CN1030570C - 1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类的制备方法 - Google Patents
1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
由下式所示1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物或其医药上可接受的酸加成盐的制备方法：
式中：
R1是低级烷基或低级烷氧基，
R2是氢或低级链烷酰基，
R3和R4中一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢，以及
R5和R6均为低级烷基，
其特征在于：将下式所示化合物：
式中R1、R2、R3和R4定义如上，X为反应残基，和下式代表的胺化合物或其盐反应：
式中R5和R6定义如上，如果需要将其转变为一种医药上可接受的酸加成盐。
Description
本发明涉及1，5-（苯并硫氮杂环庚烷）衍生物类及其医药上可接受的盐的制备方法，它作为医药上的化合物是有用的，并以下述结构式表示：
式中：R1是低级烷基或低级烷氧基，
R2是氢或低级链烷酰基，
R3和R4中一个是低级烷基或原子，另一个是氢，以及
R5和R6均为低级烷基。
1，5-苯并硫氮杂环庚烷（Ⅰ）及其医药上可接受的酸加成盐是具有优异的降压活性、大脑的血管舒张或冠状血管扩张活性和/或抑制血小板凝聚活性的有用的医药化合物，在化合物（Ⅰ）中，式中R2为氢原子时，也是一种药物合成中的有用中间体。
本发明的化合物（Ⅰ）的实施例中可以包括，在化合物中的R1是低级烷基或低级烷氧基，R2是氢或低级链烷酰基，R3或R4中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢原子，以及R5和R6均为低级烷基。
在上述提及的1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物（Ⅰ）的实施例中，
该低级烷基、低级烷氧基、以及低级链烷酰基表示包括1至6个碳原子的烷基，1至6个碳原子的烷氧基，以及1至6个碳原子的链烷酰基。
这些基团的较佳实施例是1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和2至5个碳原子的链烷酰基。
根据本发明，化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐，可以通过如下结构式表示的化合物：
式中X1为活性残基，以及R1、R2、R3和R4如上述所规定，和如下结构式表示的胺或其盐：
式中R5和R6如上述所规定的，反应而制得，如有需要可转变它成一种医药上可接受的它的盐。
化合物（Ⅱ）和胺（Ⅲ）或其盐的反应可以在一种合适的溶剂中在碱的存在或不存在下进行。在化合物（Ⅱ）中，由X1表示的活性残基的例子可以包括卤素原子，诸如：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，烷基磺酰氧基，例如：甲基磺酰氧基，以及取代的或非取代的苯基磺酰氧基，例如：甲苯磺酰氧基。同时，胺（Ⅲ）可以以游离状态也可以以其盐用于上述反应。这些盐的例子可以包括传统的酸加成盐，诸如：
氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐等。作为碱，它们可以是合适的所提及的碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、叔胺等，以及化合物（Ⅲ）也可以用于此目的。本发明的反应较佳地在一种合适的溶剂中（例如：二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲酰基吗啉、N-乙酰基吗啉、二甲基亚砜、二甘醇二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、吡啶、链烷醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、二甲苯、甲苯等）在0℃和150℃温度之间进行。
由此得到的化合物（Ⅰ）可以容易地转变成一种医药上可接受的酸加成的盐，例如：如果需要，通过用一种酸处理。这些医药上可接受的酸加成的盐的例子，包括：无机酸加成的盐，诸如：氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等;以及有机酸加成的盐，诸如：草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐等。
由于上述的本发明反应的方法，通过采用一种旋光化合物（Ⅱ）作为起始物，则可以得到一种旋光化合物（Ⅰ），本反应不伴随发生任何的外消旋作用。
本发明的1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物类（Ⅰ）或其医药上可接受的酸加成的盐，具有如上面提到的优异的降压活性、大脑的血管舒张或冠状血管扩张活性和/或抑制血小板凝聚的活性，以及可用于治疗和预防脑的疾病，例如：脑血管收缩、大脑局部贫血、大脑梗塞等，或心脏疾病，例如：心绞痛、心肌梗塞等。同时，化合物（Ⅰ）中，当化合物式中的R是氢原子时，作为合成中间体也是有用的，由于该化合物通过酰化作用可以把化合物（Ⅰ）中的R转变成低级链烷酰基。
本发明的化合物（Ⅱ）可以通过由下述结构式表示的化合物：
式中R1、R2、R3和R4如上述所规定的，它可以根据上述说明的方法得到，例如，在日本临时专利公开号No.225174/1984中，与下述结构式表示的化合物：
式中X是活性残基以及X如上述所规定的，在合适的溶剂中（例如：二甲基亚砜）在碱的存在下（例如：碱金属氢氧化物、碱金属氢化物）反应，如果需要，产物进一步与低级脂肪酸的活性衍生物（例如：酸酐、酰卤化物）进行缩合反应。同时，本发明的化合物（Ⅰ）和化合物（Ⅱ）包括二种立体异构体（即：顺式和反式异构体）或四种光学异构体（即：（+）-顺式、（-）-顺式、（+）-反式和（-）-反式异构体）以及基于在分子中两个不对称碳原子的它们的混合物。
实施例1.
（1）在含有590毫克氢氧化钾的50毫升的二甲基亚砜中溶解3.36克（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮，该溶液于室温下搅拌30分钟。然后，向该溶液加入1.75克 1-氯-2-甲磺酰基氧乙烷以及该混合物于室温下搅拌。反应完全后，该混合物倾入到冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥以及然后蒸去溶剂。该残留物溶解在乙醚后让其静置，通过过滤除去不溶的起始物料。该过滤液浓缩以除去溶剂。得到的油状
物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1），并从乙醇中重结晶，得到1.05克的）（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-（2-氯乙基）-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮和（+）-顺-2-（4甲氧基苯基）-3-羟基-5-[2-（甲磺酰基氧）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷）-4（5H）-酮混合物（9∶1）。
熔点：125至128℃
MS（m/e）：365，363（M+-CH3SO2）
（2）将1.03克上述产品溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，并向该溶液加入90毫克51%的二甲胺-甲苯溶液，该混合物于室温下搅拌62小时。进一步地向该混合物加入180毫克51%的二甲胺-甲苯溶液，以及该混合物于室温下搅拌。反应完全后，向该混合物加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤，并干燥，然后在减压下除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，氯仿∶乙醇＝95∶5）并从乙酸乙酯和正-己烷的混合溶剂中重结晶，得到687毫克（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮。
熔点：122至124℃（分解）。
实施例2
（1）在含有1.77克氢氧化钾的150毫升二甲基亚砜中溶解10.08克（+）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮，以及该溶液于室温下搅拌30分钟。接着，向该溶液加入4.70克1-溴-2-氯乙烷，以及该混合物于室温下搅拌。反应完全后，将该混合物倾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸去溶剂。然后残留物溶解在乙醚中并让其静置，沉淀的初始物料通过过滤除去。过滤液浓缩以除去大部份溶剂。将残留物静置并通过过滤以收集沉淀出来的结晶，得到594毫克粗产物。该过
滤液采用硅胶色谱法（溶剂，氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1）以及得到的粗产物和以上所得粗产物合并。它们从乙醇中重结晶得到7.94克（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-（2-氯乙基）-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮。
熔点：128至131℃
IRνNujol max（cm）：3460，1660，1590。
MS（m/e）：399，397（M+）
（2）该产物在51%的二甲胺-甲苯溶液中和二甲基甲酰胺反应，以及用实施例1-（2）的相同方法制备得到（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-8-氯-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4-（5H）-酮，
熔点：122至124℃（分解）
实施例3.
向3毫升乙酸酐和2毫升乙酸的混合物中加入484毫克（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-（2-氯乙基）-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮，该混合物于110℃下搅拌。反应完全后，混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残留物溶解在甲苯中，在减压下将它浓缩至干，得到535毫克（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-（2-氯乙基）-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮，为油状产物。
IRνliq max（cm）：1740，1680，1600，1580.
MS（m/e）：439，441（M+）
（2）上述产物在51%二甲胺-甲苯溶液中和二甲基甲酰胺反应，以及用实施例1-（2）的相同方法制备，得到（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-8-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮产物的马来酸盐：
熔点：159至160℃（从乙醇中重结晶）
实施例4至9
用实施例1至3相同的方法，通过处理相应的起始物料，可以得到如下的化合物：
（4）（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲胺基）乙基]-9-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮。
高氯酸盐1/4水合物：
熔点：190至192℃
（5）（1）-顺-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-9-氯-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮。盐酸盐单水合物：熔点：140至143℃
（6）（±）-顺-2-（4-甲苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-8-甲基-2，3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮，
熔点：142至143℃（从乙酸乙酯中重结晶）。
（7）（±）-顺-2-（4-甲苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-8-甲基-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮。
盐酸盐：
熔点：184至186℃（从异丙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶）
该产品，当从丙酮和异丙醚混合溶剂中重结晶时，熔点为190至192℃，这样，该产品具有结晶体多晶型现象的性质。
产物的富马酸盐：
熔点：196.5至198.5℃（分解）（从异丙醇重结晶）
产物的马来酸盐：
熔点：173.5至175.5℃（分解）（从乙醇重结晶）
该产品，当从甲醇中重结晶时，熔点为172.5至174℃，以及当从水中重结晶时，得出的结晶的熔点为191.9℃，这样，该产品具有
结晶体多晶型现象的性质。
产品的甲基磺酸盐：
熔点：124至128℃（从异丙醇重结晶）。
（8）（+）-顺-2-（4-甲苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-8-甲基-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮，
马来酸盐：
熔点：194至197℃（分解）（从乙醇中重结晶）
[α]20 D+83.7°（C＝0.362，甲醇）
产品的草酸盐：
熔点：179至180℃（从乙醇中重结晶）
[α]20 D＝88.2°（C＝0.288，甲醇）
（9）（-）-顺-2-（4-甲苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-8-甲基-2.3-二氢-1.5-苯并硫氮杂环庚烷-4（5H）-酮，
草酸盐：
熔点：179.5至181℃（分解）（从乙醇中重结晶）
[α]20 D-83.8°（C＝0.333，甲醇）
产品的马来酸盐：
熔点：195至197.5℃（分解）（从乙醇中重结晶）
[α]20 D-83.6°（C＝0.50，甲醇）
产品的富马酸盐：
熔点：210.5至212.5℃（分解）（从乙醇中重结晶）
[α]-91.3°（C＝0.323，甲醇）
产品的L-（+）-酒石酸盐：
熔点：140至143℃（从乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶）。
Claims (3)
1、由如下结构式表示的1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物或其医药上可接受的酸加成盐的制备方法：
式中：
R1是低级烷基或低级烷氧基，
R2是氢或低级链烷酰基，
R3和R4中一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢，以及
R5和R6均为低级烷基，
其特征在于：在溶剂中，在碱的存在或不存在下，于0℃-150℃温度条件下，将下述结构式表示的化合物：
式中R1、R2、R3和R4如上述所定义，X1是活性残基，为卤原子、烷基磺酰氧基或取代或不取代的苯磺酰氧基，与下述结构式代表的胺化合物或其盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硝酸盐反应：
式中R5和R6如上述所规定，以及如果需要，将其转变为医药学上可接受的酸加成盐，所述的碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或叔胺，所述的溶剂选自二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲酰基吗啉、N-乙酰基吗啉、二甲基亚砜、二甘醇二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、吡啶、链烷醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、苯、二甲苯和甲苯。
2、如权利要求1所述的1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于所述的结构式（Ⅱ）表示的化合物，通过将下述结构式代表的化合物：
式中R1、R3和R4如在权利要求1中所规定的，和下述结构式代表的化合物：
式中X2是活性残基，X1如权利要求1中所规定，在溶剂中，在碱的存在下反应，如果需要，产物进一步与低级脂肪酸的活性衍生物进行缩合反应。
3、如权利要求2所述的1，5-苯并硫氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于所述的低级脂肪酸的活性衍生物是酸酐或酰卤化物。
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