SA98190661B1 - مشتقات حمض أمينو إيثيل فينيوكسي أسيتيك شؤهي aminoethylphemoxyacetic acid وعقاقير لتخفيف الالم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول - Google Patents
مشتقات حمض أمينو إيثيل فينيوكسي أسيتيك شؤهي aminoethylphemoxyacetic acid وعقاقير لتخفيف الالم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190661B1 SA98190661B1 SA98190661A SA98190661A SA98190661B1 SA 98190661 B1 SA98190661 B1 SA 98190661B1 SA 98190661 A SA98190661 A SA 98190661A SA 98190661 A SA98190661 A SA 98190661A SA 98190661 B1 SA98190661 B1 SA 98190661B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid derivative
- acceptable salt
- aminoethylphenoxyacetic
- atom
- carbon atom
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-phenoxybutanoic acid Chemical class NCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 FZBSFRTYISUPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 phenoxyacetic acid aminoethylphenoxyacetic acid derivative Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 7
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 14
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 12
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 abstract description 11
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 7
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1F JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical group OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001103596 Lelia Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001189642 Theroa Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012501 chromatography medium Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك حديثة تمثلها الصيغة العامة:كعوامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول.16(حيث تعبر R1 عن ذرة هيدروجين أو مجموعة ألكيل صغير، أو مجموعة أرالكيل؛ وحيث تعبر R2عن ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين؛ وتعبر ذرة الكربون المعرفة ب (R) عن ذرة كربون على شكل (R)؛ وتعبر ذرة الكربون المعرفة ب(S) عن ذرة كربون على شكل (S))؛ وأملاح منها مقبولة صيدلانيا، يكون لها آثارا منبهة على كل من المستقبلات الأدرينالية -β2 و β3- ، وتكون نافعة
Description
Y — — مشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي aminoethylphenoxyacetic acid és و عقاقير لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك حديثة وأملاح منها مقبولة صيدلانياً تكون نافعة كأدوية. يعد داء تكوأن الحصوات في البول عبارة عن مرض يُنتج الحصوات بسبب سلسلة من الأحداث eo تنوي المكون البولي؛ والتبلرء والتكتل؛ وتكون الحصوات؛ وتضخم تجويف المجرى البولي كله من الكلية إلى قناة مجرى البول. عادة ما تعوق الحصوات التدفق البولي؛ مما يؤدي إلى ارتفاع الضغط داخل الحالب؛ ومما يؤدي بالتالي إلى الشعور بالألم. في الوقت الحالي؛ يتم وصف عقار مسكن ومضاد للتقلص لتسكين الألم. غير أن استخدام المسكن يكون علاج عرضي مؤقت للألم chi ولا يتوقع أن يعالج تكن الحصوات في البول بشكل أساسي على الإطلاق. ٠ كما أن فعالية مضاد التقلص مثل المضاد للنشاط كوليني الفعل لا يكون مرضياً. على ذلك؛ تفضل العقاقير النافعة للعلاج العرضي للتحصي البولي؛ على سبيل المثال؛ العقاقير التي تلطف الألم وتحسن إزالة الحصوات عن طريق توسيع الحالب بما لها من آثار مهدئة قوية -(The Journal of Urology, 701.152, pp.1095-1098 (1994)) تم في الآونة الأخيرة تأكيد تواجد كل من المستقبلات الأدرينالية Bop و-و]؛ في الحالب البشري ١ كأنواع فرعية من المستقبلات الأدرينالية -8. وقد تقرر أن العقار الذي يكون له آثار منبهة على
y — — كل من المستقبلات الأدرينالية Bo و-و8؛ يكون نافعاً للغاية كعامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكوّن الحصوات في البول لأن المركب الذي يكون له أثر منبه على كل من المستقبلات الأدرينالية Bey By يبدي آثاراً مهدئة فعالة على الحالب application publication No. 117097/19700( لها 1016772). ٠ وصف عام للاختراع قام المخترعون الحاليون بدراسات جدية لإيجاد مركبات نافعة كعوامل لتخفيف الألم وتعزيز إزالة الحصوات في داء تكوّن الحصوات في البول. كنتيجة لذلك؛ تم اكتشاف أن لبعض مشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك آثار منبهة فعالة على كل من المستقبلات الأدرينالية Bar Byes كما تبدي آثار مهدئة ممتازة بالحالب؛ وتكوّن بذلك أساساً للاختراع الحالي. ٠ يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك حديثة تمثلها الصيغة العامة: is HO on | AN Ke | = J ®@ Ea 1 TTY 1 . 1 RY 011 (حيث تعبر RY عن ذرة هيدروجين؛ أو مجموعة ألكيل صغير؛ أو مجموعة أرالكيل؛ وحيث تعبر 82 عن ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين؛ وتعبر ذرة الكربون المعرفة ب (R) عن ذرة ١5 كربون على شكل (18)؛ وتعبر ذرة الكربون المعرفة ب (5) عن ذرة كربون على شكل (5))؛
0 0 0 يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تشتمل على مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك تعبر عنه الصيغة العامة (1) المذكورة أعلاه أو ملح ate مقبول صيدلانياً. يتعلق الاختراع الحالي بعوامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات» تشتمل على مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك كمكون فعال؛ تعبر عنه الصيغة العامة (1) المذكورة أعلاه
© أو ملح منه مقبول صيدلانيا.
يتعلق الاختراع الحالي بطرق لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكن الحصوات في البول؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك تعبر عنه الصيغة العامة (1) المذكورة أعلاه أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
يتعلق الاختراع الحالي باستخدامات مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك تعبر عنه الصيغة
٠ العامة (1)_المذكورة أعلاه أو ملح منه مقبول صيدلانياً لتصنيع تركيبة صيدلانية لعلاج تكؤن الحصوات في البول. يتعلق الاختراع الحالي باستخدامات مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك تعبر عنه الصيغة العامة (I) المذكورة أعلاه أو ملح منه مقبول صيدلانياً لتخفيف a) وتعزيز إزالة الحصوات في داء تكن الحصوات في البول.
٠ يتعلق الاختراع الحالي بعمليات لتصنيع تركيبة صيدلانية لعلاج داء تكن الحصوات في البول؛ تتميز باستخدام مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك كمكون رئيسي للتركيبة الصيدلانية المذكورة تعبر عنه الصيغة العامة (I) المذكورة أعلاه أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
م - في الاختراع الحالي؛ يشير التعبير de pend’ ألكيل صغير” إلى مجموعة ألكيل بها ما يتراوح بين ١ و6 ذرات كربون مثل مجموعة ميثيل؛ ومجموعة إيثيل؛ ومجموعة بروبيل؛ ومجموعة أيزوبروبيل؛ ومجموعة بيوتيل؛ ومجموعة أيزوبيوتيل؛ ومجموعة 8- بيوتيل؛ “tic pena su ومجموعة cit ومجموعة هكسيل؛ ويشير التعبير de sand أرالكيل" إلى مجموعة © الألكيل الصغيرة المذكورة أعلاه بها استبدال بمجموعة أريل مثل مجموعة فينيل ومجموعة نفثيل؛ ويشير التعبير 'ذرة هالوجين" إلى ذرة فلور؛ أو ذرة كلور؛ أو ذرة بروم وذرة يود. يمكن تحضير المركبات التي تم التعبير عنها بواسطة الصيغة العامة السابقة (I) الخاصة بالاختراع الحالي وفقاً للإجراءات التالية. على سبيل المثال؛ يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع الحالي عن طريق تعريض مشتق فينيل بروبانول أمين تعبر عنه الصيغة التالية: (Hh 1 3 10 سك 1 OH ١١ (حيث يكون لذرة الكربون المعرّفة ب (R) وذرة الكربون Ball ب (5) نفس المعنى كما تم تعريفها أعلاه) إلى الألكلة باستخدام عامل ألكلة تمثله الصيغة العامة التالية: On TOO oo 7 x! el Cas) تعبر “18 عن مجموعة ألكيل صغير أو مجموعة أرالكيل؛ وتعبر X عن ذرة كلور أو Vo ذرة بروم؛ ويكون ل 182 نفس المعنى كما تم التعريف أعلاه)؛ وتحلل مجموعة إستر للمركب النائج بالماء بالطريقة المعتادة وفقاً لما تتطلبه الظروف.
ومن المركبات التي تعبر عنها الصيغة العامة )1( الخاصة بالاختراع الحالي؛ كما يمكن تحضير المركبات التي تعبر عنها الصيغة العامة: {Fee Ele NS LLL AY Ue Coa 0{ Ak . A أن Lill 0 (حيث يكون لكل من RM 182 وذرة الكربون المعرّفة ب (8)؛ وذرة الكربون المعرفة ب (5) نفس المعاني كما تم الوصف أعلاه) عن طريق أسترة مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك المناظر الذي تعبر عنه الصيغة العامة (ID) التي سوف يتم وصفها أدناه). يمكن تحضير مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك الذي تعبر عنه الصيغة العامة (I) المذكورة أعلاه كمادة بدء في عملية الإنتاج المذكورة أعلاه بواسطة التحلل الضوئي لخليط متشاكل متاح تجارياً بالطريقة أو الأسلوب المعتاد كما تم الوصف في المراجبع .(J. Med. Chem., Vol. 20, No. 7, pp. 978-981(1977)) ٠ يمكن تحضير عوامل الألكلة التي تعبر عنها الصيغة العامة (I) المذكورة أعلاه المستخدمة كمواد بدء في عملية الإنتاج المذكورة أعلاه عن طريق السماح بتفاعل Fide أنيسيتول تعبر عنه الصيغة العامة:
Hy
CX
0 ~ Rj (حيث يكون ل “18 نفس المعنى كما تم التعريف أعلاه) مع مركب تعبر عنه الصيغة العامة: 10
ب 7 — N : 0 ب صر x 1 (حيث تعبر 3 عن ذرة كلور أو ذرة بروم؛ ويكون ل أ نفس المعنى كما تم تعريفها أعلاه) ض في وجود حمض Lewis مثل كلوريد الألومنيوم؛ وإزالة مجموعة الميثيل وفقاً لما هو مطلوب؛ واختزال مجموعة الكربونيل باستخدام عامل اختزال مثل تراي إيثيل سيلان لإنتاج مشتق فينول ثم التعبير 4c بواسطة الصيغة العامة: 1 1 > el 0 (حيث تكون كل من 182 و X' نفس المعاني كما تم تعريفها أعلاه)؛ والسماح للمركب الناتج بالتفاعل مع أسيتات الهالوجين ألكيل في وجود قاعدة مثل كربونات البوتاسيوم. (Sey فصل وتنقية مشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسبتيك التي تعبر عنها الصيغة العامة (I) ٠ المذكورة أعلاه الخاصة بالاختراع الحالي؛ التي تم الحصول عليها بواسطة عمليات الإنتاج المذكورة أعلاه بالفعل بواسطة وسائل الفصل التقليدية مثل sale) البلورة الجزئية؛ والتنقية باستخدام كروماتوجراف العمود واستخلاص المذيب. يمكن تحويل مشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك التي تم التعبير عنها بواسطة الصيغة العامة (1) المذكورة أعلاه الخاصة بالاختراع الحالي إلى أملاح منها مقبولة صيدلانياً بالطريقة ١ المعتادة. تشتمل الأمثلة على الأملاح على أملاح إضافة حمض متكونة مع أحماض معدنية مثل حمض الهيدروكلوريك؛ وحمض الهيدروبروميك؛ وحمض هيدرويوديك؛ وحمض كبريتيك؛ ا
— A —
وحمض نيتريك؛ وحمض فوسفوريك؛ وأملاح إضافة حمض متكونة مع أحماض عضوية Jie
حمض الفورميك؛ وحمض الأسيتيك؛ وحمض بروبيونيك؛ وحمض ستريك؛ وحمض طرطريك؛
lila وحمض سكسنيك؛ وحمض CLS وحمض cl joan فيوماليك» وحمض mes
وحمض lle وحمض لاكتيك» وحمض ماليك؛ وحمض كربونيك؛ وحمض جلوتاميك؛ 0 وحمض أسبارتيك؛ وحمض ميثان سلفونيك» وحمض بنزين سلفونيك؛ وحمض Tp تولوين
سلفونيك؛ وأملاح قاعدة غير عضوية مثل ملح الصوديوم؛ وملح البوتاسيوم؛ وملح الكالسيوم؛
وملح الأمونيوم؛ والأملاح المتكونة مع قواعد عضوية Jie تراي إيثيل أمين؛ وببريدين؛
ومورفولين»؛ وبيريدين؛ ولايسين.
بالإضافة إلى ذلك؛ تشتمل المركبات التي تم التعبير عنها بواسطة الصيغة العامة (1) المذكورة ٠ أعلاه الخاصة بالاختراع الحالي أيضاً على ذوابات منها مع مذيبات مقبولة صيدلانياً مثل الماء
والإيثانول.
يمكن قياس الآثار المنبهة للمستقبل الأدرينالي Bye للمركبات التي تم التعبير عنها بواسطة
الصيغة العامة (1) المذكورة أعلاه الخاصة بالاختراع الحالي باستخدام رحم جرذ حامل. على
سبيل المثالءكانت ded 15060 (تثبيط التركيز 50 7 من التقلص التلقائي) لحمض ؟- [؛- -Y] eo [[(81؛ —Y=(RY هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل]
فينوكسي]- أسيتيك هي ,9 اي مولار.
يمكن قياس الآثار المنبهة للمستقبل الأدرينالي Bor للمركبات التي تم التعبير عنها بواسطة
الصيغة العامة (1) المذكورة أعلاه الخاصة بالاختراع الحالي باستخدام حالب حيوان مقرض
صغير. على سبيل caleba) قيمة مو76 (تثبيط التركيز 5٠ 7 من التقلص التلقائي) لحمض
_ q —
"- ]¢— ]¥- [[(51؛ —Y—(RY هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل]
أمينو] إيثيل] فينوكسي]- أسيتيك هي ٠١ 7 ٠,4 7“ مولار.
على ذلك؛ يكون للمركبات التي تم التعبير عنها بواسطة الصيغة العامة (I) المذكورة أعلاه
الخاصة بالاختراع الحالي آثار منبهة فعالة على كل من المستقبلات الأدرينالية Br Bor © وتكون نافعة كعوامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات مثل المرور التلقائي للحصوات
وإزالة الحصوات بعد تفتيت الحصوات في المثائة بالصدمة الموجية من خارج الجسم عند تكؤن
الحصوات في البول.
في الاختراع الحالي؛ تكون المركبات ذات آثار منبهة منخفضة على المستقبلات الأدرينالية -,8
مفضلة مقارنة بالآثار المنبهة على مستقبلات Bom و-.3؛ المذكورة أعلاه لتقليل الحمل على القلب ٠ وعدم حث آثار جانبية Jie تسارع القلب. تكون بعض مركبات الاختراع الحالي منبهة للمستقبل
الأدرينالي Bam Bor مع آثار منبهة أقل للمستقبل الأدرينالي -,8. وكأمثلة لتلك المكونات؛ يمكن
إدراج مركبات تمثلها الصيغة العامة:
نال CO من احص 12 CI, 8 T R= 01
(حيث يكون ل 82 وذرة الكربون المعرفة ب (8)؛ وذرة الكربون المعرفة ب )8( نفس lead ١ كما تم تعريفها أعلاه) وأملاح منها مقبولة صيدلائياً.
ومن بين الأمثلة على المركبات الأكثر تفضيلاً الخاصة بالاختراع يمكن ذكرء حمض -١ [؛-
[51([1-7؛ 1+7)-7- هيدروكسي-7- (؟- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو]- إيثيل]
- ١و -
فينوكسي] أسيتيك؛ وحمض =F [©- فلورو-؛ - [7- [[(51؛ 187)-7- هيدروكسي-7- )£—
هيدروكسي فينيل)-١-_ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتيك؛ وأملاح lose مقبولة
صيدلانياً .
على سبيل المثال؛ في تجربة قياس الآثار المنبهة للمستقبل الأدرينالي -,]؛ باستخدام أذين القلب © لجرذ؛ يبدي حمض ؟- [4- [7-[[(51؛ 67)-7- هيدروكسي-7- (؟ - هيدروكسي فينيل)-
-١ ميثيل إيثيل] أمينو]- إيثيل] فينوكسي] أسيتيك dad 0م10 (التركيز لزيادة معدل نبضات
القلب ب ٠١ نبضة في الدقيقة) عند تركيز قدره "٠١ 7 ١,“ مولار.
بالإضافة إلى ذلك؛ تكون المركبات التي يتم التعبير عنها بواسطة الصيغة العامة (I) الخاصة
بالاختراع الحالي آمنة إلى حد كبير. على سبيل المثال؛ في اختبار Bend) الحادة باستخدام ب" جرذانء لم Lah وجود أي جرذان ميتة بإعطاء ١ rv مجم/ كجم من حمض =v 1 - [7-
لا 51 —Y—(RY هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو]- إيثيل]
بالتالي؛ يكون للمركبات التي يتم التعبير عنها بواسطة الصيغة العامة (1) الخاصة بالاختراع
الحالي وأملاح منها مقبولة صيدلانياً آثار منبهة نافعة وفعالة للغاية على كل من المستقبلات ١ الأدرينالية Bor و-و].
عند استخدام مشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك تمثلها الصيغة العامة (1) الخاصة
بالاختراع الحالي وأملاح منها مقبولة Lana في العلاج lead فإنه يتم إعطاؤها عن طريق
الفم أو بالحقن في صورة تركيبات صيدلانية ملائمة مثل cal BY) والمساحيق» والحبيبات
الدقيقة؛ والحبيبات؛ والكبسولات؛ والحقن وما إلى ذلك. يمكن صياغة تلك التركيبات الصيدلانية وفقاً للطرق التقليدية باستخدام مواد حاملة؛ وسواغات ومواد مضافة أخرى صيدلانية تقليدية. يتم تحديد الجرعة على نحو ملائم على أساس الجنس؛ والعمرء ووزن الجسم؛ وحدة الأعراض وما إلى ذلك بالنسبة إلى كل مريض خاضع للعلاج؛ وتتراوح تقريباً بين ١ و١٠0٠ مجم يومياً بالنسبة إلى الإنسان البالغ في حالة الإعطاء عن طريق الفم؛ ونطاق يتراوح بين 0.01 و١٠٠ مجم يومياً تقريباً للإنسان البالغ في حالة الإعطاء بالحقن؛ ويمكن تقسيم الجرعة اليومية إلى ما يتراوح بين جرعة واحدة والعديد من الجرعات في اليوم . الوصف التفصيلي سوف يتم شرح الاختراع الحالي بتفصيل أكبر بواسطة الأمثلة المرجعية؛ والأمثلة؛ وأمثلة ٠ الاختبارات التالية. ولا يتقيد الاختراع الحالي بها. المثال المرجعي ١ "- فلورو-؛ '- هيدروكسي فيناسيل بروميد تتم إضافة TOA مل من برومو أسيتيل بروميد إلى ١7,5 من معلق خاضع للتقليب من كلوريد الألومنيوم في 7 مل من ١ء ؟- داي كلورو إيثان تحت التبريد حتى التجميد. بعد تقليب ١ الخليط لمدة ٠ دقيقة؛ يُضاف 5,٠ مل من =F فلورو- أنيسول إلى خليط التفاعل؛ ويتم تقليب Ls التفاعل الناتج لمدة VY ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يُصنَب خليط التفاعل على ele مثلج ويُستخلّص باستخدام داي كلورو ميثان. يُغسل المستخلص بالماء Cindy باستخدام كبريتات ماغنسيوم لا مائية. بعد إزالة المذيب في وسط مفرغ الهواء؛ تنتج تتقية المادة المتبقية باستخدام \YYY
كروماتوجراف العمود السائل متوسط الضغط بواسطة جل السيليكا (مادة الفصل التتابعي: هكسان/ أسيتات الإيثيل = 4/ OVA )١ مجم من 7'- فلورو-؛'- هيدروكسي فيناسيل بروميد. ppm: 4.78 (2H, s), 5.74 (1H, br s), 65 6.63 (1H, dd, § (منعط) 'H-NMR J=12.5, 2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.92 (1H, t, J=8.7 Hz) ٠ _المثال المرجعي ؟ ""- كلورو-؛'- هيدروكسي فيناسيل بروميد يتم تحضير 7"- كلورو-؛'- ميثوكسي فيناسيل بروميد باستخدام 7- كلورو أنيسول تبعا لطريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها بالمثال المرجعي .١ 'H-NMR (CDCI) 8 ppm: 3.86 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 6.96 (1H, d, 122.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.7 Hz) ١ تتم إذابة )£0 مجم من 7"- كلورو-؛'- ميثوكسي فيناسيل بروميد في 8,7 مل من GY) كلورو إيثان. يضاف 15٠0 مجم من كلوريد الألومنيوم إلى المحلول عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب؛ ويتم تقليب الخليط لمدة * ساعات عند 60 م. (i) خليط التفاعل على ماء مثلج ويُستخلّص باستخدام أسيتات الإيثيل. يُغسل المستخلص بمحلول ملحي Cindy باستخدام كبريتات ماغنسيوم لا مائية. بعد إزالة المذيب في وسط مفرغ الهواء؛ تنتج تتقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف العمود السائل متوسط الضغط بواسطة جل السيليكا (مادة الفصل التتابعي: هكسان/ أسبتات الإيثيل = YAO (Y/Y مجم من 7'- كلورو-؛'- هيدروكسي فيناسيل بروميد. م
'H -NMR ة (منع0) ppm: 4.54 (2H, s), 5.77 (1H, s), 6.82 (1H, dd, 128.6, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz) + المثال المرجعي برومو إيثيل) -*- كلورو فينول —Y) ؛- يُضاف 500 ميكرو لتر من حمض تراي فلورو أسيتيك؛ و0١٠6 ميكرو لتر من تراي إيثيل © مجم من محلول خاضع للتقليب من ؟'- كلورو-؛'- هيدروكسي فيناسيل YAY سيلان إلى بروميد في 700 مل من داي كلورو ميثان عند درجة حرارة الغرفة؛ ويتم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة 7 ساعات. تتم إضافة محلول بيكربونات الصوديوم المائي المشبع إلى خليط
Cindy ويُستخلّص الخليط الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل. يُغسل المستخلص بالماء Jeli باستخدام كبريتات ماغنسيوم لا مائية. بعد إزالة المذيب في وسط مفرغ الهواء؛ تنتج تنقية المادة ٠ المتبقية باستخدام كروماتوجراف العمود السائل متوسط الضغط بواسطة جل السيليكا (مادة برومو إيثيل)-؟- -7( TE مجم من VAY )١ Jo = الفصل التتابعي: هكسان/ أسيتات الإيثيل كلورو فينول. 'H -NMR (يتعصط) 6 ppm: 3.21 (2H, t, 127.5 Hz), 3.55 (2H, t, J=7.5
Hz), 5.01 (1H, s), 6.70 (1H, dd, 128.3, 2.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.6 Hz), مد 7.12 (1H, d, 18.3 Hz) المثال المرجعي ؛ ؛- (؟- برومو إيثيل) -*- فلورو فينول
— ¢ \ — يتم تحضير ؛- (7- برومو إيثيل) Y= فلورو فينول باستخدام SY فلورو-؛'- هيدروكسي فيناسيل بروميد تبعاً لطريقة مماثلة لتلك التي سبق وصفها بالمثال المرجعي . ppm: 3.12 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.53 (2H, t, 1-5 ة 'H -NMR (CDCI) Hz), 6.50-6.60 (2H, m), 7.00-7.10 (1H, m) ٠ المثال المرجعي 0 إيثيل *- ]¢— (؟- برومو إيثيل)-7- كلورو فينوكسي] أسيتات ١9 Cilia) مجم من كربونات البوتاسيوم و85 ميكرو لتر من did برومو أسبتات إلى ١58 مجم من محلول خاضع للتقليب من ؛- (7- برومو إيثيل)-”- كلورو فينول في V مل أسيتون عند درجة حرارة الغرفة . يعد تقليب الخليبط لمدة Yo ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ A ترشيح ٠ المادة غير القابلة للذوبان ويتركز ناتج الترشيح في وسط مفرغ الهواء. تنتج تتقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف العمود JIL متوسط الضغط بواسطة جل السيليكا (مادة الفصل التتابعي: هكسان/ أسيتات الإيثيل = 7/ VAY )١ مجم من SY [؛ (7- برومو YU كلورو فينوكسي] أسيتات. ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.22 (2H, t, J=7.5 ة 'H -NMR (CDCI) Hz), 3.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.59 (2H, s), 6.78 Vo (1H, dd, 128.5, 2.7 Hz), 6.94 (1H, d, 122.7 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.5 Hz) المثال المرجعي 1
تم تحضير المركبات التالية باستخدام مشتق حمض برومو أسيتيك المناظر ومشتق الفينول تبعاً لطريقة مماثلة لتلك التي تم وصفها بالمثال المرجعي © Ji ؟- [؛- (7- برومو إيثيل) فينوكسي] أسيتات ppm: 1.30 (3H, t, 127.1 Hz), 3.10 (2H, t, J=7.6 Hz), ة (و201ط) 'H-NMR Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.61 (2H, 5s), 6.86 (2H, ° 127.6 ,ا (2H, 3.53 d, I=8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz) إيثيل =Y [؛- )= برومو إيثيل)-7- فلورو فينوكسي] أسيتات 'H-NMR (CDCIs) 6 ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.13 (2H, t, J=7.5 Hz), (2H, t,J=7.5 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.59 (2H, 5), 6.60-6.70 (2H, 3.53 m), 7.12 (1H, t, ]=8.6 Hz) be بنزيل ؟- [؛- (7- برومو إيثيل)-”- فلورو فينوكسي] أسيتات (CDCl;) 6 ppm: 3.13 (2H, t, 127.5 Hz), 3.53 (2H, t, 1-5 11-18 Hz), 4.64 (2H, s), 5.24 (2H, 5), 6.55-6.70 (2H, m), 7.11 (1H, t, ]=8.7 Hz) ve المثال ١ Ji ؟- [*- كلورو-؛-[؟- [[(51؛ 187)-1- هيدروكسي-؟- (؟ - هيدروكسي فينيل)- -١ ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات (المركب )١ ض
يتم تقليب 917 مجم من محلول من (RY) 57)-1- أمينو-١- (4؛- هيدروكسي فينيل) بروبان- -١ هيدروكسيل» VAS مجم من إيثيل =F [؛- (7- برومو إيثيل)-”- كلورو فينوكسي] أسيتات و70 ميكرو لتر من "NON داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في ؟ مل من NIN داي ميثيل فورماميد لمدة ٠١ ساعات عند 60 م. بعد التبريد؛ يُضاف الماء إلى خليط التفاعل oe ويستخلص الخليط الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل. يُغسل المستخلص بالماء ويُجفف باستخدام كبريتات ماغنسيوم لا مائية. بعد إزالة المذيب في وسط مفرغ الهواء؛ تنتج تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف العمود السائل متوسط الضغط بواسطة جل السيليكا أمينو بروبيل (مادة الفصل التتابعي: أسيتات الإيثيل/ إيثانول = VO (VY مجم من إيثيل -١ [©- كلورو-؛- [- للا —Y—(RY «SY هيدروكسي-؟"- (؛- هيدروكسي فينيل)- -١ ميثيل- إيثيل] أمينو] ٠ ليثيل] فينوكسي] أسيتات. ppm: 0.93 (3H, d, 126.4 Hz), 1.33 (3H, t, 127.1 Hz), ة "H-NMR (CDCI3) (SH, m), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.53 (1H, d, ]=5.2 Hz), 4.60 (2H, 2.75-3.05 J=8.5 Hz), 7.10 به Hz), 7.03 (1H, 122.7 به s), 6.65-6.80 (3H, m), 6.88 *V(1H, (2H, d, J=8.2 Hz) ١ _المثال ؟ تم تحضير المركبات التالية باستخدام مشتق فينوكسي أسيتات المناظر ومشتق الفينول تبعاً لطريقة مماثلة لتلك التي تم وصفها بالمثال .١ Ly ؟- [4- [7- [[(1» 7-87- هيدر ور SYS (4 - هيدر وكسي فينيل)-١- ميثيل- إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي| أسيتات (المركب ؟) ال
"H-NMR (CDCI3) ة ppm: 0.97 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.60-2.80 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.31 (2H, يو J=7.1 Hz), 4.47 (1H. d,
J=5.6 Hz), 4.62 (2H, 5), 656.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.01 (2H, d, 128.6 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz) -١-)لينيف هيدروكسي-7- (؛ - هيدروكسي -7-)187 (SV)]] -7[ فلورو-؛- -*[1 -7 Ja) oo ) ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات (المركب "H-NMR 0148 و-0 8 ppm: 0.81 (3H, d, 63ل Hz), 1.22 (3H, 271 Hz), 2.55-2.80 (SH, m), 4.18 (2H, q, 127.1 Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.78 (211. 5), 4.80-4.90 (1H, m), 6.65-6.80 (4H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 9.18 (1H, br) بنزيل ؟- [©- فلورو-؛- [7- [[(51؛ 187)-7- هيدروكسي-7"- (؛- هيدروكسي فينيل)- ٠ ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات (المركب ؛) -١ "H-NMR (DMSO-dq) 8ppm: 0.80 (3H, d, 16.4 Hz), 1.30 (1H, br), 2.55-2.80 (SH, m), 4.41 (1H, brs), 4.80-4.95 (3H, m), 5.20 (2H, 5), 6.60-6.80 (4T1, m), 7.00-7.20 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 9.20 (1H, br) المثال ؟ ve [[(51؛ 187)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)- SY] ؟- [©- كلورو-؛- Ji )# ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسبتات هيدروكلوريد (المركب -١
تتم إضافة محلول كلوريد الهيدروجين ؛ع في أسيتات الإيثيل 77١( ميكرو لتر) إلى ٠7١ مجم من محلول خاضع للتقليب من إيثيل 7- [©- كلورو-؛- ST-V] 167)-7- هيدروكسي- "- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات في ٠,٠ مل من أسيتات JAY) تحت التبريد حتى التجميد؛ ويتم تقليب الخليط بقوة لمدة ساعة عند درجة حرارة ٠ الغرفة. i تجميع المواد المترسبة الناتجة عن طريق الترشيح ٠١١ مجم من إيثيل TY كلورو-؛- [7- [[(51؛ 87)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل]- فينوكسي] أسيتات هيدروكلوريد. ppm: 0.96 (3H, d, 26.9 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz), ة "H-NMR (DMSO-dg) (4H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 4.17 (2H, q, 7.2 Hz), 4.82 (2H, ), 3.05-3.20 (1H, br), 5.97 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.95 (1H, dd, Vs 5.06 J=8.8,2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.89 (2H, br), 9.42 (1H, s) الدوران النوعي: =[0]p% = 9,70 (التركيز< ٠ 0,5 ميثانول). المثال ؛ ١5 سوف يتم تحضير المركبات التالية وفقاً لطريقة مماثلة لتلك التي تم وصفها بالمثال © باستخدام مشتقات حمض فينوكسي أسيتيك. -١ Jay [©- فلورو-؛- JI =Y] 51 87)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] [sind إيثيل] فينوكسي] أسيتات هيدروكلوريد (المركب 6)
"H-NMR (DMSO-dg) 5 ppm: 0.95 (3H, بك J=6.6 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.81 (2H, 5), 5.03 (1H, brs), 5.97 (1H, d, J=3.8 Hz) , 6.70-6.85 (31, m) , 6.87 (1H. dd,
J=12.0,23 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, با J=8.7 Iz), 8.75 (2H, br), 9.41 (1H, s) 5 ميثانول). co VE (التركيز< ٠٠.١ - [ap الدوران النوعي: هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)- -7-)7 SV] -7[ بنزيل ؟- [©- فلورو-؛- (V ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات هيدروكلوريد (المركب -١ "H-NMR (DMSO-dg) ة ppm: 0.95 (3H, d, 6.6ح1 Hz), 2.95-3.45 (SH, m), 4.90 (2H, 5), 5.03 (1H, brs), 5.20 (2H, 5), 5.98 (1H, br 5), 6.70-6.85 (3H, m), 688 '- (1H, dd, J=12.0,2.2 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.26 (1H, با J=8.8 Hz). 7.30-7.45 (SH, m), 8.80 (2H, br), 9.41 (1H, s) ميثانول). ٠,7١ = 5850) ALYY - =[a], 2 الدوران النوعي: o المثال - كلورو-؛- [؟- [[(81؛ 187)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل) -*[ oY حمض ١ (A ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتيك (المركب -١ يُضاف ١ع من محلول هيدروكسيد صوديوم مائي )£70 ميكرو لتر) إلى 7+ مجم محلول
TE) TY mesa -7-)187 SI] -7[ كلورو-؛- -©[ SY خاضع للتقليب من إيثيل
Y . — اد هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] -أسيتات في Wo ميكرو لتر إيثانول عند درجة حرارة الغرفة. بعد تقليب الخليط لمدة ٠١ ساعة يضاف حمض هيدروكلوريك ١ع )£70 ميكرو لتر) إلى خليط التفاعل مع التبريد حتى التجميد مع التقليب. أنتج تجميع المواد المترسبة الناتجة بواسطة الترشيح ؛؛ مجم من حمض YT SY كلورو-؛- ٠ [7-[[(51؛ 7ك) -7- هيدروكسي-؟- (؟- هيدروكسي فينيل) -١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] ppm: 0.90 (3H, d, 1-66 Hz), 2.30-2.80 (2H, § (0ورط 0-1 0115) "H-NMR m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 6.70-6.80 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (2H, d, 1-8.5 Hz) ١ الدوران النوعي: ¥ و[»]- -7,ه ll) 38 = 0,87؛ ١ع حمض هيدروكلوريك). المثال + سوف £ تحضير المركبات التالية باستخدام مشتقات حمض فينوكسي أسيتيك وفقاً لطريقة مماثلة لتلك التي تم وصفها بالمثال 5. Vo حمض ؟- [؛- [51(1-7؛ —Y—(RY هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل]- أمبنو] إيثيل] فينوكسي] أسيتيك (المركب 4) YYYY
"H-NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6.65- 6.80 (4H, m), 6.91 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.40 (1H, br) هيدروكلوريك). (aan 2 ١ «) , 0 (التركيزح Yoe,en — =[a]p 23 الدوران النوعي: - هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل) -7-)87 SV] -7[ د حمض ؟- [©- فلورو-؛- )٠١ ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتيك (المركب -١ "H-NMR (DMSO-ds) § ppm: 0.87 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.30-2.70 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 4.30°1.50 (2H, m), 5.00-5.15 (1H, m), 6.55-6.70 (2H, m), 6.71 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 )1 t, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, 40 J=8.6 Hz), 9.40 (2H, br) Ve (التركيز< 1,19 حمض أسيتيك). = [0p الدوران النوعي: ١ المثال - 7ل)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل) SV) =Y] - كلورو-؛ =v] -* بنزيل ض )١١ ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات هيدروكلوريد (المركب -١ --)167 SH كلوروى -؛ - [7- لل -[ -Y ( مجم من محلول من حمصر Yoo يتم تقليب yo
PA ميثيل إيثبل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتيك -١- هيدروكسي-7- (؟- هيدروكسي فينيل) مل من كحول بنزيل لمدة يومين عند درجة Ve ميكرو لتر من حمض ميثان سلفونيك في تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوجراف العمود السائل متوسط الضغط i حرارة الغرفة.
Y Y — — باستخدام جل السيليكا أمينو بروبيل (مادة الفصل التتابعي: أسيتات الإيثيل/ إيثانول = )١ /٠١ 1 مجم من بنزيل ؟- [#- كلورو-؛- [7- [[(51؛ 87)-7- هيدروكسي-7"- (4- هيدروكسي فينيل) -١- ميثيل- إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات. "H-NMR (CDCI) & ppm: 0.95 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.75-3.05 (5H, m), 4.54 (1H, d, J=5.0 Hz), 4.63 (2H, 5), 5.25 (2H, 5), 6.65-6.75 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=2.5 Hz), © (1H, d, 28.5 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30-7.45 (5H, m) 7.00 تتم إضافة محلول كلوريد الهيدروجين ؛ع في أسبتات الإيثيل VY) ميكرو لتر) إلى 17 مجم من محلول خاضع للتقليب من بنزيل 7- [*- كلورو-؛- [7- SI] 7غل)-7- هيدروكسي- = (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] -أسيتات في ٠١ مل من ٠ أسيتات الإيثيل مع التبريد حتى التجميد؛ ويتم تقليب الخليط بقوة لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ينتج تجميع المواد المترسبة الناتجة عن طريق الترشيح ١١7 مجم من بنزيل ؟- TY] كلورو-؛- ]= J 51 87)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-٠- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل]- فينوكسي] أسيتات هيدروكلوريد. "H-NMR (DMSO-dg) 8 ppm: 0.96 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.00-3.20 (4H, m), م (1H, m), 4.92 (2H, 5), 5.03 (1H, br), 5.20 (2H, 5), 5.97 (1H, brs), 3.30-3.45 J=8.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 7.09 (1H, d, 1-7 بل (2H, 6.76 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.45 (6H, m), 8.75 (2H, br), 9.38 (1H, s) الدوران النوعي: =a], - 6,40 (التركيز- 0,07 ميثانول). ا
— سالا المثال A يتم تحضير المركبات التالية باستخدام حمض ؟- 1[؛- =Y] لا( “YS om —Y=(RY 51١ (؟- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] -أسيتيك Leg لطريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها بالمثال 7. ٠ بنزيل *- [؛- SY] [[(81» 87)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل - إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات (المركب (VY "H-NMR (CDC13) & ppm: 0.93 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.65-2.85 (4H, m), 2.90- (1H, m), 4.49 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.66 (2H, 5), 5.27 (2H, 5), 6.70 (21, 3.05 d, J=8.6 Hz), 6.76 (211, d, J=8.6 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30-7.40 (5H, m) ٠١ بنزيل *- 1[؛- [©- [[(81؛ 87)-7- هيدروكسي-7- (؛- هيدروكسي فينيل)-١- ميثيل - إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتات هيدروكلوريد (المركب (OF ppm: 0.95 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10- ة "H-NMR (DMSO-d) (3H, m), 4.85 (2H, 5), 5.03 (1H, br s), 5.19 (2H, 5), 5.97 (111, d, J=4.0 Hz), 3.40 م Hz), 7.19 2H, 8.5=] به (2H, d, J=8.5 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (2H, 6.76 d, J=8.7 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.70 (2H, br), 9.41 (1H, s) الدوران النوعي: AY - =[0]p% (التركيز- cro) ميثانول). ا
Y ¢ — — المثال الاختباري ١ الآثار المنبهة للمستقبل الأدرينالي Br تم عزل أرحام جرذان حوامل من نوع SD (اليوم 7١ من الحمل)؛ وتم تحضير شرائح عضلية ملساء طولية طولها حوالي ١١ مم وعرضها حوالي 0 مم؛ خالية من الصفيحة القاعدية. أجريت ٠ التجربة وفقاً لطريقة ماجنس. تم تعريض المستحضرات بقوة شد قدرها ١ جم إلى محلول لوك- رينجر؛ تمت المحافظة عليه عند 37 م؛ وتمت إضافة غاز لها من خليط من 745 أكسجين و75 _من ثاني أكسيد الكربون. تم قياس التقلصات التلقائية بعضل الرحم بشكل متساوي الأبعاد باستخدام محول طاقة إحلال- القوة وتم تسجيلها باستخدام رسم بياني للمستقيم. تتم إضافة العقار بشكل متراكم إلى مسار ماجنس كل 5 دقائق . ثم تقييم مدى كفاءة العقار كتركيز العقار المطلوب ٠ الإنتاج 750 _من تثبيط التقلصات بالرحم (أي؛ قيمة (BCs بمقارنة مجموع التقلصات بالرحم أثناء © دقائق قبل إضافة 71٠٠٠ من العقار. تم توضيح النتائج بالجدول التالي. المثال الاختباري ؟ الآثار المنبهة للمستقبل الأدرينالي Bim تم عزل حالب حيوان مقرض صغير ذكر ( يتراوح بين ١١٠١ و400١ جم من وزن الجسم). 5 . بعد إزالة النسيج الضام؛ تم تحضير شرائح عضلية ملساء طولية طولها حوالي Te تجرى التجربة وفقا لطريقة ماجنس. تم تعريض المستحضرات بقوة شد قدرها ١5 جم إلى محلول (Krebs-Henseleit تمت المحافظة عليه عند 37 م؛ وتمت إضافة غاز لها من خليط من £30 أكسحين و75 من ثاني أكسيد الكربون. تم قياس التقلصات التلقائية بالحالب بشكل متساوي الأبعاد باستخدام محول طاقة إحلال- القوة وتم تسجيلها باستخدام رسم بياني للمستقيم. تتم إضافة
مج Y _ العقار بشكل متراكم إلى مسار ماجنس كل “ دقائق. تم تقييم مدى كفاءة العقار كتركيز العقار المطلوب لإنتاج Vow .من تثبيط التقلصات بالحالب (أي؛ قيمة (ECsp بمقارنة مجموع التقلصات بالحالب أثناء “ دقائق بعد إضافة العقار مع مجموع تقلصات الحالب أثناء ؟ دقائق قبل إضافة 7٠0٠0 من العقار. تم توضيح النتائج بالجدول التالي. oe المثال الاختباري ؟ ْ الآثار المنبهة للمستقبل الأدرينالي -,م] تم عزل أذينات جرذان ذكور من نوع SD (يتراوح وزن الجسم لها من Vor إلى 500 جم) وأجريت التجربة By لطرق ماجنس. تم تعريض المستحضرات بقوة شد قدرها ١ جم إلى محلول (Krebs-Henseleit تمت المحافظة عليه عند 37 م؛ وتمت إضافة Sle لها من خليط ٠ من 748 أكسجحين Log من ثاني أكسيد الكربون. تم قياس قابلية انقباضات القلب بشكل متساوي الأبعاد باستخدام محول طاقة إحلال- القوة وتم تسجيلها باستخدام رسم بياني للمستقيم. تم تقييم مدى كفاءة العقار كالتركيز roa المطلوب لإنتاج زيادة في معدل نبضات القلب بمقدار ٠١ نبضة / الدقيقة (أي؛ قيمة (EC ppp تم توضيح النتائج بالجدول التالي. المركب (مولار) (مولار) (مولار) ل The x vy مل Tye x مرك أ ال Tye xg) Myx) A ب ا q ا 6 نات Tye xy yx va y مي The x) Ty. x
Y 1 — — المثال الاختباري { اختبار السمية الحاد يثم إعطاء ١ ye مجم/ كجم من حمض =v] —¢] -Y للا \ —Y—(RY S هيدروكسي-7- (؟؛- هيدروكسي فينيل)- -١ ميثيل إيثيل]-أمينو] إيثيل] فينوكسي] أسيتيك عبر الوريد إلى جرذان ذكورة من نوع ICR عمرها ؛ أسابيع في إعطاء واحد. لم تتم ملاحظة أي جرذان ميتة أثناء Y¢ ساعة يعد الإعطاء مع مرور الوقت. إمكانية التطبيق Lelia يكون لمشتقات حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك وأملاح منها مقبولة صيدلانياً التي تم التعبي عنها بواسطة الصيغة العامة (1) المذكورة أعلاه الخاصة بالاختراع الحالي آثار منبهة فعالة على ٠ كل من المستقبلات الأدرينالية Ban Bor وتبدي آثار فعالة لتهدئة الحالب. على ذلك؛ تكون المركبات الخاصة بالاختراع الحالي مركبات نافعة للغاية كأدوية مثل عوامل لتخفيف AV وتحسين إزالة الحصوات عند تكن الحصوات في البول. YYYY
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ مشتق حمض أمينو إيثيل فينوكسي أسيتيك aminoethylphenoxyacetic acid تعبر عنه Y الصبغة العامة: cin ad FIR يا , ل Y سر ل ب ra Sa [ 1 alt 1 1 (حيث تعبر 1 عن ذرة هيدروجين chydrogen atom أو مجموعة ألكيل صغير dower alkyl o أو مجموعة أرالكيل taralkyl وتعبر R? عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو ذرة هالوجين thalogen atom 1 وتعبر ذرة الكربون carbon atom المعرفة ب (R) عن ذرة كربون carbon atom 7 على شكل ¢(R) وتعبر ذرة الكربون carbon atom المعرفة ب (S) عن ذرة + كربون carbon atom على شكل (5)) ؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانيا : ١ 7- مشتق حمض أمينو إيثل فينوكسي أسيثيك aminoethylphenoxyacetic acid وفقا لعنصر Y الحماية ١؛ تعبر die الصيغة العامة: Ou 00 : Or Ww) - حم و ب i 1303 Sa ب AAR ou ne 011 £ (حيث تعبر 2 عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو ذرة هالوجين thalogen atom وتعبر ذرة الكربون carbon atom المعرفة ب (R) عن ذرة كربون carbon atom على شكل ¢(R) 4 وتعبر ذرة الكربون carbon atom المعرفة ب (5) عن ذرة كربون carbon atom على شكل((S) v ؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً. ١ *- حمض *- ؛- [7- SV) 87)-7- هيدروكسي-7- )8 هيدروكسي فينيل)-١- ¥ ميثيل [JA [oud [J فينوكسي]-. أسيتيك -2-71:4:0:0-2-4-(4-12-1115,28]-2 و hydroxyphenyl)-1-methyl-ethyl]amino]ethy] Iphenoxylacetic acid وفقاً لعنصر الحماية 4 © أو ملح منه مقبول صيدلانيا. ١ ؛- حمض —Y [؟- فلورو -- [7- ) ١ 8 167)-7- هيدروكسي-؟- )£— هيدروكسي" . فينيل)-١- ميثيل إيثيل] أمينو] إيثيل] فينوكسي]- أسيتيك 2-[3-Fluoro-d-[2-[[(1S,2R)-2- hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl Jami noJethyljphenoxy]acetic acid 3 وفقاً ¢ لعنصر الحماية oF أو ملح منه مقبول صيدلانيا. Asp oo) صيدلانية . تشتمل .على مشتق حمض UB ud فينوكسي Mood aminoethylphenoxyacetic acid derivative Y وفقاً لعنصر الحماية A أو ملح منه مقبول ١ +- عامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكن الحصوات في البول؛ يشتمل ٠ على did يسكوتيف 08 ed cae GS Bad Jud gd aminoethylphenoxyacetic acid derivative v وفقاً لعنصر الحماية ٠ أو ملح dia مقبول Lay Ala 3 . ١ #- طريقة لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكن الحصوات في البول؛ تشتمل ¥ على إعطا ade Als du, من Fie حمض Qa sud فينوكسي أسيتيكaminoethylphenoxyacetic acid derivative , وفقاً لعنصر الحماية ١٠ أو ملح منه مقبول SH -8+ ١ صيد لانية Jad على مشتق حمض أمينو Ji) فينوكسي أسيتيك ل aminoethylphenoxyacetic acid derivative وفقاً لعنصر الحماية ١ء أو ملح منه T متبول صيدلانياً. ١ 4-_تركيبة . Aaa تشتمل على Bie حمض sid إيثيل فينوكسي أسيتيك Ls aminoethylphenoxyacetic acid derivative Y لعنصر الحماية 7 أو ملح منه مقبول Las . ةبيكرت_-٠١ ١ تشتمل S38 UA ed Ces قتشم.Jl أسيتيك aminoethylphenoxyacetic acid derivative Y وفقاً لعنصر الحماية 54 أو ملح منه مقبول -١١ ١ عامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكوّن الحصوات في البول؛ يشتمل »على Jail ged _المتمثل .في مشتق حمض UA md فينوكسي آسيتيك و aminoethylphenoxyacetic acid derivative وفقاً لعنصر الحماية 7 أو ملح منه مقبول ١ ؟١- عامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكن الحصوات في البول؛ يشتمل ٠ على_المكون_الفعال Bad مشتق حمض أمينو- JA فينوكسي أسيتيك,مlas aminoethylphenoxyacetic acid derivative v لعنصر الحماية “ء أو ملح منه مقبول -١#* ١ عامل لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكن الحصوات في البول؛ يشتمل على Sd الفعال المتمثل . في مشتق حمض أمينو- إيثيل فينوكسي أسيتيك aminoethylphenoxyacetic acid derivative 7 وفقاً لعنصر الحماية 4 أو ملح منه مقبول -١4 ١ طريقة لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكن الحصوات في البول؛ تشتمل Y على إعطاء bade Wd 1S من مشتق حمض Jb) gd فينوكسي أسيتيك aminoethylphenoxyacetic acid derivative 3 وفقاً لعنصر الحماية 7 أو ملح منه مقبول -١١ ١ طريقة لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول؛ تشتمل »على إعطاء Gite ge Ladle Md AS حمض ud إيثيل فينوكسي أسيتيك aminoethylphenoxyacetic acid derivative 3, وفقاً لعنصر الحماية ؟؛ أو ملح منه مقبول -١+ ١ طريقة لتخفيف الألم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول؛ تشتمل "على إعطاء كمية bade Wl من Ge حمض ud إيثيل فينوكسي أسيتيك aminoethylphenoxyacetic acid derivative v وفقا لعنصر الحماية 4؛ أو ملح منه مقبول YYYY
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23323997 | 1997-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190661B1 true SA98190661B1 (ar) | 2006-09-09 |
Family
ID=16951956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190661A SA98190661B1 (ar) | 1997-07-25 | 1998-10-19 | مشتقات حمض أمينو إيثيل فينيوكسي أسيتيك شؤهي aminoethylphemoxyacetic acid وعقاقير لتخفيف الالم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399660B1 (ar) |
| EP (1) | EP1002791B1 (ar) |
| JP (1) | JP4002391B2 (ar) |
| KR (1) | KR100545473B1 (ar) |
| CN (1) | CN1137877C (ar) |
| AR (1) | AR013241A1 (ar) |
| AT (1) | ATE280146T1 (ar) |
| AU (1) | AU754579B2 (ar) |
| BR (1) | BR9811483B1 (ar) |
| CA (1) | CA2298493C (ar) |
| CO (1) | CO4970779A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ300389B6 (ar) |
| DE (1) | DE69827137T2 (ar) |
| ES (1) | ES2231996T3 (ar) |
| HK (1) | HK1028016A1 (ar) |
| HU (1) | HUP0004055A3 (ar) |
| ID (1) | ID24062A (ar) |
| IL (1) | IL133863A0 (ar) |
| MY (1) | MY126743A (ar) |
| NO (1) | NO315422B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ502366A (ar) |
| PE (1) | PE99899A1 (ar) |
| PL (1) | PL191864B1 (ar) |
| PT (1) | PT1002791E (ar) |
| RU (1) | RU2196130C2 (ar) |
| SA (1) | SA98190661B1 (ar) |
| TW (1) | TW418184B (ar) |
| WO (1) | WO1999005090A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA986580B (ar) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100576131B1 (ko) * | 1998-04-14 | 2006-05-03 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 2메틸프로피온산유도체 및 그 유도체를 함유하는의약조성물 |
| MY126489A (en) | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| JP4005771B2 (ja) * | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 |
| CA2479254A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agent for renal disease |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| DE10333569A1 (de) * | 2003-07-23 | 2005-02-17 | Z & J Technologies Gmbh | Einrichtung zur Verteilung von Schüttgut in wenigstens zwei oberhalb der Gicht eines Hochofens angeordnete Bunker |
| JP4843313B2 (ja) * | 2004-02-12 | 2011-12-21 | キッセイ薬品工業株式会社 | 食道の運動障害を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物 |
| JP5156377B2 (ja) * | 2005-07-06 | 2013-03-06 | 第一ファインケミカル株式会社 | 光学活性エリスロ−β−アミノアルコールの製法 |
| CN101252952A (zh) * | 2005-08-29 | 2008-08-27 | 橘生药品工业株式会社 | 用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂 |
| EP1769792A1 (de) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
| ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3061334D1 (en) * | 1979-06-16 | 1983-01-20 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| DK0872246T3 (da) * | 1995-11-30 | 2003-06-10 | Kissei Pharmaceutical | Medikament til at afhjælpe smerte og fremme fjernelsen af sten ved urolithiasis |
| AU4320297A (en) * | 1996-09-26 | 1998-04-17 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 ID IDW20000131A patent/ID24062A/id unknown
-
1998
- 1998-07-15 RU RU2000101840/04A patent/RU2196130C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 JP JP2000504092A patent/JP4002391B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AT AT98932517T patent/ATE280146T1/de active
- 1998-07-15 KR KR1020007000694A patent/KR100545473B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CZ CZ20000272A patent/CZ300389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 EP EP98932517A patent/EP1002791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 DE DE69827137T patent/DE69827137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 AU AU82419/98A patent/AU754579B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 PT PT98932517T patent/PT1002791E/pt unknown
- 1998-07-15 PL PL338234A patent/PL191864B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 HU HU0004055A patent/HUP0004055A3/hu unknown
- 1998-07-15 ES ES98932517T patent/ES2231996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 BR BRPI9811483-2A patent/BR9811483B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 IL IL13386398A patent/IL133863A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 NZ NZ502366A patent/NZ502366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CN CNB988075482A patent/CN1137877C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 CA CA002298493A patent/CA2298493C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 WO PCT/JP1998/003163 patent/WO1999005090A1/ja active IP Right Grant
- 1998-07-16 MY MYPI98003263A patent/MY126743A/en unknown
- 1998-07-20 TW TW087111774A patent/TW418184B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 PE PE1998000659A patent/PE99899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-22 AR ARP980103575A patent/AR013241A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-23 ZA ZA986580A patent/ZA986580B/xx unknown
- 1998-07-23 CO CO98041910A patent/CO4970779A1/es unknown
- 1998-10-19 SA SA98190661A patent/SA98190661B1/ar unknown
-
1999
- 1999-05-21 US US09/463,432 patent/US6399660B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-25 NO NO20000371A patent/NO315422B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 HK HK00107213A patent/HK1028016A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4330677A (en) | Polyether compounds, their production and their medicinal use | |
| EP0210849B1 (en) | 2-hydroxy-3-phenoxypropyl amines | |
| SA98190661B1 (ar) | مشتقات حمض أمينو إيثيل فينيوكسي أسيتيك شؤهي aminoethylphemoxyacetic acid وعقاقير لتخفيف الالم وتحسين إزالة الحصوات في داء تكون الحصوات في البول | |
| US6803480B2 (en) | Diphenylmethane derivatives | |
| JPS636058B2 (ar) | ||
| JPS6023102B2 (ja) | 新規エピニンエステル、その製法及び医薬組成物 | |
| US6353025B1 (en) | Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| AU768217B2 (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| EP0317540B1 (en) | Cysteine derivatives, processes for their preparation and their use | |
| JP7426756B2 (ja) | チオベンゾピラン系化合物及び関節リウマチの治療薬の調製におけるその使用 | |
| US7723370B2 (en) | 1, 2-diaryl pyrazoles useful as analgetic and antiinflammatory agents | |
| JPH08269013A (ja) | ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| KR850001224B1 (ko) | 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법 | |
| KR820001303B1 (ko) | 펜에탄올아민의 제조방법 | |
| WO1997007806A1 (fr) | Agent de prevention ou remede contre les maladies des reins | |
| JPH068267B2 (ja) | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| JPH01199931A (ja) | 芳香族化合物および医薬 |