IT9020160A1 - Derivati 1, 5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico - Google Patents
Derivati 1, 5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceuticoInfo
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Description
Descrizione dell ’ invenzione industriale avente per titolo :
"DERIVATI 1, 5-BENZOTIAZEPIN0NICI , LORO PREPARAZIONE E OSO
FARMACEUTICO"
RIASSUNTO
I nuovi composti, caratterizzati dalla presenza sull'azoto basico di almeno un gruppo alchilico ramificato o ciclico e/o da una ramificazione nella catena alchilica, sono dotati di buone proprietà calcio antagoniste
e di una durata d'azione maggiore di quella del diltiazem.
Essi possono essere utilmente utilizzati in varie patologie vascolari come l'ipertensione e la cardiopatia ischemica.
DESCRIZIONE
La presente invenzione ha per oggetto derivati di diltiazem, un processo per la loro preparazione e conposizioni farmaceutiche che li contengono.
Il diltiazem, descritto in US 3562257, è un derivato 1,5-benzotiazepinonico che per le sue proprietà calcio antagoniste viene utilmente impiegato in varie patologie cardiovascolari cane l'ipertensione e la cardiopatia ischemica. La farmacocinetica del diltiazem nell'uomo è tuttavia caratterizzata da una breve vita media di eliminazione per cui il farmaco deve essere scoministrato ogni 4-6 ore, con problemi di ccrpliance per il paziente, e con concentrazioni piasmatiche assai variabili.
É stato ora sorprendentemente trovato che derivati 1,5-benzotiazepinonici di formula generale I, caratterizzati dalla presenza sull'azoto basico di almeno un gruppo alchilico ramificato o ciclico e/o da una ramificazione nella catena alchilica, saio dotati di una maggiore durata d'azione nei confronti del diltiazem con proprietà calcio antagoniste uguali o superiori. Tali proprietà risultano inoltre particolarmente influenzate dalla configurazione degli eventuali centri chirali presenti nella catena amminoalchilica.
Oggetto della presente invenzione sono pertanto i ccmposti di formula generale l e i loro diastereoiscmeri ed enanticmeri o mi
in cui R rappresenta idrogeno oppure un gruppo è un gruppo alchile lineare o ramificato oppure un gruppo fenile, eventualmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi nitro o metossi; uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo alchile lineare o ramificato
eppure il residuo di un cicloalcano rappresenta un gruppo
alchile lineare o ramificato rappresenta idrogeno, cloro, metossi; n rappresenta 1 oppure 2; m rappresenta 0 eppure 1, con la clausola che quando m è uguale a zero, almeno uno di R^ o R^ deve essere un gruppo alchile ramificato o cicloalchile.
I gruppi in posizione 2 e 3 sono in cis tra loro, e la loro configurazione è 2S, 3S.
Detto brevetto US 3562257 descrive composti di formula I in cui m è zero e sono uguali e rappresentano gruppi alchilici inferiori. In tutti gli esempi rappresentano metile.
Sono pure oggetto della presente invenzione i sali dei composti con acidi inorganici farmaceuticamente accettabili cane ad esenpio acido cloridrico, bromidrico, nitrico, solforico, fosforico, e simili, cene pure con acidi organici farmaceuticamente accettabili cane ad esempio acido acetico, propionico, maleico, fumarico, malico, ossalico, tartarico citrico, metansolfonico e simili.
L'invenzione riguarda inoltre i procedimenti per la preparazione dei composti di formula generale I.
Secondo l'invenzione i composti di formula I in cui R è idrogeno eppure un gruppo R5.CO, in cui R5 è definito come sopra, possono essere preparati per condensazione di un derivato benzotiazepinonico di formula II
I composti di formula I in cui R è H ottenuti cane sopra riportato, possono essere trasformati nei carposti I in cui R è R^CO per reazione coi dei composti di formula IV o un loro derivato reattivo
NaH.
Esempi di sali dei composti di formula III sono cloridrato, bromidrato e simili.
Solventi di reazione utilizzabili sono chetoni alitatici (come chetone, metiletilchetone e così via), acetato di etile, DMSO, dimetilformamide , acetonitrile, tetraidrofurano e diossano. La reazione viene condotta a una temperatura tra i 0-100°C, specialmente 20<o>-70<o>C.
La condensazione di un composto di formula I in cui R è idrogeno con un composto di formula IV o un suo derivato reattivo può essere condotta in un solvente in presenza o in assenza di un accetta re di acidità. Come derivato reattivo del composto IV si intende un'anidride (ad esempio acetica, propionica) o un cloruro (acetil cloruro, propionil cloruro e simili). Come accettori si possono usare piridina, trietilairenina, N-metilmorfina e simili. Come solventi di reazione possono essere utilizzati acido acetico, cloroformio, cloruro di metilene, dimetilformamide, tetraidrofurano . La temperatura di reazione varia tra i 20°C e i 140°C-La reazione per l'ottenimento dei conposti di formula V può essere condotta in un solvente apolare o polare come metanolo, etanolo, diossano, acetonitrile, tetraidrofurano, N,N-dimetriformamide, cloruro di metilene, dimetilsolfossido. La terrperatura di reazione è compresa nell'intervallo tra 0°C e 150°C a seconda della terrperatura di ebollizione del solvente. Allo scopo di neutralizzare l’acido organico o inorganico HX che si libera dalla reazione si può operare sia in presenza di un eccesso della base VI sia in presenza di una base inorganica come carbonato di potassio o carbonato di sodio.
Nel caso che le reazioni di cui sopra portino a miscele di diastereoisoneri la separazione di questi ultimi può essere ottenuta mediante gli usuali metodi della chimica organica (cristallizzazione frazionata , crcmatografia).
I composti di formula l e i loro sali farmaceuticamente accettabili posseggalo notevoli proprietà calcio antagoniste.
Tali proprietà sono state messe in evidenza in vitro mediante spiazzamento di 3H-diltiazem dai suoi siti di legame presenti nel tessuto cardiaco (secondo la metodica di H.Glossmann et al., FEBS 160 , 226 (1983)) oppure mediante inibizione della contrazione tonica indotta nell'atrio isolato di coniglio (secondo la metodica di M.Spedding, Arch. Pharmaool. 318, 234 (1982)). I valori di p IC50 e di p A2 di numerosi composti della presente invenzione sono superiori a 7. In vivo i conposti di formula I seno risultati possedere notevoli e durature proprietà antianginose messe in evidenza con il test dell<1>angina da vasopressina nel ratto (secondo la metodica di M.Leitold, H.Laufen, Arzneiro. Forsch. .33, 117 (1983)). Numerosi ccmposti presentano una ED50 paragonabile a quella del diltiazem, con una durata maggiore. In studi di farmacocinetica effettuati nel ratto conscio incanniliato, numerosi ccnposti scraninistrati per via orale sono caratterizzati da una t 1/2 di eliminazione più elevata di quella del diltiazem. I composti di formula I hanno inoltre dimostrato di possedere una buona e duratura attività antiipertensiva nel test del ratto spontaneamente iperteso (SHR).
In tabella sono riportate cane esempio alcune delle proprietà biologiche mostrate dai composti cis(+)-3-acetilossi-2,3-diidro-3-[2-(N
I conposti I o i loro sali farmaceuticamente accettabili possono essere usati in preparazioni farmaceutiche, da soli o in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili, per somministrazioni orali o parenterali. Opportuni eccipienti sono per esempio amido, lattosio, glucosio, gemma arabica, acido stearico etc..
Le preparazioni farmaceutiche possano essere in forma solida cane tavolette, pillole, capsule o supposte o in forma liquida come soluzioni, sospensioni o emulsioni.
Inoltre, se somministrate per via parenterale, le preparazioni farmaceutiche possano essere sotto forma di soluzioni sterili.
I composti I saranno normalmente somministrati in dosi unitarie variabili da 1 a 100 mg a pazienti affetti da patologie cardiovascolari quali aritmie, ipertensione, cardiopatia ischemica.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
I p.f. non sono corretti, l'identità delle sostanze e la loro purezza stata stabilita mediante analisi elementare (C,H,N) e spettroscopie IR, UV, NMR e massa.
Il residuo viene ripreso con etere e HCl diluito l a i. Si separa la fase organica. La fase acquosa acida viene alcalinizzata con NaOH al 10% ed estratta ripetutamente con etere etilico.
Le fasi organiche seno riunite e portate a secco. L'olio residuo g 3,1 viene utilizzato tal quale per la reazione successiva.
b) Il prodotto, come ottenuto nella parte "a", viene sciolto in 31 mi di anidride acetica e lasciato a riposo per 12h. Si elimina l'anidride acetica per distillazione a pressione ridotta. Il residuo viene sciolto in 32 mi di etere etilico e trattato con una soluzione isopropanolica di HBr 6N fino a pH acido. Il solido precipitato viene separato per filtrazione e cristallizzato da acetone-etere etilico. Si ottengono g
-
tossifenil )-1,5-benzotiazepin-4 (5H )-one (diastereoisamero B ).
Il grezzo di reazione, ottenuto secondo la metodica riportata nell'esenpio 1, per reazione del
fenil )—1,5-benzotiazepin-4 (5H )-one (g 5) oon il 2-metil-3-dimetilammino prcpilcloruro cloridrato di acetone (parte a) e con 70 mi di anidride acetica (parte b) viene stenperato con etere etilico. Il solido ottenuto viene filtrato e le AM sono portate a secco.
Questa operazione viene ripetuta per altre due volte. Il residuo (g 4,3) viene sciolto in alcool isopropilico e trattato con 1,2 g di acido ossalico. Si ottiene un solido che viene cristallizzato da acetone - etere etilico:
organiche sono riunite e portate a secco. Del residuo (g 0,9) si prepara il sale con acido maleico.p.f. 128 - 130°C (acetone-etere isopropilico).
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI
- 2. Un composto secondo la rivendicazione 1 che è il cis(+)-3-acetilossi--2 ,3-diidro-5- (2-N-isopropil-N-metilaniminoetil )-2- (4-metossifenil )-1 ,5-ben zotiazepin-4-(5H)-one e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 3. Un ccnposto secondo la rivendicazione 1 che è il cis (+)-3-acetilossi-2 ,3-diidro-5- (2-metil-3-dimetilairminopropil )-2-(4-metossif enil )-1 ,5-ben zotiazepin-4(5H)one e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
- 4. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale I che consiste nel far reagirecloro, brano oppure un gruppo tosilossi.
- 5. Composizioni farmaceutiche che caiprendono cane principio attivo un'efficace quantità di un composto secondo le rivendicazioni 1-3 in associazione con un opportuno eccipiente farmaceutico.
- 6. L'utilizzazione di un composto secondo le rivendicazioni 1-3 per la preparazione di un medicamento da utilizzare nelle patologie cardiovascolari .
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