄基取代。

又一方面，式(i)或(ii)中的N-取代基可以被式(I)中定义的(CH₂)nR⁴取代，并且与EP-A-501322的具体实例有关。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与常用酸如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸，以及药学上适用的有机酸如乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸和葡糖-1-磷酸的酸加成盐。

药学上可接受的盐的实例包括式(I)化合物的季类衍生物，如由化合物R_x-T(其中R_x为C_1-6烷基，苯基-C_1-6烷基或C_5-7环烷基，T为与酸的阴离子相应的基团)季铵化的化合物。R_x合适的实例包括甲基，乙基，正和异丙基；以及苄基和苯乙基。T合适的实例包括卤化合如氯化物、溴化物和碘化物。

药学上适用的盐的实例还包括内盐，如N-氧化物。

式(I)化合物，它们药学上适用的盐(包括季类衍生物和N-氧化物)还可以生成药学上适用的溶剂化物，例如水合物，它们包括上面提到的式(I)化合物或其盐。

应该明白，关于稠合的氮杂二环，其中Z为(b)的式(I)化合物中的(CH₂)n²部分可以有α或β构形。

式(I)化合物可以通过吲哚部分与Z进行一般的偶合制得。合适的方法参照WO 94/01095，将其列入本发明中作为参考。式(I)化合物的实例

R₁ R₂ г R₃ R₄ X Y Z

E1 H H 1 H H O O (i)

E2 H H 1 H H O O (vi)

E3 H H 1 H H O NH (i)

E4 H H 1 H H O O (iii)

E5 H H 1 H H O NH (iii)

E6 H H 0 H H O O (i)

E7 (CH₃)₂ 1 H H O O (i)

E8 H H 1 H H S O (i)

E9 H H 2 H H O O (i)

E10 H H 1 H H CH₂ O (i)

E11 H H 0 H H CH₂ O (i)

E12 H H 2 H H CH₂ O (i)

E13 H H 0 H H CH₂ NH (i)

E14 H H 0 H H O NH (i)

E15 H H 1 H H O O Bzppm

E16 H H 1 H H SO O (i)

式(I)化合物的实例(续)

R₁ R₂ г R₃ R₄ X Y ZE17 H H Δ H H CH O (i)E18 H H Γ H H CH O (i)E19 H H 1 H H S NH (i)E20 H H 1 H H O NH BzppmE21 H H 1 H H O NH ppm^-E22 H H 1 H H O NH ⁿC₆H₁₃ppmE23 H H 1 H H O NH (ii)E24 H H 1 H H O NH EtppmE25 H H 1 H H O NH MeSO₂aEtppmE26 H H 1 H H O NH (vi)E27 H H 1 8-F H O O (i)E28 H H 1 8-F H O NH (i)E29 H H 1 H H NMe O (i)

式(I)化合物的实例(续)

R₁ R₂ г R₃ R₄ X Y ZE30 -- π -- H H S O (i)E31 H H 0 H H S O (i)E32 -- υ - H H S O (i)E33 -- Λ - H H N O (i)E34 H H 0 H H S NH (i)E35 -- υ -- H H S NH (i)E36 H H 1 H H NH O (i)E37 H H 0 H H O O¹ (vi)E38 H H 2 H H O NH (i)E39 H H Γ H H N O (i)E40 H H 0 H H S O (vi)

式(I)化合物的实例(续)

R₁ R₂ г R₃ R₄ X Y ZE41 H H 0 H H S NH (vi)E42 - υ -- H H S O (vi)E43 -- υ -- H H S NH (vi)

H H 1 H H S O (vi)E45 -- Γ -- H H NH NH (i)E46 H H 1 H H N NH (i)Δ-AR₁R₂is-(CH₂)₂-CH- Bz-苄基Γ-AR₁R₂is-CH＝CH-CH＝ ppm-4-哌啶基甲基π-AR₁R₂is-C(CH₃)＝CH- aEt-氨基乙基υ-AR₁R₂is-CH＝CH-Λ-AR₁R₂is-C(CH₃)＝CH-C(CH₃)＝

本发明提供了其中R₅为3-苯氧基丙基的式(I)化合物(本申请中称为式(IA)化合物)，尤其是本发明提供了类似于上述E3的化合物，其中R₅正丁基取代基由苯氧基丙基取代。

本发明化合物是5-HT₄受体拮抗剂，因此据信，一般来讲它可以用于治疗或预防胃肠道疾病、心血管疾病或CNS疾病。

在过敏性肠综合征(IBS)，尤其是过敏性肠综合征(IBS)的腹泻的治疗中，本发明化合物是有效的，即这些化合物具有通过肠神经元的活化阻断5-HT刺激肠蠕动的能力。在IBS的动物模型中，由于排类频率的减少，可以方便地测定上述作用。本发明化合物用于治疗通常与IBS有关的尿失禁也是有效的。

它们也可以有效的用于其他胃肠道疾病例如与上部肠蠕动有关的疾病，因此可作为止吐剂。尤其是它们用于治疗噁心和胃—食管反流疾病以及消化不良的胃病是有效的。在已知的细胞毒药物/辐射引起的呕吐的动物模型中，可以测定止吐作用。

防止与5-HT有关的前房纤维性颤动和其他前房心律不齐特定的心脏5-HT₄受体拮抗剂预计也可减少中风的发生(见A.J.Kaumann1990，Naumyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.342，619-622，有关合适的动物试验方法)。

通过海马受体，似乎还具有抗焦虑作用(Dumuis等，1988，MolPharmacol.，34，880-887)。该作用可以用标准的动物模型，群居相互接触试验和X-迷宫试验来表明。

偏头痛一般是经历了焦虑和情绪压抑的情况，焦虑和情绪压抑居先于头痛出现之前(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。还观察到，当偏头痛发生时和偏头痛发生的48小时以内，在脑脊髓液中环状AMP含量明显增加(Welch等，1976，Headache 16，160-167)。据信偏头痛(包括先兆期)和有关的环状AMP含量的增加均与5-HT₄受体的刺激作用有关，因此服用5-HT₄拮抗剂有利于减轻偏头痛的发作。

其他有关的CNS疾病包括精神分裂症、帕金森氏病和亨延顿舞蹈病。

本发明还提供了含有式(IA)化合物的药用组合物或其药学上可接受的盐，以及药学上适用载体。

所述组合物可以通过混合制得，并且通常适用于肠内给药(如口服、经鼻腔给药或直肠给药)或非经胃肠道给药，因此可以为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、复制的粉剂、鼻用喷雾剂、栓剂、注射剂和可输注的溶液剂或混悬液剂。由于口服给药组合物在通常应用中更方便，因此优选口服给药组合物。

口服的片剂和胶囊剂通常以单位剂量存在，它们含有常用的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑利、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。所述片剂可以按照本技术领域已知的方法进行包衣，例如进行肠包衣。

合适的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其他类似物。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如淀粉羟基乙酸钠)。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。

适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。口服液体制剂可以为例如水或油混悬液剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者为在应用之前与水或其他合适的媒介物重新配制的干燥产品。所述液体制剂可以含有常用的添加剂如混悬剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪，乳化剂例如卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或阿拉伯树胶；非水媒介物(包括可食用的油)例如杏仁油、精馏的椰子油、油状的酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸，并且如果需要，可以加入常用的矫味剂或着色剂。

口服液体制剂通常为水或油的混悬液剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者为在应用之前与水或其他合适媒介物重新配制的干燥产品。所述液体制剂可以含有常用的添加剂如混悬剂、乳化剂、非水媒介物(包括可食用的油)、防腐剂和矫味剂或着色剂。

口服组合物可以用常用的掺合、装填或压制方法制备。反复的混合操作可以用来使有效成分完全地分散在应用大量填充剂的组合物中。当然，所述操作在本技术领域中是常用的。

对于非经胃肠道给药，液体单位剂型可以由本发明化合物与无菌的媒介物制得。根据媒介物以及有效成分的浓度，可以使本发明化合物混悬或溶解。非经胃肠道给药的溶液剂通常可按下法制得：使本发明化合物溶解在媒介物中并过滤灭菌，然后将其装入合适的管形瓶或安瓿中并密封。将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶于媒介物中是有益的。为了提高其稳定性，在装入管形瓶之后可以将组合物冷冻并在真空下除去水。

非经胃肠道给药的混悬液剂实质上是与溶液剂制备方法相同，但将化合物混悬在媒介物中而不是溶解在其中，并且在混悬于灭菌的媒介物中之前用环氧乙烷灭菌。表面活性剂或湿润剂包括在混悬液剂中可以有益于促进本发明化合物均匀地分布。

本发明还提供了治疗或预防哺乳动物(例如人)中过敏性肠综合征、消化不良、前房心律不齐和中风、焦虑和/或偏头痛的方法，该方法包括服用有效剂量的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐。

治疗上述疾病的有效剂量取决于本发明化合物有关的效果、需治疗的疾病的性质和严重程度以及该哺乳动物的体重。但是，70kg成人的单位剂量通常为0.05～1000mg，例如0.5～500mg本发明化合物。一天服用的单位剂量可以一次服用，或者多次(例如2，3或4次)服用，通常一天服用1～3次，剂量范围为0.0001～50mg/kg/天，更通常为0.0002～25mg/kg/天。

在上述剂量范围内本发明化合物没有有害的毒理作用。

本发明还提供了式(IA)化合物或其药学上可接受的盐用作为有效的治疗物质，尤其用于治疗过敏性肠综合征、胃—食管反流疾病、消化不良、前房心律不齐和中风、焦虑和/或偏头痛。

下述实施例详细叙述式(IA)化合物的制备方法，下面的叙述还涉及中间体的制备。

实施例

N-[(1-(3-苯氧基丙基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺[X＝O，A＝(CH₂)₃，R₁，R₂，R₃，R₄＝H；Y＝NH，Z＝4-哌啶基甲基，R₅＝3-苯氧基丙基]

在搅拌下，N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(D2)(250mg，0.80mmole)和三乙胺(0.25ml，1.8mmole)在乙腈(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合液中的溶液用3-苯氧基丙基溴(0.13ml，0.88mmole)处理，将溶液加热回流48小时。使混合物冷却，然后在真空下浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(25ml)中并用水(20ml)洗涤。有机溶液经干燥(MgSO₄)，在真空下浓缩，残余物经硅胶闪色谱层析纯化，用0～20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为淡桃红色固体，与乙醚一起研磨后得44mg，m.p.：为120～126℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：8.30(d，1H)，7.07-7.37(m，5H)，6.96(t，1H)，6.88(d，2H)，6.64(t，1H)，4.57(t，2H)，4.13(t，2H)，4.30(t，2H)，3.22-3.43(m，4H)，2.78-3.00(m，2H)，2.13-2.57(m，6H)，1.59-2.03(m，5H).

叙述1

(1-苄基-4-哌啶基)甲基铵(D1)

在搅拌下，将4-哌啶酰胺(isonipecotamid)(30.1g，0.23mole)和苄基溴(27.9ml，0.23mole)在乙醇(250ml)中的溶液用无水碳酸钾(64.9g，0.47mole)处理，并加热回流3小时。使混合物冷却，然后过滤，滤液在真空下浓缩。残余的油状物溶于氯仿(200ml)中，并用水(1×150ml)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并于真空下浓缩，得黄色固体(41.0g)。该固体与五氧化二磷(38.3g，0.27mole)充分混合，混合物在和缓的搅拌和氮气下于180℃加热2.5小时。将反应混合物冷却，然后用水(300ml)处理。当固体物质溶解时，加入固体K₂CO₃碱化，并用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。合并的萃取液经干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到棕色油状物(35.3g)。该油状物溶于无水乙醚(250ml)中，并在0℃和氮气氛下，于30分钟内滴加到搅拌的氢化铝锂(10.1g，0.26mole)的乙醚(150ml)混悬液中。加毕后，将混合物温至室温并搅拌1.5小时。再冷却至0℃，并细心地用水(10ml)，10％NaOH溶液(15ml)和水(25ml)处理。混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩，得到棕色油状物，该油状物经真空蒸馏得到标题化合物，蒸馏后为无色油状物(27.8g，67％)，bp为106℃/0.25mmHg。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.20-7.37(m，5H)，3.48(s，2H)，2.85-2.95(m，2H)，2.55(d，2H)，1.87-2.00(m，2H)，1.60-1.75(m，2H)，1.10-1.40(m，5H).

叙述2

a)N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺

在氮气氛下，向搅拌的吲哚-3-羧酸(15g，0.093mole)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入草酰氯(8.7ml，0.10mole)和无水二甲基甲酰胺(6滴)。2小时后在减压下蒸发溶剂。剩余的酰基氯(0.093mole)溶于二氯甲烷(100ml)中，并于5℃滴加到搅拌的N-(1-苄基-4-哌啶基)甲基胺(D1，16.4g，0.093mole)和三乙胺(15.5ml，0.11mole)的二氯甲烷(150ml)溶液中。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用10％Na₂CO₃洗涤，将有机相干燥(Na₂SO₄)。在减压下蒸发溶剂，残余的固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，为白色固体(17.5g，60％)。¹H NMR(CDCl₃)δ：9.90(s，1H)，7.85-7.95(m，1H)，7.64(d，1H)，7.15-7.43(m，8H)，6.17(t，1H)，3.48(s，2H)，3.37(t，2H)，2.83-2.98(m，2H)，1.87-2.08(m，2H)，1.54-1.82(m，3H)，1.23-1.50(m，2H).

b)N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺

在室温下，将搅拌的N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺(17.5g，0.050mole)在氯仿(250ml)中的混悬液用3-溴-1-丙醇(10.1ml，0.11mole)和N-氯琥珀酰亚胺(8.7g，0.065mole)处理，15分钟内得到澄清的溶液。1小时后反应混合物的颜色由淡黄色到橙色加深，并且温度上升至38℃。再过1小时后反应混合物用10％NaHCO₃溶液处理，分离氯仿层，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到黄色油状物，该油状物经硅胶层析，用3％甲醇/氯仿洗脱。将中间体2-(3-溴丙氧基)吲哚溶于丙酮(400ml)中，用无水碳酸钾(11g，0.08mole)处理，并在室温搅拌20小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物用水(200ml)处理并用氯仿(2×250ml)萃取。合并的萃取液经干燥(Na₂SO₄)，在真空下浓缩，残余物经硅胶层析，用5％甲醇/氯仿洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物(3.1g，15％)。将该油状物转变成它的草酸盐，并用丙酮结晶，为白色固体，m.p.：169-170℃。游离碱：¹H NMR(CDCl₃)δ：8.32(d，1H)，7.05-7.38(m，8H)，6.53(t，1H)，4.50(t，2H)，4.08(t，2H)，3.48(s，2H)，3.31(t，2H)，2.83-2.97(m，2H)，2.27-2.41(m，2H)，1.54-2.06(m，5H)，1.25-1.45(m，2H).

c)N-(4-哌啶基甲基)3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺

在大气压和45℃，将搅拌的N-[(1-苄基-4-哌啶基)甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺草酸盐(2.25g，0.0046mole)在乙醇(100ml)和冰醋酸(4ml)中的混悬液用10％Pd-C(0.8g)氢化18小时。混合物经过滤，滤液在真空下浓缩。大部分产品在过滤出的固体中。该所述的固体物质与浓碳酸钾溶液(50ml)、氯仿(50ml)以及从滤液中得到的残余物一起振摇。将混合物过滤，分离氯仿层，干燥(Na₂SO₄)，然后在真空下浓缩，得到标题化合物(D2)，为白色固体(1.52g，100％)。该物质用氯仿/60-80汽油重结晶，m.p.：139-141℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：8.32(d，1H)，7.03-7.30(m，3H)，6.53(t，1H)，4.48(t，2H)，4.05(t，2H)，3.30(t，2H)，3.02-3.15(m，2H)，2.52-2.70(m，2H)，2.27-2.40(m，2H)，1.65-1.90(m，4H)，1.10-1.30(m，2H).

5-HT₄受体拮抗剂的活性1)豚鼠结肠试验

应用重250～400g的雄性豚鼠。从远侧的结肠区域得到的约3cm长的纵向肠肌层丛肌肉标本。在0.5g负荷下将其悬挂在含有用5％CO₂的O₂鼓泡的Kreb氏溶液的分离组织浴中，并保持在37℃。在所有的试验中，所述Kreb氏溶液还含有甲硫噻庚嗪10^-7M和格兰尼西春10^-6M，以阻断5-HT₁、5-HT₂和5-HT₃受体的作用。

用30秒接触时间和15分钟给药循环，在绘制5-HT的单一的浓度-反应曲线之后，选择5-HT的浓度，以便得到肌肉约40-70％最大的收缩反应(约10^-9M)。然后使所述组织每15分钟变换剂量，先用上述浓度的5-HT，然后用约等效浓度的烟碱受体刺激剂(二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP))。在得到对5-HT和DMPP的恒定反应后，然后将推想的5-HT₄受体拮抗剂增加的浓度加到上述浴溶液中。测定所述化合物的效果，以由5-HT或DMPP引起的收缩减少的百分率表示。从上述数据中测得pIC₅₀值，它被定义为减少收缩50％的拮抗剂的-log浓度。减少对5-HT的反应但不减少对DMPP反应的化合物被认为作用同5-HT₄受体拮抗剂。

本发明化合物的pIC₅₀为9.65±0.20(n＝4)2)大鼠食管试验

按照Baxter等所述(Naunrn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，343，439-446(1991))，取大鼠食管膜肌层粘膜。分离肌层粘膜的内层平滑肌管，以记录的等张引力悬挂在充氧(95％O₂/5％CO₂)的37℃泰洛氏溶液中。所有的试验均用甲丙苄胺预处理的标本(100μl 15分钟，接着消除)并在可卡因(30μM)存在下进行。在用氨甲酰胆碱(3μM)进行食管组织的预收缩之后，得到对5-HT的松驰反应。

Claims

1.下述式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，或其中CO-Y键由杂环生物等排物取代的式(IA)化合物，它们具有5-HT₄受体拮抗剂作用，

式中X为O、S、SO、SO₂、CH₂、CH或NR，这里R为氢或C_1-6烷基；

A为有2-4个碳原子的饱和或不饱和的多亚甲基链；

R₁和R₂为氢或C_1-6烷基；

R₃为氢、卤素、C_1-6烷基、氨基、硝基或C_1-6烷基；

R₄为氢、卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

Y为O或NH；

Z为下述式(a)，

其中n¹为1，2，3或4；

q为0，1，2或3；

R₅为3-苯氧基丙基。

2.根据权利要求1所述化合物，其中X为氧。

3.根据权利要求1或2所述化合物，其中A为-(CH₂)₃-。

4.根据权利要求1、2或3所述化合物，其中R₁和R₂独立地为氢或甲基。

5.根据权利要求1、2、3或4所述化合物，其中R₃为氢，R₄为氢或卤素。

6.根据权利要求1-5中任何一项所述化合物，其中Y为O或NH。

7.根据权利要求1-6中任何一项所述化合物，其中Z为式(a)，并且(CH₂)n1连接在氮杂环的碳原子上。

8.根据权利要求7所述化合物，其中Z为N-取代的4-哌啶基甲基。

9.N-[(1-(3-苯氧基丙基)-4-哌啶基)甲基]3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

10.制备权利要求6所述酯或酰胺化合物的方法，该方法包括使合适的含有X的酸衍生物与合适的醇或胺反应。

11.含有权利要求1-9中任何一项所述化合物以及药学上适用载体的药用组合物。

12.用作为有效的治疗物质的权利要求1所述的化合物。

13.应用权利要求1所述化合物制备用作为5-HT₄受体拮抗剂的药物。

14.按照权利要求13所述，用作为5-HT₄拮抗剂用于治疗或预防胃肠道疾病、心血管疾病和CNS疾病。