KR20080038412A

KR20080038412A - 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR20080038412A
Application number: KR1020087006579A
Authority: KR
Inventors: 마모루 고바야시; 데츠야 아사리
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2006-08-28
Publication date: 2008-05-06
Also published as: IL189620A0; CN101252952A; ZA200801858B; US20100197788A9; US20080306160A1; NO20081550L; JPWO2007026630A1; TW200744635A; AU2006285963A1; BRPI0615339A2; CA2619445A1; WO2007026630A1; EP1938837A1; RU2008112176A; EP1938837A4

Abstract

본 발명은 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제공한다. 즉, β₃ 아드레날린 수용체 자극약을 포함하는 것을 특징으로 하는 누액의 감소에 따른 질환(드라이 아이, 건성 각결막 장애, 각결막 상피 장애, 누액 분비 감소증, 안구 건조증, 가령 건성안, 스티븐스-죤슨 증후군의 안장애, 쉐글렌 증후군의 안장애, 각결막 궤양, 콘텍트 렌즈 장착시의 건조 등)의 예방 또는 치료용 의약을 제공한다. 또한 β₃아드레날린 수용체 자극약과 β₂아드레날린 수용체 자극약을 조합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 조합 의약을 제공한다.

아드레날린 수용체, 누액 분비, 안구 건조증.

Description

누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료제{PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASE CAUSED BY DECREASE IN LACRIMAL FLUID}

본 발명은 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약에 관한 것이다.

더욱 상세하게 설명하면, 본 발명은 β₃ 아드레날린 수용체(이하, β₃AR이라고 함) 자극약을 포함하는 것을 특징으로 하는, 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료용 의약에 관한 것이다. 또한 β₂ 아드레날린 수용체(이하, β₂ AR이라고 함) 자극약을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합 의약에 관한 것이다.

누액의 감소에 따른 질환의 대표적인 것은 드라이 아이이다. 드라이 아이는 드라이 아이 연구회에 의해 누액(층)의 질적 또는 양적인 이상으로 인해 야기된 각결막 상피 장애라고 정의되며, 누액(층)의 질적 및 양적 이상과, 각결막 상피 장애를 각각 검사함으로써 행해지는 진단 기준이 제창된 바 있다(예컨대 비 특허 문헌 1 참조). 이 진단 기준은 10년마다 재검토가 행해지며, 현재는 1995년의 기준이 널리 일반적으로 이용되고 있다. 해외에서는 NIH 진단 기준(Lemp들, 1995년)이 일반적으로 이용되고 있다. 드라이 아이의 주요한 자각 증상으로서 눈의 건조, 통 증, 가려움, 각결막 상피 장애에 의한 눈의 침침함, 중독한 시력 장애 등이 알려져 있다.

드라이 아이 이외에도 건성 각결막 장애, 각결막 상피 장애, 누액 분비 감소증, 안구 건조증, 가령 건성안, 스티븐스-죤슨 증후군의 안장애, 쉐글린 증후군의 안장애, 각결막 궤양, 눈물 결핍증, 건성 각결막염, 안류 천포창, 눈꺼풀테염, 폐안부전, 지각 신경 마비, 알레르기성 결막염, 바이러스성 결막염 후 또는 백내장 수술 후, 콘텍트 렌즈 장착시 또는 VDT(Visual display terminal) 작업시의 건조 등도 누액의 감소에 따른 동일한 증상을 보이는 질환군이라 파악할 수 있다.

이들 누액의 감소에 따른 질환의 치료에 있어서는, 누점 플러그나 누점 폐쇄 술 등의 외과적 치료도 행해지고 있는데, 점안제에 의한 약물 요법이 중심이다. 주로 누액의 증가를 도모할 목적에서의 인공 누액과, 그 누액을 각결막 상피 상에 안정시킬 목적의 히알론산 나트륨의 점안액이 사용되고 있다. 그러나, 누액층을 구성하는 수층, 유층 및 점액층이 건전한 각결막 표면을 유지하는 데 중요하다고 일컬어지고 있으며, 현재 사용되고 있는 약제로는 그 효과는 충분하지 않다. 또한 알레르기나 염증에 기인하는 경우에는 스테로이드약이나 항알레르기약의 점안제가 사용되고 있는데, 스테로이드제의 연용에 의한 안압 상승 등의 부작용이 문제가 되는 경우가 있다. OA 기기의 주시 작업의 증가, 공기 오염, 알레르기 등의 환자측 환경의 변화도 관련되어 환자 수는 점점 증가하고 있으며, 유효한 치료약의 조기 개발이 요망되고 있다(예컨대 비 특허 문헌 2 참조).

누액의 감소에는 누액의 분비량이 감소하는 경우와, 누액의 증산, 배출이 항 진하는 경우의 두 개의 요인이 있다. 누액의 분비에는 주로 삼차(三叉) 신경 지배 영역(각막, 결막, 피부, 코, 감정 등)의 자극에 의한 반사성 분비와, 각결막 표면을 보호하는 기초적 분비가 있다. 누액 분비를 촉진하는 신경 경로에는 삼차 신경, 부교감 신경 및 교감 신경의 3개가 있으며(비 특허 문헌 3 참조), 반사성 분비는 주로 주 눈물샘에 의해 담당되고 있다고 되어 있는데, 다른 분비선의 관여도 지적되고 있다(비 특허 문헌 4 참조). 주 눈물샘은 교감 및 부교감 신경계 또는 뉴로펩타이드 Y라는 신경 펩타이드를 통하여 조절된다고 보고되고 있다. 누액 분비는 β 아드레날린 수용체 차단약(프로프라놀롤 등)에 의해 억제되므로 누액 분비에 β₁AR 또는 β₂AR 서브타입의 관여가 짐작되고 있다(비 특허 문헌 5 참조). 한편, 누액의 증산을 방지하는 지질 분비는 마이봄선(Meibomian gland), 짜이스선(gland of Zeis) 및 몰선(gland of Moll)에 유래하며(비 특허 문헌 4 참조), 교감 및 부교감 신경계나 서브스탠스 P라는 신경 펩타이드에 의해 조절을 받는다. 더욱이, 점액층을 형성하는 뮤신 등의 당 단백은 배상 세포(goblet cell)나 눈물샘에서의 점액 분비 세포로부터 분비되는(비 특허 문헌 6 참조) 것이 밝혀졌는데, 상세한 분비 기구에 대해서는 불분명한 점이 많다. 이들 지질 및 점액 분비의 기능 저하는 각결막에서의 누액 3층 구조의 파탄을 초래하며, 결과적으로 드라이 아이에 깊이 관여한다고 일컬어지고 있다.

눈물샘 및 각결막으로부터 공급되는 누액에는 각종 전해질, 단백, 비타민 A 등의 생리 활성 물질이 함유된다. 누액 중에 분비되는 단백 중 각결막 유래의 당 단백으로서 뮤신이 알려져 있으며, 주로 안구를 보호하는 작용이 있다고 여겨지고 있다. 또한 눈물샘 유래의 단백으로서 뮤신, 락토페린, 리포카인, IgA, 보체, 피브로넥틴, EGF(상피 증식 인자), HGF(간세포 증식 인자), TGF(트랜스포밍 증식 인자) β₁, TGFβ₂, 각종 사이토카인, 아밀라아제, SOD(수퍼옥사이드디스무타아제), 리소자임 등이 알려져 있으며, 이들은 수분의 증산 방지, 항균 작용, 안조직에의 영양 공급 등을 담당하고 있다고 여겨지고 있다. 이들 단백을 포함하는 누액의 분비를 촉진함으로써 드라이 아이 등에서의 각결막 상피 손상 부위의 수복이나 그 악화를 방지하는 약제의 개발이 요망된다.

최근 교감 신경계의 β-아드레날린 수용체 서브 타입으로서 β₃AR 서브 타입이 보고되었다. 그러나, 본 서브 타입의 시각기에서의 존재 및 그 생리 기능에 대해서는 지금까지 보고되지 않았다. 또한 β₃AR 자극약은 비만증, 고혈당증, 장관 운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도 운동 항진에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 것이 보고된 바 있다(예컨대 특허 문헌 1 및 2 참조). 그러나, β₃AR 자극약이 드라이 아이 등의 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것은 전혀 보고도 시사도 되어 있지 않다.

β₂AR 자극약은 평활근 수축 억제 작용 등을 나타내며, 기관지 천식, 절박류 조산 등의 치료약으로서 유용한 것이 알려져 있다(예컨대 비 특허 문헌 7 참조 ). 또한 β₁AR 자극 작용에 비하여 β₂선택적인 β₂AR 자극약이 누액의 분비량 촉진 및/또는 누액 중에의 단백 분비 촉진 작용을 가지며, 건성 안장애 등의 예방, 치료에 유효한 것, 및 β₁AR 자극 작용을 갖는 βAR 자극약보다 심장계 작용에의 악영향이 없는 점에서 유용한 것이 보고된 바 있다(특허 문헌 3). 그러나, 누액 분비에 대한 β₃AR 자극약의 효과, β₂AR 자극약과 β₃AR 자극약의 조합의 효과의 어느 것에 대해서도 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.

β₂AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약으로는 어떤 종류의 아미노에틸페녹시아세트산 유도체가 알려져 있으며, 요로 결석증의 동통 완해 및 배석 촉진제로서 유용한 것이 보고된 바 있다(예컨대 특허 문헌 4 참조). 그러나, 이들 아미노에틸페녹시아세트산 유도체가 누액의 감소에 따른 질환에 대하여 유효하다라는 기재도 시사도 없다.

특허 문헌 1: 국제 공개 00-02846호 팜플렛

특허 문헌 2: 국제 공개 2004-072016호 팜플렛

특허 문헌 3: 국제 공개 01-41806호 팜플렛

특허 문헌 4: 국제 공개 99-05090호 팜플렛

비 특허 문헌 1: 시마자키 준 외 저, 안과, 1995년, 제37권, p.765-770

비 특허 문헌 2: 쓰보타 가즈오 편, 드라이 아이 클리닉, 의학 서원, 2000년, p.43-53

비 특허 문헌 3: 오구치 요시히사 등 감수, Ocular Surface의 진단과 치료, 메디컬 아오이 출판, 1993년, p.15-30

비 특허 문헌 4: Lemp M. A, 외, The lacrimal apparatus. Adler's physiology of the eye, 제9판, Mosby Year Book사, 1992년, P.18-28

비 특허 문헌 5: Petounis A. D. 외, Int Ophthalm, 1989년, 제13권, p.75-80

비 특허 문헌 6: Sullivan D. A. 외, Lacrimal grand, tear film, and dry eye syndromes, Plenum Press사, 1994년, p.1-9

비 특허 문헌 7: 다나카 지카코 외 편, NEW 약리학, 난코도, 2002년, p.227-236

(발명이 해결하고자 하는 과제)

본 발명은 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제공하는 것을 과제로 한다.

(과제를 해결하기 위한 수단)

본 발명자들은 상기 과제에 대하여 예의 연구한 결과, β₃AR이 주 눈물샘 및 부 눈물샘의 점액 분비 세포에 존재하는 것을 비로소 발견하고, β₃AR 자극약이 누액 분비량 및 누액 중 단백량을 증가시키는 것을 발견하였다. 또한 놀랍게도 β₃AR 자극약과 β₂AR 자극약을 조합하여 투여함으로써 선택적 β₂AR 자극약과 비교하여 보다 뛰어난 효과를 갖는 것도 발견하고 본 발명을 이루기에 이르렀다.

즉, 본 발명은,

〔1〕누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료용, 누액 분비 촉진용 또는 누액 중 단백 분비 촉진용의, β₃AR 자극약을 포함하는 의약, β₃AR 자극 작용과 β₂AR 자극 작용을 겸비하는 화합물을 포함하는 의약, 또는 β₃AR 자극약과 β₂AR 자극약을 포함하는 조합 의약;

〔2〕누액의 감소에 따른 질환이, 드라이 아이, 건성 각결막 장애, 각결막 상피 장애, 누액 분비 감소증, 안구 건조증, 가령 건성안, 스티븐스-죤슨 증후군의 안장애, 쉐글렌 증후군의 안장애, 각결막 궤양, 눈물 결핍증, 건성 각결막염, 안류 천포창, 눈꺼풀테염, 폐안 부전, 지각 신경 마비, 알레르기성 결막염, 바이러스성 결막염 후 또는 백내장 수술 후, 콘텍트 렌즈 장착시 또는 VDT 작업시의 건조로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인, 상기 〔1〕에 기재된 의약;

〔3〕경구 투여제 또는 점안제 등의 비경구 투여제인 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 의약; 등에 관한 것이다.

(발명의 효과)

본 발명의 β₃AR 자극약을 포함하는 의약은 누액의 분비 및 단백 분비의 촉진 작용을 나타내며, 드라이 아이 등의 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

도 1은 토끼 적출 주 눈물샘의 면역 염색의 결과를 나타낸다. 도면에서 염 색되어 있는 부분(화살표로 나타냄)은 β₃AR의 분포를 나타낸다.

도 2는 인간 눈물샘의 면역 염색의 결과를 나타낸다. 도면에서, 염색되어 있는 부분은 β₃AR의 분포를 나타낸다. 우측 도면은 좌측 도면 중에 테두리로 둘러싼 부분을 확대한 것이며, 염색되어 있는 부분을 화살표로 나타내었다.

도 3은 토끼 적출 주 눈물샘의 PAS 염색의 결과를 나타낸다. 도면에서, 염색되어 있는 부분(화살표로 나타냄)은 당 단백(뮤신 등)의 분포를 나타낸다.

도 4는 화합물 1(십이지장내 투여)에 의한 토끼 누액 분비에 대한 작용을 나타낸다. 좌측 도면은 누액 분비량의 변화량(μL), 우측 도면은 누액 중 단백량의 변화량(μg)을 각각 나타낸다. 두 도면 모두 가로축은 약물 투여군이고, 왼쪽부터 Control: 대조(용매)군, 화합물 1(3mg/kg)군, 화합물 1(30mg/kg)군을 나타내고, 세로축의 변화량은 각 군에서의, 약물 투여 20분 후부터 5분간과 약물 투여 전 5분간의 누액 분비량의 차이를 나타낸다. 각 값은 4개의 예의 평균값±표준 오차를 나타낸다. *는 p＜0.05(대조군에 대한 유의차(Dunnett test))를 나타낸다.

도 5는 화합물 1(십이지장내 투여)에 의한 토끼 누액 분비에 대한 작용을 나타낸다. 좌측 도면은 누액 분비량의 변화량(μL), 우측 도면은 누액 중 단백량의 변화량(μg)을 각각 나타낸다. 두 도면 모두 가로축은 화합물 1 투여 5분 전의 처치이며, 왼쪽부터 Saline: 생리 식염수 투여군, ICI:ICI-118551(선택적 β₂AR 저해제)(30μg/kg) 처치군을 나타내고, 세로축의 변화량은 도 3과 동일한 의미를 나타낸다. 각 값은 5개의 예의 평균값±표준 오차를 나타낸다.

도 6은 화합물 2 및 황산 터부탈린(십이지장내 투여)에 의한 토끼 누액 분비에 대한 작용을 나타낸다. 좌측 도면은 총 누액 분비량(μL), 우측 도면은 누액 중 총 단백량(μg)을 각각 나타낸다. 두 도면 모두 가로축은 약물 투여군이며, 왼쪽부터 Control: 대조(용매)군, 화합물 2(0.3mg/kg)군, 화합물 2(1mg/kg)군, 화합물 2(10mg/kg)군, Ter: 황산 터부탈린(10mg/kg)군을 나타내고, 세로축은 피검약 투여 후 60분간의 총량을 나타낸다. 각 값은 4개의 예의 평균값±표준 오차를 나타낸다. *는 p＜0.05(대조군에 대한 유의차(Dunnett test 또는 t-test)), #은 p＜0.05(황산 터부탈린군에 대한 유의차(t-test))를 나타낸다.

도 7은 화합물 2 또는 황산 터부탈린(십이지장내 투여)에 의한 래트 누액 분비에 대한 작용을 나타낸다. 좌측 도면은 총 누액 분비량(μL), 우측 도면은 누액 중 총 단백량(μg)을 각각 나타낸다. 두 도면 모두 가로축은 도 5와 동일한 의미를 나타내고, 세로축은 피검약 투여 후 60분간의 총량을 나타낸다. 각 값은 9∼10개의 예의 평균값±표준 오차를 나타낸다. *는 p＜0.05(대조군에 대한 유의차(Dunnett test)), N.S.는 유의차 없음(황산 터부탈린군에 대한 t-test), #은 도 6과 동일한 의미를 나타낸다.

도 8은 화합물 2(0.1% 용액, 50μL) 1회 점안 투여시의 토끼 누액 분비에 대한 작용을 나타낸다. 가로축은 측정 시간(투여후 시간)(분)을 나타내며, 각각 왼쪽부터 Control: 대조(용매)군, 화합물 2(0.1% 용액)군을 나타낸다. 세로축은 투여전 5분간 값에 대한 누액 분비량의 변화량(μL)을 나타낸다. 각 값은 4개의 예의 평균값±표준 오차를 나타낸다. *는 p＜0.05(대조군에 대한 유의차(t-test))를 나타낸다.

도 9는 토끼 결막에서의 화합물 2 및 황산 터부탈린(점안)의 뮤신 분비 작용을 나타낸다. 가로축은 약물 투여군이며, 왼쪽부터 Control: 대조(용매)군, 화합물 2(0.1% 용액)군, Ter: 황산 터부탈린(0.1% 용액)군을 나타내고, 세로축은 일정 시야 내의 PAS 양성 배 세포수를 나타낸다. 각 값은 4개의 예의 평균값±표준 오차를 나타낸다. *는 p＜0.05(대조군에 대한 유의차(t-test))를 나타낸다.

(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)

본 발명에 사용되는 β₃AR 자극약으로는 β₁AR 자극 작용에 비하여 β₃AR 자극 작용이 강한 것, 특히 10배 이상 강한 것이 바람직하고, 100배 이상 강한 것이 더욱 바람직하다. 각 수용체 자극 작용은 공지의 결합 시험이나 적출 장기를 이용한 기능 시험 등의 방법(예컨대 특허 문헌 4에 기재)에 의해 확인할 수 있다. 구체적인 화합물로는, 예컨대 특허 문헌 1, 2 또는 4에 기재된 화합물, BRL37344, ZD2079, CGP12177, CL316243, L-796568, Ro40-2148, ICID7114, YM-178, 솔라베그론(solabegron) 등을 들 수 있다.

β₃AR 자극약에 있어서 바람직한 화합물로는 예컨대 특허 문헌 1에 기재된 화합물:

2-〔2-브로모-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산,

2-〔2-브로모-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸 〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산 에틸,

2-〔2-클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산,

2-〔2-클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산 에틸,

2-〔2,5-디클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산,

2-〔2,5-디클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산 에틸,

2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕-2,5-디메틸페녹시〕아세트산,

2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕-2,5-디메틸페녹시〕아세트산 에틸(이하, 화합물 1이라고 함),

2-〔2-히드록시-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산 또는

2-〔2-히드록시-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시아세트산 에틸, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

특허 문헌 2에 기재된 화합물:

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2,3',5'-트리메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

(3-아세틸-4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-일옥시)아세트산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

2-에틸-4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-이소프로필-2'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-메톡시-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

2-에틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

3-시클로펜틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸비페닐-4-카르복실산,

2-에틸-3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-이소프로필비페닐-4-카르복실산,

3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

(4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2,3',5'-트리메틸비페닐-4-일옥시)아세트산,

3-히드록시-4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸-3-(p-톨릴옥시)비페닐-4-카르복실산,

3-(4-클로로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

3-(4-플루오로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸-3-페녹시비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산,

3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)비페닐-4-카르복실산,

3-(4-클로로페녹시)-3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2'-메틸-3-페녹시비페닐-4-카르복실산,

3-(4-플루오로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-6-메톡시-2'-메틸비페닐-3-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-6-메톡시-3',5'-디메틸비페닐-3-카르복실산,

6-클로로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-3-카르복실산,

6-클로로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸비페닐-3-카르복실산,

2-에틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-이소프로필비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-프로필비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

3-sec-부틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

3-시클로펜틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-페녹시비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)비페닐-4-카르복실산,

3-(4-클로로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

3-(4-플루오로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산, 또는

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(p-톨릴옥시)비페닐-4-카르복실산, 또는 그 저급 알킬에스테르, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

BRL37344, ZD2079, CGP12177, CL316243, L-796568, Ro40-2148, ICID7114, YM-178, 솔라베그론(solabegron); 및 후술하는 β₂ AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약 등을 들 수 있다.

상기 화합물 중 특허 문헌 1에 기재된 화합물, 특히 2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕-2,5-디메틸페녹시〕아세트산, 2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕-2,5-디메틸페녹시〕아세트산 에틸, 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

β₃AR 자극약의 투여량은 개개의 β₃AR 자극약에 의해 환자의 체중, 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 적당히 정하면 된다. 예컨대 성인에 대한 투여량은 특허 문헌 1에 기재된 화합물에서는 경구 투여로 0.2∼200mg/일, 점안 투여로 0.0001∼2%, 바람직하게는 0.001∼0.2%의 범위이다. 하기 화합물 2 등의 특허 문헌 4에 기재된 화합물이라도 대략 동일한 범위에서 투여할 수 있다.

β₃AR 자극 작용에 더하여 β₂AR 자극 작용을 겸비하는 화합물은 β₃AR 자극 작용만을 갖는 화합물보다 현저한 누액 및 누액 중 단백 분비 작용을 나타내는 경향이 있으므로 바람직하다. 본 발명에 사용되는 β₂AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약으로는 상기 β₃AR 자극약 중 β₁AR 자극 작용에 비하여 β₂AR 자극 작용이 강한 것이 바람직하고, 10배 이상 강한 것이 보다 바람직하며, 100배 이상 강한 것이 더욱 바람직하다. 구체적인 화합물로는 예컨대 특허 문헌 4에 기재된 화합물을 들 수 있다. 바람직한 화합물로는 예컨대 특허 문헌 4에 기재된 화합물: 2-〔3-플루오로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산 벤질; 2-〔3-클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산, 2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산(이하, 화합물 2라고 함), 2-〔3-플루오로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산, 그 저급 알킬에스테르; 그 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 화합물 2는 문헌에 기재된 방법 등에 의해 용이하게 제조할 수 있다(예컨대 특허 문헌 4 참조). 각 수용체 자극 작용은 공지의 결합 시험이나 적출 장기를 이용한 기능 시험 등의 방법(예컨대 특허 문헌 4에 기재)에 의해 확인할 수 있다.

β₃ AR 자극약과 β₂AR 자극약을 조합하여 투여함으로써 각각을 단독으로 투 여하였을 때에 비하여 누액 및 누액 중 단백 분비량을 비약적으로 증대시킬 수 있다. 본 발명에 있어서, β₃AR 자극약과의 조합 의약에 사용되는 β₂AR 자극약으로는 β₁AR 자극 작용에 비하여 β₂AR 자극 작용이 강한 것이 바람직하고, 10배 이상 강한 것이 보다 바람직하며, 100배 이상 강한 것이 더욱 바람직하다. 각 수용체 자극 작용은 공지의 결합 시험이나 적출 장기를 이용한 기능 시험 등의 방법(예컨대 특허 문헌 4에 기재)에 의해 확인할 수 있다. 구체적인 화합물로는 예컨대 프로카테롤, 리토드린, 터부탈린, 살부타몰, 클렌부테롤, 튜로부테롤, 마부테롤, 살루메테롤, 포르모테롤, 트리메토퀴놀, 헥소프레날린, 메톡시페나민, 오르시프레날린, 페노테롤 등 또는 그들의 염을 들 수 있으며, 특히 프로카테롤 또는 그 염이 바람직하다. 이들 화합물은 각각 시판하는 제제를 사용하거나 문헌 등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

상기 특허 문헌 1∼3에 기재된 화합물에 있어서, 저급 알킬이란 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬을 말하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.

β₂AR 자극약의 투여량은 개개의 β₂AR 자극약 및 조합하는 β₃AR 자극약에 의해 환자의 체중, 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 적당히 정하면 된다. 예컨대 성인에 대한 경구 투여의 투여량은 염산 프로카테롤로 0.001∼0.2mg/일, 염산 리토드린으로 0.01∼150mg/일, 황산 터부탈린으로 0.01∼15mg/일, 황산 살부타몰로 0.01∼15mg/일, 염산 클렌부테롤로 0.001∼0.1mg/일, 염산 튜로부테롤로 0.1∼10mg/일, 염산 마부테롤로 0.01∼0.1mg/일, 크시나포산 살메테롤로 0.01∼0.1mg/일, 푸말산 포르모테롤로 0.01∼0.2mg/일, 염산 트리메토퀴놀로 0.1∼20mg/일, 헥소프레날린으로 0.001∼0.02mg/일, 염산 메톡시페나민으로 10∼300mg/일, 황산 오르시프레날린으로 0.5∼100mg/일, 브롬화 수소산 페노테롤로 0.1∼10mg/일의 범위로 투여할 수 있고, 점안 투여의 투여량은 예컨대 염산 프로카테롤로 0.0001∼1%의 범위로 투여할 수 있다.

본 발명에 있어서, β₃ AR 자극약과 β₂AR 자극약을 포함하는 조합 의약이란 별개의 상기 β₃AR 자극약과 상기 β₂AR 자극약을 포함하는 단일 제제, 상기 β₃AR 자극약을 포함하는 제제와 상기 β₂AR 자극약을 포함하는 제제를 조합하여 포장한 제제 및 상기 β₃AR 자극약을 포함하는 제제와 상기 β₂AR 자극약을 포함하는 제제를 동시에 또는 간격을 두고 동일 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로 병용하는 것을 포함한다.

본 발명의 의약은 누액이나 누액 중 단백의 분비 촉진 작용을 나타내며, 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명에 있어서, 누액의 감소에 따른 질환이란 누액의 질적 및/또는 양적 이상으로 인한 안의 건조 증상과 그와 관련된 각결막 상피 장애를 말하고, 누액 분비의 감소, 누액의 증산이나 배출의 항진 중 어느 하나의 요인으로 인한 것도 포함하고, 예컨대 드라이 아이, 건성 각결막 장애, 각결막 상피 장애, 누액 분비 감소증, 안구 건조증, 가령 건성안, 스 티븐스-죤슨 증후군의 안장애, 쉐글린 증후군의 안장애, 각결막 궤양, 눈물 결핍증, 건성 각결막염, 안류 천포창, 눈꺼풀테염, 폐안 부전, 지각 신경 마비, 알레르기성 결막염, 바이러스성 결막염 후 또는 백내장 수술 후, 콘텍트 렌즈 장착시 또는 VDT 작업시의 건조 등을 들 수 있다. 드라이 아이에는 비 특허 문헌 1에 기재된 진단 기준 등에 따른 것 이외에, 누액의 질적 이상 또는 양적 이상(감소) 또는 그들에 따른 각결막 상피 장애 등을 특징으로 하여 드라이 아이로 진단되는 것 및 드라이 아이가 의심되는 것을 포함한다.

본 발명의 조합 의약 중 β₃AR 자극약 제제, β₂AR 자극약의 제제, 또는 β₃ AR 자극약과 β₂AR 자극약을 함유하는 단일 제제는 각각의 단독 제제를 사용하여도, β₃AR 자극약, β₂AR 자극약 또는 β₃AR 자극약 및 β₂AR 자극약을 필요한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등의 제제 담체와 적당히 혼합 또는 희석·용해하고, 상법에 의해 다양한 제형의 것을 제조하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 의약 조성물의 투여 형태로는 예컨대 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제 등의 경구 투여제; 점안제, 주사제, 첩부제, 좌제 등의 비경구 투여제; 등을 들 수 있으며, 경구 투여제 또는 점안제가 바람직하다. 특히 경구 투여제는 방부제 등에 의한 점막 자극 작용에 과민한 환자에게 바람직하다. β₃AR 자극약과 β₂AR 자극약을 별개의 제제로서 투여하는 경우에는, 투여 형태는 서로 다를 수도 있다.

이하 본 발명을 시험예, 실험예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되지 않는다.

[시험예 1] β₃AR 항체를 이용한 면역 염색 시험

일본 백색 수컷 토끼(약 3kg)로부터 주 눈물샘을 적출하고, 10% 인산 완충 포르말린에 침지 고정후 파라핀 고정하고, 3μm의 절편을 제작하였다. 항원성의 활성화후, 내인성 퍼옥시다아제를 제거하고, 1차 항체(β₃AR 항체)에 24시간 침지하였다. 인산 완충액 3(pH 7.4)으로 세정후, 표지 2차 항체(HRP 표지 항체)에 1시간 침지하고, 인산 완충액(pH 7.4)으로 세정후, DAB(diaminobenzidine) 발색하였다. 마이어 헤마톡실린 용액에 5초간 담그고, 흐르는 물로 세정후, 탈수·투철후 봉입하고, 검경한 결과, 토끼 주 눈물샘에는 β₃AR이 존재하는 것이 확인되었다(도 1).

토끼 주 눈물샘 대신 인간 눈물샘을 이용하여 동일한 방법으로 면역 염색 시험을 행하였다. 인간 눈물샘에도 β₃AR이 존재하는 것이 확인되었다(도 2).

[시험예 2] PAS(과요오드산-쉬프) 염색 시험

일본 백색 수컷 토끼(약 3kg)로부터 주 눈물샘을 적출하고, 10% 인산 완충 포르말린에 침지 고정후 파라핀 고정하고, 3μm의 절편을 제작하였다. 탈파라핀 후 증류수로 세정하고, 1% 과요오드산 용액에 10분간 침지하였다. 그 후 증류수로 세정하고, 쉬프 시약에 10분간 담근 후에, 0.5% 메타 중아황산 나트륨 용액에 담그 는 작업을 3회 반복하고 증류수로 세정하였다. 마이어 헤마톡실린 용액에 5초간 침지하고, 흐르는 물로 세정후, 탈수·투철 후 봉입하고, 검경한 결과, 토끼 주 눈물샘에는 장액 세포와 점액 세포가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 시험예 1에 있어서 β₃ AR의 존재가 확인된 세포는 주로 PAS 양성 세포, 즉 뮤신 등의 당 단백을 포함하는 점액 세포인 것이 확인되었다(도 3).

[실시예 1] β₃AR 자극약의 토끼 누액 측정 시험

절식한 일본 백색 수컷 토끼(약 3kg)를 1군 4마리로 하여 사용하였다. 우레탄 마취(25%, 5mL/kg, 피하 투여) 하에 십이지장 내에 유치한 유치 바늘로부터 β₃AR 자극약인 화합물 1(염산염, 3, 30mg/kg) 또는 그 용매(0.5% 아라비아검)을 십이지장 내 투여하였다. 누액 분비량의 측정은 약물 투여전의 5분간 및 투여 20분후부터 5분간 이하의 방법으로 행하였다. 미리 중량을 측정한 여과지(와트만 No.41, 두께 0.22mm, 2.5×15mm)를 우 또는 좌안 중 어느 한쪽의 상하 눈꺼풀 부분에 각 1장 삽입하고, 삽입 전후의 중량차(삽입후 중량-삽입전 중량)를 누액 분비량으로서 산출하였다. 또한, 각 측정 개시 5분 전에 국소 마취제 0.4% 염산 옥시부프로카인(산텐)(50μL)을 점안하고, 여과지 삽입 직전에 누액 및 점안 마취제를 닦았다. 각 측정 후에 회수한 여과지는 측정 시간마다 튜브로 옮기고, 인산 완충액(pH 7.4) 500μL를 가하고 30초간 교반하였다. 여과지 제거 후 1,880×g으로 5분간 원심한 후, 상청 중의 단백 농도를 Micro BCA Protein Assay Reagent Kit(Pierce사)로 측정하였다. 얻어진 단백 농도와 그 측정 시간에서의 누액 분비량으로부터 누액 중 단백량을 산출하였다. 누액 변화량 및 누액 중 단백 변화량은 피험약 투여 전의 분비량에 대한 투여 후의 측정 시간에 산출한 분비량의 차(변화량)로 하였다. 또한, 얻어진 누액 변화량 1mg을 1μL로 하여 집계하였다. 그 결과, 화합물 1(염산염, 3, 30mg/kg)의 십이지장 내 투여는 토끼 누액 분비 및 누액 중 단백 분비를 촉진하였다. 30mg/kg의 투여는 누액 중 단백량의 변화량을 대조군과 비교하여 유의하게 증가시켰다(도 4).

다음 상기 화합물 1의 작용에서의 β₂AR 자극 작용의 관여를 살펴보기 위하여 선택적 β₂AR 저해약인 ICI-118551(Sigma사)(30μg/kg)을 화합물 1(30mg/kg)의 투여 5분 전에 정맥 내 투여하고, 동일한 시험을 행하였다. 그 결과, 화합물 1의 누액 및 누액 중 단백의 분비 촉진 작용은 선택적 β₂AR 저해약인 ICI-1185251(30μg/kg, i.v.) 전처치에 의해 영향을 받지 않았다(도 5). 이로부터, 화합물 1의 누액 분비 및 누액 중 단백 분비 촉진 작용은 β₂AR을 통해 이루어짐이 확인되었다.

[실시예 2] β₂AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약의 토끼 누액 측정 시험

절식한 일본 백색 수컷 토끼(약 3kg)를 1군 4마리로 하여 사용하였다. 우레탄 마취(25%, 5mL/kg, 피하 투여) 하에 십이지장 내에 유치한 유치 바늘로부터 β₂AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약인 화합물 2(0.3, 1, 10mg/kg), β₂AR 자극 인 황산 터부탈린(10mg/kg) 또는 그들의 용매(증류수)를 십이지장 내 투여하였다. 약물 투여 전의 5분간 및 투여 5, 20, 30, 40 및 50분 후로부터 각각 5분간 실시예 1과 동일한 방법으로 누액 분비량 및 누액 중 단백량을 측정, 산출하였다. 총 누액 분비량 및 누액 중 총 단백량은 피험약 투여 후 60분간의 각 측정 시간에 산출한 분비량의 합계로 하였다. 또한, 얻어진 누액 변화량 1mg을 1μL로 하여 집계하였다.

총 누액 분비량 및 누액 중 총 단백량의 측정 결과를 도 6에 나타내었다. 화합물 2(0.3, 1, 10mg/kg)의 십이지장 내 투여는 용량 의존적으로 토끼의 누액 분비 및 누액 중 단백 분비를 촉진하였고, 1mg/kg의 용량으로부터 대조군과 비교하여 총 누액 분비량 및 누액 중 총 단백량을 유의하게 증가시켰다. 한편, 황산 터부탈린(10mg/kg)의 십이지장 내 투여도 대조군과 비교하여 총 누액 분비량 및 누액 중 총 단백량을 유의하게 증가시켰으나, 그 증가량은 화합물 2(10mg/kg) 투여군과 비교하여 유의하게 낮았다.

[실시예 3] β₂AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약의 래트 누액 측정 시험

절식한 SD계 수컷 래트(7주령)를 1군 9∼10마리로 하여 사용하였다. 우레탄 마취(25%, 5mL/kg, 피하 투여) 하에서 와위로 고정하고, 십이지장 내에 유치한 유치 바늘로부터 β₂ AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약인 화합물 2(0.3, 1, 10mg/kg), β₂AR 자극인 황산 터부탈린(10mg/kg) 또는 그 용매(증류수)를 십이지장 내 투여하였다. 누액 분비량은 누액을 닦은 래트 우안 내안각부에 캐필러리(Drummond Microdispenser사, 10μL)의 일단을 대고, 약물 투여후 60분간 캐필러리 속에 채워진 누액의 길이를 측정하였다. 캐필러리의 내경과 누액으로 채워진 캐필러리의 길이에 의해 총 누액 분비량(μL)을 산출하였다. 누액 분비량 측정후, 캐필러리 중의 누액을 튜브에 회수하고, 단백 농도를 Micro BCA Protein Assay Reagent Kit(Pierce사)로 측정하였다. 얻어진 단백 농도와 총 누액 분비량으로부터 누액 중 총 단백량을 산출하였다.

총 누액 분비량 및 누액 중 총 단백량의 측정 결과를 도 7에 도시하였다. 화합물 2(0.3, 1, 10mg/kg)의 십이지장 내 투여는 용량 의존적으로 래트 누액 분비 및 누액 중 단백 분비를 촉진하였고, 1mg/kg의 용량으로부터 대조군과 비교하여 총 누액 분비량 및 누액 중 총 단백량을 유의하게 증가시켰다. 한편, 황산 터부탈린(10mg/kg)의 십이지장 내 투여도 대조군과 비교하여 총 누액 분비량 및 누액 중 총 단백량을 유의하게 증가시켰으나, 누액 중 총 단백량은 화합물 2(10mg/kg) 투여군과 비교하여 유의하게 낮았다.

[실시예 4] β₂AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약의 점안에 의한 토끼 누액 측정 시험

일본 백색 수컷 토끼(약 3kg)를 1군 4마리로 하여 사용하였다. 우레탄 마취(25%, 5mL/kg, 피하 투여) 하에 화합물 2(0.1% 용액) 또는 그 용매(인산 완충액 pH 7.4)를 우 또는 좌안 중 어느 한쪽에 50μL 점안하였다. 점안 전의 5분간 및 점안 5분 및 20분 후부터 각각 5분간 실시예 1과 동일한 방법으로 누액 분비량을 측정, 산출하였다. 누액량의 변화량은 피험약 투여 전의 분비량에 대한 투여 후의 각 측정 시간에 산출한 분비량의 차(변화량)로 하였다. 또한, 얻어진 누액 변화량 1mg을 1μL로 하여 집계하였다. 그 결과, 화합물 2(0.1% 용액) 점안 투여는 토끼의 누액 분비를 촉진시켰고, 점안 5분 후부터 5분간에 있어서 누액 분비량을 대조군과 비교하여 유의하게 증가시켰다(도 8).

[실시예 5] β₂AR 자극 작용을 겸비하는 β₃AR 자극약의 점안에 의한 토끼 결막으로부터의 뮤신 분비 작용(임프레션 사이톨로지(impression cytology)법)

일본 백색성 수컷 토끼(약 3kg)를 1군 4마리로 하여 사용하였다. 케타민-크실라진(3:1) 마취 하에 화합물 2(0.1% 용액), 황산 터부탈린(0.1% 용액) 또는 그들의 용매(인산 완충액 pH 7.4)를 한쪽 눈에 50μL 점안하였다. 점안 30분 후에 임프레션 사이톨로지법으로 결막으로부터의 뮤신 분비를 측정하였다. 즉, 국소 마취제(0.4% 염산 옥시부프로카인)(산텐)를 50μL 점안하고, 그 5분 후에 잔존하는 누액을 닦은 후, 3×3mm의 셀룰로오스아세테이트의 필터를 결막에 30초간 바싹 대었다. 그 후 회수한 필터를 시험예 2에 나타낸 방법과 동일한 방법으로 PAS 염색 시험을 행하였다. 필터를 투철, 봉입 후, 현미경의 일정 시야 내에 존재하는 PAS 양성 배 세포수를 카운트하였다. PAS 양성 배 세포수의 감소는 결막으로부터의 뮤신 분비 촉진 작용을 나타내고 있다. 그 결과, 화합물 2는 결막 유래의 뮤신 분비를 용매군과 비교하여 촉진시켰으나, 황산 터부탈린은 영향을 주지 않았다(도 9).

이상의 결과, β₃ AR 자극약은 래트 또는 토끼의 누액 분비량 및 누액 중 단백량, 특히 누액 중 단백량을 용량 의존적으로 증가시켰으며, 나아가 결막으로부터의 뮤신 분비량을 증가시켰다. 또한 β₃AR 자극약은 β₂AR 자극약과 더 조합함으로써 β₂AR 자극약을 유의하게 상회하는 증가 효과를 나타내었다. 그 효과는 십이지장 내 투여 및 점안 투여 중 어느 것에 있어서도 관찰되었다. 이와 같이 β₃AR 자극약은 단독으로 또는 β₂AR 자극약과 조합하여 사용함으로써 누액 분비량 및 누액 중 단백량의 현저한 증가 효과를 나타내었다.

본 발명의 의약은 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료제로서 매우 유용하다.

Claims

β₃아드레날린 수용체 자극약을 포함하는 것을 특징으로 하는 누액의 감소에 따른 질환의 예방 또는 치료용 의약.
β₃아드레날린 수용체 자극약을 포함하는 것을 특징으로 하는 누액 분비 촉진용 의약.
β₃아드레날린 수용체 자극약을 포함하는 것을 특징으로 하는 누액 중 단백 분비 촉진용 의약.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, β₃아드레날린 수용체 자극약이,

2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕-2,5-디메틸페녹시〕아세트산 에틸; 또는

2-〔2-브로모-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산,

2-〔2-클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산,

2-〔2,5-디클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산,

2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕-2,5-디메틸페녹시〕아세트산, 또는

2-〔2-히드록시-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산, 또는 그 저급 알킬에스테르; 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, β₃ 아드레날린 수용체 자극약이,

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2,3',5'-트리메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-이소프로필-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

(3-아세틸-4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-일옥시)아세트산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2,2'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

2-에틸-4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에 톡시}-2'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-이소프로필-2'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2'-메틸-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-메톡시-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

2-에틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

3-시클로펜틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸비페닐-4-카르복실산,

2-에틸-3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-이소프로필비페닐-4-카르복실산,

3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미 노]에톡시}-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

(4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2,3',5'-트리메틸비페닐-4-일옥시)아세트산,

3-히드록시-4'-{2-[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸-3-(p-톨릴옥시)비페닐-4-카르복실산,

3-(4-클로로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

3-(4-플루오로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)-3',5'-디메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸-3-페녹시비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)-3'-메틸비페닐-4-카르복실산,

3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)비페닐-4-카르복실산,

3-(4-클로로페녹시)-3'-플루오로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시 페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2'-메틸-3-페녹시비페닐-4-카르복실산,

3-(4-플루오로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2'-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-6-메톡시-2'-메틸비페닐-3-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-6-메톡시-3',5'-디메틸비페닐-3-카르복실산,

6-클로로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3',5'-디메틸비페닐-3-카르복실산,

6-클로로-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3'-메틸비페닐-3-카르복실산,

2-에틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-이소프로필비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}- 2-트리플루오로메틸비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-프로필비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-2-프로필비페닐-4-카르복실산,

3-sec-부틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

3-시클로펜틸-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-페녹시비페닐-4-카르복실산,

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(4-메톡시페녹시)비페닐-4-카르복실산,

3-(4-클로로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산,

3-(4-플루오로페녹시)-4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}비페닐-4-카르복실산 또는

4'-{2-[(1R,2S)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아미노]에톡시}-3-(p-톨릴옥시)비페닐-4-카르복실산, 또는 그 저급 알킬에스테르 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, β₃ 아드레날린 수용체 자극약이, BRL37344, ZD2079, CGP12177, CL316243, L-796568, Ro40-2148, ICID7114, YM-178 또는 솔라베그론(solabegron) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, β₃아드레날린 수용체 자극약이, β₂아드레날린 수용체 자극 작용을 겸비한 것임을 특징으로 하는 의약.
제 7 항에 있어서, β₂ 아드레날린 수용체 자극 작용을 겸비한 β₃아드레날린 수용체 자극약이, 2-〔3-플루오로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산 벤질 또는

2-〔3-클로로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산,

2-〔4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산 또는

2-〔3-플루오로-4-〔2-〔〔(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸〕아미노〕에틸〕페녹시〕아세트산, 또는 그 저급 알킬에스테르, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, β₂ 아드레날린 수용체 자극약을 더 포함하는 조합 의약인 것을 특징으로 하는 의약.
제 9 항에 있어서, β₂ 아드레날린 수용체 자극약이, 프로카테롤, 리토드린, 터부탈린, 살부타몰, 클렌부테롤, 튜로부테롤, 마부테롤, 살루메테롤, 포르모테롤, 트리메토퀴놀, 헥소프레날린, 메톡시페나민, 오르시프레날린 또는 페노테롤 또는 그 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 또는 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 누액의 감소에 따른 질환이, 드라이 아이, 건성 각결막 장애, 각결막 상피 장애, 누액 분비 감소증, 안구 건조증, 가령 건성안, 스티븐스-죤슨 증후군의 안장애, 쉐글렌 증후군의 안장애, 각결막 궤양, 눈물 결핍증, 건성 각결막염, 안류 천포창, 눈꺼풀테염, 폐안부전, 지각 신경 마비, 알레르기성 결막염, 바이러스성 결막염 후, 또는 백내장 수술 후, 콘텍트 렌즈 장착시 또는 VDT 작업시의 건조로부터 선택되는 적어도 하나의 질환인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 경구 투여제인 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 비경구 투여제인 것을 특징으로 하는 의약.
제 12 항에 있어서, 비경구 투여제가 점안제인 것을 특징으로 하는 의약.