PT88250B - Processo para a preparacao de derivados de 1,5-benzotiazepina - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 1,5-benzotiazepina e de um seu sal,acei tavel, sob o ponto de vista farmacêutico, o qual ê útil como composto farmacêutico e tem a formula geral
na qual R^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo inferior, um dos símbolos Rg e R^ re presenta um grupo alquilo inferior ou um ãtomo de halogêneo e o outro representa um ãtomo de hidrogénio e cada um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo alquilo inferior.
Os derivados de 1,5-benzotiazepina de formula geral I e o seu sal de adição de ãcido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico são compostos farmacêuticos úteis que possuem uma excelente actividade hipotensora, actividade cerebral ou vasodilatadora das coronárias e/ou actividade inibidora da agregação das plaquetas e entre os compostos de formula geral I, existe também um composto útil como intermediário para a síntese de produtos farmacêuticos, em que o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio.
DESCRIÇÃO DOS ASPECTOS PREFERENCIAIS
Os exemplos de compostos de formula geral I da presente invenção podem englobar compostos nos quais R^ representa um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, R, representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo inferior, um dos radicais Rg ou R^ representa um grupo alquilo inferior ou um ãtomo de halogéneo, e o outro representa um ãtomo de hidrogénio, e cada um dos radicais Rg e Rg representa um grupo de alquilo inferior.
Nos exemplos anteriormente referidos de derivados de 1,5-benzotiazepina de formula geral I, o grupo alquilo inferior, o grupo alcoxi inferior e o grupo alcanoilo inferior en globam um grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente.
Os exemplos preferidos destes grupos são um grupo alquilo de 1 a 4 ãtomos de carbono, um grupo alcoxi de 1 a 4 ato mos de carbono e um grupo alcanoilo de 2 a 5 ãtomos de carbo-3.___-χ no.
De acordo com a presente invenção, pode preparar-se um composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, fazendo reagir um composto de fórmula geral
R„ (II) na qual X representa um residuo reactivo e R^, R2, R^ e R^ possuem as significações anteriormente referidas, com uma amina de fórmula geral
Rr
HN (III) R6 na qual R^ e Rg têm os significados anteriormente definidos , ou um seu sal, e eventualmente, convertê-lo num sal correspondente.
A reacção do composto de fórmula geral II com a amina de fórmula geral III ou de um seu sal, pode efectuar-se no seio de um dissolvente adequado na presença ou na ausência de uma ba se. Num composto de fórmula geral II, os exemplos do resíduo reactivo representados pelo símbolo podem englobar um ãtomo
-4de halogéneo tal como um ãtomo de fluor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo, um grupo alquilsulfoniloxi, tal como o grupo metilsulfoniloxi e um grupo fenilsulfoniloxi substituído ou insubstituído, tal como o grupo tosiloxi.
Do mesmo modo, pode utilizar-se a amina de formula geral III num estado livre ou sob a forma de um seu sal, na reac ção anterior. Os exemplos de tal sal podem englobar os sais de adição de ãcido convencionais tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, etc.. Como base pode referir-se como adequado hidróxido de metal alquilo, carbonato de metal alcal/ no, hidrogeno-carbonato de metal alcalino, amina terciária, etc., e também se pode utilizar uma amina de fórmula geral III para este efeito. A reacção presente efectua-se de preferência no seio de um dissolvente adequado (por exemplo dimetilformamida, dietilformamida, dimetilacetamida, N-formilmorfoli na, dimetil-sulfóxido, diglima, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dioxano, piridina, alcanol, acetonitrilo, acetona, metil-etil-cetona, acetato de etilo, acetato de metilo, propionato de metilo, propionato de etilo, benzeno, xileno, tolueno, etc.) a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C.
composto de fórmula geral I assim obtido pode conver ter-se facilmente num sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tratando-o com um ãcido, se necessário. Os exemplos de tais sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis podem englobar os sais de adição de ãcido inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, perclorato, sulfato, fosfato, etc. ; os sais de adição de ácidos orgânicos tais como oxalato, maleato, tartarato, metanos
i
V sulfonato, etc..
Uma vez a reacção da presente invenção, tal como anteriormente referido, se processa sem que exista qualquer racemjL zação, utilizando um composto de formula geral II opticamente activo como material de partida, pode obter-se o composto de fórmula geral I como composto opticamente activo.
Os derivados de 1,5-benzotiazepina de fórmula geral I ou os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção possuem excelente actividade hipoten sora, actividade cerebral ou vasodilatadora das coronárias e/ou actividade inibidora da agregação das plaquetas conforme anteriormente referido e podem ser utilizados para a terapia ou prevenção de doenças cerebrais tais como a contracção cerebro vascular, isquêmia cerebral, enfarte cerebral, etc., ou doenças cardíacas tais como estenocardia, enfarte cardíaco, etc..
Do mesmo modo, entre os compostos de fórmula geral I, o composto em que o símbolo R? representa um ãtomo de hidrogénio ê também util como intermediário de síntese, uma vez que este composto se pode converter, por acilação, num composto de fór mula geral I na qual R2 representa um grupo alcanoílo inferior .
composto de fórmula geral II da presente invenção pode preparar-se fazendo reagir o composto de fórmula geral
-6(IV)
na qual 0, Rg e R^ têm os significados anteriormente definidos , o qual se pode obter de acordo com o método descrito, por exem pio, em Japanese Provisional Patent Publication N? 225174/1984 (a qual corresponde a Patente de invenção norte-americana N? 4 567 175), com o composto de formula geral
X-j^-CHgCHg-Xg (V) na qual Xg representa um resíduo reactivo e X^ tem o significado anteriormente definido, no seio de um dissolvente adequado (por exemplo, dimetilsulfóxido) na presença de uma base (por exemplo, hidróxido de metal alcalino, hidreto de metal alcalino), e submetendo ainda o pro duto a uma reacção de condensação com um derivado reactivo (por exemplo, anidrido ãcido, halogeneto ãcido) de um ãcido alifático inferior, se necessãrio.
Adicionalmente, o composto de fórmula geral I da presente invenção e o composto de fórmula geral II englobam duas espécies de estereoisómeros (isto é, isómeros cis e trans) ou quatro espécies de isómeros ópticos (isto é, isómeros (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans e (-)-trans) e as suas misturas baseadas em ãtomos de carbono assimétricos (dois) na molécula.
-7EXEMPLO 1 (1) Em 50 ml de dimetilsulfoxido contendo 590 mg de hidróxido de potássio dissolve-se 3,35 g de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-8-cloro-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois, adicionou-se à solução 1,75 g de l-cloro-2-metanossulfoniloxi-etano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Depois de se completar a reacção, verteu-se a mistu ra em ãgua gelada e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua, secou-se e depois destilou-se o dissolvente. Depois de se dissolver o resíduo em êter e de se deixar em repouso, fez-se a eliminação dos materiais de partida insolúveis por filtração. Condensou-se o filtrado para el_i minar o dissolvente. Fez-se a purificação dos produtos oleosos obtidos por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluen te: clorofórmio/acetatõ de etilo a 20:1), e recristalizou-se no seio de etanol para se obter 1,05 g de uma mistura (9:1) de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-(2-cloroetil)-8-cloro-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona e de (+)-cis-2-(4-metoxif enil ) -3-hidroxi- 5-/ 2-(metanossulfoniloxi)-etil J-8-cloro-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)ona.
P.F.: 125° a 128°C.
E.M. (m/e): 365 , 363 (M+ - CHgSOp.
(2) Dissolveu-se este produto (1,03 g) em 10 ml de dimetil formamida e adicionou-se ã solução 90 mg de uma solução a 51% de dimetilamina/tolueno e agitou-se a mistura ã temperatura am biente durante 62 horas. Ainda se adicionou ã mistura mais
180 mg de uma solução a 51% de dimetilamina/tolueno e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente. Depois de se completar a reac ção, adicionou-se água ã mistura e extraíu-se esta com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ãgua e secou-se e depois eli minou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o res.í duo por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/ etanol a 95:5) e recristalizou-se no seio de um dissoJL vente misto de acetato de etilo e de n-hexano, para se obter 687 mg de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-7 2-(dimetilami no)-etil _7-8-cloro-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.F.: 122° a 124°C (Com decomposição).
EXEMPLO 2 (1) Em 150 ml de dimetilsulfoxido contendo 1,77 g de hidró xido de potãssio dissolveu-se 10,08 g de (+)-cis-2-(4-metoxife nil)-3-hidroxi-8-cloro-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona e agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Seguidamente adicionou-se ã solução 4,70 g de l-bromo-2-cloro-etano e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente. De pois de se completar a reacção, verteu-se a mistura em ãgua ge lada e extraíu-se com acetato de etilo. Depois de se ter lava do o extracto com ãgua e depois de se ter secado destilou-se o dissolvente. Depois de se dissolver o resíduo em êter deixou-se em repouso e eliminou-se por filtração o material inicial precipitado. Condensou-se o filtrado para se destilar a maior parte do dissolvente. Deixou-se o resíduo em repouso e recolheu-se por filtração os cristais precipitados para se obter o produto impuro (594 mg). Submeteu-se o filtrado a cromatogra-9fia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/acetato de etilo a 20:1) e combinou-se o produto impuro obtido com o produ to impuro anteriormente obtido e recristalizou-se tudo no seio de etanol para se obter 7,94 g de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-(2-cloroetil)-8-cloro-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.F.: 128° a 131°C.
I.V. \) NuÔo1 (cm_1): 3460, 1660, 1590. max
E.M. (m/e): 399, 397 (M+).
(2) Fez-se reagir este produto com uma solução a 51% de di.
metilamina/tolueno e dimetilformamida e efectuou-se o tratamen to por um processo idêntico ao descrito no exemplo 1—(2) para se obter ( +)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-/~ 2-(dimetilami. no)-etil 3-8-cloro-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona. P.F.: 122° a 124°C (Com decomposição).
EXEMPLO 3 (1) A uma mistura de 3 ml de anidrido acético e de 2 ml de ãcido acético adicionou-se 484 mg de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-(2-cloroetil)-8-cloro-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona e agitou-se a mistura a 110°C. Depois de se completar a reacção condensou-se a mistura a pressão reduzida para destilar o dissolvente. Seguidamente dissolveu-se o resi duo em tolueno, condensou-se até ã secagem a pressão reduzida para se obter 535 mg de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-(2-cloroetil)-8-cloro-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona sob a forma de um produto oleoso.
I.V.x) liq·(cm 1): 1740, 1680, 1600, 1580 max ’ ’ ’
E.M. (m/e): 439, 441 (M+).
(2) Fez-se reagir este produto com uma solução a 51% de dimetilamina/tolueno e de dimetilformamida e efectuou-se o tratamento por um processo idêntico ao descrito no exemplo l-(2) para se obter (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-/ 2-(dimetilamino)-etil 7-8-cloro-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)- ona.
Maleato deste produto:
P.F.: 158° a 160°C (recristalizou no seio de etanol).
EXEMPLOS 4 a 9
Tratando os correspondentes materiais iniciais por um processo idêntico ao dos exemplos 1 a 3, obtiveram-se os compostos seguintes.
(4) i de hidrato de perclorato de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-/ 2-(dimetilamino)-etil 7_9-cloro-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.F.: 190° a 192°C.
(5) mono-hidrato de cloridrato de (+)-cis-2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-/ 2-(dimetilamino)-etil 7-9-cloro-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.F.: 140° a 143°C.
(6) (+)-cis-2-(4-metilfenil)-3-hidroxi-5-/‘ 2-(dimetilamino)-etil 7-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.F.: 142° a 143°C (recristalizado no seio de acetato de etilo).
(7) cloridrato de (+)-cis-2-(4-metilfenil)-3-acetoxi-5-/ 2-(dimetilamino)-etil _/-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.F.: 184·° a 186°C (recristalizado no seio de uma mistura dissolvente de isopropanol e éter).
Este produto, quando recristalizado no seio de uma mistura dissolvente de acetona e éter isopropílico, apresenta um ponto de fusão compreendido entre 190° e 192°C, possuindo assim propriedades de polimorfismo dos cristais.
Fumarato deste produto:
P.F.: 196,5° a 198,5°C (com decomposição) (recristalizado no seio de isopropanol).
Maleato deste produto:
P.E.: 173,5° a 175,5°C (com decomposição) (recristalizado no seio de etanol).
Este produto, quando recristalizado no seio de metanol apresenta um ponto de fusão compreendido entre 172,5° e 17 4°C e, quando recristalizado no seio de ãgua, origina cristais que apresentam um ponto de fusão de 191,9°C, possuindo assim propriedades de polimorfismo dos cristais.
Metanossulfonato deste produto:
P.F.: 124° a 128°C (recristalizado no seio de isopropanol ).
(8) maleato de (+)-cis-2-(4-metilfenil)-3-acetoxi-5-/ 2-(di.
metilamino)-etil .7-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.E.: 194° a 197°C (com decomposição) (recristalizado no seio de etanol).
-12/ /
/ f <* 7p° + 83,7° (c=0,362, metanol).
Oxalato deste produto:
P.F.: 179° a 180°C (recristalizado no seio de etanol).
£ <* 7^° + 88,2° (c=0,288, metanol).
(9) oxalato de (-)-cis-2-(4-metilfenil)-3-acetoxi-5-/ 2-(dimetilamino)-etil ,7-8-meti 1-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.
P.F.: 179,5° a 181°C (com decomposição) (recristalizado no seio de etanol).
£ ·7ρθ - 83,8° (c=0,333, metanol).
Maleato deste produto:
P.F.: 195° a 197,5°C (com decomposição) (recristalizado no seio de etanol).
£ oc _83j6° (c = o,5O, metanol).
Fumarato deste produto:
P.F.: 210,5° a 212,5°C (com decomposição) (recristalizado no seio de etanol).
£ Jp0 - 91,3° (c=0,323, metanol).
L-(+)-tartarato deste produto:
P.F.: 140° a 143°C (recristalizado no seio de um dissolvente misto de etanol e êter).
Claims (6)
1.- Processo para a fórmula geral preparação de derivados de 1,5-benzotiazepina na qual R representa um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoílo inferior, um dos símbolos R^ e R^ representa um grupo alquilo inferior ou um átomo de halogéneo e o outro representa um ãtomo de hidrogénio, e R^ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo inferior, ou dos seus sais dc adição dc ácido aceitáveis sob o ponto dc vista farmacêutico, caracterizado pelo facto dc sc fazer reagir um composto dc fórmula acra]
-14/ na qual Rg, Rg, Rg e R^ têm os significados definidos antes e Xg representa um resíduo reactivo, com uma amina de fórmula geral
HN\ III
X na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu sal, e eventualmente, de se converter em um seu sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo para a preparaçao de derivados de 1,5-benzotiazepina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção no seio de um dissolvente na presença ou na ausência de uma base a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C.
3.- Processo para a preparaçao dc derivados dc ],5-benzotiazcpin.i dc acordo cor; a reivindicacao 2, caracterizado pelo íucto de a rcíuida L.ist bvr up; hidróxido dc metal alcalino, um /
-15carbonato de metal alcalino, um hidrogeno-cerbonato de metal alcalino ou uma amina terciária.
4. - Processo para a preparação de derivados de 1,5-benzo tiazepina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo reactivo representado pelo símbolo X^ ser um átomo de halogéneo, um grupo alquil-sulfoniloxi ou um grupo fenil-sulfoniloxi substituído ou insubstituído.
5. - Processo para a preparação de derivados de 1,5-benzotiazepina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido sal da amina ser um cloridrato, bromidrato, sulfato ou nitrato da amina.
Processo para a preparaçao de derivados de 1,5-benzotiazepina de acordo facto de o referido mediante reacção de com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto de fórmula geral (II) ser preparado um composto de fórmula geral na qual R., e R .
J 13 4 na reivindicação J , ten. os sicnificadoe definidos antes f -16- com um composto de fórmula -geral x1-ch2ch2-x2 na qual X2 representa um resíduo reactivo e X^ tem o significado definido antes na reivindicação 1, no seio de um dissolvente na presença de uma base, e de se submeter ulteriormente o produto resultante a uma reacção de condensação com um derivado reactivo de um ãcido alifático inferior, se necessário.
7.- Processo para a preparação de derivados de 1,5-benzotiazepina de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o referido derivado reactivo de um ãcido alifático inferior ser um anidrido de ãcido ou um halogeneto de ácido,
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