RO111269B1 - Derivati de 1,5-benzotiazepinona, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin - Google Patents

Derivati de 1,5-benzotiazepinona, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin Download PDF

Info

Publication number
RO111269B1
RO111269B1 RO92-01339A RO9201339A RO111269B1 RO 111269 B1 RO111269 B1 RO 111269B1 RO 9201339 A RO9201339 A RO 9201339A RO 111269 B1 RO111269 B1 RO 111269B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
general formula
compounds
methoxyphenyl
dihydro
compound
Prior art date
Application number
RO92-01339A
Other languages
English (en)
Inventor
Aldo Salimbeni
Elso Manghisi
Saturnino Caliari
Francesco Fici
Original Assignee
Luso Farmaco Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Luso Farmaco Inst filed Critical Luso Farmaco Inst
Publication of RO111269B1 publication Critical patent/RO111269B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Prezenta invenție se refe ră la derivați de 1,5-benzotiazepinonă, procedee pentru prepararea acestora și compoziții farmaceutice , care îi conțin și care prezintă proprietăți antagoniste față de calciu, în diferite patologii cardiovasculare.
Sunt cunoscuți derivați de 1,5benzotiazepină, analogi de diltiazem, cu formula generală:
fi substituită cu alchil, alcoxi sau halogen, R2 este hidrogen sau alcanoil, Y este o grupare alchilen liniară cu 2 sau 3 atomi de carbon, X este hidrogen sau halogen, R3 și R4 reprezintă alchil inferior sau alchilaril (US 3562257, EP 256888, GB 2143532]
Acești derivați de diltiazem se utilizează, datorită proprietăților antagoniste față de calciu, în diferite patologii cardiovasculare, ca hipertensiune și cardiopatii ischemice. Farmacocinetica în corp uman este totuși caracterizată printr-o durată de înjumătățire, până la eliminare, scurtă, din care cauză medicamentul trebuie administrat la fiecare 4 ... 6 h, cu probleme de suportabilitate de către pacienți și de o mare variație a concentrațiilor de plasmă.
Invenția lărgește gama derivaților de 1,5-benzotiazepinonă, cu noi compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
C3-C7; R3 reprezintă o grupare alchil Cr C4, liniară sau ramificată; R4 reprezintă hidrogen, clor sau metoxi; n este 1 sau 2; m este O sau 1, cu condiția ca atunci când m este O, cel puțin unul dintre R, sau R2 reprezintă o grupare alchil ramificată sau cicloalchil, precum și diastereoizomerii sau enantiomern sau amestecuri ale acestora și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
Invenția constă și într-un procedeu de preparare a compușilor cu formula generală I, prin reacția unui derivat de benzotiazepinonă cu formula generală II:
(ii) cu un compus cu formula III:
zRî
X-CH/CH\-(CH2)n-N<R (III) în care m, n, R1( R2, R3, R4 au semnificațiile definite mai sus, iar X este halogen, la o temperatură cuprinsă în intervalul de la □ la 100°C.
Invenția constă, de asemenea, și într-un procedeu de preparare a compușilor cu formula generală I, prin reacția unui compus cu formula V:
^3 'm cu o amină cu formula VI: hn^Rz
R, (VI) în care m, n, Rn R2, R3, R4 au semnificațiile definite mai sus, iar Z este clor, brom sau o grupă tosiloxi.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică, care este constituită dintro cantitate eficientă de compus cu formula generală I, de 1 ... 99%, în gre *
(O în care R reprezintă hidrogen sau o grupă R5CO, în care R5 este o grupare alchil 0^4, liniară sau ramificată; Rt și
R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă o grupare alchil liniară sau ramificată sau o grupare cicloalchil
RO 111269 Bl utate, ca principiu activ, împreună cu excipienți.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, derivați de 1,5-benzotiazepinonă, care datorită 5 prezenței la atomul principal de azot a cel puțin unei grupe de alchil ramificat sau ciclic și/sau printr-o substituție în lanțul alchilic, prezintă o durată de acționare mai lungă și proprietăți anta- ic goniste față de calciu, superioare.
Invenția se referă la compușii cu formula generală I, sub formă de diastereoizomeri individuali, enantiomeri sau amestecuri ale acestora. Grupele din 1 = pozițiile 2 și 3 sunt în poziția c/s, iar configurația lor este 2 S, 3S.
Invenția se mai referă la sărurile compușilor cu formula generală I, cu acizi acceptabili din punct de vedere far- 2: maceutic, cum sunt acidul bromhidric, clorhidric, azotic, sulfuric, fosforic și alții asemenea, precum și la săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu acizi organici cum sunt acidul acetic, 25 propionic, maleic, fumărie, malic, oxalic, tartric, azotic, metansulfonic și alții asemenea.
Compușii cu formula I preferați sunt aceia în care: 3 3
- m este □, n este 1, unul dintre R1 sau R2 este izopropil, terț-butil, ciclopropil sau ciclohexil și celălalt este metil sau izopropil;
- m este 1, n este 1, R3 este 3 5 metil și R., și R2 sunt definiți ca mai sus;
- m este 1, n este 1, R3 este hidrogen, iar R1 și R2 sunt definiți ca mai sus.
Compușii preferați în mod deo- 4 o sebit, sunt aceia în care R4 este hidrogen, iar R este acetil.
Exemple de cicloalchil C3-C7 sunt. ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil.
Conform invenției, compușii cu 4 5 formula generală I în care R este hidrogen sau o grupă R5CC, R5 fiind definit ca mai sus, se prepară prin reacția unui derivat de benzotiazepinonă cu formula II, cu un compus cu formula III. Compușii 50 astfel obținuți, cu formula generală I, în care R este hidrogen, pot fi transformați în compușii cu formula I în care R este
R5C0, prin reacția cu compușii cu formula IV sau cu derivații lor reactivi:
R5 - COOH (iv) în care R are semnificațiile definite mai sus.
Printr-un alt procedeu, compușii cu formula I, în care R este o grupare R5CC si R5 este definit mai sus, se pot prepara prin reacția unui compus cu formula V cu o amină cu formula VI.
Intermediarii cu formula V pot fi preparați din compușii corespunzători cu formula II, prin reacție cu compușii cu formula VII:
X-CH/CH\-(CH2 )n-Z (VII) în care X este clor, brom și m, η, Z. și R3 au semnificațiile definite mai sus.
Condensarea compușilor cu formula II cu un compus cu formula III, eventual salifiat, se efectuează într-un solvent, în prezența unui agent aicalin cum sunt KOH, NaQH, KaC03, NaH.
Exemplele de săruri cu formula III sunt clorhidrat, bromhidrat și altele asemenea.
Solvenții pot fi aleși dintre cetone alifatice cum sunt acetona, metiletilcetona sau acetat de etil, dimetilsulfoxid, dimetilformamidă, acetonitril, tetrahidrofuran și dioxan.
Reacția se realizează la o temperatură între □ și 1OO°C, mai ales -.«irc20 și 70°C.
Condensarea unui compus cu formula I, în care R este hidrogen, cu un compus cu formula IV sau cu un derivat activ al acestuia, se poate efectua într-un solvent, în prezența sau în absența unui acceptor de acizi. Un derivat activ al compușilor cu formula IV poate fi o anhidridă, de exemplu, anhidrida acetică sau propionică sau o clorură cum sunt clorură de acetil sau clorură de propionil sau altele. Ca acceptori de acid pot fi folosiți piridină, trietilamină, N-metilmorfolina și alții, în timp ce solvenți adecvați
RO 111269 Bl sunt acidul acetic, cloroform, clorură de metilen, dimetilformamidă și tetrahidrofuran. Temperatura de reacție este cuprinsă în intervalul de la 20 la 140°C.
Reacția de preparare a compușilor cu formula V se poate efectua întrun solvent polar sau nepolar, ca metanol, etanol, dioxan, acetonitril, tetrahidrofuran, Ν,Ν-dimetilformamida, clorura de metilen sau sulfoxid de dimetil. io Temperatura de reacție este cuprinsă în intervalul de la O la 150°C, în conformitate cu temperatura de fierbere a solventului.
In scopul neutralizării acidului or- i: ganic sau anorganic HX, separat din reacție, este posibilă fie folosirea unui exces de bază VI, fie a unei baze anorganice, printre care carbonatul de potasiu sau de sodiu. ::
Ori de câte ori reacțiile de mai sus produc amestecuri de diastereoizomeri, aceștia se pot separa prin metode cunoscute [cristalizarea fracționată, cromatografie etc.).
Se dau, în continuare, mai multe exemple de preparare a compușilor conform invenției, în care punctele de topire nu sunt exacte, iar identitatea și puritatea compușilor s-au apreciat prin ana- ξο liză elementară (C, Η, N), analize IR, UV, RMN și spectrometrie de masă.
Exemplul 1 . Prepararea bromhidratului de c/sf+)-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5[2-N-izopropil-N-metilaminoetil]-2-(4- 35 metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4-(5H)-onei
a) Un amestec de 3,3 g cis(+)-
2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,5benzotiazepin-4(5H)-onă, 1,5 g clorhidrat de clorură de N-izopropil-N-metilaminoetil 40 și 1,5 g carbonat de potasiu, este trecut în suspensie, în 30 ml metiletilcetonă și se menține la reflux, timp de 12 h. Re-, ziduul se tratează cu etileter și se diluează cu soluție de acid clorhidric 1:1. Se 45 separă faza organică. Faza apoasă acidă se alcalinizează cu soluție de hidroxid de sodiu 10% și se extrage de câteva ori cu eter etilic. Fazele organice se colectează și se evaporă la sec. Se obțin 3,1 g re- 50 ziduu uleios, care este folosit pentru reacția ulterioară.
b) Produsul obținut în etapa (a) se dizolvă în 31 ml anhidridă acetică și se lasă în repaos 12 h. Anhidrida acetică se distilează sub vid. Reziduul se dizolvă în 32 ml eter etilic și se tratează cu o soluție de acid bromhidric 6N, în alcool izopropilic, până la pH acid. Precipitatul se separă prin filtrare și se cristalizează din acetonă-eter etilic. Se obțin 2,4 g produs solid, alb, cu punctul de topire 137 ... 140°C.
Conform procedeului de mai sus, s-au preparat următorii compuși:
- oxalat monohidratat de c/s(+)-3acetiloxi-5-(2-N-etil-N-metilaminoetil)-2,3dihidro-2-[4-metoxifenil)-1, 5-benzotiazepin-4(5H)-onă; punct topire 105 ... 108°C (acetat de etil);
- oxalat de.„ c/s(+)-3-acetiloxi-5-(2N-terț-butil-N-metilaminoetil)-2,3-dihidro2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)onă; punct topire 86 ... 89°C (alcool izopropilic-eter etilic);
c/s(+)-3-acetiloxi-5-(2-N-ciclopropil-N-metilaminoetil)-2,3-dihidro-2-(4metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onă;
- c/s(+)-3-acetiloxi-5-(2-N-ciclohexilN-metilaminoetil)-2,3-dihidro-2-(4metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onă;
- oxalat de c/s(+)-3-acetiloxi-5-(2N-diizopripil-N-metilaminoetil)-2,3-dihidro2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)onă; punct topire 86 ... 89°C (alcool izopropilic-eter etilic).
Exemplul 2 . Prepararea oxalatului de cis(+)-2,3-dihidro-5-(2-metil-3-dimetil-aminopropil]-2-( 4-metoxifenil)-1,5benzotiazepin-4(5H)-onei (diastereoizomer A).
(a) c/s(+)-3-acetiloxi-5-(3-clor-2metilpropil)-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-
1,5-benzotiazepin-4(5H)-onă.
Se dizolvă 5 g de c/s(+)-3-acetiloxi-
2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onă în 30 ml dimetilformamidă și se răcește la - 7°C. Se adaugă lent 1,4 g soluție de hidroxid de potasiu 88% și după 10 min încă 3,8 g 1 -brom-3-clor-2-metilpropan. Amestecul se încălzește apoi la 0°C și se agită timp de 4 h. Se toarnă apoi, amestecul de reacție în 250 ml soluție de clorură de
RO 111269 Bl amoniu O,6N și se extrage cu diclormetan. Fazele organice colectate se spală cu apă. se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă sub presiune redusă. Se obțin 6 g de ulei vâscos, oranj, care s se dizolvă în alcool izopropilic, cald. Precipită prin răcire un produs solid, cristalin, cu punct topire 100 ... 103°C.
Conform procedeului de mai sus s-au preparat următorii compuși: ic
- cis(+)-3-acetiloxi-5- (3-clor-2etilpropil)-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-
1.5- benzotiazepin-4 (5H)-onă;
c/s(+)-3-acetiloxi-5-(3-clor-2izopropil)-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil]- 15
1.5- benzotiazepin-4(5H)-onă.
(b) Se dizolvă 5 g derivat clorurat, obtinut în etapa (a), în 30 ml dimetilformamidă si se adaugă la soluție 10 g dimetilamină și 0,05 g iodură de potasiu. Soluția se încălzește apoi la 80°C, timp de 4 h. Amestecul de reacție se toarnă apoi în 300 ml apă și produsul solid separat se extrage cu eter etilic. Faza organică se evaporă la sec., iar 25 reziduul se aduce în reacție cu 35 ml anhidridă acetică, la temperatura camerei. După 48 h, anhidrida acetică în exces se extrage și reziduul se extrage și se tratează cu eter etilic. Se separă un 3o produs solid alb, care se salifiază cu acid oxalicîn alcool izopropilic. Se obțin 3,5 g produs, care este purificat prin cristalizare din alcool izopropilic; punct topire: 177 ... 179°C; [a]2% = 148 (H20). 35
Conform procedeului de mai sus, s-au preparat următorii compuși:
-c/s/+)-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5-/2metil-3-(N-ciclopropil-N-metilamino)propil/-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin- 4 o 4(5H)-onă;
-c/s(+)-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5-/2metil-3-(N-ciclohexil-N-metilamino)propil/2-{4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)onă; 45
-c/s(+)-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5-/2metil-3-(N-dimetilamino)propil/-2-(4metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onă.
Exemplu! 3. Prepararea oxalatului de cis[+ )-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5-(2- 50 metil-3-dimetilaminopropil)-2-(4metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onă (diastereoizomer Bj.
Se aduc la reacție 5 g de c/sf+j-
2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1,5benzotiazepin-4(5H]-onă, 2,9 g clorhidrat de clorură de 2-metil-3-dimetilaminopropil cu 5,7 g carbonat de potasiu și cu
1,4 ml apă în 75 ml acetonă, în aceleași condiții ca în exemplul 1 [a], după care se tratează apoi cu 70 ml anhidridă acetică, ca în exemplul 1 (b). Pro : ,;il brut se tratează cu eter etilic, iar produsul solid, astfel obtinut, se filtrează, soluția se evaporă la sec. Această metodă se repetă. Reziduul obținut, în cantitate de 4,3 g se dizolvă în alcool izopropilic și se tratează cu 1,:’ g ..id oxalic. Se obține un produs solid, care cristalizează din acetonă-eter etilic, cu punct topire 84·-... 89°C si [a]au D = 119,3 (H20).
Următorii compuși s-au preparat conform procedeului de mai sus:
c/sf+)-3-acetiloxi-7-clor 2,3dihidro-5-(2-metil-3-dimetilamino-pr η l]-c_ (4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-z'f5l -I)onă (pornind de la cis(+]-2,3-diî . i-7 clor-3-hidroxi-2-(4-metoxifenl i î , 5benzotiazepin-4(5H]-onă.
Exemplul 4. Prepararea c/s(-)2 3 dihidro-5-(2-N-izopropil-N-metilaminoeuij-
3-(2,2-dimetilpropanoilo·'P-2-(4metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onei și a sărurilor sale, acceptabile farmaceutic.
Materialul brut, obținut re :r exemplul 1 (a), se dizolvă în 15 ί n dină anhidră și se tratează cu 0,23 c clorură de pivaloil. După 24 h, amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu diclormetan. Fazele organice se colectează și se evaporă la sec. ReziduO obținut, în cantitate de 0,9 g este transformat în sare, cu acidul maleic corespunzător, cu punct topire 128 ... 13O°C(acetonă-eter izopropilic).
Compușii cu formula generală l și sărurile lor, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, conform invenții, prezintă proprietatăți antagoniste față de calciu, avantajoase.'Aceste proprietăți au fost studiate in vitro, prin înlocuirea
3H-diltiazemului din pozițiile lor de legă
RO 111269 Bl tură în țesuturile cardiace (conform metodei H.GIossmann ș.a., FEBS, 160, 226 (1983]] sau prin inhibiția contracției tonice, indusă în auriculul izolat de iepure (conform metodei M. Spedding, Arch., Pharmacol. 318, 234, (1982)].
Valorile p IC50 și p A 2 ale diverșilor compuși, conform invenției, sunt mai mari ca 7. A rezultat că, in vivo, compușii cu formula generală I prezintă proprietăți anti-angină remarcabile, pe durată lungă, așa cum s-a arătat prin angina indusă de vasopresină la șoarece (conform metodei M. Leitold, H.Laufen, Arzneim. Forschung, voi. 33, 1983, p. 1117). Câțiva compuși au factorul DE50 comparabil cu cel al diltiazemului, dar pe o durată mai lungă. In studii farmacocinetice, efectu ate pe șoareci conștienți incanulati, unii compuși au arătat un timp de înjumătățire până la eliminare, după administrare orală, mai mare ca la diltiazem. Compușii cu formula generală I mai au si o activitate antihipertensivă favorabilă, de lungă durată, în testul spontan pe șoarece hipertensiv (SHR).
Se dau mai jos, ca exemplu, proprietățile biologice ale compușilor cis(+]-
3-acetiloxi-2,3-dihidro-3-/2-(N-izopropil-Nmetilaminoetil/-2-(4-metoxifenil]-1,5benzotiazepin-4(5H)-onă [Compusul A. din exemplul 1] și c/s(+)-3-acetiloxi-2,3dihidro-5-(2-metil-3-dimetilaminopropil)-2(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)onă [Compusul B, diastereoizomer B. exemplul 3], comparativ cu diltiazem.
Legătură receptonală (p IC=-) Auricul izolat de șoarece (pA2) Test pe șoarece angină cu vasopresină [iv] Farmaococin etică la șoarece 50 mg/kg/os timp de înjumătățire (min)
ed50 mg/kg Durată min
Compus A 7,19 7,30 0,49 78 92
Compus B 7,52 7,20 0,54 72 71
Diltiazem 7,10 7,35 0,45 54 57
Compușii cu formula I sau sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic se pot folosi sub formă de compoziții farmaceutice potrivite, pentru administrarea orală sau parenterală. In compoziții, se folosesc excipienți uzuali cu amidon, lactoză, glucoză, gumă arabică, acid stearic etc. Compozițiile farmaceutice pot fi prezentate sub formă solidă, ca tablete, pilule, capsule sau supozitoare, ori în formă lichidă, ca soluții, suspensii sau emulsii. In plus, la administrare parenterală, preparatele farmaceutice se pot prezenta sub formă de soluții sterile.
Compușii cu formula generală I pot fi administrați în mod obișnuit, în doze unitare, variind între 1 și 100 mg, la pacienți cu patologii vasculare ca artimii, hipertensiune, cardiopatii ischemice.
Se dă, în continuare, un exemplu de compoziție farmaceutică.
Exemplu. O capsulă gelatinoasă tare se realizează după următoarea formulare: 50 mg compus A, 10 mg talc, 10 mg lactoză, 10 mg carboximetilceluloză, 50 mg amidon.
O capsulă se administrează o dată sau de două ori pe zi.

Claims (6)

  1. Revendicări
    1. Derivați de 1,5-benzotiazepinonă, diastereoizomeri sau enantiomeri sau amestecuri ale acestora sau săruri acceptabile farmaceutic, caracterizați
    RO 111269 Bl reacționează cu un compus cu formula generală III:
    prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    X - CH
    CH\-(CH2)n-N;
    •R3 'm (III) (l) în care R reprezintă hidrogen sau o io grupă R5C0, în care R5 este o grupare alchil C-i - C4 liniară sau ramificată; Ra și R2, care pot fi aceiași sau diferiți, reprezintă o grupare alchil C5 - C4, liniară sau ramificată sau cicloalchil C3 - C7; R3 15 reprezintă o grupare alchil C/ - C4, liniară sau ramificată; R4 reprezintă hidrogen, clor sau metoxi; n este 1 sau 2; m este O sau 1, cu condiția ca atundi când m este Q, cel puțin unul dintre R1 și R3 este 20 o grupare alchil ramificată sau ciclolalchil.
  2. 2. Compus conform revendicării
    1, caracterizat prin aceea că este c/s(+)-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5-(2-N-izopro- 2 5 pil-N-metil-aminoetil]-2-(4-metoxifenil]-1,5benzotiazepin-4(5H)-onă sau sărurile acesteia, acceptabile farmaceutic.
  3. 3. Compus conform revendicării
    1, caracterizat prin aceea că este 30 c/'sf+)-3-acetiloxi-2,3-dihidro-5-(2-metil-3dimetilaminopropil)-2-(4-metoxifenil)-1,5benzotiazepin-4(5H]-onă și sărurile acesteia, acceptabile farmaceutic.
  4. 4. Procedeu pentru prepararea 35 compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un derivat de benzotiazepinonă cu formula generală II:
    în care m, n, Rr R2, Ra, R4 au semnificațiile definite mai sus și X este halogen, la o temperatură în intervalul de la O°C la 1OO°C.
  5. 5. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală V:
    reacționează cu o amină cu formula generală VI:
    /^2
    R1 (VI) în care m, n, Rn R2, R3, R4 au semnificațiile definite mai sus, iar Z este clor, brom sau o grupă tosiloxi.
  6. 6. Compoziții farmaceutice, caracterizate prin aceea că sunt constituite dintr-o cantitate eficientă de compus cu formula generală I, de 1 ... 99%, în greutate, ca principiu activ, împreună cu un excipient farmaceutic potrivit.
RO92-01339A 1990-04-27 1991-04-18 Derivati de 1,5-benzotiazepinona, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin RO111269B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20160A IT1240686B (it) 1990-04-27 1990-04-27 Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico
PCT/EP1991/000742 WO1991017153A1 (en) 1990-04-27 1991-04-18 1,5-benzothiazepinone derivatives, their preparations and pharmaceutical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO111269B1 true RO111269B1 (ro) 1996-08-30

Family

ID=11164306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-01339A RO111269B1 (ro) 1990-04-27 1991-04-18 Derivati de 1,5-benzotiazepinona, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5571807A (ro)
EP (1) EP0526495A1 (ro)
JP (1) JPH05506654A (ro)
CN (1) CN1056101A (ro)
AU (1) AU645317B2 (ro)
BR (1) BR9106372A (ro)
CA (1) CA2081204A1 (ro)
CS (1) CS120991A2 (ro)
FI (1) FI924756A0 (ro)
HU (1) HU9203326D0 (ro)
IE (1) IE71033B1 (ro)
IL (1) IL97859A0 (ro)
IN (1) IN172160B (ro)
IT (1) IT1240686B (ro)
MA (1) MA22143A1 (ro)
PT (1) PT97508A (ro)
RO (1) RO111269B1 (ro)
WO (1) WO1991017153A1 (ro)
ZA (1) ZA913171B (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69411387T2 (de) * 1994-09-16 1999-02-25 Orion Corp Fermion Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Benzothiazepinderivaten.
WO1996038429A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-05 Acic (Canada) Inc. Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives
US5559229A (en) * 1995-06-01 1996-09-24 Acic (Canada) Inc. Method for the manufacture of benzothiazepine
WO2006079077A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of diltiazem or analogs thereof as modulators of ghrelin receptor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
IT1206505B (it) * 1983-07-22 1989-04-27 Schiapparelli Farma Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono.
ES2038668T3 (es) * 1986-08-20 1993-08-01 Mcneilab, Inc. Vasodilatadores de benzotiazepina dotados de sustitucion aralquilica.
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US4902687A (en) * 1989-03-27 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
DE69015682T2 (de) * 1989-04-28 1995-05-11 Tanabe Seiyaku Co Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzothiazepinderivaten.
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法

Also Published As

Publication number Publication date
AU7695491A (en) 1991-11-27
CA2081204A1 (en) 1991-10-28
IT9020160A0 (it) 1990-04-27
AU645317B2 (en) 1994-01-13
IE911411A1 (en) 1991-11-06
BR9106372A (pt) 1993-04-27
FI924756A (fi) 1992-10-20
HU9203326D0 (en) 1993-01-28
FI924756A0 (fi) 1992-10-20
CN1056101A (zh) 1991-11-13
JPH05506654A (ja) 1993-09-30
IT1240686B (it) 1993-12-17
US5571807A (en) 1996-11-05
IE71033B1 (en) 1997-01-15
CS120991A2 (en) 1991-12-17
EP0526495A1 (en) 1993-02-10
ZA913171B (en) 1992-02-26
PT97508A (pt) 1992-01-31
IT9020160A1 (it) 1991-10-27
IN172160B (ro) 1993-04-17
IL97859A0 (en) 1992-06-21
MA22143A1 (fr) 1991-12-31
WO1991017153A1 (en) 1991-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8518936B2 (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
KR860002034B1 (ko) 벤조티아제핀 유도체의 제조방법
PT86120B (pt) Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina
EP0447857A1 (en) A polycyclic compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
Kimball et al. Benzazepinone calcium channel blockers. 4. Structure-activity overview and intracellular binding site
RU2384572C2 (ru) Соли арипипразола
KR920003198B1 (ko) 신규한 삼환성 또는 사환성 화합물 및 그 염류의 제조방법
DD249271A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten
HU180998B (en) Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11
RO111269B1 (ro) Derivati de 1,5-benzotiazepinona, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin
JPH07100688B2 (ja) 環状アミン誘導体
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
EP0117961B1 (fr) Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
HU195645B (en) Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US6528504B2 (en) Oxazepine derivatives and medicine containing the same
RO116088B1 (ro) Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica
Liang et al. Synthesis and Biological Activity of Some 1, 3‐Dihydro‐2H‐3‐benzazepin‐2‐ones with a Piperazine Moiety as Bradycardic Agents
HU200757B (en) Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds
IE904434A1 (en) &#34;New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them&#34;
JP2954962B2 (ja) ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体
US3493585A (en) 4-guanyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepines
JPS63119442A (ja) アミン化合物
JPH10152481A (ja) ベンゾ［１，４］チアジン誘導体およびそれからなる医薬
RU2033414C1 (ru) Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола