CN101252952A - 用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂 - Google Patents

用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101252952A
CN101252952A CNA2006800318183A CN200680031818A CN101252952A CN 101252952 A CN101252952 A CN 101252952A CN A2006800318183 A CNA2006800318183 A CN A2006800318183A CN 200680031818 A CN200680031818 A CN 200680031818A CN 101252952 A CN101252952 A CN 101252952A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyl
hydroxyphenyl
ethyoxyl
carboxylic acid
biphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800318183A
Other languages
English (en)
Inventor
小林护
浅利哲也
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN101252952A publication Critical patent/CN101252952A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/14Decongestants or antiallergics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病的药剂。即,本发明提供了用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病的药剂,所述疾病如干眼症、干性角结膜障碍、角结膜上皮障碍、泪液分泌减少综合症、眼球干燥症、由衰老导致的干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合症的眼病、斯耶格伦氏综合症的眼病、角结膜溃疡、隐形眼镜配戴中的干燥等,所述药剂包括β3肾上腺素受体激动剂。本发明也提供了包括β3肾上腺素受体激动剂和β2肾上腺素受体激动剂的组合药剂。

Description

用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病的药剂。
更具体地说,本发明涉及一种用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病的药剂,其包括β3肾上腺素受体(以下简称为“β3AR”)激动剂。本发明还涉及一种额外含有β2肾上腺素受体(以下简称为“β2AR”)激动剂的组合药剂。
背景技术
一种常见的与泪液减少相关的疾病为干眼症。干眼症研究小组(Dry Eye Study Group)将干眼症定义为由泪液(层)的质或量的异常导致的角结膜上皮障碍,并且已经提出了基于泪液(层)质和量的异常的和角结膜上皮障碍检查的干眼症诊断标准(例如,参见非专利参考文献1)。每10年重新研究所述诊断标准,且目前1995标准在日本得到了广泛应用。国外通常使用NIH诊断标准(Lemp等1995)。已知干燥、疼痛、眼痒、由角结膜上皮导致的视觉模糊、严重的视觉病症等是主要的干眼症主观症状。
除了干眼症,下列病症被认为是与泪液减少相关的类似病症的综合症:干性角结膜障碍、角结膜上皮障碍、泪液分泌减少综合症、眼球干燥症、由衰老导致的干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合症的眼病、斯耶格伦氏综合症的眼病、角结膜溃疡、少泪症、干性角结膜炎、眼天疱疮、睑缘炎、眼睑闭合不完全、感觉神经麻痹、变应性结膜炎和病毒性结膜炎后、白内障手术后、隐形眼镜配戴中或视觉显示终端(VDT)操作时的干燥。
这些与泪液减少相关的疾病的主要治疗方法为使用眼用制剂的药物疗法,但是也可以实施外科手术,如泪点阻塞和泪点闭塞术。主要采用包括用于增加泪液的人工泪液以及用于将泪液稳定在角结膜上皮上的玻璃酸钠滴眼剂的药物疗法。然而,由于构成所述泪液层的水层、脂质层和粘膜层被认为对于维持健康的角结膜表面较重要,所以目前所用的药物不是十分有效。当所述病症是由过敏或炎症导致时,可以使用甾体和抗过敏滴眼剂。然而,有时副反应,如由长期给予类固醇所诱发的眼内压增加是成问题的。由于患者所处环境的变化,如注视着OA设备的操作、空气污染和过敏的增加,患者数量持续增加。因此,需要及早开发有效的治疗剂(例如,参见非专利参考文献2)。
泪液减少有两个原因。一是泪液分泌减少,另一个是泪液蒸发和排泄增加。泪液分泌主要有两个途径。一是对由三叉神经控制的区域(角膜、结膜、皮肤、鼻子、情绪等)的刺激所诱导的反射性分泌。另一个是基本分泌,这保护了角结膜的表面。在促进泪液分泌的神经途径中,存在三条三叉神经、副交感神经和交感神经(参见非专利参考文献3)。尽管人们认为反射性分泌主要是由主泪腺所提供的,但是其它分泌腺可能也起了作用(参见非专利参考文献4)。据报导主泪腺是由交感神经和副交感神经或神经肽如神经肽Y所控制的。由于泪液分泌是由β肾上腺素受体阻断剂如普萘洛尔所抑制的,人们认为β1AR或β2AR亚型在泪液分泌中起到了作用(参见非专利参考文献5)。另一方面,脂质分泌源自睑板腺、睑缘腺和睫毛腺,这防止了泪液蒸发(参见非专利参考文献4),脂质分泌是由交感神经和副交感神经和神经肽如物质P所控制的。此外,已经阐明了形成所述粘膜层的糖蛋白如粘蛋白是由泪腺中的杯形细胞和粘膜细胞所分泌的(参见非专利参考文献6)。然而,详细的分泌机制仍旧不清楚。人们认为这些脂质和粘液分泌的机能减退会导致角结膜的三层泪膜结构损坏,并且结果在干眼症中起到重要作用。
由泪腺和角结膜所提供的泪液中含有生物活性物质,如各种电解质、蛋白质和维生素A。在泪液所分泌的蛋白质中,已知粘蛋白是一种源自角结膜的糖蛋白并且被认为主要保护了眼球。由于源自泪腺的蛋白质,粘蛋白、乳铁蛋白、脂卡因(lipocaine)、IgA、补体、纤连蛋白、EGF(上皮生长因子)、HGF(肝细胞生长因子)、TGF(转化生长因子)β1、TGFβ2、各种细胞因子、淀粉酶、SOD(超氧化物歧化酶)、溶菌酶等是已知的。人们认为这些蛋白负责防止湿气蒸发、抗细菌作用和眼组织的营养供应等。需要开发可修复干眼症以及其他疾病中角结膜上皮的受损位点并且通过促进泪液分泌来防止恶化的药物,所述泪液中含有这些蛋白质。
这些年中,已有报导称β3AR亚型是一种交感神经系统的β-肾上腺素受体的亚型。然而,目前视觉器官中该亚型的生理学或存在还没有报导。另一方面,有报导称β3AR激动剂可被用于预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠道运动过度导致的疾病、尿频或尿失禁、抑郁、由胆石或胆管运动过度导致的疾病等(参见专利参考文献1和2)。然而,还没有报导或暗示称β3AR激动剂可用于防止或治疗与泪液减少相关的病症,如干眼症。
已知β2AR激动剂对平滑肌收缩产生抑制作用且可被用作治疗支气管哮喘、先兆流产或早产等的药剂(例如,参见非专利参考文献7)。此外,有报导称与其β1AR激发活性相比,具有β2选择性的β2AR激动剂对于泪液分泌和/或泪液中蛋白分泌有促进作用,可被用于防止和治疗干眼病等且具有比βAR激动剂的心脏激活性更少的优势,所述βAR激动剂具有β1AR激发活性(专利参考文献3)。然而,在这些参考文献中没有关于β3AR激动剂对泪液分泌的作用或β2AR激动剂和β3AR激动剂对泪液分泌的结合作用的描述或暗示。
已知一种氨基乙基苯氧基乙酸衍生物可作为具有β2AR激发活性的β3AR激动剂,且已有报导称它可被用作在尿结石病中缓解疼痛和促进结石排除的药剂(例如,参见专利参考文献4)。然而,所述参考文献既没有描述也没有暗示这些氨基乙基苯氧基乙酸衍生物可被用于与泪液减少相关的疾病。
[专利参考文献1]国际公开号WO 00-02846小册子
[专利参考文献2]国际公开号WO 2004-072016小册子
[专利参考文献3]国际公开号WO 01-41806小册子
[专利参考文献4]国际公开号WO 99-05090小册子
[非专利参考文献1]Jun Shimazaki等,Ganka(Ophthalmology),1995,Vol.37,pp.765-770
[非专利参考文献2]由Kazuo Tsubota编辑,Dry eye clinic,Igakusyoin,2000,pp.43-53
[非专利参考文献3]由Yoshihisa Oguchi等编辑,Ocular Surface noShindan to Chiryo(Diagnosis and Treatment of Ocular Surface),MedicalAoi Publication,1993,pp.15-30
[非专利参考文献4]Lemp M.A.等,The lacrimal apparatus.Adler’sphysiology of the eye,Edit.9,Mosby Year Book company,1992,pp.18-28
[非专利参考文献5]Petounis A.D.等,Int.Ophthalm.,1989,Vol.13,pp.75-80
[非专利参考文献6]Sullivan D.A.等,Lacrimal grand,tear film anddry eye syndromes,Plenum Press company,1994,pp.1-9
[非专利参考文献7]由Chikako Tanaka等编辑,NEW Yakurigaku(New pharmacology),Nankodo,2002,pp.227-236
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供一种用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病的药剂。
解决问题的方法
作为对上述问题认真研究的结果,本发明的发明人新近发现β3AR存在于主泪腺和附属泪腺以及粘液分泌细胞中,且β3AR激动剂增加了泪液分泌的量和泪液中的蛋白分泌。此外,令人吃惊的是,本发明的发明人也发现β3AR激动剂和β2AR激动剂的共同给药比选择性的β2AR激动剂具有更好的作用,且因此构成了本发明的基础。
即本发明涉及:
[1]一种用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病、促进泪液分泌或促进泪液中蛋白质分泌的药剂,其包括β3AR激动剂、具有β2AR激发活性的β3AR激动剂或包括β3AR激动剂和β2AR激动剂的结合药剂;
[2]一种如上文[1]中所述的药剂,其中所述与泪液减少相关的疾病为一种或多种选自下列疾病的疾病:干眼症、干性角结膜障碍、角结膜上皮障碍、泪液分泌减少综合症、眼球干燥症、由衰老导致的干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合症的眼病、斯耶格伦氏综合症的眼病、角结膜溃疡、少泪症、干性角结膜炎、眼天疱疮、睑缘炎、眼睑闭合不完全、感觉神经麻痹、变应性结膜炎和病毒性结膜炎后、白内障手术后、隐形眼镜配戴中或视觉显示终端(VDT)操作时的干燥;
[3]一种如上文[1]或[2]中所述的药剂,其中所述剂型为口服制剂或肠胃外制剂如滴眼剂等。
本发明的作用
包括本发明的β3AR激动剂的药剂对泪液分泌以及泪液中蛋白质分泌具有促进作用,且可被用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病,如干眼症等。
附图说明
图1示出了从兔子中摘除的主泪腺的免疫染色的结果。在图中,染色部分(由箭头标明)表明了β3AR的分布。
图2示出了人泪腺的免疫染色的结果。在图中,染色部分表明了β3AR的分布。右图表示左图中所框区域的放大图,且箭头标明了染色部分。
图3示出了从兔子中摘除的主泪腺的PAS染色的结果。在图中,染色部分(由箭头标明)表明了糖蛋白(粘蛋白等)的分布。
图4示出了化合物1对兔子(给用到十二指肠)泪液分泌的作用。左图示出了泪液分泌量的变化(μL)。右图示出了泪液中蛋白质的量的变化(μg)。在各图中,横坐标的轴表示给药组,从左向右为对照:对照组(载体)、化合物1组(3mg/kg)和化合物1组(30mg/kg)。纵坐标轴上的量的变化表示给药后20分钟时5分钟中所测得量与给药前5分钟中所测得量之间的差异。每个值为4种动物的平均值±SD。“*”表示p<0.05(在邓奈特检验中与对照组相比具有显著差异)。
图5示出了化合物1(给予到十二指肠中)对兔子泪液分泌的作用。左图示出了泪液分泌量的变化(μL)。右图示出了泪液中蛋白质量的变化(μg)。在各图中,横坐标的轴表示给予化合物1前5分钟的处理,从左向右为盐水:生理盐水给药组和ICI:ICI-118551,一种选择性β2AR抑制剂(30μg/kg)处理组。纵坐标轴上的量变具有与图3中所定义的相同含义。每个值为5种动物的平均值±SD。
图6示出了化合物2或硫酸特布他林(给予到十二指肠中)对兔子泪液分泌的作用。左图示出了泪液分泌总量(μL),右图示出了泪液中蛋白质总量(μg)。在各图中,横坐标的轴表示给药组,从左向右为对照:对照组(载体)、化合物2组(0.3mg/kg)、化合物2组(1mg/kg)、化合物2组(10mg/kg)和Ter:硫酸特布他林(10mg/kg)组。纵坐标轴表示给予测试药物后60分钟中所测得总量。每个值为4种动物的平均值±SD。“*”表示p<0.05(在邓奈特检验或t检验中与对照组相比具有显著差异)且“#”表示p<0.05(在t检验中与硫酸特布他林组相比具有显著差异)。
图7示出了化合物2或硫酸特布他林(给予到十二指肠中)对大鼠泪液分泌的作用。左图示出了泪液分泌总量(μL),右图示出了泪液中蛋白质总量(μg)。在各图中,横坐标的轴具有与图5中所定义的相同含义,且纵坐标的轴表示给予测试药物后60分钟中所测得总量。每个值为9至10种动物的平均值±SD。“*”表示p<0.05(在邓奈特检验中与对照组相比具有显著差异),“N.S.”表示无显著性差异(在t检验中与硫酸特布他林组相比),且“#”具有与图6中所定义的相同含义。
图8示出了单次滴入兔眼中的化合物2(0.1%的溶液,50μL)对泪液分泌的作用。当进行测量时横坐标轴表示时间(给药后的时间)(分钟),从左向右为每次的对照:对照组(载体)和化合物2组(0.1%的溶液)。纵坐标轴表示与给药前5分钟相比泪液分泌量的变化(μL)。每个值为4种动物的平均值±SD。“*”表示p<0.05(在t检验中与对照组相比具有显著差异)。
图9示出了化合物2或硫酸特布他林(滴入眼)对兔结膜中粘蛋白分泌的作用。横坐标轴表示给药组,从左向右为对照:对照组(载体)、化合物2组(0.1%的溶液)和Ter:硫酸特布他林组(0.1%的溶液)。纵坐标轴表示特定视野中PAS阳性杯形细胞的量。每个值为4种动物的平均值±SD。“*”表示p<0.05(在t检验中与对照组相比具有显著差异)。
具体实施方式
实施本发明的最佳方式
一种具有比其β1AR激发活性更强的β3AR激发活性的化合物可被用作本发明中所用的β3AR激动剂,特别优选10倍或更强,且更优选100倍或更强。可通过如已知的结合研究、使用切除器官的功能性研究等的方法来确定激发每个受体的活性(例如,如专利参考文献4中所述)。阐明了具体的化合物,例如,专利参考文献1、2或4中所述的化合物,BRL37344、ZD2079、CGP12177、CL316243、L-796568、Ro40-2148、ICID7114、YM-178、solabegron等。
例如,专利参考文献1中描述了可作为β3AR激动剂中优选化合物的化合物:2-[2-溴-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、乙基2-[2-溴-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸盐、2-[2-氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、乙基2-[2-氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸盐、2-[2,5-二氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、乙基2-[2,5-二氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸盐、2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2,5-二甲基苯氧基]乙酸、乙基2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2,5-二甲基苯氧基]乙酸盐(以下简称为化合物1)、2-[2-羟基-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]-乙基]苯氧基]乙酸、乙基2-[2-羟基-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]-乙基]苯氧基]乙酸盐或其可药用盐;
专利参考文献2中所述化合物:
4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2,3’,5’-三甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]-乙氧基}-3-异丙基-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、(3-乙酰基-4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-基氧基)乙酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2,2’-二甲基二苯基-4-羧酸、2-乙基-4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基-2’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-2-丙基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲氧基-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基-2-丙基联苯-4-羧酸、2-乙基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-2丙基联苯-4-羧酸、3-环戊基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸、2-乙基-3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸、3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸、(4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2,3’,5’-三甲基联苯-4-基氧基)乙酸、3-羟基-4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基-3(对-甲苯氧基)联苯-4-羧酸、3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’-甲基联苯-4-羧酸、3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸、3-(4-氯苯氧基)-3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸、3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-2’-甲基联苯-3-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-3’,5’-二甲基联苯-3-羧酸、6-氯-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-3-羧酸、6-氯-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-3-羧酸、2-乙基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-三氟甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-丙基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸、3-仲丁基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、3-环戊基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-苯氧基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸、3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸或4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(对甲苯氧基)联苯-4-羧酸,或其低级烷基酯;或者其可药用盐。
阐明了BRL37344、ZD2079、CGP12177、CL316243、L-796568、Ro40-2148、ICID7114、YM-178或solabegron;以及具有下文所述的β2AR激发活性的β3AR激动剂等。
在上述化合物中,优选专利参考文献1中所述化合物,特别是2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2,5-二甲基苯氧基]乙酸、乙基2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2,5-二甲基苯氧基]乙酸盐或其可药用盐。
根据各个β3AR激动剂、每个患者的体重、年龄、性别以及疾病程度来确定所需的β3AR激动剂的剂量。例如,专利参考文献1中所述化合物在成人体内的剂量范围为口服给药0.2至200mg/天、经眼给药0.0001至2%,优选0.001至0.2%。专利参考文献4中所述化合物如下文所述的化合物2等可以类似的剂量范围来给药。
除β3AR激发活性外还具有β2AR激发活性的化合物倾向于比仅具有β3AR激发活性的化合物产生更明显的分泌泪液和泪液中蛋白质的活性,因此,优选这种化合物。在上述β3AR激动剂中,优选一种具有比其β1AR激发活性更强的β2AR激发活性的化合物来作为本发明中所用的具有β2AR激发活性的β3AR激动剂,更优选其β1AR激发活性是β2AR激发活性的10倍或更强,且进一步更优选100倍或更强。例如,阐明了专利参考文献4中所述的化合物可作为具体的化合物。例如,阐明了专利参考文献4中所述的以下化合物可作为优选的化合物:苄基2-[3-氟-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸盐;2-[3-氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]苯氧基]乙酸(以下简称为化合物2)或2-[3-氟-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]苯氧基]乙酸,或其低级烷基酯;或者其可药用盐等。通过文献中所述方法等可很容易制备化合物2(例如,参见专利参考文献4)。可通过如已知的结合研究、使用切除器官的功能性研究等的方法来确定激发每个受体的活性(例如,参见专利参考文献4)。
与单独给予每种激动剂相比,β3AR激动剂和β2AR激动剂的共同给药可更显著地增加泪液分泌量和泪液中的蛋白质分泌量。优选一种具有比其β1AR激发活性更强的β2AR激发活性的化合物来作为在本发明中与β3AR激动剂共同使用的β2AR激动剂,更优选10倍或更强,且进一步更优选100倍或更强。可通过如已知的结合研究、使用切除器官的功能性研究等的方法来确定每个受体的活性激发(例如,参见专利参考文献4)。阐明了丙卡特罗、利托君、特布他林、沙丁胺醇、克仑特罗、妥洛特罗、马布特罗、沙美特罗、福莫特罗、特美奎诺、海索那林、甲氧那明、奥西那林、非诺特罗等及其可药用的盐可作为具体的化合物,且特别优选丙卡特罗或其盐。这些化合物可以是市售的或通过文献中所描述的方法等来制备的。
在上述专利参考文献1至3中所述的化合物中,术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,且说明了例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等。
根据单独的β2AR激动剂或所要共同使用的β3AR激动剂、每个患者的体重、年龄、性别以及疾病程度来确定所需的β2AR激动剂的剂量。例如,成人体内的药物剂量范围为口服0.001至0.2mg/天的盐酸丙卡特罗、0.01至150mg/天的盐酸利托君、0.01至15mg/天的硫酸特布他林、0.01至15mg/天的硫酸沙丁胺醇、0.001至0.1mg/天的盐酸双氯醇胺、0.1至10mg/天的盐酸妥洛特罗、0.01至0.1mg/天的盐酸马布特罗、0.01至0.1mg/天的沙美特罗昔萘酸酯、0.01至0.2mg/天的富马酸福莫特罗、0.1至20mg/天的盐酸特美奎诺、0.001至0.02mg/天的海索那林、10至300mg/天的盐酸甲氧那明、0.5至100mg/天的硫酸奥西那林和0.1至10mg/天的非诺特罗,以及经眼给药的0.0001至1%的盐酸丙卡特罗。
本发明的包括β3AR激动剂和β2AR激动剂的结合药剂也包括分别包括上述β3AR激动剂和上述β2AR激动剂的单一制剂、含有包含β3AR激动剂的制剂和包括β2AR激动剂的制剂的包装制剂以及包含β3AR激动剂的制剂和包含β2AR激动剂的制剂的组合,所述组合是同时或间隔地以相同给药形式或不同给药形式来共同给予的。
本发明的药剂具有促进泪液分泌和泪液中蛋白质分泌的活性,因此可被用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病。在本发明中,术语“与泪液减少相关的疾病”是指由与其相关的角结膜上皮的定性和/或定量异常及病症导致的眼干症状,且也包括由泪液分泌减少的任何诱因以及增强的泪液蒸发和排泄导致的症状,并且可举例如干眼症、干性角结膜障碍、角结膜上皮障碍、泪液分泌减少综合症、眼球干燥症、由衰老导致的干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合症的眼病、斯耶格伦氏综合症的眼病、角结膜溃疡、少泪症、干性角结膜炎、眼天疱疮、睑缘炎、眼睑闭合不完全、感觉神经麻痹、变应性结膜炎和病毒性结膜炎后、白内障手术后、隐形眼镜配戴中或视觉显示终端(VDT)操作时的干燥等。干眼症包括基于如非专利参考文献1中所述的诊断标准的干眼症以及基于如与其相关的角结膜上皮的定性或定量异常(下降)或病症的特征所诊断或怀疑的干眼症。
在本发明的组合药剂中,包括β3AR激动剂的制剂、包括β2AR激动剂的制剂、或包括β3AR激动剂和β2AR激动剂的单一制剂可被用作单一的制剂或任选地通过将β3AR激动剂、β2AR激动剂或β3AR激动剂和β2AR激动剂与制剂载体以常见方式混合或稀释和溶解来制备,所述制剂载体包括各种剂型所需的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和增溶剂等。
本发明药物组合物的给药形式的实例为口服制剂如粉末、颗粒、细颗粒、干糖浆、片剂、胶囊等;以非口服形式给予的肠胃外制剂,如滴眼剂、注射、泥敷剂、栓剂等。优选口服制剂或滴眼剂。特别是,对由防腐剂等所导致的粘膜刺激敏感的患者来说,优选口服制剂。如果给予的是包括β3AR激动剂的制剂和包括β2AR激动剂的单独制剂,那么这些给药形式可能彼此不同。
实施例
本发明可通过下述测试实施例和实施例来进一步地加以详细阐述。然而,本发明不限于此。
测试实施例1
使用β3AR抗体的免疫染色测试
所述主泪腺是从雄性日本白兔(约3kg)体内切除出来的,在10%的磷酸盐缓冲甲醛溶液中浸泡和固定,在石蜡中固定并且被切成3μm的切片。在抗原性活化后,清除内源过氧化物酶,将所述切片在第一抗体(β3AR抗体)中浸泡24小时,用磷酸盐缓冲液(pH7.4)漂洗,在标记过的第二抗体(HRP标记的抗体)中浸泡1小时并且用磷酸盐缓冲液(pH7.4)漂洗。在用DAB(二氨基联苯胺)对颜色进行显影后,将所述切片在Mayer-苏木精溶液中浸泡5秒钟,用流动水漂洗,进行脱水和清洁以进行包埋。显微检查确认了兔主泪腺中存在β3AR(图1)。
以同样方式用人泪腺代替兔主泪腺进行免疫染色。也确认了人泪腺中存在β3AR(图2)。
测试实施例2
PAS(希夫过碘酸)染色
所述主泪腺是从雄性日本白兔(约3kg)体内切除出来的,在10%的磷酸盐缓冲的甲醛溶液中浸泡和固定,在石蜡中固定并且被切成3μm的切片。在去石蜡化后,将所述切片用蒸馏水漂洗,在1%过碘酸溶液中浸泡10分钟,用蒸馏水漂洗并且在希夫剂中浸泡10分钟。将所述切片在0.5%的亚硫酸钠溶液中浸泡并且将所述操作重复三次。在用蒸馏水漂洗后,将所述切片在Mayer-苏木精溶液中浸泡5秒钟,用流动水漂洗,进行脱水和清洁以进行包埋。显微检查确认了兔主泪腺中存在浆液细胞和粘液细胞。确认了所述细胞主要为PAS阳性细胞,即含有糖蛋白如粘蛋白的粘液细胞,在测试实施例1中确认了在所述细胞上存在β3AR(图3)。
实施例1
给予了β3AR激动剂的兔的泪液分泌的测量
每组分配四只空腹雄性日本白兔(约3kg)。通过置于兔十二指肠中的针将化合物1(盐酸化物,3或30mg/kg)、β3AR激动剂或载体(0.5%的阿拉伯胶)给予到十二指肠,将所述兔子用乌拉坦(25%,5mL/kg,皮下)麻醉。以下述方式测定给药前5分钟中以及给药后20分钟时5分钟中泪液的分泌量。将一片预先称重过的滤纸(Wattman No.41,0.22mm厚,2.5×1.5mm)分别插入到左眼或右眼的上下眼睑中。将插入前和后滤纸重量的差异(插入后重量-插入前重量)定义为泪液分泌量。在每次测量前5分钟,将50μL局部麻醉剂、0.4%的盐酸丁氧普鲁卡因(Santen Co.)滴入眼中。在即将插入滤纸前将泪液和所滴入的局部麻醉剂擦掉。将每次测量后收回的滤纸放入试管中。将磷酸盐缓冲液(pH7.4)(500μL)加入到每个试管中,并且搅拌30秒钟。在将所述滤纸移除后,将混合物以1,880×g离心5分钟,使用Micro BCA蛋白测定剂盒(Pierce Co.)测量沉淀中的蛋白质浓度。基于每次的蛋白质浓度和泪液分泌量来计算泪液中的蛋白质量。将给予测试剂前泪液的泪液分泌量与给药后每次测量时的泪液分泌量的差异定义为泪液分泌量或泪液中蛋白质量的变化。每毫克泪液量的变化记为表中的1μL。因此,将化合物1(盐酸化物,3或30mg/kg)给予到十二指肠中会促进泪液分泌和泪液中蛋白质的分泌。与对照组相比,给予化合物1(30mg/kg)会显著增加兔泪液中蛋白质量的变化(图4)。
此外,为研究在上述化合物1的作用中β2AR激发活性所起的作用,在给予化合物1(30mg/kg)前,静脉内给予30μg/kg的ICI-118551(SigmaCo.)、选择性的β2AR抑制剂5分钟,并且进行同样的测试。化合物1对泪液分泌和泪液中蛋白质分泌的促进作用不受选择性β2AR抑制剂和ICI-118551(30μg/kg,i.v.)预处理的影响(图5)。结果确认了化合物1促进泪液分泌和泪液中蛋白质分泌的活性是通过β3AR来产生的。
实施例2
给予了具有β2AR激发活性的β3AR激动剂的兔泪液的测量
每组分配四只空腹雄性日本白兔(约3kg)。通过置于兔十二指肠中的针将化合物2(0.3、1或10mg/kg)、硫酸特布他林(10mg/kg)或它们的载体(蒸馏水)给予到十二指肠,所述化合物2为具有β2AR激发活性的β3AR激动剂,所述硫酸特布他林为β2AR激动剂,将所述兔子用乌拉坦(25%,5mL/kg,皮下)麻醉。以与实施例1相同的方式测定给药前每5分钟以及给药后5、20、30、40和50分钟时泪液分泌量和泪液中蛋白量。将泪液分泌和泪液中蛋白质的总量定义为给予所述测试药物后60分钟内每次测量时分泌量的总和。认为每克泪液量的变化为表中的1μL。
图6中示出了测量泪液分泌和泪液中蛋白质总量的结果。将化合物2(0.3、1或10mg/kg)给予到十二指肠中会剂量依赖性地促进兔泪液分泌和泪液中蛋白质的分泌,且与对照组相比,1mg/kg或更高的剂量会显著增加泪液分泌和泪液中蛋白质分泌的总量。另一方面,与对照组相比,将硫酸特布他林(10mg/kg)给予到十二指肠中会显著地增加泪液分泌和泪液中蛋白质分泌的总量。然而,硫酸特布他林所导致的增加明显低于化合物2(10mg/kg)组中的那些增加。
实施例3
给予了具有β2AR激发活性的β3AR激动剂的大鼠泪液的测量
每组分配9至10只空腹雄性SD株大鼠(7周龄)。在乌拉坦(25%,5mL/kg,皮下)麻醉的情况下将大鼠以俯卧位固定。通过置于十二指肠中的针将化合物2(0.3、1或10mg/kg)、硫酸特布他林(10mg/kg)或它们的载体(蒸馏水)给予到十二指肠,所述化合物2为具有β2AR激发活性的β3AR激动剂,所述硫酸特布他林为β2AR激动剂。在擦掉泪液之后将毛细管(Drummond Microdispenser Co.10μL)的一端置于大鼠右眼的内眦处。通过在给药后60分钟内填充了泪液的毛细管的长度来测量泪液分泌量。使用毛细管的内直径和填充了泪液的毛细管的长度来计算泪液分泌的总量(μL)。在测量了泪液分泌量后,将毛细管中的泪液回收到试管中以使用Micro BCA蛋白质测量剂盒(Pierce Co.)来测量蛋白质浓度。使用所获得的蛋白质浓度和泪液分泌的总量来计算泪液中蛋白质的总量。
图7中示出了测量泪液分泌和泪液中蛋白质总量的结果。
将化合物2(0.3、1和10mg/kg)给予到十二指肠中会剂量依赖性地促进大鼠泪液分泌和泪液中蛋白质的分泌,且与对照组相比,1mg/kg和更高的剂量会显著增加泪液分泌和泪液中蛋白质分泌的总量。另一方面,与对照组相比,将硫酸特布他林(10mg/kg)给予到十二指肠中会显著地增加泪液分泌和泪液中蛋白质分泌的总量。然而,硫酸特布他林所导致的泪液中蛋白质总量的增加明显低于化合物2(10mg/kg)组中的那些增加。
实施例4
将具有β2AR激发活性的β3AR激动剂经眼滴入之后兔泪液的测量
每组分配4只空腹雄性日本白兔(约3kg)。在将兔子用乌拉坦(25%,5mL/kg,皮下)麻醉后,将50μL化合物2(0.1%的溶液)、或载体(磷酸盐缓冲溶液,pH7.4)滴入到右眼或左眼中。测量泪液分泌量并且以与实施例1同样的方式计算滴入前每5分钟和滴入后5和20分钟时的泪液分泌量。将给予测试药物前泪液分泌量和经眼滴入后每次测量时泪液分泌量的差定义为泪液分泌量的变化。认为每毫克泪液分泌量的变化为表中的1μL。因此,化合物2(0.1%的溶液)的经眼滴入会促进兔的泪液分泌,并且与对照组相比,会显著地增加经眼滴入后5分钟中所测得的泪液分泌量(图8)。
实施例5
将具有β2AR激发活性的β3AR激动剂经眼滴入之后兔结膜的粘蛋白分泌(印迹细胞法)
每组分配4只雄性日本白兔(约3kg)。在将兔子用氯胺酮-赛拉嗪(3∶1)麻醉后,将50μL化合物2(0.1%的溶液)、硫酸特布他林(1%的溶液)或它们的载体(磷酸盐缓冲液,pH7.4)滴入到右眼或左眼中。在滴入后30分钟,通过印迹细胞法测量结膜的粘蛋白分泌。即在经眼滴入50μL局部麻醉剂(Santen Co.的0.4%的盐酸丁氧普鲁卡因)后,滴入后5分钟擦掉残余的泪液并且将3×3mm纤维素乙酸滤纸压在所述结膜上30秒。然后,以与实施例2同样的方式用所回收的滤纸进行PAS染色。在将滤纸清洁并且包埋后,计数存在于显微镜某个视野中的PAS阳性杯形细胞的数量。PAS阳性杯形细胞的计数的下降说明促进了所述粘膜的粘蛋白分泌。因此,化合物2比所述载体更能促进所述结膜的粘蛋白分泌。然而,硫酸特布他林没有作用(图9)。
如上所述,β3AR激动剂剂量依赖性地增加了大鼠或兔的泪液分泌量和泪液中蛋白质分泌量,特别是泪液中蛋白质的量,并且也增加了所述结膜的粘蛋白分泌量。此外,与β2AR激动剂相比,与β2AR结合使用的β3AR激动剂产生显著的增加作用。在十二指肠内给药和经眼给药中都观察到了这样的结果。因此,通过单独使用或与β2AR激动剂结合使用,β3AR激动剂均产生了显著地增加泪液分泌量和泪液中蛋白质的量的作用。
产业实用性
本发明的药剂非常适合用作预防和治疗与泪液减少相关的疾病的药剂。

Claims (14)

1.一种用于预防或治疗与泪液减少相关的疾病的药剂,其包括β3-肾上腺素受体激动剂。
2.一种用于促进泪液分泌的药剂,其包括β3-肾上腺素受体激动剂。
3.一种用于促进泪液中蛋白质分泌的药剂,其包括β3-肾上腺素受体激动剂。
4.权利要求1至3任一项所述的药剂,其中所述β3-肾上腺素受体激动剂为2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]-乙基]-2,5-二甲基苯氧基]乙酸、2-[2-溴-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[2-氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[2,5-二氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[4-[2-[[(1 S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2,5-二甲基苯氧基]乙酸或2-[2-羟基-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸、或者其低级烷基酯;或者其可药用盐。
5.权利要求1至3任一项所述的药剂,其中所述β3-肾上腺素受体激动剂为4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2,3’,5’-三甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-异丙基-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、(3-乙酰基-4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-基氧基)乙酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2,2’-二甲基联苯-4-羧酸、2-乙基-4’-{2-[(1 S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基-2’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-2-丙基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲氧基-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基-2-丙基联苯-4-羧酸、2-乙基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-2丙基联苯-4-羧酸、3-环戊基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-4-羧酸、2-乙基-3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸、3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸、(4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2,3’,5’-三甲基联苯-4-基氧基)乙酸、3-羟基-4’-{2-[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基-3(对甲苯氧基)联苯-4-羧酸、3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’,5’-二甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)-3’-甲基联苯-4-羧酸、3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸、3-(4-氯苯氧基)-3’-氟-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基-3-苯氧基联苯-4-羧酸、3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2’-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-2’-甲基联苯-3-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-6-甲氧基-3’,5’-二甲基联苯-3-羧酸、6-氯-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’,5’-二甲基联苯-3-羧酸、6-氯-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3’-甲基联苯-3-羧酸、2-乙基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-异丙基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-三氟甲基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-丙基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-2-丙基联苯-4-羧酸、3-仲丁基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、3-环戊基-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-苯氧基联苯-4-羧酸、4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(4-甲氧基苯氧基)联苯-4-羧酸、3-(4-氯苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸、3-(4-氟苯氧基)-4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}联苯-4-羧酸或4’-{2-[(1R,2S)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙氧基}-3-(对甲苯氧基)联苯-4-羧酸,或者其低级烷基酯,或者其可药用盐。
6.权利要求1至3任一项所述的药剂,其中所述β3-肾上腺素受体激动剂为BRL37344、ZD2079、CGP12177、CL316243、L-796568、Ro40-2148、ICID7114、YM-178或solabegron,或者其可药用盐。
7.权利要求1至3任一项所述的药剂,其中所述β3-肾上腺素受体激动剂为具有β2-肾上腺素受体激发活性的β3-肾上腺素受体。
8.权利要求7所述的药剂,其中所述具有β2-肾上腺素受体激发活性的β3-肾上腺素受体为2-[3-氟-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]苯氧基]乙酸苄酯;或2-[3-氯-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]苯氧基]乙酸、2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]苯氧基]乙酸或2-[3-氟-4-[2-[[(1S,2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]苯氧基]乙酸,或其低级烷基酯;或者其可药用盐。
9.权利要求1至6任一项所要求保护的药剂,其为进一步包含β2-肾上腺素受体激动剂的组合药剂。
10.权利要求9所述的药剂,其中所述β2-肾上腺素受体激动剂为丙卡特罗、利托君、特布他林、沙丁胺醇、克仑特罗、妥洛特罗、马布特罗、沙美特罗、福莫特罗、特美奎诺、海索那林、甲氧那明、奥西那林或非诺特罗,或者其可药用的盐。
11.权利要求1和4至10任一项所述的药剂,其中所述与泪液减少相关的疾病为一种或多种选自下列疾病的疾病:干眼症、干性角结膜障碍、角结膜上皮障碍、泪液分泌减少综合症、眼球干燥症、由衰老导致的干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合症的眼病、斯耶格伦氏综合症的眼病、角结膜溃疡、少泪症、干性角结膜炎、眼天疱疮、睑缘炎、眼睑闭合不完全、感觉神经麻痹、变应性结膜炎和病毒性结膜炎后、白内障手术后、隐形眼镜配戴中或视觉显示终端(VDT)操作时的干燥。
12.权利要求1至11任一项所述的药剂,其中所述剂型为口服制剂。
13.权利要求1至11任一项所述的药剂,其中所述剂型为肠胃外制剂。
14.权利要求12所述的药剂,其中所述肠胃外制剂为滴眼剂。
CNA2006800318183A 2005-08-29 2006-08-28 用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂 Pending CN101252952A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP247563/2005 2005-08-29
JP2005247563 2005-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101252952A true CN101252952A (zh) 2008-08-27

Family

ID=37808722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800318183A Pending CN101252952A (zh) 2005-08-29 2006-08-28 用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100197788A9 (zh)
EP (1) EP1938837A4 (zh)
JP (1) JPWO2007026630A1 (zh)
KR (1) KR20080038412A (zh)
CN (1) CN101252952A (zh)
AU (1) AU2006285963A1 (zh)
BR (1) BRPI0615339A2 (zh)
CA (1) CA2619445A1 (zh)
IL (1) IL189620A0 (zh)
NO (1) NO20081550L (zh)
RU (1) RU2008112176A (zh)
TW (1) TW200744635A (zh)
WO (1) WO2007026630A1 (zh)
ZA (1) ZA200801858B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007061114A1 (ja) * 2005-11-28 2007-05-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物
WO2007114315A1 (ja) * 2006-03-30 2007-10-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害治療剤
EP2123268A1 (en) * 2007-02-21 2009-11-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention or treatment of disease associated with tear reduction
JPWO2010041568A1 (ja) 2008-10-09 2012-03-08 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール誘導体
AU2009301798B2 (en) 2008-10-09 2012-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compound
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US8778998B2 (en) 2009-04-10 2014-07-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
EP2506843A4 (en) * 2009-12-02 2013-04-17 Bridge Pharma Inc TREATMENT OF THE DRY EYE WITH COMPOUNDS TO INCREASE MOMENTUM DRY SECRETION
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201612165D0 (en) * 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5768684A (en) * 1994-03-04 1998-06-16 Motorola, Inc. Method and apparatus for bi-directional power control in a digital communication system
KR980007105A (ko) * 1996-06-28 1998-03-30 김광호 이동국 송신전력 제어방법
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US6064659A (en) * 1998-07-10 2000-05-16 Motorola, Inc. Method and system for allocating transmit power to subscriber units in a wireless communications system
JP3471662B2 (ja) * 1998-08-28 2003-12-02 松下電器産業株式会社 送受信装置及びその送信電力制御方法
US6311070B1 (en) * 1999-03-22 2001-10-30 Nortel Networks Limited Variable step size for power control bits to protect against power overshoot
EP1045529B1 (en) * 1999-04-12 2006-11-29 Alcatel A method for improving performances of a mobile radiocommunication system using a power control algorithm
WO2001041806A1 (fr) 1999-12-07 2001-06-14 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions ophtalmiques
KR100324425B1 (ko) * 1999-12-29 2002-02-27 박종섭 Cdma 시스템에서의 기지국 및 이동국간 순방향/역방향링크 전력제어 방법
JP2001268637A (ja) * 2000-03-15 2001-09-28 Nec Corp 移動機及び基地局並びにそれ等を用いた移動通信システム
CA2313290A1 (en) * 2000-06-30 2001-12-30 Frank Van Heeswyk Adaptive rate power control cdma system
US6856644B1 (en) * 2000-10-31 2005-02-15 Motorola, Inc. Method and apparatus for forward link power control bit generation in a spread-spectrum communication system
JP3577021B2 (ja) * 2001-09-12 2004-10-13 埼玉日本電気株式会社 移動局および移動局における電界状態判定方法
AU2004212381B2 (en) 2003-02-14 2008-08-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200801858B (en) 2009-07-29
US20080306160A1 (en) 2008-12-11
WO2007026630A1 (ja) 2007-03-08
JPWO2007026630A1 (ja) 2009-03-05
IL189620A0 (en) 2008-06-05
KR20080038412A (ko) 2008-05-06
BRPI0615339A2 (pt) 2011-05-17
CA2619445A1 (en) 2007-03-08
US20100197788A9 (en) 2010-08-05
EP1938837A1 (en) 2008-07-02
AU2006285963A1 (en) 2007-03-08
RU2008112176A (ru) 2009-10-10
NO20081550L (no) 2008-05-28
TW200744635A (en) 2007-12-16
EP1938837A4 (en) 2010-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101252952A (zh) 用于由泪液减少所引起的疾病的预防或治疗剂
Hughes et al. A three-month, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution compared to travoprost 0.004% ophthalmic solution and timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension
US20080075787A1 (en) Therapeutic Agent For Ophthalmic Diseases
WO1998007435A1 (en) Eye treatments using synthetic thyroid hormone compositions
US20240342174A1 (en) Methods for treating ocular surface pain
EP4257148A1 (en) Eyedrops for treating scleral thinning and screening method for therapeutic agent of scleral thinning
CA2575204A1 (en) Methods of treating ophthalmic conditions
JP7571037B2 (ja) 眼表面疼痛を治療する方法
US20150273011A1 (en) Topical corneal analgesia using neurotensin receptor agonists and synergistic neurotensin combinations without delaying wound healing
US8283323B2 (en) Withanolide compounds as inhibitors of fibrosis and identification of molecular targets for anti-fibrotic drug development
EP2131651B1 (en) Topical corneal analgesia using neurotensin receptor agonists
WO2021076918A1 (en) Assay for rapid evaluation of choroidal mast cell degranulation
AU717608C (en) Eye treatments using synthetic thyroid hormone compositions
JPWO2008102790A1 (ja) 涙液の減少に伴う疾患の予防または治療用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080827