PT97508A

PT97508A - Processo para a preparacao de derivados de 1,5-benzotiazepinona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97508A
Application number: PT97508A
Authority: PT
Inventors: Aldo Salimbeni; Elso Manghisi; Saturnino Caliari; Francesco Fici
Original assignee: Luso Farmaco Inst
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1992-01-31
Also published as: AU7695491A; CA2081204A1; IT9020160A0; AU645317B2; IE911411A1; BR9106372A; FI924756A; HU9203326D0; FI924756A0; CN1056101A; JPH05506654A; IT1240686B; US5571807A; IE71033B1; CS120991A2; EP0526495A1; ZA913171B; IT9020160A1; IN172160B; RO111269B1

Description

- 4 i •rir ,* y- A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 1,5-benzotiazepinona, em particular de análogos de diltiazem, e de composições farmacêuticas que os contêm. 0 diltiazem, descrito na Patente Americana 3562257, é um derivado de 1,5-benzotiazepinona que, graças às suas pro priedades antagonísticas do cálcio, é usado em várias patologias cardio-vaseulares, tais como a hipertensão e a cardio-patia isquemica. A farmaeocinética do diltiazem nos seres humanos é, contudo, caracterizada por uma curta eliminação em que o medicamento deve ser administrado todas as 4-6 horas, com problemas de adaptação do paciente e com concentrações de plasma muito inconstantes.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os derivados de 1,5-benzotiazepinona da fórmula geral I, caracteri-zados pela presença no azoto básico de, pelo menos, um grupo alquilo ramificado ou cíclico e/ou por uma substituição na cadeia alquilo, são possuidores de uma duração de acção mais prolongada, em comparação com o diltiazem, ^untamente com propriedades antagonísticas do cálcio semelhantes ou mais ele vadas.

Os compostos da invenção têm a fórmula seguinte:

em que R é hidrogénio ou um grupo em R^CO, em que R^ é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada em C^-C^ ou um grupo fenilo, opcionalmente substituído por átomos de halo-géneo, metóxi ou grupos nitro, e Rg, que são iguais ou diferentes, são alquilo em de cadeia linear ou ramifi cada, ou um cicloalquilo em C^-C^, R^ é um alquilo em C^-C^, linear ou ramificado, R^ é hidrogénio, cloro, metóxi; n é 1 ou 2; m é zero ou 1, com a condição de que quando m é zero, pelo menos um dos símbolos R·^ e Rg é um grupo alquilo ramificado ou um grupo cicloalquilo. A presente invenção refere-se também a diastereoisó-meros, a enantiómeros ou misturas dos mesmos dos compostos de fórmula I.

Os grupos nas posições 2 e 3 estão na posição cis e a sua configuração I 2S, 3S. A referida Patente Americana 3562257 descreve compostos de fórmula I em que m é zero e R^ e Rg são iguais e representam grupos alquilo inferior. Todos os exemplos se referem aos compostos em que R-^ e Rg são metilo.

Outros análogos de diltiazem estão descritos nas Patentes GB 2143532, EP 256888 e WO 3912633. A invenção refere-se também aos sais dos compostos I com ácidos inorgânicos farmaeeuticamente aceitáveis tais como ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico e semelhantes, bem como a ácidos orgânicos farmaceu-ticamente aceitáveis, tais como ácido acético, propiónico, maleico, fumárico, málico, oxálico, tartárico, nítrico, me-tanossulfónico e semelhantes. São particularmente preferidos os compostos I em que: - m é zero, n é 1, um dos símbolos R^ ou Rg é isopropilo,

j t-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo e o outro é metilo ou isopropilo; - m é 1, n e 1» é metilo e R^ e R2 são tal como se definiu acima; -mel, n é 1, R^ é hidrogénio e R^ e R2 são tal como se definiu acima. São particularmente preferidos os compostos em que R^ é hidrogénio e R é acetilo.

Exemplos de resíduos cicloalquilo em C^-C^ são o j ciclopropilo, ciclopentilo e ciclohexilo.

Os compostos da invenção em que R é hidrogénio ou um grupo R^CO, em que R^ é tal como se definiu acima, são | preparados fazendo reagir um derivado de benzotiazepinona da fórmula II

Com um composto de fórmula III

Rr X—ch2 CH ^-(CH2)n— ffR-, , m (III) R, em que m, n, Rp R2, Ry R^ são tal como se definiu acima e X e halogéneo.

Os compostos assim obtidos de fórmula I, em que R é H, podem ser transformados nos compostos I, em fue R é R^CO por reacção com compostos de fórmula IV ou dos seus derivados reactivos. R5-COOH (17) em que R^ tem os significados acima definidos.

Alternativamente, os compostos de fórmula I em que R é um grupo R^CO, em que R^ é tal como se definiu acima, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula 7

(7) com uma amina de fórmula 71

Rr

HN (71)

Ri em que m, n, R^, R2» R^, R^ são tal como se definiu acima e Z é cloro, bromo o^ um grupo tosiloxi.

Os intermediários da fórmula 7 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula II por reaç ção com os compostos de fórmula 711

-(0¾ >—z (VII)

Λ /-/ -/8 u

em que X é cloro, bromo e m, η, Z e são tal como se definiu acima. A condensação dos compostos de fórmula II com um com posto de fórmula III (opcionalmente salifiçado) é usualmente levada a cabo no seio de um dissolvente, na presença de um agente alcalino tal como KOH, NaOH, 2¾0¾ e NaH.

Exemplos de sais de fórmula III são o cloridrato, bromidrato e semelhantes.

Os dissolventes podem ser seleccionados de cetonas alifáticas (acetona, metiletilcetona, etc.), acetato de etiloj dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidro-furano e dioxano. A reacção é levada a cabo a uma temperatura compreendida entre 0o e 100°C, em particular entre 20° e 70°C. A condensação de um composto de fórmula I em que R é hidrogénio com um composto de fórmula IV ou com um seu derivado activo, pode ser levada a cabo num dissolvente na presença ou na ausência de um aceitador de acidez. Um derivado activo de compostos IV pode ser um anidrido (por exemplo, acético, propió-nico) ou um cloreto (cloreto de acetilo, cloreto de propioni-lo e semelhantes). A piridina, trietilamina, N-metilmorfoli-na e semelhantes podem ser utilizadas como aceitadores de acidez, enquanto que os dissolventes apropriados são o ácido acético, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetilformamida e tetrahidrofurano. A temperatura reaccional varia entre 20° e 140°C. A reacção para a preparação dos compostos V pode ser levada a cabo num dissolvente apoiar ou polar tal como metanol, etanol, dioxano, acetonitrilo, tetrahidrof urano, ΪΓ,ΪΓ--dimetilformamida, cloreto de metileno e dimetilsulfóxido. A temperatura reaccional varia entre 0o e 150°C, de acordo com a temperatura de ebulição do dissolvente.

A fim de neutralizar o HX de ácido orgânico ou inorgânico libertado da reacção, é possível, ou usar um excesso da base VI, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio.

Sempre que as reacções acima originem misturas de diastereoisómeros, estes podem ser separados por métodos usuais (cristalização fraecionada, cromatografia).

Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis têm propriedades antagonisticas do cálcio vantajosas.

Estas propriedades foram estudadas in vitro pela des locação de 3H-diltiazem dos seus locais de ligação no tecido cardíaco /""de acordo com o método de H. Glossraann et al., PEBS ISO, 22S (198317 ou pela inibição da contracção tónica provocada no átrio isolado do coelho /""de acordo com o método de K. Spedding, Arch. Pharmacol. 318, 234 (198217.

Os valores p IC^q e p A2 dos vários compostos da invenção são superiores a 7. In vivo os compostos da fórmula I revelam propriedades anti-anginais e de longa duração notórias, tal como se revelou pela angina provocada pela vaso-pressina no rato l~de acordo com o método de M. Leitold, H. laufen, Arzneim, Forsch. 33, 1117 (198317· Vários compostos têm comparáveis às do diltiazem, mas com uma maior du ração. Nos estudos farmacocinéticos levados a cabo no rato incanulado consciente, vários compostos revelam uma eliminação t í'2 depois da administração oral superior à do diltiazem, Os compostos I são também possuidores de uma actividade anti-hipertensiva de longa duração favorável no teste do rato espontaneamente hipertensivo (SHR).

Como exemplo, as propriedades biológicas dos compostos cis(+)-3-acetiloxi-2,3-dihidro-3-^“(N-isopropilo-N-me-tilaminoetil7-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona

(Composto A) (Exemplo 1) e do cis(+)-3-aeetilóxi-2,3-dihidro--5-(2-metil-3-dimetilaminopropil)-2(4-metóxifenil)-l,5-benzo-tiazepin-4(5H)-ona (Composto B) (diastereoisómero B, Exemplo 3) em comparação dom o diltiazem. ligação reee£ torial (PIC50) átrio isola do do coelho (pA2) teste da an gina vaso-pressina (iv) no rato ED50 duração (mg/kg) (min.) farmacociné ticos no rato (50 mg, Ae/os) t V2 (min.) Composto A 7.19 7.30 0.49 78 92 Composto B 7.52 7.20 0.54 72 71 Diltiazem 7.10 7.35 0.45 54 57

Os compostos I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados na forma de composições farmacêuticas apropriadas para administração por via oral ou parenté-rica.

Podem ser usados excipientes usuais, tais como amido lactose, glucose, goma arábica ácido asteárico, etc.. As composições farmacêuticas podem apresentar-se na forma sólida, tal como pastilhas, pílulas, cápsulas ou supositõrios ou em formas líquidas, tais como soluções, suspensões ou emulsões.

Além disso, se forem administradas parentericamente, as preparações farmacêuticas podem encontrar-se na forma de soluções estéreis.

Os compostos I serão usualmente administrados em unidades de dosagem variando entre 1 e 100 mg a pacientes afectados por patologias cardiovasculares, tais como arritmias, hipertensão, cardiopatia isquémica.

Os exemplos seguintes ilustram ainda a invenção.

Os pontos de fusão não estão correctos, a identidade

dos compostos e sua pureza foi avaliada por análise dos elementos (C,H,U) e IV, UY, RM e espeetrometria de massa.

Exemplo 1

Bromidrato de cis(+)-3-acetilóxi-2,3-dihiaro-5-(2-N-isopro-pil-If-metilaminoetil)-2- (4-metóxif enil )-l, 5-benzotiazepln--4(5H)-ona (a) Suspendeu-se em 30 ml de metil-etil-cetona e le-vou-se a refluxo durante 12 horas, uma mistura de cis(+)- -2,3-dihidro-3-hidróxi-2-(4-metóxifenil)-l, 5-benzotiazepin--4(5H)-ona (3,3 g), cloridrato de cloreto U-isopropil-U-me-tilaminoetilo (1,5 s) e ^2^3 (1»5 g). 2?ratou-se 0 resíduo com éter etílico e diluiu-se com HC1 (1:1). Separou-se a fase orgânica. Alcalinizou-se a fase aquosa ácida com NaOH a 105¾ e extraiu-se várias vezes com éter etílico. Separaram-se as fases orgânicas e evaporaram-se até à secura. Usou-se direc-tamente 0 resíduo oleoso (3*1 g) para a reaeção subsequente. (b) Dissolveu-se 0 produto obtido em (a) em 31 ml de anidrido acético e deixou-se repousar durante 12 horas. Destilou-se 0 anidrido acético sot vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 32 ml de éter etílico e tratou-se com uma solução de HBr 6N em álcool isopropílico para um pH ácido. Separou-se 0 precipitado por filtração e cristalizou-se a partir de aeetona--éter etílico. Ohtiveram-se 2,4 g de um sólido branco, p.f. 137-140°0.

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com 0 processo acima. - oxalato de cis(+)-3-acetilóxi-5-(2-N-etil-N-metilamino-etil)-2,3-dihidro-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-ona monohidratado; p.f. 105-108° (acetato de etilo); - oxalato de cis(+)-3-acetilóxi-5-(2-U-t-butil-N-metilamino- etil)-2,3-dihidro-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-ona; p.f. 86-89°C (álcool isopropílico - éter etílico); - eis(+)-3-acetilóxi-5-(2-N-ciclopropil-]J-metilaminoetil)--2,3-dihidro-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)--ona; - cis(+)-3-acetilóxi-5-(2-N-ciclohexil-N-metilaminoetil)--2,3-dihidro-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)--ona; - oxalato de cis(+)-3-acetil6xi-5-(2-lT-diisopropil-N-metil-aminoetil)-2,3-dihidro-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiaze-pin-4(5H)-ona; p.f. 8β-89°0 (álcool isopropílico - éter etílico).

Exemplo 2

Oxalato de cis(+)-3-acetilóxi-2,3-dihidro-5-(2-metil-3-dime-t ilamino pro pi1)-2-(4-metóxifenil) -1,5-benzot iaz epln-4(5H) --ona (diastereoisómero A) (a) cis(+)-3-acetilóxi-5(3-cloro-2-metilpropil)-2,3-dihidro--2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona. lissolveram-se 5 g de cis(+)-3-acetilóxi-2,3-dihidro·· -2-(4-metéxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona em 30 ml de dimetilformamida e arrefecida para -7°C. Adicionaram-se lentamente 1,4 g de KOH a 88$ e, 10 minutos depois, 3>8 g de l-bromo-3-cloro-2-metilpropano. Aumentou-se então a temperatura para 0°C e agitou-se a mistura durante 4 horas. Vazou-se então a mistura reaccional para dentro de 250 ml de uma solução de NH^Cl 0,6ST e extraiu-se com CILjCl^ lavaram-se as fases orgânicas recuperadas com HgO, secaram-se sobre ÍTa^SO^ e evaporaram-se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 6 g de um óleo espesso cor-de-laranja e dissolveram-se em álcool isopro pílico quente. Precipitou um sólido cristalino por arrefecimento» p.f. 100-103°C·

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo acima: - cis(+)-3-acetilóxi-5-(3-cloro-2-etilpropil)-2,3-dihidro--2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona; - eis(+)-3-acetilóxi-5-(3-cloro-2-isopropil)-2,3-dihidro--2-(4-metóxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona. (¾) Dissolveram-se 5 g do derivado de cloro, obtido em (a), em 30 ml de dimetUformamida* adicionaram-se à solução 10 g de dimetilamina e 0,05 g de Kl. Aqueceu-se então a solução para 80°G durante 4 horas. Vazou-se então a mistura reaccional em 300 ml de H20 e extraiu-se o sólido separado com éter etílico. Evaporou-se a fase orgânica até à secura e fez-se reagir o resíduo com 35 ml de anidrido acético à temperatura ambiente. 48 horas depois eliminou-se o anidrido acético em excesso e tratou-se o resíduo com éter etílico. Separou-se o sólido branco e salificou-se com ácido oxálico em álcool isopropílico. Obtiveram-se 3,5 g do produto que foi purificado por cristalização com álcool isopropílico; p.f. 177-179°C. /^7/° = 148 (HgO).

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo acima: - cis(+)-3-acetilóxi-2,3-dihidro-5-/”2-metil-3-(N-ciclopro-pil-N-metilamino)propil7-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-ona; - cis(+)-3-acetilóxi-2,3-dihidro-5-72-metil-3-(N-ciclohexil--N-metilamino)propil7-2-(4-metóxifenil)-1,5-benzotiazepin--4(5H)-ona; - cis(+)-3-acetilóxi-2,3-dilíidro-5-^-metil-3-(N-dimetila-mino)propil7“2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)--ona.

Exemplo 3

Oxalato de cis(+)-3-acetilóxi-2, 3-dihidro-5-(2-metil-3-di-met ilamlnopropil)-2-(4-metóxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H) --ona (diastereoisómero B)

Pizeram-se reagir em 75 ml de acetona, de acordo con o processo do Exemplo 1 (a), 5 g de cis(+)-2,3-dihidro-3--hidróxi-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona, 2,9 g de cloridrato de cloreto de 2-metil-3-diraetilaminopropil, 5,7 g de KgCO^, 1,4 ml de ILjO depois fizeram-se reagir com 70 ml de anidrido acético, (veja-se Exemplo 1 (b)). Tratou--se o produto impuro com éter etílico e filtrou-se o sólido assim obtido e evaporou-se a solução até à secura. Repetiu--se este processo. Dissolveram-se 4,3 g de resíduo em álcool isopropílico e trataram-se com 1,2 g de ácido oxálico. Obte-ve-se um sólido, o qual foi cristalizado a partir de acetona--éter etílico; p.f. 84-39°C, /¾¾20 = + H9,3 (HgO).

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo acima: - cis(+)-3-acetilóxi-7-cloro-2,3-dihidro-5-(2-metil-3-*di-metilaminopropil)-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin--4(5H)-ona (partindo de cis(+)-2,3-dlhidro-7-cloro-3-hi-dróxi-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona)

Exemplo 4

Ois(+)-2,3-diMdro-5-(2-R-is opropil-N-me tilaminoet 11)-3--(2,2-dimetilpropanoilóxi)-2-(4-metóxifenil)-l,5-benzotia-zepin-4(5H)-ona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis

Dissolveu-se a matéria prima (obtida tal como se descreveu no Exemplo 1 (a)), em 15 ml de piridina anidra e tratou-se com 0,23 g de cloreto de pivaloilo. Depois de 24 horas, vazou-se a mistura reaccional para dentro de água e

extraiu-se com CHgCl^· Recolheram-se as fases orgânicas e evaporaram-se até à secura. Converteram-se 0,9 g do resíduo no sal de ácido maleico correspondente; p.f. 128-130°C (ace tona-éter isopropílico).

Claims

k

REIVINDICAÇÕES: Ia - Processo para a preparação de derivados de 1,5--benzotiazepinona de fórmula geral (I) na qual R

(0 R representa hidrogénio ou um grupo R^CO em que R^ é um grupo alquilo linear ou ramificado em C^-C^, ou um grupo fenilo, eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou grupos / nitro ou metoxi; R1 e R2, iguais ou diferentes entre si, representam um grupo alquilo linear ou ramificado em C-^-C^ ou ° radical de um cicloalcano em i R^ representa um grupo alquilo linear ou ramificado em C-^-C^; R^ representa hidrogénio, cloro ou metóxi; n representa 1 ou 2; e m representa 0 ou 1, com a condição de que, quando m é igual a zero, pelo menos, um dos símbolos R^ e R2 deve ser um grupo alquilo ramificado ou cicloalquilo, ou dos seus diastereoisómeròs ou enantiómeros ou suas misturas, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se fazer reagir a) um derivado de benzotiazepinona de fórmula geral (II)

nas quais m, n, R, Rj, R2, R3 e R^ são como se definiu acima e X representa halogéneo; ou b) um composto de fórmula geral (V)

com uma amina de fórmula geral (VI)

nas quais m, n, R, R.^ R2, R3 e R4 são còmo se definiu acima e Z representa cloro, bromo ou um grupo tosiloxi. 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter cis(+)-3- acetiloxi-2,3-di-hidro-5-(2-N-isopropil-N-metilaminoetil)-2-(4-metoxifenil)-l,5-benzotiazepino-4(5H)-ona ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 3 i ,
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter cis(+)-3-acetiloxi-2,3-di-hidro-5-(2-metil-3-dimetilaminopropil)-2-(4-metoxifenil)-l,5-benzotiazepino-4(5H)-ona ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 4a - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um derivado de 1,5-benzotiazepinona ' de fórmula geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores com um t excipiente farmaceuticamente aceitável.
5 - Processo papa o tratamento de patologias cardiovasculares, nomeadamente, arritmias, hipertensão ou cardiopatias isquémicas, em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar a pacientes que necessitam esse tratamento um composto de fórmula (I) de âcordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, numa dose diária de preferencia compreendida entre cerca de 1 mg e lOOmg em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Abril de 1991 0 Agente Oficial Américo ds Stíva CàrvaOir Agente OfÍGÍnl de Píspriodada Industria! da Propriedac. A, L: Industrial R. Gastilhoj 201-3. E.-1000 LISBOA Telefs. Ó5 13 39 -65 46 13