CN1040645C - 具有5-ht4受体拮抗活性的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

具有5-ht4受体拮抗活性的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为5-HT4受体拮抗剂的下述式(Ⅰ)化合物，该化合物可用于胃肠道疾病、心血管疾病和CNS疾病的防治，在下式中R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、X、Y和Z的定义如说明书中所述。

Description

本发明涉及作为5-HT4受体拮抗剂的化合物在治疗胃肠道疾病、CNS疾病和/或心血管疾病方面的用途；涉及具有5-HT4受体拮抗活性的某些新化合物。
European，Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188和Naunyn Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.(1989)340：403-410描述了现在称为5-HT4受体的非经典的5-羟色胺受体，并描述了ICS205-930(也是5-HT3受体拮抗剂)对该受体的拮抗作用。
已有公开报导，一些5-HT3受体拮抗剂在治疗过敏性肠道综合症的某些方面具有潜在的用途(见EP-A-189002(Sandoz Limited)和EP-A-201165(Beecham Group P.L.C))。
5-HT3受体相互作用在IBS的治疗中具有潜在的用途，它与内脏疼痛和该疾病的感觉方面的异常知觉有关，或者与某些5-HT3受体拮抗剂引起自愿者便秘的能力有关。有公开的文献称某些5-HT3受体拮抗剂在与肠上部能动性有关的胃肠道疾病的治疗中具有潜在的用途[参见EP-A-226266(Glaxo Group Ltd.)和EP-A-189002(Sandoz Limited)]。5-HT3受体拮抗剂也是人们公知的止吐药，如ondanestron，granisetron和tropisetron(参见Drugs of the Fu-ture 1989，14(9)P.875-F.D.King和G.J.Sanger)。
WO91/16045(Smith Kline和Freuch Laboratories Limited)描述了心5-HT4受体拮抗剂在房性心律失常和中风的治疗中的用途。
EP-A-36269(Beecham Group P.L.C)描述了一组在胃肠能动性疾病的治疗中具有潜在用途的化合物。WO92/10494(Beecham Group P.L.C)描述了由2，3位被亚烷基二氧基双取代的苯甲酸核衍生而来的5-HT受体拮抗剂。WO93/05038(Smith Kline Beecham P.L.C)描述了由苯甲酸核衍生而来的5-HT4受体拮抗剂。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)描述了具有5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
现在发现，某些新化合物具有5-HT受体拮抗性质。
本文中“治疗”适当时包括预防。
因此，本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，式(I)化合物结构式如下：
Figure C9311767000031
其中X1-(CH2)X-X2形成一个5-7元环；
式中
X1是O或S；
X2是O，S，NR或NRCO，其中R是氢或C1-6烷基；
x是1，2或3；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；R4和R5各自为氢或C1-6烷基；
Y是O或NH；
Z是子式(a)：
Figure C9311767000032
式中-(CH2)n连接在碳上；且
n′是0，1，2，3或4；
q是0，1，2或3；
Ra是(CH2)n-R7，其中n2是2或3，R7选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR8R9、NR8COR9、SO2NR8R9或NR8SO2R9，其中R8和R9是氢或C1-6烷基；且R6是氢或C1-6烷基。
还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或CO-Y连接基团被杂环生物电子等排体替代的式(I)化合物在制备用作5-HT4受体拮抗药中的用途。
烷基或含烷基基团的例子适当时包括1-12个碳原子的支链或直链或环状烷基。C1-4烷基基团包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。环状烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
芳基包括苯基和萘基，它们也可被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
卤素包括氟、氯、溴和碘优选氯。
式(I)中，替代含Y的酰胺或酯连接基团的适当生物电子等排体是：
式中，虚线环代表在该5元环上任意位置的一个或两个双键；H，J和I各自代表氧、硫、氮或碳，但条件是H、J和I中至少有一个不是碳；U代表氮或碳。
生物电子等排体的适当例子可参见EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Ltd，)中就X，Y和Z的叙述，例如噁二唑部分。
X1-(CH2)X-X2部分的适当例子包括O-(CH2)2-O，O-(CH2)3-O，O-CH2-O，O-(CH2)2-NR，O-(CH2)2-S或O-CH2-CONR，其中任何一个亚甲基连接基团都可以被C1-6烷基(例如：甲基)单取代或双取代。最好X-(CH2)2-X是O(CH2)2-O。
R1最好是氢或氨基。
R2最好是氢或卤素。
R3最好是氢或卤素。
R4和R5通常是氢。当R4/R5是C1-6烷基时，它常常是甲基，特别是当R4和R5是甲基时，含X1和X2的双取代基为O-C(CH3)2-O。
特别地，Y可以是O或NH。
当q是2时，n′最好是1并且氮杂环最好接在4位碳原子上。
Ra值见EP-A-501322中关于式(I)和式(Ia)的(CH2)nR4、优选类别和具体实施例的叙述。
其它有用的Z的值可参见实施例，尤其是其中Ra是羟丙基和/或其中4-哌啶基基团被3-吡咯烷基替代。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与例如下列常用酸的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸；还包括与例如下列药学上可接受的有机酸的酸加成盐：乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸和葡萄糖-1-磷酸。
药学上可接受的盐的例子包括式(I)化合物的四元衍生物，例如被化合物Rx-T四元化的化合物，其中Rx是C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，T是对应于酸阴离子的基团。Rx的适当例子包括甲基、乙基和正丙基和异丙基以及苄基和苯乙基。T的适当例子包括卤素，例如氯、溴和碘。
药学上可接受的盐的例子还包括内盐，例如N-氧化物。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐(包括四元衍生物和N-氧化物)也可形成药学上可接受的溶剂化物，例如水合物。当本文提及式(I)化合物或其盐时，都将它们包括在内。
CO-Y是酯或酰胺连接基团的式(I)化合物是通过将Z部分与适当的酸进行常规偶合而制得的。适当的方法见文献GB2125398A(SandozLimited)，GB1593146A，EP-A-36269，EP-A-289170和WO92/05174(Beecham Group p.l.c)所述。当CO-Y被杂环电子等排体替换时，适当的方法见EP-A-328200(Merck Sharp & DohmeLimited)。还可参考EP-A-501322(GlaxoGroup Limited)。
本发明还包括新的式(I)化合物的制备方法，它包括将适当的苯甲酸衍生物与适当的醇或胺反应。该方法包括将其中芳香族取代基是最终式(I)化合物所需取代基或可转变为所需取代基的取代基的苯甲酸衍生物与含有Z或可转变为Z的基团的醇或胺反应，然后，必要时将苯甲酸取代基和/或Z进行转变，也可制成药学上可接受的盐。
芳香族取代基转变的适当例子包括将氢氯化成氯、将硝基还原成氨基、脱卤化氢作用如脱溴作用，和/或用乙二醇将2，3-二取代的苯甲酸加工成苯并二噁烷。但是对苯环稠合的含X1-(CH2)X-X2部分的任何加工作用通常都是在酯或酰胺偶合之前进行的。
含Z部分转变的适当例子包括常规的将N-取代基取代和/或去保护改性，或者若期望得到含2-，3-或4-取代哌啶基的最终化合物，则将适当的吡啶基衍生物还原。
本发明化合物是5-HT4受体拮抗剂，因此认为它一般可用于胃肠道疾病、心血管疾病和CNS疾病的防治。
它们在过敏性肠道综合症(IBS)尤其是IBS有腹泻方面具有潜在的用途，即这些化合物通过对肠神经元的活化而阻断5-HT激发肠能动性的能力。在IBS的动物模型中，这可被方便地测定为排粪速率的降低。它们在IBS常常引起的尿失禁的治疗中也具有潜在的用途。
它们也可以在其它胃肠道疾病如与肠上部能动性有关的胃肠道疾病的治疗中具有潜在的用途，并且有可能用作止吐药。它们尤其在恶心、胃食管反流症和消化不良的胃病症状的治疗中具有潜在的用途。止吐活性的测定是用已知的细胞毒性剂/辐射引起的呕吐的动物模型进行的。
特定的心5-HT受体拮抗剂能防止心房纤颤和其它与5-HT有关的房性心律失常，预期它们也可减少中风的发生(适当的动物试验方法参见A.J.Kaumann 1990，Naumyn-SchmiedebergsAreh.Pharmacol.342，619-622)。
抗焦虑活性似乎通过海马产生(Dumuis等人，1988，MolPharmacol.，34，880-887)。活性可在标准动物模型、群体作用试验和x-迷路试验中显示。
偏头痛患者通常先是焦虑和精神紧张，然后出现头痛(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。已经观察到在偏头痛发作的48小时内，环AMP水平在脑脊髓液中大幅上升(Welch等人，1976，Headache 16，160-167)。人们认为包括前驱症状的偏头痛和与之相关的环AMP水平的上升都与5-HT4受体的激发有关，因此，服用5-HT4拮抗剂对于减轻偏头痛的发作具有潜在的益处。
其它重要的CNS病症包括精神分裂症、帕金森氏病和亨延顾舞蹈病。
本发明还提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药用组合物。
这样的组合物是通过混合制备的，通常适于肠道给药，例如口服、经鼻或直肠给药，或者肠道外给药，这样的组合物可以是片剂、胶囊剂、口服液、粉剂、粒剂、锭剂、可临时配制的粉剂、鼻用喷剂、栓剂、可注射溶液或混总液和可输注溶液或混悬液。由于口服组合物一般应用时较方便，因而是优选的。
口服片剂和胶囊剂通常是单剂，并且含有常规赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。片剂可用本领域公知的方法包衣，例如包肠溶衣。
可用的适当的填料包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似物质。适当的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。适当的润滑剂包括例如硬脂酸镁。
适当的药学上可接受的润湿剂包括月桂基硫酸钠。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式；或者是干制品，使用前用水或其它适当的溶媒临时配制。该液体制剂可含有常规添加剂如助悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或加氢食用油脂；乳化剂，例如卵磷脂、山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性溶媒(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯类如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，必要时还可包含常规的矫味剂或着色剂。
口服液体制剂通常是水性或油性悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式；或者是干制品，使用前用水或其它适宜的溶媒临时配制，该液体制剂可含有常规添加剂如助悬剂、乳化剂、非水性溶媒(可包括食用油)，防腐剂和矫味剂或着色剂。
口服组合物可用混合，填充或压片的常规方法制备，可反复混合使活性剂充分分散于含大量填料的组合物中。选种操作当然是本领域常用的。
就非肠道给药而言，将流体单位剂型制成含有本发明化合物和灭菌溶媒的形式。根据溶媒和浓度，可将本发明化合物悬浮或溶解。非肠道用溶液通常是将本发明化合物溶于溶媒中并过滤灭菌，然后装入适宜的小瓶或安瓿并密封制得的。将辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶于溶媒中是有利的。为增加稳定性，可将该组合物装入药瓶后冷冻并真空去水。
非肠道混悬剂的制备方法基本相同，只是将化合物悬浮于而不是溶解于溶媒中，而且在悬浮于灭菌溶媒之前暴露在环氧乙烷中灭菌。最好在组合物中加入表面活性剂或润湿剂以便本发明化合物能均匀分散。
本发明还提供防治哺乳动物例如人的过敏性肠道综合症、消化不良、房性必律失常和中风、焦虑症和/或偏头痛的方法，它包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
治疗上述疾病的有效量取决于本发明化合物的相应的效能、被治疗疾病的性质和严重程度以及哺乳动物的体重。但是，供70kg体重的成人的单剂通常含0.05-1000mg例如0.5-500mg本发明化合物。单剂可每日给药一次或多次，例如每日2，3或4次，通常每日1-3次，用药量约为每日每公斤体重0.0001-50mg，通常用药量为每日每公斤体重0.0002-25mg。
在上述剂量范围内未显示出毒理学副作用。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质的用途，尤其是在治疗过敏性肠道综合症、胃食管反流病、消化不良、房性心律失常和中风、焦虑症和/或偏头痛中的用途。
下述实施例说明式(I)化合物的制备，随后的说明涉及中间体的制备。
应当理解，任何制得的Y代表O的化合物均可被提供作为Y代表NH的相应化合物。
实施例
化合物      Ra
E1     (CH2)3OH
E2     (CH2)2CN
E3     (CH2)2COCH3
E4     (CH2)2NHSO2CH3
E5     (CH2)2NHCOCH3
还制得了对应于各实施例化合物但Ra是(CH2)2SO2NHCH3或(CH2)2CONH2(其中Y是O或NH)的化合物，见文中所述，并可参考EP-A-501322(Glaxo Group Limited)
      实施例1
8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]甲酯盐酸盐(E1)
将3-溴-1-丙醇(30μl)加至8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸4-哌啶基甲酯(100mg)和三乙胺(60μl)的丙酮(15ml)溶液中。将反应混合物加热回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空浓缩。残余物经硅胶层析，以氯仿和乙醇作洗脱剂，得纯产物(73mg)。用HCl的乙醚溶液处理得标题化合物。
1H NMR250MHz(CD3OD)
δ：7.44(s，1H)，4.35(s，4H)，4.18(d，2H)，3.65-3.71(m，4H)，3.24(t，2H)，3.04(t，2H)，1.92-2.16(m，5H)，1.59-1.80(m，2H)
       实施例2
8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸[1-(2-氰基乙基)-4-哌啶基]甲酯(E2)
将8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸4-哌啶基甲酯(0.180g，0.55mmol)溶于丙酮(10ml)并用丙烯腈(0.040ml；0.61mmol)处理。将溶液加热回流(18小时)，冷却并真空蒸发至桔色胶状物。该胶状物经硅胶闪层析纯化，以CHCl3→2％MeOH/CHCl3为洗脱剂，得无色油状标题化合物(0.035g；17％)，将其转化为草酸盐。
mp101-103℃。
1H NMR(250MHz，CDCl3)(游离碱)
δ：7.47(s，1H)，4.47(s，2H)，4.40-4.30(m，4H)，4.10(d，2H)，2.90(d，2H)，2.70(t，2H)，2.50(t，2H)，2.17-2.03(m，2H)，1.85-1.70(m，3H)，1.50-1.30(m，2H)。
      实施例3
8-氨基-7氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸[1-(3-氧代丁基)-4-哌啶基]甲酯(E3)
将8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸4-哌啶基]甲酯(0.100g，10.31mmol)溶于丙酮(10ml)中，用三乙胺(0.043ml；0.31mmol)和甲基、乙烯基酮(0.0261ml；0.34mmol)处理。将溶液加热回流(18小时)，冷却并真空蒸发成黄色胶状物。该胶状物经硅胶闪层析纯化(0.050g；41％)，将其转变为草酸盐。
m.p.160℃(分解)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)(游离碱)
δ：7.47(s，1H)，4.47(s，2H)，4.40-4.30(m，4H)，4.10(d，2H)，2.90(d，2H)，2.65(s，4H)，2.17(s，3H)，2.00(t，2H)，1.85-1.70(m，2H)，1.47-1.25(m，3H)。
     实施例4
8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸[1-(2-甲基磺酰氨基乙基)-4-哌啶基]甲酯(E4)
将8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸4-哌啶基甲酯(0.144g，0.441mmol)溶于乙腈(10ml)中，先后用二异丙基乙胺(0.154ml；0.882mmol)和N-(2-溴乙基)甲磺酰胺(D2)(0.107g；0.529mmol)处理。然后在N2气氛中将混合物加热回流，7小时后，将反应混合物自然冷却，然后减压蒸发，残余物分配于CH2Cl2和水中。水层用二氯甲烷(1X)提取，合并有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发得浅黄色油。该油随后经二氧化硅层析(洗脱剂：5％MeOH/CHCl3)纯化，得无色油状标题化合物(0.112g，57％)，将其转化为其盐酸盐。
m.p.248-250℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)(游离碱)
δ：7.50(s，1H)，4.50(s，2H)，4.35(s，4H)，4.12(d，2H)，3.22(t，2H)，3.00(s，3H)，2.90(m，2H)，2.55(t，2H)，2.08(t，2H)，1.90-1.60(m，3H)，1.50-1.22(m，3H)。
     实施例5
8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸[1-(2-乙酰胺基乙基)-4-哌啶基]甲酯(E5)
将8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸4-哌啶基甲酯(0.138g，0.423mmol)溶于乙腈(8ml)中，用N-(2-氯乙基)乙酰胺(0.051ml；0.507mmol)处理，随后用二异丙基乙胺(0.147ml，0.846mmol)和催化量的碘化钠处理。然后将混合物于搅拌下加热回流。两天后，让混合物自然冷却，随后减压蒸发，得浅黄色泡沫。该泡沫随后经硅胶层析(二氯甲烷/10％甲醇)得无色油状标题化合物(0.025g，14％)，将其转变为其草酸盐，m.p.180-182℃。
1H NMR(270MHz，CD3SOCD3)(草酸盐)
δ：8.15(s，1H)，7.30(s，1H)，5.70(s，2H)，4.30(s，4H)，4.05(d，2H)，3.50-3.25(m，4H)，3.05-75(m，4H)，2.00-1.80(m，3H)，1.80(s，3H)，1.50(m，2H)。
       说明1
8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸4-哌啶基甲酯盐酸盐
a)将二羰基二咪唑(0.77g)于搅拌下加至8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸(从相应的7-H酸(按GB1571278制备)出发，通过将被保护形式氯化制得)(1.10g)的乙腈溶液中，室温下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，得8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-咪唑化物粗品。
b)于0℃和氮气氛下，将甲基锂(1.5M乙醚溶液，0.78ml)加至N-叔丁氧羰基-4-羟甲基哌啶(0.25g)的无水THF(10ml)溶液中。室温下连续搅拌10分钟。向反应混合物中加入8-氨基-7-氯-1，4-苯并二氧六环-5-咪唑化物(0.33g)的THF(10ml)溶液，继续搅拌2小时，将反应混合物冷却至0℃，加水。减压除去溶剂，残余物分配于氯仿和水中。有机相用水洗(3x)，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。二氧化硅闪层析，以氯仿和乙醇为洗脱剂，得标题化合物(0.26g)。
1H NMR250MHz(CDCl3)
δ：7.47(s，1H)，4.49(s，2H)，4.08-4.22(m，4H)，2.64-2.80(m，2H)，1.84-2.01(m，1H)，1.70-1.83(m，2H)，1.46(s，9H)，1.18-1.38(m，2H)
c)向冷的8-氨基-7-氯-(N-叔丁氧羰基-4-哌啶基甲基)-1，4-苯并二氧六环-5-羧酸酯(0.26g)的二氧六环(50ml)溶液通入HCl气体25分钟。真空浓缩，残余物用乙醚研制，得纯的标题化合物(DI)(0.12g)。
mp249-251℃
1H NMR250MHz(DMSO)
δ：8.99-9.10(m，1H)，8.59-8.78(m，1H)，7.29(s，1H)，5.73(s，2H)，4.25-4.34(s，4H)，4.03(d，2H)，3.20-3.42(m，2H)，2.75-2.97(m，2H)，1.76-2.06(m，3H)，1.48-1.57(m，2H)
      说明2
N-(2-溴乙基)甲磺酰胺
搅拌下将2-溴乙胺盐酸盐(5.10g，0.025mol)溶于二氯乙烷(200ml)中，用三乙胺(6.96ml；0.050mol)处理。然后用冰冷却混合物并缓慢加入甲磺酰氯(1.96ml，0.025mol)。让反应混合物自然温热至室温。16小时后，用水(1X)和5M HCl(1X)洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得无色油状标题化合物(D2)，静置析晶，得白色固体(3.50g，69％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)，
δ：4.92(s，1H)，3.62-3.48(m，4H)，3.05(s，3H)
               5-HT受体拮抗活性
1)豚鼠结肠
采用体重为250-400g的雄性豚鼠。从远侧结肠区制得长约3cm的纵向肠肌丛。将其负以0.5g重物，悬挂于保持在37℃的含有Krebs溶液的分离组织溶中，同时通入含5％CO2的O2。在全部实验中，Krebs溶液还含有甲硫塞平(methiothepin)10-7M和granisetron10-6M以阻断在5-HT1，5-HT2和5-HT3受体上的效应。
用30秒的接触时间和15分钟的给药周期，建立5-HT的简单浓度—反应曲线后，选择5-HT的浓度以得到约40-70％的最大肌肉收缩(约10-9M)。然后，每15分钟先用该浓度的5-HT，再用大约等效浓度的尼古丁受体兴奋剂二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)给组织用药。获得对5-HT和DMPP均一致的反应后，将增浓的推定的5-HT4受体拮抗剂加至溶液中。该化合物的效应测定为由5-HT或DMPP引起的收缩减少的百分数。从该数据可确定pIC50值，pIC50定义为降低收缩50％的拮抗剂浓度的负对数值。减轻对5-HT的反应但不减轻对DMPP的反应的化合物被认为起5-HT4受体拮抗剂的作用。
本发明化合物通常的pIC50至少为8，而E1的pIC50为10.2。
2)仔猪心房
用仔猪自发跳动筛选试验化合物(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch Pharmacol.342，619-622)并测定pKg(-log10K13)值。
3)大鼠食管
按照Baxter等人所述的方法(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.343，439-446(1991))获得大鼠食管膜肌层粘膜。分离该肌层粘膜的内平滑肌管，并将其固定于37℃的充氧(95％O2/5％CO2)Tyrodes溶液中供等距拉伸记录。所有实验均在巴吉林预处理制剂(100μM，15分钟，随后洗涤)中，并在可卡因(30μM)存在下进行。用卡巴可(3μM)使食管组织预收缩后，得到对5-HT的松弛反应。
4)5-HT引起的狗胃囊能动性
按照文献“Stimulation of canine motility byBRL 24924.a new gastric prokinetic agent″Bermudez et al，J.Gastrointestinal Motility，1990，2(4)，281-286所述的方法试验化合物在活体上的抑制能力。

Claims (18)

1.具有5-HT4受体拮抗活性的如下所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C9311767000021
其中X1-(CH2)X-X2形成一个5-7元环；
式中
X1是O或S；
X2是O，S或NR其中R是氢；
x是1，2或3；
R1是氢、氨基、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基或C1-6烷硫基；
R3是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基；R4和R5各自独立地为氢或C1-6烷基；
Y是O或NH；
Z是子式(a)：
式中-(CH2)n 1连接在碳上；
且n1是0，1，2，3或4；
q是0，1，2或3；
Ra是(CH2)n 2-R7，其中n2是2或3，R7选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR8R9、NR8COR9、SO2NR8R9或NR8SO2R9，其中R8和R9是氢或C1-6烷基；且R6是氢或C1-6烷基。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中X1-(CH2)X-X2部分是O-(CH2)-O，O-(CH2)3-O，O-CH2-O，O-(CH2)2-NR或，O-(CH2)2-S，其中R的定义如权利要求1中所述且任何亚甲基连接基团均可被C1-6烷基单取代或双取代。
3.按照权利要求2的式(I)化合物，其中X1-(CH2)2-X2是O-(CH2)2-O。
4.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R1是氢或氨基，R2是氢或卤素，且R3是氢或卤素。
5.按照权利要求1的式(I)化合物，其中Ra是(CH2)3OH，(CH2)2CN，(CH2)2COCH3，(CH2)2NHSO2CH3或(CH2)2NHCOCH3。
6.按照权利要求1的式(I)化合物，其中n1是1，当q是2时，含氮杂环连接在4-位碳原子上。
7.按照权利要求6的式(I)化合物，其中Z是N-取代的4-哌啶基甲基。
8.按照权利要求1的式(I)化合物，其中Y是0。
9.按照权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸[1-(3-羟基丙基)-4-哌啶基]甲酯盐酸化物。
10.按照权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物是8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸-[1-(2-氰乙基)-4-哌啶基]甲酯。
11.按照权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物是8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸-[1-(3-氧丁基)-4-哌啶基]甲酯。
12.按照权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物是8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸-[1-(2-甲磺酰基氨乙基)-4-哌啶基]甲酯。
13.按照权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物是8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-羧酸-[1-(2-酰氨基)乙基]-4-哌啶基甲酯。
14.制备按照权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括将其中芳香族取代基是最终式(I)化合物所需的取代基或可转变为所需取代基的苯甲酸衍生物与含有Z或可转变为Z的基团的醇或胺反应，然后，必要时将苯甲酸取代基和/或Z进行转变。
15.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1所述的式(I)化合物和在药学上可接受的载体。
16.权利要求1的化合物用作胃肠道疾病、CNS疾病和/或心血管疾病的活性治疗物质。
17.权利要求1的化合物在制备用作5-HT4受体拮抗剂的药物中的用途。
18.按照权利要求17的用途，在防治胃肠道疾病、心血管疾病和CNS疾病中用作5-HT4拮抗剂。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JPH08502273A (ja) * 1992-10-13 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド
JPH08502283A (ja) * 1992-10-16 1996-03-12 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
FR2741070B1 (fr) * 1995-11-09 1997-12-12 Synthelabo Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h) -one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0863897B1 (fr) * 1995-11-09 1999-06-16 Synthelabo Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h3
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
ATE357443T1 (de) * 1998-09-10 2007-04-15 Hoffmann La Roche Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
TW570920B (en) 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
EP2305254A1 (en) 2003-06-19 2011-04-06 Janssen Pharmaceutica NV Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists for the treatment of gatrointestinal conditions
CN103420989B (zh) * 2012-05-15 2016-03-23 华中科技大学 苯并二噁烷类衍生物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
US4268512A (en) * 1976-08-04 1981-05-19 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
SE8503055D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Piperonylcarboxamido derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
DE69026759D1 (de) * 1989-07-03 1996-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Benzazin-Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendungen
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
BR9206599A (pt) * 1991-09-12 1994-11-08 Smithkline Beecham Plc Antagonistas receptores 5-HT4
JPH05194406A (ja) * 1991-11-12 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規アミド化合物
EP0625149A1 (en) * 1992-02-06 1994-11-23 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists

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