CN1092772A - 药物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中式(I)由式(I—1)至式(I— 4)组成，其药学上可接受的盐，式(1)化合物或其药学 上可接受的盐的用途，及其作为药物用于治疗胃肠疾 病，心血管疾病和CNS疾病。

Description

本发明涉及具有药理活性的新化合物，它们的制备方法及作为药物的用途。
European Joural of Pharmacology 146（1988），187-188，和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.（1989）340∶403-410描述了非经典的5-羟色胺受体，现称为5-HT4受体，和ICS205-930作为该受体的拮抗剂，它也是5-HT3受体拮抗药。WO91/16045（Smithkline和French Laboratories Limited）描述了心脏5-HT4受体拮抗药在治疗心房心律失常和中风的用途。
EP-A-501322（Glaxo Group Limited）描述了具有5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
WO93/02677，WO93/03725，WO93/05038，WO93/05040和PCT/GB93/00506（Smithkline Beecham pLc）描述了具有5-HT4受体拮抗性质。
现已发现某些新化合物也具有5-HT4受体拮抗活性。
这里所用“治疗”包括适当的预防。
因此，本发明提供了式（Ⅰ）化合物，其中式（Ⅰ）由式（Ⅰ-1）到（Ⅰ-4）组成，及其药学上可接受的盐，和式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐在制备具有5-HT4受体拮抗活性的药物中的用途，
Figure 93114857X_IMG9
其中
X是O或S;
A是CH＝CH-CH2，CO-（CH2）2或
CH（ORx）-（CH2）2
其中Rx是氢或C1-6烷基;
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
R4′和R4″分别是氢或C1-6烷基;
其中
X是-N＝CH-CH＝CH-或-NR4-（CH2）3-;
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
R4是氢或C1-6烷基;
其中
X是O或NR4，其中R4是氢或C1-6烷基;
Figure 93114857X_IMG12
代表一个单或双键;
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
Figure 93114857X_IMG13
其中
X是-NR4-CH2CH＝CH-;
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基;
R4是氢或C1-6烷基;
在式（Ⅰ-1）到（Ⅰ-4）中包括：
Y是O或NH;
Z是子式（a），（b）或（c）;
Figure 93114857X_IMG14
其中
n1是0、1、2、3或4;n2是0、1、2、3或4;n3是2、3、4或5;
q是0、1、2或3;p是0、1或2;m是0、1或2;R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或R5是（CH2）2-R10其中Z是2或3和R10选自氰基，羟基，C1-6烷氧基，苯氧基，C（O）C1-6烷基，COC6H5，-CONR11R12，NR11COR12，SO2NR11R12或NR11SO2R12其中R11和R12是氢或C1-6烷基;和
R6、R7和R8分别是氢或C1-6烷基;和R9是氢或C1-10烷基;
或式（Ⅰ）化合物其中CO-Y键连体被杂环生物等排物替代;
适合的烷基或含有烷基的基团包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12直链的或支链的或环烷基。C1-4烷基包括甲基、乙基、正和异丙基、正、异、仲和叔丁基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
芳基包括不被取代或被一个或多个选自卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代基取代的苯基和萘基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
在式（Ⅰ-1）中：
R1优选是氢或氨基。
R2优选是氢或卤素。
R3优选是氢或卤素。
R4′和R5″常是氢。
在式（Ⅰ-2）中：
R1优选是氢或氨基。
R2优选是氢或卤素。
R3优选是氢或卤素。
R4常是氢。
在式（Ⅰ-3）中：
R1优选是氢或氨基。
R2优选是氢或卤素。
R3优选是氢或卤素。
R4从优选是氢或甲基。
在式（Ⅰ-4）中：
R1优选是氢或氨基。
R2优选是氢或卤素。
R3优选是氢或卤素。
R4常是氢。
在式（Ⅰ）中对于含Y的酰胺或酯连接体的适合的生物等排物是式（d）：
其中
带点圆圈代表在5-元环中任何位置上的一个或两个双键;H、J和I分别代表氧、硫、氮或碳，条件是至少H、J和I之一不是碳;U代表氮或碳。
（d）的合适例子如在EP-A-328200中对于X，Y和Z所述（Merck  Sharp  ＆  Dohme  Ltd），如噁二唑部分。
Y优选是O或NH
当Z是子式（a）时，当氮杂环与氮原子连接时，n1优选2、3或4，及当氮杂环与碳原子连接时n1优选是1，如当q是2时4一位。
当Z是子式（b）时，n2优选是介于酯或酰胺连接体之间的碳原子数为2-4个碳原子。
适当的p和m值包括p＝m＝1;p＝0、m＝1、p＝1、m＝2、p＝2、m＝1。
当Z是子式（C）时，n3优选2、3或4。
R8和R9均优选烷基，特别是R8和R9之一是C4或更大的烷基。
特别重要的Z的具体含义如下：
Figure 93114857X_IMG16
Figure 93114857X_IMG17
本发明也提供在式（Ⅰ）中具有侧链（ⅰ）、（ⅱ）、（ⅲ）、（ⅳ）、（ⅴ）、（ⅵ）、或（ⅶ）的新颖化合物。进一步地，在（ⅰ）、（ⅱ）或（ⅲ）中的哌啶环可被吡咯烷基或氮杂环丁烷基替代，和/或在（ⅰ）或（ⅱ）中N-取代基可被C3或更大烷基，或未取代的或被取代的苄基替代。
另一方面，在（ⅰ）或（ⅱ）中N-取代基可被在EP-A-501322式（Ⅰ）中定义的和相关具体例子的（CH2）nR4替代
式（Ⅰ）化合物药学上可接受的盐包括与下列常规酸形成的酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸和药学上可接受的有机酸如乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸、和葡糖-1-磷酸。
药学上可接受的盐的例子包括式（Ⅰ）化合物的季铵化衍生物如被化合物Rx-T季铵化的化合物，其中Rx是C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，及T是相应的酸阴离子残基。Rx的适合的例子包括甲基，乙基和正和异丙基、和苄基和苯乙基。T的适合的例子包括卤化物如氯化物、溴化物和碘化物。
药学上可接受的盐也包括内盐如N-氧化物。
式（Ⅰ）化合物，它们药学上可接受的盐，（包括季铵化衍生物和N-氧化物）也可以形成药学上可接受的溶剂化物，如水合物，它们包括在这里所涉及的式（Ⅰ）化合物或其盐中。
制备式（Ⅰ）化合物，其中CO-Y是酯或酰胺连接体，通过Z部分与适当的酸进行常规偶合。适合的方法如GB2125398A（Sandoz  Limited），GB1593146A，EP-A-36269，EP-A-289170和WO92/05174（Beecham  Group  p.l.c.）中所述。当CO-Y被一个杂环生物等排物替代时，适合的方法如EP-A-328200（Merck  Sharp  ＆  Dohme  Limited）中所述。请也参考EP-A-501322（Glaxo  Group  Limited）。
本发明也包括制备新的式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括适当的酸衍生物与适当的醇或胺反应。一种方法包括将一种酸衍生物，其中在式（Ⅰ）化合物末端需要芳香取代基或可转化的取代基，与含有Z或可转化为Z的基团醇或胺反应，之后，如果需要，转化为苯甲酸取代基和/或Z，并且任意地形成药学上可接受的盐。
在芳香取代基中适合的转化作用的例子包括氢氯化氯，还原硝基为氨基，脱卤化氢作用如脱溴化作用。然而，任何处理通常在酯或酰胺偶合之前。
在含有Z部分中适合的转化作用的例子包括通过取代和/或脱保护常规修饰N-取代基，或在2-、3-、4-取代吡啶基所需末端化合物的情况下，还原适当的吡啶基衍生物。
本发明化合物是5-HT4受体拮抗药因此相信它通常可用于治疗或预防胃肠疾病，心血管疾病和CNS疾病。
本发明化合物在治疗过敏性肠综合症（IBS）是非常有利的，特别是IBS腹泻方面，即这些化合物阻断了经过肠神经活化5-HT刺激肠蠕动的能力。在IBS动物模型中，它通常可用排粪速度的减少来测定。这些化合物在治疗通常与IBS有关的尿失禁也是非常有用的。
本发明化合物在其它胃肠疾病，如与上肠蠕动有关的疾病，和作为止吐药也是非常有用的。特别是，在治疗恶心和胃食管倒流疾病和消化不良的胃症状是特别有用的。用已知的细胞毒性试剂/放射诱发呕吐的动物模型测定止吐活性。
也可预期预防心房纤维颤动和其它与5-HT有关的心房心律失常的特效5-HT4受体拮抗药可减少中风的发生（对于适当的动物试验方法参见A.-J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol 342，619-622，）
经过海马试验抗焦虑活性可能是有效的（Dumuis等，1988，Mol  Pharmacol.，34  880-887）。该活性在标准的动物模型，群居作用试验和X-迷宫试验中可以证明。
偏头痛患者经常处于焦虑和情绪紧张状态，它们出现在头疼之前（Sachs  1985，Migraine，Pan  Books，London）。也已经观察到在偏头疼发作48小时期间，脑脊髓液体中的环AMP浓度可能会增加（Welch等，1976，Headache   16，160-167）。据信偏头疼，包括Prodomal相和协同增加的环AMP浓度，与5-HT4受体刺激有关，因此施用5-HT4受体拮抗药时于除偏头疼发作是非常有益的。
其它重要的CNS疾病包括精神分裂症，帕金森病和亨迁顿舞蹈病。
本发明也提供一种药物组合物，包括式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
通过混合可以制备这种组合物并且通常采用肠内如口服，鼻或直肠或肠胃外给药，并且它们可以是片剂，胶囊，口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、再组成粉剂、鼻喷剂、栓剂、注射液和可浸渍溶液或悬浮剂。口服组合物是优选的，因为对于通常使用更方便。
口服片剂和胶囊通常以单位剂量存在，并且含有常规赋形剂如粘结剂、填充剂、稀释剂、成片剂、润滑剂、分散剂、着色剂、调味剂、和润滑剂。片剂可根据本领域中已知方法包衣，例如用肠包衣。
所用适合的填充剂包括纤维素，甘露糖醇，乳糖和其它类似试剂。适合的分散剂包括淀粉，聚乙烯聚吡咯烷酮及淀粉衍生物如淀粉乙醇酸钠，适合的润滑剂包括例如硬脂酸镁。
适合的药学上可接受的润湿剂包括月桂硫酸钠。口服液体制剂可以是，例如水溶液或油状悬浮液，溶液、乳液、糖浆或酏剂形式、或可作为干产品存在，在使用前与水或其它适合的载体再组成。这种液体制剂可含有常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化食用脂肪，乳化剂、例如卵磷酯，脱水山梨糖醇-油酸酯，或阿拉伯树胶，非水载体（可包括食用油），例如杏仁油，分馏椰子油，油状酯如甘油，丙二醇或乙醇，防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要，可加入常规调味剂或着色剂。
口服液体制剂通常是水溶液油状悬浮液，溶液，乳液，糖浆或酏剂形式，它们也可作为干产品，在使用前与水或其它适合的载体再组合。这种液体制剂可含有常规添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水载体（可包括食用油），防腐剂、和调味剂或着色剂。
制备口服组合物可用混合，填充，成片的常规方法进行。可用重复混合操作使活性试剂充分分散在所用大量填充剂的组合物中。当然，这种操作是常规技术。
对于肠胃外给药，制备含有本发明化合物和灭菌载体的液体单位剂量形式。根据载体和浓度，上述化合物既可悬浮也可溶解。制备肠胃外溶液通常通过将化合物溶解在载体中，在装到小瓶或安瓿之前过滤灭菌并且封口。有利地，将佐剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂溶解在载体中。为了提高稳定性，将组合物装入小瓶后冷冻并在真空下除去水。
肠胃外悬浮液用基本相同方法制备，只是将化合物悬浮而不是溶解在载体中，并且化合物悬浮在无菌载体之前用暴露在环氧乙烷中进行灭菌，有利地，在组合物中包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物如人的过敏性肠综合症，消化不良，心房心律失常和中风，焦虑和/或偏头痛的方法，该方法包括施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐。
上述的治疗疾病的有效量取决于本发明化合物的相对功效，所治疗疾病的性质和严重程度以及哺乳动物的体重。然而，对于70Kg的成人来说，单位剂量通常含有0.05至1000mg例如0.5至500mg的本发明化合物。单位剂量可一天给药一次或多次，例如2、3或4次/天，通常一天1至3次，即大约0.0001至50mg/Kg/天，通常0.0002至25mg/Kg/天。
在上述剂量范围内表明没有不利的毒理效果。
本发明也提供了式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐用作活性治疗物质，特别是用于治疗过敏性肠综合症，胃食管回流疾病，消化不良，心房心律失常和中风，焦虑和/或偏头痛。
下面实施例说明了式（Ⅰ）化合物的制备，及下面描述涉及中间人体的制备。式（Ⅰ-1）化合物和中间体在实施例及说明1-1，2-1等中制备，式（Ⅰ-2）化合物在实施例及说明1-2，2-2等中制备并且对于式（Ⅰ-3）至（Ⅰ-4）化合物是类似的。
可以理解制备的任何Y为O的化合物能提供相应的Y为NH的化合物。
相应的任何化合物的优选化合物在实施例中制备，但是，其中苯甲酸核上有4-位上为氨基取代基和5-位上为氯取代基的均包括在式（Ⅰ-1）至（Ⅰ-4）的叙述中。
实施例1-1[R1＝NH2、R2＝H、R3＝H、-A-X＝-CH＝CH-CH2-O、Y＝O、Z＝（ⅰ）]
（1-丁基-4-哌啶基甲基）-5-氨基-（2H）-1-苯并吡喃-8-羧酸酯。
向5-氨基-[2H]-1-苯并吡喃-8-羧酸（200mg，1.05mmol）的乙腈（7ml）溶液中加入N，N′-羰基二咪唑（204mg，1.26mmol）。继续在室温搅拌1小时。真空浓缩溶剂到粗的咪唑化物。
在氮气氛下，将甲基锂（1.5M的乙醚，0.74ml）滴加到冷却的（0℃）1-丁基-4-哌啶基甲醇（179mg，1.05mmol）的无水THF（5ml）溶液中。继续在室温搅拌10分钟。加入咪唑化物的无水THF（10ml）溶液并继续搅拌过夜。加入水并真空浓缩溶剂。将残余物分配在氯仿和水中。干燥（Na2SO4）有机相，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱法分离、用氯仿和甲醇作洗脱剂得到固体状纯的酯（45mg，14%）。用乙醇的HCl处理并用乙醚研磨所的胶得到固体状标题化合物。
1H NMR（250MHz，CDCl3）（游离碱）δ：7.52（d，1H），6.35（d，1H），6.18（d，1H），5.82-5.68（m，1H），4.7（s，2H），4.1-3.9（m，4H），2.89（d，2H），2.4-2.2（m，2H），1.98（1，2H），1.75（d，3H），1.6-1.34（m，4H），1.33-1.15（m，2H），0.85（1，3H）实施例2-1[R1＝H，R2＝H，R3＝H，-A-X＝-CO（CH2）2-S，Y＝O，Z＝（ⅰ）]
（1-丁基-4-哌啶-甲基）二氢苯并噻喃-4-酮-8-羧酸酯
该制备根据实施例1-1中概述的一般方法进行，从而将二氢苯并噻喃-4-酮-8-羧酸（0.500g，2.40mmol）转化为标题化合物（0.258g，30%），接着将其转化为盐酸盐。
m.pt165-166℃。
1H NMR（250MHz，CDCl3）（游离碱）δ：8.35（dd，1H），8.12（dd，1H），7.21（t，1H），4.20（d，2H），3.15（m，2H），2.98（m，4H），2.35（t，2H），1.98（t，2H），1.68（m，2H），1.60-1.20（m，7H），0.90（t，3H）。
实施例3-1[R1＝H、R2＝H、R3＝H，-A-X＝CH（OH）-（CH2）2-S，Y＝O，Z＝（ⅰ）]
（1-丁基-4-哌啶甲基）二氢苯并噻喃-4-醇-8-羧酸酯
在搅拌下，将（1-丁基哌啶-4-基甲基）二氢苯并噻喃-4-酮-8-羧酸酯（0.064g，0.177mmol）（实施例2-1）溶解在乙醇（5ml）中用硼氢化钠（0.007g，0.186mmol）处理，3小时后，在减压下蒸发反应混合物并将残余物分配在CH2Cl2和水中。然后用CH2Cl2萃取水相并干燥（Na2SO4）合并的有机萃取液及减压蒸发得到淡黄色油状标题化合物，将其真空干燥（0.060g，93%），并接着转化为草酸盐。m.pt147-148℃。
1H NMR（270MHz，CDCl3）（游离碱）δ：7.92（d，1H），7.50（d，1H），7.10（t，1H），4.82（s，1H），4.17（d，1H），3.20（dt，1H），2.88（m，3H），2.30（t，3H），2.15（m，7H），1.55-1.20（m，6H），0.90（t，3H）
实施例4-1[R1＝H、R2＝H，R3＝H、-A-X＝CH＝CHCH2S-，Y＝O、Z＝（ⅰ）]
（1-丁基-4-哌啶基甲基）-2H-1、2-苯并硫吡喃-8-羧酸酯
该制备根据实施例1中所述一般方法进行。从而将2H-1.2-苯并硫吡喃-8-羧酸（0.184g，0.948mmol）转化为标题化合物（0.205g，63%），接着转化为其草酸盐m.pt150-155℃（分解）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）（游离碱）δ：7.80（dd，1H），7.20（dd，1H），7.10（t，1H），6.52（d，1H），6.00（m，1H），4.20（d，2H），3.35（dd，2H），3.00（m，2H），2.38（t，2H），2.00（t，2H），1.83（m，2H）1.60-1.20（m，7H），0.92（t，3H）。
说明1-1（实施例1-1的中间体）
a）（4-乙酰氨基-2-炔丙氧基）苯甲酸甲酯
将4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯（其制备如EP-A 234872中所述）（5g）的无水四氢呋喃（100ml）和无水二甲基甲酰胺（150ml）混合物的溶液用1当量氢化钠（0.72g，80%的油分散体）处理。在氮气下搅拌1小时后，加入2.5当量炔丙基溴（5.33ml），并将该混合物加热回流三天。减压蒸发溶剂并将残余物分配在10%氢氧化钠和乙酸乙酯中。用Na2SO4干燥有机相并减压蒸发得到红色油状物，将其用60°-80°石油醚研磨后得到淡棕黄色粉末状标题化合物（4.95g，84%）。
1H NMR 200MHz，（CDCl3）δ：7.91（brs，1H），7.81（d，1H），7.68（s，1H），7.05（d，1H），4.78（d，2H），3.86（s，3H），2.54（m，1H），2.2（s，3H）
b）（5-乙酰氨基-[2H]-1-苯并吡喃）-8-羧酸甲酯
将（4-乙酰氨基-2-炔丙氧基）苯甲酸甲酯（6.38g）的1，2-二氯苯（65ml）在氮气下加热回流60小时。减压蒸发溶剂并在硅胶柱上纯化残余物，用甲醇/氯仿洗脱，得到棕黄色固体状标题化合物（3.47g，54%）。
1H NMR 200MHz，（CDCl3）δ：7.79（brs，1H），7.64（d，1H），7.3（d，1H），6.46（d，1H），5.85（m，1H），4.75（brs，2H），3.85（s，3H），2.20（s，3H）
c）5-氨基-[2H]-1-苯并吡喃-8-羧酸
将（5-乙酰氨基-[2H]-1-苯并吡喃）-8-羧酸甲酯1.21g，5.93mmol）的10%NaOH水溶液（20ml），乙醇（910ml）溶液和水（10ml）加热回流20小时。
减压蒸发乙醇并用浓盐酸处理残余物，滤出所后沉淀并用水洗涤，得到标题化合物（605mg，65%）。
1H NMR（250MHz，CD3SOCD3）δ：7.4（d，1H），6.7（d，1H），6.42（d，1H），6.35-5.5（m，3H），4.67（s，2H），说明2-1（实施例2-1的中间体）
二氢苯并噻喃-4-酮-8-羧酸
将β（2-羰甲氧基硫代苯氧基）丙酸（6.00g，0.025mol）（I.W.Still和M.J.Thomas J.Org.Chem 1968，2733）在搅拌下慢慢加到冰冷却的硫酸（75ml）中。21小时后，将反应混合物倒入冰水中然后用固体碳酸氢钠制成碱性。用CH2Cl2（3X）萃取所得悬浮液。然后干燥（Na2SO4）合并的有机相，并减压蒸发得到橙色油状物质，将其真空干燥并放置结晶得到二氢苯并噻喃-4-酮-8-羧酸甲酯（2.40g，43%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ：8.32（dd，1H），8.12（dd，1H），7.24（t，1H），3.92（s，3H），3.15（m，2H），3.00（m，2H），
用硅藻土过滤碱性水相并用浓HCl酸化至PH1。然后滤出所得沉淀并真空干燥得到灰白色固体状标题化合物。
1H NMR（200MHz，CD3SOCD3）δ：8.20（dd，1H），8.08（dd，1H），7.30（t，1H），3.20（t，2H），2.90（t，2H）
说明2-1（实施例4-1的中间体）
a）二氢苯并噻喃-4-醇-8-羧酸甲酯
在搅拌下将二氢苯并噻喃-4-酮-8-羧酸甲酯（0.500g，2.25mmol）溶解在乙醇（20ml）中并用硼氢化钠（0.085g，2.25mmol）处理。1小时后，减压蒸发反应混合物并将残余物分配在乙酸乙酯和水中。然后用乙酸乙酯（1X）萃取水相，干燥（Na2SO4）合并的有机相并减压蒸发得到黄色油状物，将其用硅胶色谱法纯化（1∶1）戊烷∶EtOAc作洗脱剂）得到无色油状（0.499g，99%）标题化合物。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ：7.95（dd，1H），7.55（dd，1H），7.12（t，1H），4.87（m，1H），3.92（s，3H），3.23（m，1H），2.88（m，1H），2.37（m，1H），2.08（m，1H），1.92（d，1H）
b）2H-1，2-苯并硫吡喃-8-羧酸甲酯
将1，2-苯并硫吡喃-4-醇-8-羧酸甲酯（0.337g，1.50mmol）溶解在甲苯（25ml）中并用对甲苯磺酸（0.028g，0.15mmol）处理。然后在搅拌下加热回流。2小时后，将反应混合物冷却并用碳酸氢钠溶液洗涤。用EtOAc（1X）萃取水相，干燥（Na2SO4）合并的有机相并减压蒸发得到淡黄色油状物，用硅胶色谱法将其纯化（戊烷∶Et2O2∶1作洗脱剂）得到淡黄色油状标题化合物（0.270g，87%）。
1H NMR（200MHz，CDCl3）δ：7.80（dd，1H），7.20（dd，1H），7.10（t，1H），6.52（d，1H），6.02（m，1H），3.92（s，3H），3.48（dd，1H）
c）2H-1，2-苯并硫吡喃-8-羧酸
将2H-1，2-苯并硫吡喃-8-羧酸甲酯（0.300g，1.46mmol）溶解在乙醇（5ml）中并用10%氢氧化钠溶液（10ml）处理。然后在搅拌的同时将混合物加热回流。5小时后，使反应混合物冷却。用减压蒸发除去存在的乙醇。在用5MHCl酸化至PH1之前用CH2Cl2（2X）洗涤水的残余物。滤出所得淡黄色沉淀然后真空干燥得到淡黄色固体状标题化合物（0.195g，69%）。
1H NMR（250MHz，CD3SOCD3）δ：13.10（brs，1H），7.68（d，1H），7.30（d，1H），7.12（t，1H），6.58（d，1H），6.02（m，1H），3.30（dd，2H）
实施例1-2[R1、R2、R＝H、X＝-N-CH-CH＝CH，Y＝O，Z＝（ⅰ）]
（1-丁基-4-哌啶基甲基）喹啉基-8-羧酸酯盐酸化物
向喹啉-8-羧酸（250mg）的二氯甲烷（10ml）溶液中加入草酰氯（122ml）和2滴N，N′-二甲基甲酰胺。继续在室温搅拌2小时。真空浓缩溶剂得到固体状粗的酰氯。
将MeLi（933ml，1.5M的乙醚）加到冷却的（0℃）1-丁基-4-哌啶甲醇（240mg）的无水THF（10ml）溶液中。继续在室温搅拌15分钟。加入上述粗的酰氯的无水THF（10ml）并继续搅拌过夜。加入水（1ml）并真空浓缩溶剂。将残余物分配在氯仿和水中。干燥（Na2SO4）有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶上进行色谱分离得到纯酯（170mg），将其用乙醚的HCl处理得到标题化合物。
1H NMR 250MHz（CDCl3）（游离碱）δ：9.05（dd，1H），8.19（d，1H），8.05（d，1H），7.97（d，1H），7.58（t，1H），7.46（dd，1H），4.34（d，2H），3.03（d，2H），2.39（t，2H），1.82-2.08（m，5H）1.43-1.62（m，4H），1.21-1.39（m，2H）0.94（t，3H）
实施例2-2[R1、R2、R3＝H、X＝-NH-（CH2）3-，Y＝O，Z＝（ⅰ）]
（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1、2、3、4-四氢喹啉-8-羧酸酯盐酸化物
用实施例1-2所述方法从1、2、3、4-四氢喹啉-8-羧酸制备标题化合物。
1H NMR 250MHz，（CD3OD）δ：7.78（d，1H），7.11（d，1H），6.50（t，1H），3.41-3.57（m，2H），2.85（t，2H），1.89-2.07（m，2H）
说明1-2（实施例2-2的中间体）
1、2、3、4-四氢喹啉-8-羧酸
将喹啉-8-羧酸（85mg）的乙醇（15ml）溶液用PtO2（250mg）在50psi和室温下氢化2小时。用硅藻土过滤除去催化剂并真空浓缩滤液得到标题化合物（80mg）。
1H NMR 250MHz，（CD3OD）δ：7.78（d，1H），7.11（d，1H），6.50（t，1H），3.41-3.57（m，2H），2.85（t，2H），1.89-2.07（m，2H）
从相应的酸和（1-丁基-4-哌啶基）甲醇锂经过咪唑化物制备下列化合物。
实施例1-3[R1、R2、R3＝H、X＝-NH， 为双键，Y＝O，Z＝（ⅰ）]
8-（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1，2-二氢-2-氧代喹啉羧酸酯
实施例2-3[R1、R2、R3＝H、X＝NH， 为单键，Y＝O，Z＝（ⅰ）]
8-（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1，2，3，4-四氢-2-氧代-喹啉羧酸酯
实施例1-4[R1、R2、R3＝H，X＝-NCH3-CH2CH＝CH-，Y＝O，Z＝（ⅰ）]
8-（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1，2-二氢-1-甲基喹啉羧酸酯
5-HT4受体拮抗活性
1）豚鼠结肠
使用体重250-400g的雄性豚鼠。从末梢结肠区得到大约3cm长的纵向肌肉肠肌层丛。在0.5g加载下。将它们悬浮于含有5%CO2/O2鼓泡的Krebs溶液的分离组织槽中，并保持在37℃。在所有试验中，Krebs溶液也含有methiothepin 10-7m和granisetron 10-6M以阻断5-HT1，5-HT2、和5-HT3受体的作用。
用5-HT绘出试样浓度反应曲线后，用30秒接触时间和15分钟施药周期。选择5-HT浓度以便使肌肉收缩为大约40-70%最大值（约10-9M）。用此浓度5-HT，然后用大约等效浓度的烟碱受体兴奋剂二甲基苯基哌嗪鎓（DMPP）每15分钟轮流施药于该组织。在得到对5-HT和DMPP一致的反映后，将假定5-HT4受体拮抗药的增加的浓度加到浸泡的溶液中。这些化合物效果通过由5-HT和由DMPP引起的收缩的百分减少来测定。从这些数据，可测定PIC50值，即收缩减少50%时拮抗药的对数浓度。减少对5-HT反映但不减少对DMPP反映的化合物被反为可作为5-HT4受体拮抗药。
这些化合物通常具有至少为6的PIC50，实施例1-2化合物具有特别好的活性。

Claims (17)

1、式(Ⅰ)化合物，其中式(Ⅰ)由式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-4)组成，其药学上可接受的盐，及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在制备具有5-HT4受体拮抗活性的药物中的用途：
Figure 93114857X_IMG2
其中
X是O或S；
A是CH=CH-CH2，CO-(CH2)2或
CH(ORx)-(CH2)2
其中Rx是氢或C1-6烷基；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；
R4′和R4″分别是氢或C1-6烷基；
Figure 93114857X_IMG3
其中
X是-N=CH-CH=CH-或-NR4-(CH2)3-；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；
R4是氢或C1-6烷基；
其中
X是O或NR4，其中R4是氢或C1-6烷基；
代表一个单或双键；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；
Figure 93114857X_IMG6
其中
X是-NR4-CH2CH=CH-；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；
R4是氢或C1-6烷基；
在式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-4)中包括：
Y是O或NH；
Z是子式(a)，(b)或(c)；
Figure 93114857X_IMG8
其中
n1是0、1、2、3或4；n2是0、1、2、3或4；
n3是2、3、4或5；
q是0、1、2或3；p是0、1或2；m是0、1或2；R5是氢、C1-12烷基、芳烷基或R5是(CH2)2-R10其中Z是2或3及R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、
SO2NR11R12或NR11SO2R12其中R11和R12是氢或C1-6烷基；和
R6、R7和R8分别是氢或C1-6烷基；及
R9是氢或C1-10烷基；
或式(I)化合物其中CO-Y键连体被一个杂环生物等排物替代。
2、根据权利要求1的化合物，其中：
在式（Ⅰ-1）中：
R1是氢或氨基;R2是氢或卤素;R3是氢或卤素;R4′和R4″经常是氢;
在式（Ⅰ-2）中：
R1是氢或氨基;R2是氢或卤素;R3是氢或卤素;R4是氢;
在式（Ⅰ-3）中：
R1是氢或氨基;R2是氢或卤素;R3是氢或卤素;R4是氢或甲基;
在式（Ⅰ-4）中：
R1是氢或氨基;R2是氢或卤素;R3是氢或卤素;R4是氢;
3、根据权利要求1或2的化合物，其中连接在CO-Y-Z的部分是包含在所述任何实施例中的那些。
4、根据权利要求1-3中任何一个权利要求的化合物，其中Z是子式（a）和（CH2）n1连接在氮杂环的碳原子上。
5、根据权利要求4的化合物，其中Z是N-取代的4-哌啶甲基。
6、根据权利要求5的化合物，其中N-取代基是C2或更大的烷基，或任意取代的苄基。
7、（1-丁基-4-哌啶甲基）-5-氨基-[2H]-1-苯并吡喃-8-羧酸酯;
（1-丁基-4-哌啶基-甲基）二氢苯并噻喃-4-酮-8-羧酸酯;
（1-丁基-4-哌啶甲基）二氢苯并噻喃-4-醇-8-羧酸酯;或
（1-丁基-4-哌啶甲基）-2H-1，2-苯并硫吡喃-8-羧酸酯。
8、（1-丁基-4-哌啶基甲基）喹啉基-8-羧酸酯;或（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1，2，3，4-四氢喹啉-8-羧酸酯。
9、8-（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1，2-二氢-2-氧代喹啉羧酸酯，或
8-（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉羧酸酯。
10、8-（1-丁基-4-哌啶基甲基）-1，2-二氢-1-甲基喹啉羧酸酯。
11、根据权利要求7-10中任何一个权利要求的化合物。其中Y是NH。
12、根据权利要求7-11中任何一个权利要求的化合物，为药学上可接受的盐形式。
13、一种制备权利要求1的酯或酰胺化合物（其中Y是O或NH）的方法，该方法包括一种适宜的酸衍生物与一种适宜的醇或胺反应。
14、一种药物组合物，它包括根据权利要求1-12任何一个权利要求的化合物，和药学上可接受的载体。
15、权利要求1的化合物用作活性治疗物质。
16、权利要求1的化合物在制备用作5-HT4受体拮抗药中的用途。
17、根据权利要求16的用途，作为5-HT4受体拮抗药用于治疗或预防胃肠疾病，心血管疾病和CNS疾病。
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