CZ2000272A3 - Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny a léčiva pro zmenšení bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze - Google Patents
Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny a léčiva pro zmenšení bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000272A3 CZ2000272A3 CZ2000272A CZ2000272A CZ2000272A3 CZ 2000272 A3 CZ2000272 A3 CZ 2000272A3 CZ 2000272 A CZ2000272 A CZ 2000272A CZ 2000272 A CZ2000272 A CZ 2000272A CZ 2000272 A3 CZ2000272 A3 CZ 2000272A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- urolithiasis
- acceptable salt
- ethyl
- carbon atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny a léčiva pro zmenšení bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze.
Oblast vynálezu
Předmětný vynález se vztahuje k derivátům kyseliny aminoethylfenoxyoctové a farmaceuticky akceptovatelným solím této kyseliny, které jsou užitečnými medikamenty.
Současný stav techniky
Urolitiáza je nemoc generující močové kameny sérií událostí jako je nukleace komponent moči, krystalizace, agregace, konkremence a zvětšení v průsvitu cévy celého močového traktu od ledvin po mocovod. Toku moči je často bráněno močovými kameny, což vede ke zvýšení tlaku v močovém systému a následně k bolesti. V současnosti jsou na bolest předepisována analgetika a antispastika. Použití analgetik je pouze dočasnou terapií symptomů bolesti a vůbec se neočekává, že vyléčí podstatu urolitiázy. Účinnost antispastik, jako jsou anti-cholinergika^ení uspokojivá. Proto jsou žádána léčiva pro léčbu urolitiázy, například léčiva, která by vedla ke snížení bolesti a podporovala odstranění močových kamenů rozšířením močovodu pomocí silného relaxačního účinku (The Journal of
Urology, Vol. 152, str. 1095-1098 (1994)).
Bylo nedávno potvrzeno, že jak βί-, tak p3-adrenoceptory jsou přítomné v lidském močovodu jako podtypy β-adrenoceptorů. Je popsáno, že léčivo se stimulačními účinky jak na β2- tak na βί-αύΓεηοοβρίορ/ je extrémně užitečné jako činidlo pro sníženi bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze, protože sloučenina se stimulačním účinkem jak na fa- tak na ββ-αύτεποοερίο^ vykazuje silné relaxační účinky na močovod (Intemationl application publication No. W097/19700).
Podstata vynálezu
Autoři předmětného vynálezu studovali horlivě s cílem nalézt sloučeniny použitelné jako činidla snižující bolest a podporující odstranění močových kamenů při urolitiáze Výsledkem je zjištění, že jisté deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny mají silné
stimulační účinky jak na β2- tak na Pa-adrenoceptory a vykazují vynikající relaxační účinky na močovod, čímž vytváří základ pro předmětný vynález.
Předmětný vynález se vztahuje k derivátům kyseliny aminoethylfenoxyoctové reprezentovaných obecným vzorcem:
(kde R* představuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; R2 představuje vodíkový atom nebo atom halogenu; uhlíkový atom označený (R) představuje uhlíkový atom s (R) konfigurací; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku s (S) konfigurací) a farmaceuticky akceptovatelné soli této kyseliny.
Předmětný vynález se vztahuje k farmaceutickým prostředkům obsahujícím derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentované výše uvedeným vzorcem (I) nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl této kyseliny.
Předmětný vynález se vztahuje k činidlům pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů, která obsahují jako aktivní složku derivát aminofenoxyoctové kyseliny reprezentovaný výše uvedeným vzorcem (I) nebo farmaceuticky akceptovatelnou sůl této kyseliny.
Předmětný vynález se vztahuje k metodám pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli této kyseliny.
Předmětný vynález se vztahuje k použití derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo farmaceuticky akceptovatelných solí této kyseliny pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení urolitiázy.
Předmětný vynález se vztahuje k použití derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli této kyseliny jako činidla pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze.
Předmětný vynález se vztahuje k procesu výroby farmaceutických prostředků pro léčení urolitiázy, charakteristického použitím derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny • · • · • *9 · 9 9 «· reprezentovaného výše uvedeným obecným vzorcem (I) nebo farmaceuticky akceptovatelné soli této kyseliny, jako základní složky tohoto farmaceutického prostředku.
Pojem nižší alkylová skupiná’označuje v předmětném vynálezu alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, sek.-butylová skupina, terc.-butylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina; pojem aralkylová skupina označuje výše uvedenou nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou jako je fenylová skupina a naftylová skupina; a pojem atom halogenu představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu mohou být připraveny následujícími postupy. Například mohou být sloučeniny podle předmětného vynálezu připraveny alkylací fenylpropanolaminového derivátu reprezentovaného vzorcem:
HO
(II) (kde atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají stejný význam jako je uvedeno výše) pomocí alkylačního činidla reprezentovaného obecným vzorcem:
X1 ,O^COOR1a (III)
R2 (kde Rla představuje nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; X1 představuje atom chloru nebo atom bromu; a R2 má stejný význam jako je definován výše) a hydrolýzou esterové skupiny vzniklé sloučeniny obvyklým způsobem jak vyžaduje konkrétní případ.
Ze sloučenin představovaných výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu mohou být také připraveny sloučeniny reprezentované obecným vzorcem:
CL
COOR
1a (la)
Fr » λ · ♦ (kde R ‘, R , uhlíkový atom označený (R) a uhlíkový atom označený (S) mají stejný význam jak je definován výše) esterifikací odpovídajícího derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny (sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem (lb) uvedeným níže).
Derivát fenylpropanolaminu reprezentovaný výše vzorcem (II) použitý jako výchozí 5 materiál ve výše uvedeném produkčním procesu může být připraven optickou resolucí komerčně dostupné enantiomerní směsi obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (J. Med. Chem., Vol. 20, No. 7, str. 978-981 (1977)).
Alkylační činidla reprezentovaná výše uvedeným vzorcem (III) použitá jako výchozí sloučenina ve výše uvedeném produkčním procesu mohou být připravena reakcí derivátu anísolu reprezentovaného obecným vzorcem:
OCH3
(IV) (kde R2 má stejný význam jak je definován výše) se sloučeninou reprezentovanou obecným vzorcem:
χ>-~γχ2 (V)
O (kde X2 reprezentuje atom chloru nebo bromu; X1 má stejný význam jako je definován výše) v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, odstraněním methylové skupiny pokud to vyžaduje situace, redukcí karbonylová skupiny použitím redukčního činidla jako je triethylsilan za vzniku derivátu fenolu reprezentovaného obecným vzorcem:
(VI)
R2 (kde R2 a X1 mají stejný význam jako je definován výše) a reakcí vzniklé sloučeniny s 30 alkylhalogenacetátem v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný.
Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentované výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu získané výše uvedeným produkčním procesem mohou být snadno isolovány a čištěny konvenční separací jako je frakční rekrystalizace, čištění kolonovou chromatografu a extrakcí rozpouštědly.
······ ···· ···· · · ·« ··· ·· »·
Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentované výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu mohou být obvyklým způsobem konvertovány na jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Příklady takovýchto solí zahrnují soli vzniklé adicí anorganických kyselin jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, soli vzniklé adicí organických kyselin jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina máselná, kyselina štavelová, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina uhličitá, kyselina glutamová, kyselina asparágová, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, anorganické bazické soli jako je sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl a amonná sůl, a soli tvořené s organickými bázemi jako je triethylamin, piperidin, morfolin, pyridin a lysin.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu navíc také zahrnují jejich solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda a ethanol.
Efekt stimulace P2-adrenoceptorů sloučeninami reprezentovanými výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu může být měřen pomocí dělohy březích krys. Například hodnota ECso (koncentrace inhibující 50% spontánní kontrakce) pro 2-[4-[2[[(/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu byla 3,1x10'8M.
Efekt stimulace P3-adrenoceptorů sloučeninami reprezentovanými výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu může být měřen pomocí močovodu fretky. Například hodnota EC50 (koncentrace inhibující 50% spontánní kontrakce) pro 2-[4-[2[[(/ó’2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu byla 1,4x10‘8M.
Sloučeniny representované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu mají silný stimulační účinek jak na β2- tak na b3-adrenoceptory a jsou užitečné jako činidla pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů jako je spontánní průchod močových kamenů a odstranění močových kamenů po mimotělní nárazové vlně drtící močové kameny.
V předmětném vynálezu jsou preferovány sloučeniny s menším stimulačním účinkem na βι-adrenoceptory ve srovnání s výše uvedeným stimulačním účinkem na β2- a β3adrenoceptory aby se snižovala zátěž na srdce a nedocházelo k indukci vedlejších účinků jako • · je tachykardie. Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou stimulanty 02- a 03adrenoceptorů s nižším stimulačním efektem 0t-adrenoceptorů. Jako příklad těchto sloučenin mohou být uvedeny látky reprezentované obecným vzorcem:
(kde R2, uhlíkový atom označený (R) a uhlíkový atom označený (S) mají stejný význam jak je definován výše) a farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin.
Více preferovanými sloučeninami jsou v předmětném vynálezu 2-(4-(2-(((/5,277)-2hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina, 2-[3-fluoro4-(2-(((/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina a farmaceuticky akceptovatelné soli těchto kyselin.
Například při experimentu měření stimulačního účinku na βι-adrenoceptor za použití krysí srdeční síně 2-(4-(2-(((/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina vykázala hodnotu ECaío (koncentrace zvyšující rychlost srdce o 20 úderů za minutu) při koncentraci 1,3x1ο-6 M.
Sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu jsou vysoce bezpečné. Například při testu akutní toxicity nebyly pozorovány žádné mrtvé krysy při jednorázovém podání 1 000 mg/kg 2-(4-(2-(((75,277)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny.
Důsledkem toho mají sloučeniny reprezentované výše uvedeným obecným vzorcem (1) podle předmětného vynálezu a farmaceuticky akceptovatelné soli těchto kyselin silný a extrémně užitečný stimulační účinek jak na 02- tak na 03-adrenoceptory.
Při použiti derivátů aminoethylfenoxyoctové kyseliny reprezentovaných výše uvedeným obecným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu a farmaceuticky akceptovatelných solí těchto kyselin pro praktické léčení jsou tyto látky podávány orálně nebo parenterálně ve formě odpovídajících farmaceutických prostředků jako jsou tablety, prášky, jemné granule, granule, kapsle, injekce apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou být formulovány konvenčními postupy při použití konvenčních farmaceutických nosičů, pomocných látek a dalších aditiv.
• · 4 «» ·»
Dávkování je stanoveno tak aby odpovídalo pohlaví, věku, tělesné váze, symptomům apod. pro každého léčeného pacienta. Dávkování je v rozmezí od 1 do 1 000 mg za den pro dospělého člověka v případě orálního podávání a přibližně v rozsahu od 0,01 do 100 mg za den pro dospělého člověka v případě parenterálního podávání. Denní dávky mohou být rozděleny do několika dávek za den.
Příklady provedení vynálezu
Předmětný vynález je dále ilustrován detailněji pomocí následujících Referenčních 10 příkladů, Příkladů a Příkladů testů. Předmětný vynález ale není omezen jen na tyto příklady.
Referenční příklad 1
2'-Fluor-4l-hydoxyfenacylbromid
Do míchané suspenze chloridu hlinitého (17,5 g) v 1,2-dichlorethanu (146 ml) byl přidán bromacetylbromid (3,8 ml) za chlazení ledem. Směs byla míchána 30 minut a do reakční směsi byl přidán 3-fluoranisol (5,0 ml) a vzniklá směs byla míchána po 12 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla nalita na vodu s ledem a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua byl zbytek čištěn středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 4/1) za vzniku 2'-fluor-4'-hydoxyfenacylbromidu (518 mg).
JH NMR (CDClj) δ ppm: 4,78 (2H, s), 5,74 (1H, br s), 6,63 (1H, dd, J=12,5, 2,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,92 (1H, t, J-8,7 Hz).
Referenční příklad 2
2'-Chlor-4,-hydoxyfenacylbromid
2'-Chlor-4'-hydoxyfenacylbromid byl připraven z 3-chloranisolu způsobem podobným postupu popsaném v Referenčním příkladu 1.
'H NMR (CDCb) δ ppm: 3,86 (3H,s), 4,54 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,96 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz).
• ·
• · · · • · · · « · · · • · · ·
V · · 9
C· 9·
2'-Chlor-4'-methoxyfenacylbromid (451 mg) byl rozpuštěn v 1,2-dichlormethanu (8,6 ml). K roztoku byl přidán za laboratorní teploty a míchání chlorid hlinitý (690 mg) a reakční směs byla míchána 3 hodiny při 60°C. Reakční směs byla nalita na led s vodou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt solankou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua a čistění zbytku středotlakou kapalinovou kolonovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát = 3/1) byl získán 2'-chlor-4'hydoxyfenacylbromid (295 mg).
‘H NMR (CDCb) δ ppm: 4,54 (2H, s), 5,77 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J-8,6, 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz).
Referenční příklad 3
4-(2-Bromethyl)-3-chlorfenol
K míchanému roztoku 2'-chlor-4'-hydoxyfenacylbromidu (291 mg) v dichlormethanu (6,0 ml) byla přidána trifluroctová kyselina (900 μΐ) a triethylsilan (600 μΐ) za laboratorní teploty a směs byla zahřívána za refluxu 3 hodiny. K reakční směsi byl přidán nasycený vodný roztok hyrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za vakua a čistění zbytku pomocí středotlaké kapalinové kolonové chromatografie na silikagelu (elunt: hexan/ethylacetát = 5/1) byl získán 4-(2-bromethyl)-3chlorfenol (183 mg).
*H NMR (CDCb) δ ppm: 3,21 (2H, t, J=7,5Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5Hz), 5,01 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,3Hz).
Referenční příklad 4
4-(2-Bromethyl)-3-fluorfenol
4-(2-Bromethyl)-3-fluorfenol byl připraven s použitím 2'-fluor-4'-hydoxyfenacylbromidu způsobem podobným postupu popsanému v Referenčním příkladu 3.
*H NMR (CDCb) δ ppm: 3,12 (2H, t, J=7,5Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5Hz), 5,01 (1H, s), 6,50 6,60 (2H, m), 7,00 - 7,10 (1H, m).
• 4 4·
4 · • 4 4* • · ·
· 4
4 • 4
444» ··
Referenční příklad 5
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-chlorfenoxy1acetát
K míchanému roztoku 4-(2-bromethyl)-3-chlorfenolu (158 mg) v acetonu (7 ml) byl při laboratorní teplotě přidán uhličitan draselný (139 mg) a ethylbromacetát (89 μΐ). Směs byla míchána 20 hodin při laboratorní teplotě, nerozpustný materiál byl odfiltrován a filtrát koncentrován za vakua. Čistění zbytku pomocí středotlaké kapalinové kolonové chromatografie na silikagelu (eluent: heaxan/ethylacetát = 7/1) poskytlo ethyl-2-[4-(210 bromethyl)-3-chlorfenoxy]acetát (193 mg).
Referenční příklad 6
Následující sloučeniny byly připraveny použitím odpovídajících derivátů bromoctové kyseliny a derivátů fenolu způsobem podobným postupu popsanému v Referenčním příkladu
5.
Ethyl-2-r4-(2-bromethyl)-3-fenoxylacetát
Ethyl-2-l4-(2-bromethyl)-3-fluorfenoxylacetát
Ή NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, >7,lHz), 3,13 (2H, t, >7,5Hz), 3,53 (2H, t, >7,5Hz), 4,28 (2H, q, >7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,60- 6,70 (2H, m), 7,12 (1H, t, >8,6 Hz).
Benzyl-2-r4-(2-bromethy0-3-fluorfenoxylacetát
| • · • * Φ | • · Φ | Φ · • • | • * | • · | ·· ♦ » • · | ||
| 0 • | ♦ • | ||||||
| • | Φ » | Φ | • | • | • | ||
| ·· · · | • · | • · | «·<· | • · | • » |
*H NMR (CDCI3) δ ppm: 3,13 (2Η, t, J=7,5Hz), 3,53 (2H, t, J=7,5Hz), 4,64 (2H, s), 5,24 (2H,
s), 6,55- 6,70 (2H, m), 7,11 (1H, t, J=8,7 Hz).
Příklad 1
Ethyl-2-[3-chlor-4-f2-íf(75.27č)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyllamino1ethyllfenoxvlacetát (Sloučenina 1)
Roztok (lR,2S)-2-amino-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-olu (97 mg), ethyl-2-[4-(2bromethyl)-3-chlorfenoxy]acetátu (187 mg) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu ( 203 μΐ) v N,N10 dimethylformamidu (3 ml) byl míchán 10 hodin při 60°C. Po ochlazení byla do reakční směsi přidána voda a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu čistění zbytku středotlakou kapalinovou kolonovou chromatografií na aminopropylovaném silikagelu (eluent: ethylacetát/ethanol = 30/l)poskytlo ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(7ó',27č)-2-hydroxy-2-(415 hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (75 mg).
*H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz), 2,75-3,05 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,lHz), 4,53 (1H, d, J=5,2Hz), 4,60 (2H, s), 6,55-6,80 (3H, m), 6,88 (1H, d, J=2,7Hz), 7,03.(lH, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,2Hz).
Příklad 2
Následující sloučeniny byly připraveny za použití odpovídajících derivátů fenoxyacetátu způsobem podobným postupu popsanému v Příkladu 1.
Ethyl-2-r4-r2-rí(7ó,,27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyllamino1ethyllfenoxvlacetát (Sloučenina 2) lH NMR (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33 (3H, t, J=7,lHz), 2,60-2,80 (4H, m), 2,90-3,05 (lH,m), 4,31 (2H, q, J=7,lHz), 4,47 (1H, d, J=5,6Hz), 4,62 (2H, s), 6,69 (2H, d,
J=8,6Hz), 6,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz).
Ethyl-2-í3-fluor-4-[2-rr(7i$,.27č)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyllamino1ethyllfenoxvlacetát (Sloučenina 3) * · » « • · •··♦ ’Η NMR (DMSO-dó) δ ppm: 0,81 (3H, d, J=6,3Hz), 1,22 (3H, t, J=7,l Hz), 2,55-2,80 (5H,
m), 4,18 (2H, q, J=7,lHz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,78 (2H, s), 4,80-4,90 (lH,m), 6,65-6,80 (4H,m), 7,05-7,20 (3H,m), 9,18 (lH,br).
Benzyl-2-f3-fluor-4-[2-í[(75.2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyllamino1ethyllfenoxylacetát (Sloučenina 4) *H NMR (DMSO-dó) δ ppm: 0,80 (3H, d, J=6,4Hz), 1,30 (1H, br), 2,55-2,80 (5H, m), 4,41 (1H, br s), 4,80-4,95 (3H, m), 5,20 (2H, s), 6,60-6,80 (4H, m), 7,00-7,20 (3H, m), 7,25-7,45 (5H,m), 9,20(lH,br).
Příklad 3
Hydrochlorid ethyl-2-[3-chlor-4-F2-[[(7.S'.27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyll15 aminolethyllfenoxylacetátu (Sloučenina 5)
K míchanému roztoku ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(7.S’, 27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (120 mg) v ethylacetátu (2,0 ml) byl za chlazení ledem po kapkách přidán 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (220 μΐ) a směs byla intenzivně míchána při laboratorní teplotě 4 hodiny. Odfiltrování vzniklé sraženiny poskytlo hydrochlorid ethyl-2-[3-chlor-4-[2-[[(75,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]-ethyl]fenoxy]acetátu (110 mg).
‘H NMR (DMSO-dfi) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,9Hz), 1,22 (3H, t, J=7,2Hz), 3,05-3,20 (4H,m), 3,25-3,40 (1H, m), 4,17 (2H, q, J=7,2Hz), 4,82 (2H, s), 5,06 (1H, br), 5,97 (1H, d, J=3,8Hz),
6,76 (2H, d, J-8,2 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,8, 2,7Hz), 7,08 (1H, d, J=2,7Hz), 7,17 (2H, d,
J=8,2Hz), 7,33 (1H, d, J=8,8Hz), 8,89 (2H, br), 9,42 (1H, s).
Specifická rotace: [α]ϋ25 = -9,2° (c = 0,50, methanol).
Příklad 4
Následující sloučeniny byly připraveny při použití odpovídajících derivátů fenoxyoctové kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v Příkladu 3 ·· ·· » · 9
9 9
9 4
9 · ·» ·· ·♦ ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · 9 4 4 » • · · · · ♦··* ·· «· ·
Hydrochlorid ethyl-2-(3-fluor-4-í2-[í (1S. 2R)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-l-methvlethyllaminolethyljfenoxylacetátu (Sloučenina 6) *H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6Hz), 1,22 (3H, t, J=7,lHz), 2,90-3,05 (2H,
m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,lHz), 4,81 (2H, s), 5,03 (1H, br s), 5,97 (1H, d,
J=3,8Hz), 6,70-6,85 (3H, m) , 6,87 (1H, dd, J=12,0, 2,3Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4Hz), 7,27 (1H, t, J=8,7Hz), 8,75 (2H, br), 9,41 (1H, s).
Specifická rotace: [a]o32 = -10,0° (c = 0,74, methanol).
Hydrochlorid benzyl-2-í3-fluor-4-[2- [F(lS.2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)-l- methylethyllaminolethyllphenoxylacetátu (Sloučenina 7) 'H NMR (DMSO-de) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6Hz), 2,95-3,45 (5H, m), 4,90 (2H, s), 5,03 (1H, br s), 5,20 (2H, s), 5,98 (1H, br s), 6,70-6,85 (3H, m), 6,88 (1H, dd, J=12,0,2,2Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4Hz), 7,26 (1H, t, J=8,8Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 8,80 (2H, br), 9,41 (1H, s). Specifická rotace: [ct]ij32 = -8,7° (c = 1,20, methanol)
Příklad 5
2-[3-Chlor-4-r2- lí(,lS,2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenvl)-l- methylethyllaminolethyllphenoxyloctová kyselina (Sloučenina 8)
K míchanému roztoku ethyl-2-[3-chlor-4-[2- [[(lS,2R)-2-hydroxy-2- (425 hydroxyfenyl)-l- methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetátu (63 mg) v ethanolu (175 μΐ) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (465 μΐ) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána 20 hodin a za chlazení ledem a míchání byla přidána IN kyselina chlorovodíková (465 μΐ). Odfiltrování sraženiny poskytlo 2-[3-chlor-4-[2- [[(lS,2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)-lmethylethyl]amino]ethyl]phenoxy]octovou kyselinu (44 mg).
*H NMR (DMSO-de) δ ppm: 0,90 (3H, d, J=6,6Hz), 2,30-2,80 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 4,30-4,45 (2H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,70-6,80 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=2,5Hz), 6,94 (1H, d, J=8,6Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz).
Specifická rotace: [α]β25 = -5,7° (c = 0,56, IN kyselina chlorovodíková)
4· • 4 4
4 44 • 4 ·
4 4 •444 »·
Příklad 6
Následující sloučeniny byly připraveny při použití odpovídajících derivátů fenoxyoctové 5 kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v Příkladu 5.
2-14-12- [[(lS.2R)-2-Hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)-l- methylethyllaminolethyllphenoxyloctová kyselina (Sloučenina 9) ‘H NMR (DMSO-dó) δ ppm: 0,91 (3H, d, J=6,6Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,25 (lH,m), 4,34 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,65-6,80 (4H, m), 6,91 (2H,d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz), 9,40 (1H, br).
Specifická rotace: [α]ρ32 = -10,0° (c = 1,06, IN kyselina chlorovodíková)
2-13-Fluor-4-12- [[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino1ethyllphenoxyloctová kyselina (Sloučenina 10) lH NMR (DMSO-dó) δ ppm: 0,87 (3H, d, J=6,6Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 2,85-3,00 (2H, m),
3,15-3,30 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,00-5,15 (1H, m), 6,55-6,70 (2H, m), 6,71 (2H, d,
J=8.6Hz), 6,88 (1H, t, J=8,8Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz), 9,40 (2H, br).
Specifická rotace: [a]D 25 = -6,6° (c = 1,19, kyselina octová)
Příklad 7
Hydrochlorid benzyl-2-13-chlor-4-12- H(lS.2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lmethylethyllaminolethyllphenoxyloctové kyseliny (Sloučenina 11)
Roztok 2-[3-chlor-4-[2- [[(lS,2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)-l- methylethyl]30 amino]ethyl]phenoxy]octové kyseliny (200 mg) a methansulfonové kyseliny (38 μΐ) v benzylalkoholu (1,0 ml) byl míchán 2 dny při laboratorní teplotě. Čištění reakční směsi středotlakou kapalinovou kolonovou chromatografií na propylaminem modifikovaném silikagelu (eluent: ethylacetát/ethanol = 20/1) poskytl benzyl-2-[3-chlor-4-[2- [[(lS,2R)-2hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetát (136 mg).
• · 44 » 4 a • · ·♦ • * 4 <
• 4 4 1 • · · a • 4 4 «
44 ’H NMR (CDC13) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=6,3Hz), 2,75-3,05 (5H, m), 4,54 (IH, d, J=5,0Hz), 4,63 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,65-6,75 (3H, m), 6,86 (IH, d, J=2,5Hz), 7,00 (IH, d, J=8,5Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5Hz), 7,30-7,45 (5H, m).
K míchanému roztoku benzyl-2-[3-chlor-4-[2- [[(lS,2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)-1methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetátu (136 mg) v ethylacetátu (2,0 ml) byl přidán 4 N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (161 μΐ) za chlazení ledem a směs byla míchána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Filtrace vzniklé sraženiny poskytla hydrochlorid benzyl-2-[3-chlor-4[2-[[( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetátu (137 mg)· ’H NMR (DMS0-d6) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,9Hz), 3,00-3,20 (4H, m), 3,30-3,45 (IH, m), 4,92 (2H, s), 5,03 (IH, br), 5,20 (2H, s), 5,97 (IH, br s), 6,76 (2H, d, J=8.8Hz), 6,96 (IH, dd, J=8,2, 2,7Hz), 7,09 (IH, d, J=2,7Hz), 7,18 (2H, d, J=8,8Hz), 7,30-7,45 (6H, m), 8,75 (2H, br), 9,38 (lH,s).
Specifická rotace: [a]o25 = -6,6° (c = 1,19, methanol)
Příklad 8
Následující sloučeniny byly připraveny z 2-[4-[2- [[(lS,2R)-2-hydroxy-2- (4hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v Příkladě 7.
Benzyl-2-r4-r2-ír(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyll fenoxy 1 acetát (Sloučenina 12)
Ή NMR (CDClj) δ ppm: 0,93 (3H, d, J=6,5Hz), 2,65-2,85 (4H, m), 2,90-3,05 (IH, m), 4,49 (IH, d, J=5,2Hz), 4,66 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,70 (2H, d, J=8,6Hz), 6,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6Hz), 7,30-7,40 (5H, m).
Hydrochlorid benzy l-2-í4-[2-[í( 1 S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyllaminolethyllphenoxylacetátu (Sloučenina 13) • φ «φ • · φ • φφφ
Φφφ φφφ φφφφ φφ
• Φ φφ φ · φφ φφφ φ φ φ • · φ • φ φ • φ φ 'Η NMR (DMSO-de) δ ppm: 0,95 (3Η, d, J=6,7Hz), 2,90-3,00 (2Η, m) , 3,10-3,40 (3H, m),
4,85 (2H, s), 5,03 (1H, br s), 5,19 (2H, s), 5,97 (1H, d, J=4,0Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 6,91 (2H, d, J=8,7Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,19 (2H, d, J=8,7Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 8,70 (2H, br), 9,41 (1H, s).
Specifická rotace: [a]o25 =-8,3° (c = 0,51, methanol)
Příklad testu 1
Dělohy březích SD krys (21 dní březosti) byly isolovány a byly připraveny přibližně mm dlouhé pruhy podélného hladkého svalstva zbavené bazálního plátu.Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Prostředky s napětím 1 g byly exponovány LockeRingerovým roztokem při teplotě 37°C a promyty směsí plynů obsahující 95% kyslíku a 5% oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria byla isometricky měřena force15 displacement transduktorem a zaznamenána na rektigraíu. Léčivo bylo kumulativně přidáváno do Magnusovy lázně každých 5 minut. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% inhibice děložních kontrakcí (tj.hodnota EC50) srovnáním součtu kontrakcí dělohy během 5 minut po přidání léčiva se součtem kontrakcí dělohy během 5 minut před podáním léčiva (100%). Výsledky jsou uvedeny v následující
Tabulce.
Příklad testu 2
Efekty stimulace 33-adrenoceptoru
Byly izolovány močovody samců fretek (1100 až 1400 g váhy těla). Po odstranění připojené tkáně byly připraveny 20 mm dlouhé pruhy podélných hladkých svalů. Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Prostředky s napětím 0,5 g byly vystaveny KrebsHenseleitovu roztoku při 37°C a promyty plynem obsahujícím 95% kyslíku a 5% oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce močovodu byly isometricky měřeny pomocí forcedisplacement transduktoru a zaznamenány rektigrafem. Léčivo bylo kumulativně podáváno do Magnusovy lázně každé 3 minuty. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako koncentrace léčiva potřebná k vyvolání 50% inhibice kontrakcí močovodu (tj. hodnota EC50) srovnáním ·· ·· • φ φ φφφφ φ φ φ φ • φ φ φφφφ φφ * φ φ φ φ φ φ φ • φ ' φφ součtu kontrakcí močovodu během 3 minut po přidání léčiva se součtem kontrakcí močovodu během 3 minut před podáním léčiva (100%). Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce.
Příklad testu 3
Efekty stimulace βι-adrenoceptoru
Byla izolována srdeční sin samců SD krys (350 až 400 g váhy těla). Experiment byl proveden Magnusovou metodou. Prostředky s napětím 1 g byly vystaveny Krebs10 Henseleitovu roztoku při 37°C a promyty plynem obsahujícím 95% kyslíku a 5% oxidu uhličitého. Srdeční kontraktilita byla isometricky měřena pomocí force-displacement transduktoru a zaznamenána rektigrafem. Účinnost léčiva byla vyhodnocena jako molární koncentrace potřebná k vyvolání nárůstu frekvence úderů srdce o 20 úderů za minutu (tj. hodnota ECa2o)· Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce.
| Sloučenina č. | Příklad testu 1 (M) | Příklad testu 2 (M) | Příklad testu 3 (M) |
| 7 | 3,3x10’9 | 3,5x10° | 3,0x10~z |
| 8 | 1,3x1 θ'“ | 4,1x10’9 | 1,1x10 z |
| 9 | 3,1x10·° | 1,4x1 θ’8 | 1,3x10'° |
| 10 | 3,9x10·° | 6,8x10‘s | 1,0x10° |
Příklad testu 4
Akutní test toxicity
Čtyři týdny starým ICR krysám bylo podáno najednou intravenózně 1 000 mg/kg 2-[4[2-[[(/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny. Nebylo pozorováno žádné úmrtí experimentálních krys během 24 hodin.
Průmyslové použití
Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny ajejich farmaceuticky akceptovatelné soli reprezentované výše uvedeným vzorcem (I) podle předmětného vynálezu mají stimulující účinky jak na β2- tak na βϊ^Γβηοοβρίοιγ a vykazují silný relaxační účinek na močovod.
• · ·· ·· • · · · « · · · • 9 9 9
9 9 9 •9 99 • · ·ι » ·
Proto jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu extrémně užitečné jako medikamenty jako jsou činidla pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze.
Claims (10)
1. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, který se vyznačuje tím, že je reprezentován obecným vzorcem:
10 ^(kde Rl představuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; R2 přestavuje vodíkový atom nebo atom halogenu; uhlíkový atom označený (R) představuje uhlíkový atom s (R) konfigurací; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku s (S) konfigurací ^nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
15
2. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, který se vyznačuje tím, že je reprezentován obecným vzorcem:
(kde R2 přestavuje vodíkový atom nebo atom halogenu; uhlíkový atom označený (R) představuje uhlíkový atom s (R) konfigurací; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku s (S) konfigurací) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
25
3. 2-[4-[2-[[(IS, 2/?)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctová kyselina podle nároku 2 nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl této kyseliny.
4. 2-[3-Fluor-4-[2-[[(/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina podle nároku 2 nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl této
30 kyseliny.
5. Farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
·· • Φ · · φ φ • · φ
φ φ
• • · · · • · <
φ φ • φ φφφφ φφ
6. Činidlo pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze, které se vyznačuje tím, že obsahuje jako aktivní složku derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároků 1, 2, 3 nebo 4 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
7. Způsob mírnění bolesti a podpory odstranění močových kamenů při urolitiáze, která se vyznačuje tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2, 3 nebo 4 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli.
8. Použití derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároků 1,2, 3 nebo 4 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu urolitiázy
9. Použití derivátu aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároků 1, 2, 3 nebo 4 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli pro mírnění bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze.
10. Proces výroby farmaceutickyých prostředků pro léčení urolitiázy, který se vyznačuje tím, že používá jako základní složku uvedených farmaceutických prostředků derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny podle nároků 1,2, 3 nebo 4 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23323997 | 1997-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000272A3 true CZ2000272A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ300389B6 CZ300389B6 (cs) | 2009-05-06 |
Family
ID=16951956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000272A CZ300389B6 (cs) | 1997-07-25 | 1998-07-15 | Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399660B1 (cs) |
| EP (1) | EP1002791B1 (cs) |
| JP (1) | JP4002391B2 (cs) |
| KR (1) | KR100545473B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137877C (cs) |
| AR (1) | AR013241A1 (cs) |
| AT (1) | ATE280146T1 (cs) |
| AU (1) | AU754579B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811483B1 (cs) |
| CA (1) | CA2298493C (cs) |
| CO (1) | CO4970779A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300389B6 (cs) |
| DE (1) | DE69827137T2 (cs) |
| ES (1) | ES2231996T3 (cs) |
| HK (1) | HK1028016A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004055A3 (cs) |
| ID (1) | ID24062A (cs) |
| IL (1) | IL133863A0 (cs) |
| MY (1) | MY126743A (cs) |
| NO (1) | NO315422B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502366A (cs) |
| PE (1) | PE99899A1 (cs) |
| PL (1) | PL191864B1 (cs) |
| PT (1) | PT1002791E (cs) |
| RU (1) | RU2196130C2 (cs) |
| SA (1) | SA98190661B1 (cs) |
| TW (1) | TW418184B (cs) |
| WO (1) | WO1999005090A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA986580B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU768217C (en) | 1998-04-14 | 2005-04-21 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| MY126489A (en) * | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| RU2237656C2 (ru) * | 1999-01-21 | 2004-10-10 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Кристаллический полиморф 2-[4-[2-[[(1s,2r)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1- метилэтил]амино]этил]фенокси]уксусной кислоты |
| CA2479254A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agent for renal disease |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| DE10333569A1 (de) * | 2003-07-23 | 2005-02-17 | Z & J Technologies Gmbh | Einrichtung zur Verteilung von Schüttgut in wenigstens zwei oberhalb der Gicht eines Hochofens angeordnete Bunker |
| WO2005077355A1 (ja) * | 2004-02-12 | 2005-08-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物 |
| JP5156377B2 (ja) * | 2005-07-06 | 2013-03-06 | 第一ファインケミカル株式会社 | 光学活性エリスロ−β−アミノアルコールの製法 |
| CA2619445A1 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid |
| EP1769792A1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338333A (en) * | 1979-06-16 | 1982-07-06 | Beecham Group Limited | Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| DK0872246T3 (da) * | 1995-11-30 | 2003-06-10 | Kissei Pharmaceutical | Medikament til at afhjælpe smerte og fremme fjernelsen af sten ved urolithiasis |
| AU4320297A (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-17 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 ID IDW20000131A patent/ID24062A/id unknown
-
1998
- 1998-07-15 CN CNB988075482A patent/CN1137877C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AU AU82419/98A patent/AU754579B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 PL PL338234A patent/PL191864B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 RU RU2000101840/04A patent/RU2196130C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 NZ NZ502366A patent/NZ502366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 PT PT98932517T patent/PT1002791E/pt unknown
- 1998-07-15 AT AT98932517T patent/ATE280146T1/de active
- 1998-07-15 KR KR1020007000694A patent/KR100545473B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 IL IL13386398A patent/IL133863A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CA CA002298493A patent/CA2298493C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 DE DE69827137T patent/DE69827137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 HU HU0004055A patent/HUP0004055A3/hu unknown
- 1998-07-15 EP EP98932517A patent/EP1002791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 BR BRPI9811483-2A patent/BR9811483B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 ES ES98932517T patent/ES2231996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 WO PCT/JP1998/003163 patent/WO1999005090A1/ja active IP Right Grant
- 1998-07-15 CZ CZ20000272A patent/CZ300389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 JP JP2000504092A patent/JP4002391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-16 MY MYPI98003263A patent/MY126743A/en unknown
- 1998-07-20 TW TW087111774A patent/TW418184B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 PE PE1998000659A patent/PE99899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 AR ARP980103575A patent/AR013241A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-23 CO CO98041910A patent/CO4970779A1/es unknown
- 1998-07-23 ZA ZA986580A patent/ZA986580B/xx unknown
- 1998-10-19 SA SA98190661A patent/SA98190661B1/ar unknown
-
1999
- 1999-05-21 US US09/463,432 patent/US6399660B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-25 NO NO20000371A patent/NO315422B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 HK HK00107213A patent/HK1028016A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168761B1 (da) | Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse | |
| US6538152B1 (en) | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| CZ2000272A3 (cs) | Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny a léčiva pro zmenšení bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze | |
| US6353025B1 (en) | Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| WO1997030023A1 (fr) | Derives de phenylethanolaminotetralinecarboxamide 3,4-disubstitue | |
| US6696489B1 (en) | 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| US6136852A (en) | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid derivatives | |
| US8148421B2 (en) | Phenylacetic acid derivative | |
| AU2017329111A1 (en) | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis | |
| MXPA00000869A (en) | Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis | |
| JP2023549962A (ja) | Ｐｕ．１阻害剤としての化合物 | |
| KR100786315B1 (ko) | 페닐에탄올아미노테트랄린카르복실산아미드유도체 | |
| WO1996016017A1 (en) | Novel arylpropionic derivatives with analgesic action and the process for the preparation thereof | |
| MXPA01000239A (en) | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130715 |