WO2007026630A1 - 涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤 - Google Patents

涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤 Download PDF

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Mamoru Kobayashi
Tetsuya Asari
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament useful for the prevention or treatment of a disease associated with a decrease in tears.
  • the present invention relates to stimulation of 13 adrenergic receptors (hereinafter referred to as 13 AR).
  • the present invention relates to a medicine for preventing or treating a disease associated with a decrease in tears, which comprises a drug. It also contains a 13 adrenergic receptor (hereinafter referred to as 13 AR) stimulant.
  • 13 AR 13 adrenergic receptor
  • a typical disease associated with a decrease in tears is dry eye.
  • Dry eye is defined as a keratoconjunctival epithelial disorder caused by qualitative or quantitative abnormalities of tears (layers) by the Dry Eye Study Group.
  • diagnostic criteria have been proposed that are performed by examining each keratoconjunctival epithelial disorder (see, for example, Non-Patent Document 1). This diagnostic standard is reviewed every 10 years, and the 1995 standard is now widely used. Overseas, NIH diagnostic criteria (Lemp et al., 1995) are commonly used.
  • Known subjective symptoms of dry eye include dry eyes, pain, itchiness, blurred vision due to keratoconjunctival epithelial disorder, and severe visual impairment.
  • dry keratoconjunctive disorder dry keratoconjunctive disorder, keratoconjunctival epithelial disorder, decreased lacrimal secretion, dry eye, age-related dry eye, Stevens Johnson syndrome eye disorder, Siedalen syndrome eye disorder, keratoconjunctiva Ulcers, hypoxia, dry keratoconjunctivitis, pemphigoid, blepharitis, closed eye failure, sensory nerve palsy, allergic conjunctivitis, after viral conjunctivitis, or after cataract surgery, with contact lens or VDT (Visual display terminal) Drying at the time of work can be regarded as a group of diseases that exhibit the same symptoms associated with a decrease in tears.
  • Tear secretion mainly includes reflex secretion caused by stimulation of the trigeminal innervation area (cornea, conjunctiva, skin, nose, emotions, etc.) and basic functions to protect the keratoconjunctival surface.
  • reflex secretion is mainly carried by the main lacrimal gland. The involvement of other secretory glands has also been pointed out (see Non-Patent Document 4).
  • the main lacrimal gland has been reported to be regulated via the sympathetic and parasympathetic nervous system or neuropeptides such as the europeptide ⁇ . Since tear secretion is suppressed by ⁇ -adrenergic receptor blockers (such as propranolol), AR or
  • Non-Patent Document 5 lipid secretion that prevents transpiration is derived from the Meibomian gland, the gland of Zeis, and the gland of Moll (see Non-Patent Document 4), and the sympathetic and parasympathetic nervous system And are regulated by neuropeptides such as substance P. Furthermore, mucin and other glycoproteins that form the mucus layer have been found to be secreted from goblet cells and mucus-secreting cells in the lacrimal gland (see Non-Patent Document 6). There are many unclear points about. These reduced functions of lipid and mucus secretion are considered to be deeply involved in dry eye as a result of the tear layer tear structure in the keratoconjunctiva.
  • the tear fluid supplied from the lacrimal gland and keratoconjunctiva contains various electrolytes, proteins, and physiologically active substances such as vitamin A.
  • mucin is known as a sugar protein derived from the keratoconjunctiva and is thought to have a function mainly protecting the eyeball.
  • lacrimal gland-derived proteins include mucin, ratatopherin, lipokine, IgA, complement, fibronectin, EGF (epidermal growth factor), HGF (hepatocyte growth factor), TGF (transforming growth factor) j8, TGF jS, various sites Force-in, amylase, SOD (super).
  • Xidodismutase Xidodismutase
  • lysozyme etc. are known, and these are thought to be responsible for preventing transpiration of water, antibacterial action, and supplying nutrients to ocular tissues. It is desired to develop a drug that promotes the secretion of tears containing these proteins, thereby repairing the damaged keratoconjunctival epithelial site in dry eye or the like and preventing its deterioration.
  • ⁇ AR stimulants exhibit smooth muscle contraction inhibitory effects, such as bronchial asthma and imminent abortion
  • Stimulants have the effect of promoting tear secretion and promoting protein secretion into Z or tears, and are effective in the prevention and treatment of dry eye disorders, etc. It has been reported that it is more useful than stimulants in that it has no adverse effects on cardiac effects (Patent Document 3).
  • Cyacetic acid derivatives are known and are reported to be useful as pain relief and calculus promoters for urolithiasis (see, for example, Patent Document 4). However, there is no description or suggestion that these aminoamino phenoxyacetic acid derivatives are effective for diseases associated with a decrease in tears.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00-0284
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication 2004—072016
  • Patent Document 3 International Publication 01-41806 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 99-05090 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Jun Shimazaki et al., Ophthalmology, 1995, 37th pp. 765-770
  • Non-Patent Literature 2 Kazuo Tsubota, Dry Eye Clinic, Medical School, 2000, p. 43- 53
  • Non-Patent Literature 3 Supervised by Yoshihisa Oguchi, Ocular Surface Diagnosis and Treatment, Medical Sakai Publishing,
  • Non-Patent Document 7 Chikako Tanaka et al., NEW Pharmacology, Nanedo, 2002, p. 227-236 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a medicament for preventing or treating a disease associated with a decrease in tears.
  • [2] Diseases associated with decreased tear fluid include dry eye, dry keratoconjunctivopathy, keratoconjunctival epithelial disorder, decreased lacrimal secretion, xerophthalmia, age-related dry eye, Stevens Johnson syndrome ophthalmic disorder, sidalen Syndrome eye disorder, keratoconjunctive ulcer, hypoxia, dry keratoconjunctivitis, pemphigoid, blepharitis, closed eye failure, sensory nerve palsy, allergic conjunctivitis, viral conjunctivitis, or after cataract surgery, contact lens
  • the pharmaceutical according to [1] above which is at least one disease selected from dry culm during wearing or VDT work;
  • 8 AR stimulant of the present invention has an effect of promoting tear secretion and protein secretion
  • FIG. 1 shows the result of immunostaining of the main lacrimal gland extracted from a rabbit.
  • the stained part shows the distribution of j8 AR.
  • FIG. 2 shows the result of immunostaining of human lacrimal gland.
  • the stained part is the distribution of j8 AR
  • the right figure is an enlargement of the part surrounded by a frame in the left figure, and the stained part is indicated by an arrow.
  • FIG. 3 Shows the results of PAS staining of the main lacrimal gland extracted from a rabbit.
  • the stained part (indicated by an arrow) shows the distribution of glycoprotein (mucin, etc.).
  • FIG. 4 shows the effect of Compound 1 (administered intraduodenum) on rabbit tear secretion.
  • the left figure shows the amount of change in lacrimal secretion L), and the right figure shows the change in tear protein ( ⁇ g).
  • the horizontal axis represents the drug administration group, and from the left, Control: the control (solvent) group, the compound 1 (3 mgZkg) group, and the compound 1 (30 mgZkg) group are shown.
  • the difference in the amount of lacrimal secretion between 20 minutes after drug administration and 5 minutes before drug administration is shown. Each value represents the mean value standard error of 4 cases. * Indicates p ⁇ 0.05 (significant difference with respect to the control group (Dunnett test)).
  • FIG. 5 shows the effect of Compound 1 (administered intraduodenum) on rabbit tear secretion.
  • Left figure Shows the amount of change in lacrimal secretion L), and the figure on the right shows the amount of change in tear protein ( ⁇ g).
  • the horizontal axis is the treatment 5 minutes before Compound 1 administration.
  • Saline Saline group
  • ICI ICI—118551 (selective
  • Control (solvent) group, Compound 2 (0.3 mgZkg) group, Compound 2 (lmgZkg) group, Compound 2 (10 mgZkg) group, Ter: Sulfate
  • the terbutaline (lOmgZkg) group is shown, and the vertical axis indicates the total amount for 60 minutes after administration of the test drug. Each value represents the mean value standard error of 4 cases. * Indicates p ⁇ 0.05 (significant difference from the control group (Dunnett test or t test)), and # indicates p ⁇ 0.05 (significant difference from the terbutaline sulfate group (t test)).
  • Each receptor stimulating action can be confirmed by a method such as a known binding test or a functional test using an isolated organ (for example, described in Patent Document 4).
  • Specific compounds include, for example, compounds described in Patent Document 1, 2 or 4, BRL37344, ZD2079, CGPl 2177, CL316243, L-796568, Ro40-2148, ICID7114, YM-178, solabegron Etc.
  • Preferred examples of ⁇ -AR stimulants include compounds described in Patent Document 1, for example.
  • the dose of ⁇ AR stimulant is determined by the individual
  • the dose for an adult is within the range of 0.2 to 200 mg Z day for oral administration, 0.0001 to 2% for eye drop administration, preferably 0.001 to 0.2% for the compound described in Patent Document 1. is there.
  • the compounds described in Patent Document 4 such as the following compound 2 can be administered in a generally similar range.
  • J8 AR stimulant used in the present invention as
  • Preferable compounds include, for example, compounds described in Patent Document 4: 2- [3 Fluoro-4 [2 -— [((1S, 2R) -2-hydroxy-1- (4-hydroxyphenyl) -1-1-methylethyl] ] Amino] ethyl] phenoxy] acetic acid benzyl; 2- [3 Black-mouthed 4- [2-[[(1S, 2R) -2-hydroxy-1- (4-hydroxyphenyl) -1-1-methylethyl]] Amino] ethyl] phenoxy] acetic acid, 2- [4- [2-[[(1S, 2R) -2 hydroxy1-2- (4 hydroxyphenyl) 1-methylethyl] amino] ethyl] phenoxy] acetic acid (hereinafter referred to as compound) 2), 2- [3-Fluoro-4
  • Compound 2 can be easily produced by methods described in literatures (see, for example, Patent Document 4). Each receptor stimulating action can be confirmed by a method such as a known binding test or a functional test using an isolated organ (for example, described in Patent Document 4). [0024] ⁇ AR stimulators and
  • the amount of lacrimal fluid and lacrimal protein secretion can be dramatically increased.
  • it is used in combination medicine with ⁇ AR stimulant.
  • 3 2 is more than 10 times the ⁇ AR stimulation effect.
  • Each receptor stimulating action can be confirmed by a method such as a known binding test or a functional test using an isolated organ (for example, described in Patent Document 4).
  • Specific compounds include, for example, pro-powered terol, ritodrine, terbutaline, salbutamol, clenbuterol, lobbuterol, mabuterone, saoremetellonore, fonoremoterenore, trimethoquinoline, hexoprenalin, methoxiphenamine, or In particular, pro-powered terol or a salt thereof is preferable. These compounds can be produced using commercially available formulations or by methods described in the literature.
  • the lower alkyl refers to a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. Sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl and the like.
  • the oral dosage for adults is 0.001 to 0.2 mg Zday for proterol hydrochloride, 0.01 to 150 mg / ⁇ for chloride and gin, and 0.01 to 15 mg / ⁇ for tenolebutazine.
  • 0,01-15 mg Z days with salbutamol 0.001-0. 0.1 to 0.1 mg / day, 0.1 to 0.2 mg / ⁇ for formoteno fumarate, 0.1 to 20 mg / ⁇ for trimethoquinone hydrochloride, and 0.001 to 0 for hexoprenalin.
  • 8 AR stimulant are separately administered in the range of 02 mg / ⁇ , 10-300 mg Z ⁇ with methoxyphenamine hydrochloride, 0.5-100 mg Z days with orciprenaline sulfate, 0.1 l-10 mg Z days with fenoterol hydrobromide.
  • the amount can be administered, for example, in the range of 0.0001 to 1% with proterol hydrochloride.
  • 8 AR stimulant are separately
  • I8 Single preparation containing AR stimulant and AR stimulant, including AR stimulant
  • the medicament of the present invention has an action of promoting secretion of tears and tear proteins, and is useful for the prevention or treatment of diseases associated with a decrease in tears.
  • the disease associated with a decrease in tears refers to dry eye symptoms and keratoconjunctival epithelial disorders associated with qualitative and Z or quantitative abnormalities of tears, decreased tear secretion, tears Including dry eye, dry keratoconjunctival disorder, keratoconjunctival epithelial disorder, decreased lacrimal secretion, dry eye, age-related dry eye, Stevens Johnson syndrome eye Disorders, eye disorders with Siegren's syndrome, keratoconjunctiva ulcer, hypoxia, dry keratoconjunctivitis, pemphigoid, blepharitis, closed eye failure, sensory nerve palsy, allergic conjunctivitis, viral conjunctivitis Examples include drying after wearing a contact lens or VDT work after surgery. Dry eye is diagnosed as dry eye based on the diagnostic
  • a preparation of 13 AR stimulant a preparation of ⁇ AR stimulant, or
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules; eye drops, injections, patches, suppositories And the like, and oral administration agents or eye drops are preferable.
  • oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules; eye drops, injections, patches, suppositories And the like, and oral administration agents or eye drops are preferable.
  • orally administered agents are preferred for patients who are sensitive to mucosal irritation by antiseptics and the like. ⁇ AR
  • the main lacrimal gland was excised from Japanese white male rabbits (about 3 kg), immersed in 10% phosphate buffered formalin and fixed with paraffin, and 3 m sections were prepared. After antigenic activation, endogenous beloxidase was removed and immersed in a primary antibody (AR antibody) for 24 hours.
  • Phosphate buffer 10% phosphate buffered formalin and fixed with paraffin, and 3 m sections were prepared. After antigenic activation, endogenous beloxidase was removed and immersed in a primary antibody (AR antibody) for 24 hours.
  • the main lacrimal gland was excised from Japanese white male rabbits (about 3 kg), immersed in 10% phosphate buffered formalin and fixed with paraffin to prepare 3 m sections. After deparaffinization, it was washed with distilled water and immersed in a 1% periodic acid solution for 10 minutes. Thereafter, the plate was washed with distilled water, immersed in a Schiff reagent for 10 minutes, and then immersed in a 0.5% sodium metabisulfite solution three times and washed with distilled water. After immersing in Meyer's Matoxylin solution for 5 seconds, washed with running water, dehydrated and sealed, and examined by microscopic examination, it was confirmed that serous cells and mucus cells were present in the main tear glands of Usagi. In addition, cells in which the presence of j8 AR was confirmed in Test Example 1
  • PAS-positive cells that is, mucus cells containing glycoproteins such as mucin (Fig. 3).
  • a certain compound 1 (hydrochloride, 3, 30 mgZkg) or its solvent (0.5% gum arabic) was administered into the duodenum.
  • the lacrimation volume is measured 5 minutes before drug administration and 20 minutes after administration. The following method was performed per minute. Insert pre-weighed filter paper (Whatman No. 41, thickness 0.22 mm, 2.5 X 15 mm) into the upper and lower eyelids of either the right or left eye, and the difference in weight before and after insertion ( The weight after insertion was calculated as the amount of lacrimation.
  • the local anesthetic 0.4% oxybupro-power-in (Santen) 50 L was instilled, and the tear and eye drops were wiped immediately before the filter paper was inserted.
  • the filter paper collected after each measurement was transferred to a tube every measurement time, and 500 L of phosphate buffer (pH 7.4) was added and stirred for 30 seconds. After removing the filter paper, the mixture was centrifuged at 1,880 ⁇ g for 5 minutes, and the protein concentration in the supernatant was measured with Micro BCA Protein Assay Reagent Kit (Pierce). The amount of tear protein was calculated from the obtained protein concentration and the amount of tears secreted at the measurement time. The amount of change in tears and the amount of change in protein in tears were defined as the difference (change) in the amount of secretion calculated during the measurement time after administration relative to the amount of secretion before administration of the test drug. The obtained tear fluid change amount lmg was counted as 1 ⁇ L.
  • Terbutaline sulfate (lOmgZkg) or a solvent thereof (distilled water) was administered into the duodenum.
  • the amount of lacrimal secretion and the amount of protein in tear fluid were measured and calculated in the same manner as in Example 1 for 5 minutes before drug administration and for 5 minutes after 5, 20, 30, 40, and 50 minutes after administration.
  • Total The amount of lacrimal secretion and the total amount of tear protein were the sum of the secreted amounts calculated for each measurement time of 60 minutes after administration of the test drug.
  • the obtained tear fluid change amount lmg was counted as 1 ⁇ L.
  • Fig. 6 shows the results of measurement of total tear secretion and total protein in tears.
  • Intraduodenal administration of compound 2 promotes rabbit tear and lacrimal protein secretion in a dose-dependent manner, and total tears compared to the lmgZkg dose control group. The amount of fluid secretion and total protein in tears were significantly increased.
  • administration of terbutaline sulfate (lOmgZkg) to the duodenum significantly increased total lacrimal secretion and total protein in tears compared to the control group, but the increased amount was administered with Compound 2 (lOmgZkg). It was significantly lower than the group.
  • Compound 2 (0. 3, 1, 2) that is an AR stimulant
  • 8 AR stimulant compound that is fixed in the supine position under urethane anesthesia (25%, 5mLZkg, subcutaneous administration) and has a ⁇ AR stimulating effect from an indwelling needle placed in the duodenum 10mg / kg),
  • the amount of lacrimal secretion was applied to the intraocular corner of the right eye of the rat wiped with tear fluid.
  • One end of a capillary (Dmmmond Microdispenser, 10 ⁇ L) was applied! / ⁇ , and the capillaries were filled 60 minutes after drug administration.
  • the length of the tears was measured.
  • the total lacrimal secretion volume L) was calculated from the inner diameter of the carrier and the length of the carrier filled with tear fluid.
  • the tears in the capillary were collected in a tube, and the protein concentration was measured with Micro BCA Protein Assay Reagent Kit (Pierce). The total amount of tear protein was calculated from the obtained protein concentration and total tear production.
  • Fig. 7 shows the results of measurement of total tear secretion and total protein in tears.
  • Intraduodenal administration of Compound 2 (0.3, 1, lOmgZkg) promotes rat tear secretion and tear protein secretion in a dose-dependent manner, and total lacrimation from the lmgZkg dose compared to the control group The amount and total protein in tears were significantly increased.
  • intraduodenal administration of terbutaline sulfate (lOmgZkg) also significantly increased total lacrimation and total tear protein compared to the control group. 2 (lOmgZkg) was significantly lower than the administration group.
  • [Example 4] Combined with ⁇ -AR stimulation
  • Japanese white male rabbits (approx. 3 kg) were used as 4 animals per group. Under urethane anesthesia (25%, 5 mLZkg, subcutaneous administration), Compound 2 (0.1% solution) or a solvent thereof (phosphate buffer pH 7.4) was instilled into 50 L of either the right or left eye. The amount of lacrimal secretion was measured and calculated in the same manner as in Example 1 for 5 minutes before instillation and for 5 minutes after 5 and 20 minutes after instillation. The amount of change in tear volume was defined as the difference (change amount) in the secretion amount calculated at each measurement time after administration with respect to the secretion amount before administration of the test drug. In addition, the obtained tear fluid change amount lmg was counted as 1 ⁇ L. As a result, instillation of Compound 2 (0.1% solution) promoted lacrimation of the rabbits and significantly increased the amount of lacrimation in 5 minutes after instillation compared to the control group (Fig. 8).
  • Ketamine monoxylazine (3: 1) Under anesthesia, compound 2 (0.1% solution), terbutaline sulfate (0.1% solution), or their solvent (phosphate buffer PH7.4) is applied to one eye. L instilled. After 30 minutes of instillation, mucin secretion from the conjunctiva was measured by the Impression Cytology method. That is, apply 50 L of local anesthetic (0.4% oxybupro hydrochloride in) (Santen), wipe the tears remaining 5 minutes later, and then apply a 3 X 3 mm cellulose acetate filter to the conjunctiva. Pressed for 2 seconds.
  • ⁇ AR stimulants were used in rat or rabbit rabbit tear secretion and tear protein.
  • the dose especially the amount of tear protein, was increased in a dose-dependent manner, and the mucin secretion from the conjunctiva was increased.
  • ⁇ AR stimulants can also be combined with
  • the increase effect was significantly higher than that of AR stimulants.
  • the effects are intraduodenal administration and
  • the medicament of the present invention is extremely useful as a preventive or therapeutic agent for diseases associated with a decrease in tears.

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Abstract

　本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医薬を提供する。すなわち、β３アドレナリン受容体刺激薬を含むことを特徴とする涙液の減少に伴う疾患（ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス－ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、コンタクトレンズ装着時の乾燥等）の予防又は治療用医薬を提供する。更に、β３アドレナリン受容体刺激薬とβ２アドレナリン受容体刺激薬とを組み合せて含むことを特徴とする組合せ医薬を提供する。

Description

明 細 書
涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療に有用な医薬に関するものであ る。
[0002] 更に詳しく述べれば、本発明は、 13 アドレナリン受容体 (以下、 13 ARという）刺激
3 3
薬を含むことを特徴とする、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医薬に関する ものである。更に、 13 アドレナリン受容体 (以下、 13 ARという）刺激薬を含むことを特
2 2
徴とする組合せ医薬に関するものである。
背景技術
[0003] 涙液の減少に伴う疾患の代表的なものは、ドライアイである。ドライアイは、ドライア ィ研究会により、涙液 (層）の質的または量的な異常により引き起こされた角結膜上皮 障害であると定義され、涙液 (層）の質的及び量的異常と、角結膜上皮障害をそれぞ れ検査することにより行われる診断基準が提唱されている (例えば、非特許文献 1参 照)。この診断基準は 10年ごとに見直しが行われ、現在は 1995年の基準が広く一般 的に用いられている。海外では、 NIH診断基準 (Lempら、 1995年）が一般的に用 いられる。ドライアイの主な自覚症状として、眼の乾き、痛み、痒み、角結膜上皮障害 による眼のかすみ、重篤な視力障害等が知られている。
[0004] ドライアイ以外にも、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾 燥症、加齢乾性眼、スチーブンス ジョンソン症候群の眼障害、シエーダレン症候群 の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全 、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又は白内障手術後、コ ンタクトレンズ装着時もしくは VDT (Visual display terminal)作業時の乾燥等も、涙液 の減少に伴う同様の症状を呈する疾患群と捉えることができる。
[0005] これらの涙液の減少に伴う疾患の治療にお!、ては、涙点プラグや、涙点閉鎖術な どの外科的治療も行われている力 点眼剤による薬物療法が中心である。主に、涙 液の増加をはかる目的での人工涙液と、その涙液を角結膜上皮上に安定させる目 的のヒアルロン酸ナトリウムの点眼液が用いられている。し力しながら、涙液層を構成 する水層、油層及び粘液層が健全な角結膜表面を維持するのに重要であると言わ れており、現在用いられている薬剤では、その効果は十分ではない。また、アレルギ 一や炎症に起因する場合にはステロイド薬ゃ抗アレルギー薬の点眼剤が使用されて いるが、ステロイド剤の連用による眼圧上昇等の副作用が問題となる場合がある。 OA 機器の注視作業の増加、空気汚染、アレルギー等の患者側環境の変化も関連し、患 者数はますます増加しており、有効な治療薬の早期開発が望まれている (例えば、非 特許文献 2参照)。
[0006] 涙液の減少には、涙液の分泌量が減少する場合と、涙液の蒸散、排出が亢進する 場合の二つの要因がある。涙液の分泌には、主に三叉神経支配領域 (角膜、結膜、 皮膚、鼻、感情など)の刺激による反射性分泌と、角結膜表面を保護する基礎的分 泌がある。涙液分泌を促進する神経経路には、三叉神経、副交感神経および交感 神経の 3つがあり（非特許文献 3参照）、反射性分泌は、主に主涙腺により担われて いるといわれているが、他の分泌腺の関与も指摘されている (非特許文献 4参照)。主 涙腺は交感および副交感神経系または-ユーロペプチド Ύといった神経ペプチドを 介して調節されると報告されている。涙液分泌は βアドレナリン受容体遮断薬 (プロ プラノロールなど）により抑制されることから、涙液分泌に ARもしくは |8 ARサブタ
1 2 イブの関与が推察されている (非特許文献 5参照)。一方、涙液の蒸散を防ぐ脂質分 泌はマイボーム腺（Meibomian gland)、ツァイス腺（gland of Zeis)およびモル腺（gland of Moll)に由来し (非特許文献 4参照）、交感および副交感神経系やサブスタンス Pと いった神経ペプチドにより調節を受ける。さらに、粘液層を形成するムチン等の糖タ ンパクは、杯細胞 (goblet cell)や涙腺における粘液分泌細胞より分泌される（非特許 文献 6参照)ことが判明しているが、詳細な分泌機構については不明な点が多い。こ れらの脂質および粘液分泌の機能低下は、角結膜における涙液三層構造の破綻を きたし、結果的にドライアイに深く関与すると 、われて 、る。
[0007] 涙腺及び角結膜から供給される涙液には、各種電解質、タンパク、ビタミン A等の 生理活性物質が含有される。涙液中に分泌されるタンパクのうち、角結膜由来の糖タ ンパクとして、ムチンが知られており、主に眼球を保護する働きがあると考えられてい る。また、涙腺由来のタンパクとして、ムチン、ラタトフエリン、リポカイン、 IgA、補体、 フイブロネクチン、 EGF (上皮増殖因子）、 HGF (肝細胞増殖因子）、 TGF (トランスフ ォーミング増殖因子） j8 、 TGF jS 、各種サイト力イン、アミラーゼ、 SOD (スーパーォ
1 2
キシドジスムターゼ）、リゾチーム等が知られており、これらは水分の蒸散防止、抗菌 作用、眼組織への栄養供給等を担っていると考えられている。これらのタンパクを含 む涙液の分泌を促進することにより、ドライアイ等における角結膜上皮損傷部位の修 復やその悪化を防止する薬剤の開発が望まれる。
[0008] 近年、交感神経系の j8 -アドレナリン受容体サブタイプとして、 j8 ARサブタイプが
3
報告された。し力しながら、本サブタイプの視覚器における存在およびその生理機能 については、これまで報告されていな力つた。また、 β AR刺激薬は、肥満症、高血
3
糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿又は尿失禁、うつ病、胆石又は胆道運動 亢進に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用なことが報告されている (例え ば、特許文献 1及び 2参照)。しカゝしながら、 β AR刺激薬がドライアイ等の涙液の減
3
少に伴う疾患の予防又は治療に有用であることは全く報告も示唆もされていない。
[0009] β AR刺激薬は、平滑筋収縮抑制作用等を示し、気管支喘息、切迫流早産等の
2
治療薬として有用なことが知られている (例えば、非特許文献 7参照)。また、 ^AR 刺激作用に比して j8
2選択的な j8 AR
2 刺激薬が、涙液の分泌量促進及び Z又は涙 液中へのタンパク分泌促進作用を有し、乾性眼障害等の予防、治療に有効であるこ と、及び β AR刺激作用を有する β AR刺激薬よりも心臓系作用への悪影響がな 、 点で有用であることが報告されている（特許文献 3)。し力しながら、涙液分泌に対す る β AR刺激薬の効果、 β AR刺激薬と |8 AR刺激薬の組合わせの効果のいずれ
3 2 3
についても、全く記載も示唆もされていない。
[0010] β AR刺激作用を併せ持つ |8 AR刺激薬としては、ある種のアミノエチルフエノキ
2 3
シ酢酸誘導体が知られており、尿路結石症の疼痛緩解及び排石促進剤として有用 であることが報告されている（例えば、特許文献 4参照)。し力しながら、これらのァミノ ェチルフ ノキシ酢酸誘導体が、涙液の減少に伴う疾患に対して有効であるとの記 載も示唆もない。
[0011] 特許文献 1：国際公開 00— 02846号パンフレット 特許文献 2 :国際公開 2004— 072016号パンフレット
特許文献 3：国際公開 01—41806号パンフレット
特許文献 4:国際公開 99— 05090号パンフレット
非特許文献 1 :島崎潤ほか著、眼科、 1995年、第 37卷、 p. 765- 770
非特許文献 2 :坪田一男編、ドライアイクリニック、医学書院、 2000年、 p. 43- 53 非特許文献 3 :小口芳久ら監修、 Ocular Surfaceの診断と治療、メディカル葵出版、
1993年、 p. 15- 30
特 §午文献 4： Lemp M. A. ま力、、 The lacrimal apparatus. Adler s physi ology ofthe eye、第 9版、 Mosby Year Book社、 1992年、 p. 18— 28 非特許文献 5 : Petounis A. D.ほ力、、 Int Ophthalm, 1989年、第 13卷、 p. 75 80
特 §午文献 6： Sullivan D. A. ま力、、 Lacrimal grand, tear film, and dry eye syndromes, Plenum Press社、 1994年、 p. 1—9
非特許文献 7 :田中千賀子ほか編、 NEW薬理学、南江堂、 2002年、 p. 227- 236 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医薬を提供することを課題と する。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究した結果、 13 ARが主涙腺及び副涙腺の
3
粘液分泌細胞に存在することを初めて見出し、 β AR刺激薬が、涙液分泌量及び涙
3
液中タンパク量を増カロさせることを見出した。更に、驚くべきことに、 β AR刺激薬と
3
β AR刺激薬を組み合せて投与することにより、選択的 |8 AR刺激薬と比較して、よ
2 2
り優れた効果を有することも見出し、本発明を成すに至った。
[0014] すなわち、本発明は、
〔1〕涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用、涙液分泌促進用又は涙液中タン パク分泌促進用の、 13 AR刺激薬を含む医薬、 β AR刺激作用と |8 AR刺激作用
3 3 2
を併せ持つ化合物を含む医薬、又は β AR刺激薬と β AR刺激薬を含む組合せ医 薬；
〔2〕涙液の減少に伴う疾患が、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙 液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス ジョンソン症候群の眼障 害、シ ーダレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱 瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎 後、又は白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくは VDT作業時の乾燥カゝら選択 される少なくとも一つの疾患である、上記〔1〕記載の医薬；
〔3〕経口投与剤、又は点眼剤等の非経口投与剤である、上記〔1〕又は〔2〕記載の 医薬;等に関するものである。
発明の効果
[0015] 本発明の |8 AR刺激薬を含む医薬は、涙液の分泌及びタンパク分泌の促進作用
3
を示し、ドライアイ等の涙液の減少に伴う疾患の予防または治療に有用である。 図面の簡単な説明
[0016] [図 1]ゥサギ摘出主涙腺の免疫染色の結果を示す。図中、染色されている部分 (矢印 で示す）は j8 ARの分布を示す。
3
[図 2]ヒト涙腺の免疫染色の結果を示す。図中、染色されている部分は j8 ARの分布
3 を示す。右図は、左図中に枠で囲んだ部分を拡大したものであり、染色されている部 分を矢印で示した。
[図 3]ゥサギ摘出主涙腺の PAS染色の結果を示す。図中、染色されている部分 (矢印 で示す）は糖タンパク (ムチン等)の分布を示す。
[図 4]化合物 1 (十二指腸内投与）によるゥサギ涙液分泌に対する作用を示す。左図 は涙液分泌量の変化量 L)、右図は涙液中タンパク量の変化量（ μ g)をそれぞれ 示す。両図とも、横軸は薬物投与群であり、左から、 Control:対照 (溶媒)群、化合 物 1 (3mgZkg)群、化合物 1 (30mgZkg)群を示し、縦軸の変化量は、各群におけ る、薬物投与 20分後から 5分間と薬物投与前 5分間の涙液分泌量の差を示す。各値 は 4例の平均値士標準誤差を示す。 *は、 p< 0. 05 (対照群に対する有意差 (Dunn ett test) )を示す。
[図 5]化合物 1 (十二指腸内投与）によるゥサギ涙液分泌に対する作用を示す。左図 は涙液分泌量の変化量 L)、右図は涙液中タンパク量の変化量（ μ g)をそれぞれ 示す。両図とも、横軸は化合物 1投与 5分前の処置であり、左から、 Saline :生理食塩 水投与群、 ICI :ICI— 118551 (選択的 |8 AR阻害剤）（30 /z gZkg)処置群を示し
2
、縦軸の変化量は、図 3と同じ意味を示す。各値は 5例の平均値士標準誤差を示す。 圆 6]化合物 2及び硫酸テルブタリン (十二指腸内投与）によるゥサギ涙液分泌に対 する作用を示す。左図は総涙液分泌量 L)、右図は涙液中総タンパク量 g)を それぞれ示す。両図とも、横軸は薬物投与群であり、左から、 Control:対照 (溶媒） 群、化合物 2 (0. 3mgZkg)群、化合物 2 (lmgZkg)群、化合物 2 (10mgZkg)群 、 Ter:硫酸テルブタリン（lOmgZkg)群を示し、縦軸は、被験薬投与後 60分間の総 量を示す。各値は 4例の平均値士標準誤差を示す。 *は、 p< 0. 05 (対照群に対す る有意差（Dunnett test又は t test) )、 #は、 p< 0. 05 (硫酸テルブタリン群に対 する有意差 (t test) )を示す。
圆 7]化合物 2又は硫酸テルブタリン (十二指腸内投与）によるラット涙液分泌に対す る作用を示す。左図は総涙液分泌量 L)、右図は涙液中総タンパク量 g)をそ れぞれ示す。両図とも、横軸は、図 5と同じ意味を示し、縦軸は、被験薬投与後 60分 間の総量を示す。各値は 9〜10例の平均値士標準誤差を示す。 *は、 p< 0. 05 (対 照群に対する有意差 (Dunnett test) )、N. S.は、有意差なし (硫酸テルブタリン群 に対する t test)、 #は、図 6と同じ意味を示す。
圆 8]化合物 2 (0. 1%溶液、 50 /z D l回点眼投与時のゥサギ涙液分泌に対する作 用を示す。横軸は、測定時間 (投与後時間）（分)を表し、それぞれ、左力 Control: 対照 (溶媒)群、化合物 2 (0. 1%溶液)群を示す。縦軸は、投与前 5分間値に対する 涙液分泌量の変化量 L)を示す。各値は 4例の平均値士標準誤差を示す。 *は、 p < 0. 05 (対照群に対する有意差 (t test) )を示す。
圆 9]ゥサギ結膜における化合物 2及び硫酸テルブタリン (点眼)のムチン分泌作用を 示す。横軸は薬物投与群であり、左から、 Control:対照 (溶媒)群、化合物 2 (0. 1 %溶液)群、 Ter:硫酸テルブタリン (0. 1%溶液)群を示し、縦軸は、一定視野内の P AS陽性杯細胞数を示す。各値は 4例の平均値士標準誤差を示す。 *は、 p< 0. 05 ( 対照群に対する有意差 (t test) )を示す。 発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明に用いられる j8 AR刺激薬としては、 β AR刺激作用に比して |8 AR刺激
3 1 3 作用が強いもの、特に 10倍以上強いものが好ましぐ 100倍以上強いものが更に好 ましい。各受容体刺激作用は、公知の結合試験や摘出臓器を用いた機能試験等の 方法 (例えば、特許文献 4記載）により確認することができる。具体的な化合物として は、例えば、特許文献 1、 2又は 4に記載の化合物、 BRL37344、 ZD2079、 CGPl 2177、 CL316243, L— 796568、 Ro40— 2148、 ICID7114, YM— 178、ソラ べグロン（solabegron)等が挙げられる。
[0018] β AR刺激薬にぉ ヽて好ま ヽィ匕合物としては、例えば、特許文献 1に記載の化
3
合物：
2-〔2 ブロモー 4一〔2—〔〔（1S, 2R) 2 ヒドロキシー2—（4ーヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸、
2—〔2 ブロモー 4一〔2—〔〔（1S, 2R) 2 ヒドロキシー2—（4ーヒドロキシフエ- ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸ェチル、
2-〔2 クロ口一 4—〔2—〔〔（1S, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル ) - 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸、
2-〔2 クロ口一 4—〔2—〔〔（1S, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )一 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸ェチル、
2—〔2, 5 ジクロロ一 4—〔2—〔〔（1S, 2R)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフ ェ -ル） - 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸、
2- [2, 5 ジクロロ一 4—〔2—〔〔（1S, 2R)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフ ェ -ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸ェチル、
2—〔4—〔2—〔〔（IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1—メチ ルェチル〕ァミノ〕ェチル〕 2, 5 ジメチルフエノキシ〕酢酸、
2—〔4—〔2—〔〔（IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1—メチ ルェチル〕ァミノ〕ェチル〕 2, 5 ジメチルフエノキシ〕酢酸ェチル（以下、化合物 1と いう）、
2—〔2 ヒドロキシー4一〔2—〔〔（1S, 2R)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ -ル） 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸もしくは
2-〔2 ヒドロキシー4 [2- [ [ (lS, 2R) 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ
-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ酢酸ェチル、又はその薬理学的 に許容される塩；
特許文献 2に記載の化合物：
4' - {2- [ (lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボ ン酸、
(3 ァセチル— 4，— {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )—1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキ シ)酢酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2, 2，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
2 ェチル 4，一{2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）
1ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 2，ーメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸、
4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2—イソプロピル— 2，—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2，—メチルー 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2—メトキシ— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチル— 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸
2 -ェチル 4，— {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 3，ーメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸、 4' - {2- [ (lR, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 3，—メチルー 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸、 3 シクロペンチルー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ -ル） 1ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 3，ーメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸
2 ェチル 3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロ キシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )—1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—イソプロピルビフエ-ル— 4—カルボン酸
3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )— 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ル 4 カルボン酸、 (4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチル ェチルァミノ]エトキシ } 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ）酢酸、
3 ヒドロキシ一 4，一 { 2— [ ( 1 S , 2R)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） —1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチル— 3— (p トリルォキシ）ビフエ-ルー 4—力 ルボン酸、
3— (4 クロロフエノキシ）一 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロ キシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4 一力ノレボン酸、
3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒド ロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3' , 5，—ジメチルビフエ-ル 4一力ノレボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ）— 3' , 5'—ジメチルビフエ-ル— 4一力ノレボン酸、
4' - {2- [ (lR, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3，—メチル— 3—フエノキシビフエ-ル— 4—カルボン酸、 4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ） 3'—メチルビフエ-ル一 4—力 ルボン酸、
3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )—1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3— (4—メトキシフエノキシ）ビフエ-ル一 4— カルボン酸、
3— (4 クロロフエノキシ） 3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ - 2- (4—ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル— 4— カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2， メチル 3 フエノキシビフエ-ル 4 カルボン酸、 3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒド ロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2'—メチルビフエ-ルー 4—力 ルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } - 6 メトキシ 2，—メチルビフエ-ル 3 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 6—メトキシ— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 3—カルボン酸、
6 クロ口一 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1
—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 3—カルボン酸、
6 クロ口一 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1 ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 3，ーメチルビフエ-ルー 3—力ルボン酸、
2 -ェチル 4，— {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）
1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 メチルビフエ-ル 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 イソプロピルビフエ-ル 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 トリフルォロメチルビフエ-ル 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3—プロピルビフエ-ル— 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ル 4 カルボン酸、
3 sec ブチル 4，一 {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
3 シクロペンチルー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ
-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3—フエノキシビフエ-ル— 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ）ビフエ-ル一 4—カルボン酸、
3— (4 クロロフエノキシ） 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロ キシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
3— (4 フルオロフエノキシ） 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒド ロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、も しくは
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3— (p トリルォキシ）ビフエ-ル— 4—カルボン酸、又はその 低級アルキルエステル、又はその薬理学的に許容される塩；
BRL37344, ZD2079, CGP12177, CL316243, L— 796568、 Ro40— 214 8、 ICID7114, YM— 178、ソラベダロン（solabegron)；及び後述する β AR刺激
2 作用を併せ持つ i8 AR刺激薬等が挙げられる。 [0021] 上記化合物のうち、特許文献 1記載の化合物、特に 2—〔4一〔2—〔〔（1S, 2R)— 2 ーヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕—2, 5 ジメチルフエノキシ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（1S, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4— ヒドロキシフエ-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕—2, 5 ジメチルフエノキシ〕 酢酸ェチル、又はそれらの薬理学的に許容される塩が好ましい。
[0022] β AR刺激薬の投与量は、個々の |8 AR刺激薬により、患者の体重、年齢、性別、
3 3
疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する投与量は、特許文献 1記載の化合物では、経口投与で 0. 2〜200mgZ日、点眼投与で 0. 0001〜2%、 好ましくは、 0. 001〜0. 2%の範囲である。下記化合物 2等の特許文献 4記載の化 合物でも概ね同様の範囲で投与することができる。
[0023] β AR刺激作用に加えて |8 AR刺激作用を併せ持つ化合物は、 β AR刺激作用
3 2 3 のみを有する化合物より、顕著な涙液及び涙液中タンパク分泌作用を示す傾向があ るので好ましい。本発明に用いられる j8 AR刺激作用を併せ持つ |8 AR刺激薬とし
2 3
ては、上記 j8 AR刺激薬のうち、 β AR刺激作用に比して |8 AR刺激作用が強いも
3 1 2 のが好ましぐ 10倍以上強いものがより好ましぐ 100倍以上強いものが更に好まし い。具体的な化合物としては、例えば、特許文献 4記載の化合物が挙げられる。好ま しい化合物としては、例えば、特許文献 4記載の化合物： 2—〔3 フルオロー 4 [2 —〔〔（1S,2R)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチル〕ァ ミノ〕ェチル〕フヱノキシ〕酢酸ベンジル； 2—〔3 クロ口— 4—〔2—〔〔（1S,2R)—2— ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキ シ〕酢酸、 2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフヱ-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸（以下、化合物 2と 、う）、 2—〔3 —フルォロ一 4—〔2—〔〔（1S,2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、その低級アルキルエステル；その 薬理学的に許容される塩等が挙げられる。化合物 2は、文献記載の方法等により容 易に製造することができる (例えば、特許文献 4参照)。各受容体刺激作用は、公知 の結合試験や摘出臓器を用いた機能試験等の方法 (例えば、特許文献 4記載)によ り確認することがでさる。 [0024] β AR刺激薬と |8 AR刺激薬を組み合せて投与することにより、それぞれを単独で
3 2
投与したときに比べて、涙液及び涙液中タンパク分泌量を飛躍的に増大させることが できる。本発明において、 β AR刺激薬との組合せ医薬に用いられる |8 AR刺激薬
3 2 としては、 β AR刺激作用に比して |8 AR刺激作用が強いものが好ましぐ 10倍以
1 2
上強いものがより好ましぐ 100倍以上強いものが更に好ましい。各受容体刺激作用 は、公知の結合試験や摘出臓器を用いた機能試験等の方法 (例えば、特許文献 4記 載）により確認することができる。具体的な化合物としては、例えば、プロ力テロール、 リトドリン、テルブタリン、サルブタモール、クレンブテロール、ッロブテロール、マブテ ローノレ、サノレメテロ一ノレ、フオノレモテロ一ノレ、トリメトキノ一ノレ、へキソプレナリン、メトキ シフエナミン、オルシプレナリン、フエノテロール等又はそれらの塩が挙げられ、特に プロ力テロール又はその塩が好ましい。これらの化合物は、それぞれ市販の製剤を 用いるか、文献等記載の方法で製造することができる。
[0025] 上記特許文献 1〜3記載の化合物において、低級アルキルとは、炭素数 1〜6の直 鎖状又は枝分かれ状のアルキルをいい、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、 ネオペンチル、 tert—ペンチル、へキシル等が挙げられる。
[0026] β AR刺激薬の投与量は、個々の |8 AR刺激薬及び組み合せる |8 AR刺激薬に
2 2 3 より、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成 人に対する経口投与の投与量は、塩酸プロ力テロールで 0. 001-0. 2mgZ日、塩 ジ卜ド、ジンで 0. 01〜150mg/曰、 テノレブタジンで 0. 01〜15mg/曰、 サ ルブタモールで 0. 01〜15mgZ日、塩酸クレンブテロールで 0. 001〜0. lmgZ日 、塩酸ッロブテロールで 0. l〜10mgZ日、塩酸マブテロールで 0. 01〜0. lmg/ 日、キシナホ酸サルメテロールでで 0. 01〜0. lmg/日、フマル酸フオルモテロ一 ノレで 0. 01〜0. 2mg/曰、塩酸トリメトキノ一ノレで 0. l〜20mg/曰、へキソプレナリ ンで 0. 001〜0. 02mg/曰、塩酸メ卜キシフエナミンで 10〜300mgZ曰、硫酸オル シプレナリンで 0. 5〜100mgZ日、臭化水素酸フエノテロールで 0. l〜10mgZ日 の範囲で投与することができ、点眼投与の投与量は、例えば、塩酸プロ力テロールで 0. 0001〜1%の範囲で投与することができる。 [0027] 本発明において、 β AR刺激薬と |8 AR刺激薬を含む組合せ医薬とは、別個の上
3 2
記 i8 AR刺激薬と上記 AR刺激薬とを含む単一製剤、上記 AR刺激薬を含む
3 2 3
製剤と上記 i8 AR刺激薬を含む製剤とを組み合せて包装した製剤及び上記 AR
2 3 刺激薬を含む製剤と上記 i8 AR刺激薬を含む製剤を同時に又は間隔をあけて、同
2
一投与形態又は別の投与形態で併用するものを含む。
[0028] 本発明の医薬は、涙液や涙液中タンパクの分泌促進作用を示し、涙液の減少に伴 う疾患の予防又は治療に有用である。本発明において、涙液の減少に伴う疾患とは 、涙液の質的及び Z又は量的異常による眼の乾燥症状とそれに関連した角結膜上 皮障害をいい、涙液分泌の減少、涙液の蒸散や排出の亢進のいずれの要因による ものも含み、例えば、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少 症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス ジョンソン症候群の眼障害、シエーグ レン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁 炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又は白 内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくは VDT作業時の乾燥等が挙げられる。ド ライアイには、非特許文献 1に記載の診断基準等に基づくものほか、涙液の質的異 常もしくは量的異常 (減少)またはそれらに伴う角結膜上皮障害等を特徴としてドライ アイと診断されるものおよびドライアイの疑いがあるものを含む。
[0029] 本発明の組合せ医薬のうち、 13 AR刺激薬の製剤、 β AR刺激薬の製剤、または
3 2
β AR刺激薬と j8 AR刺激薬を含有する単一製剤は、それぞれの単独製剤を使用
3 2
しても、 β AR刺激薬、 β AR刺激薬または AR刺激薬及び AR刺激薬を、必
3 2 3 2 要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤 剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体と適宜混合または希釈- 溶解し、常法により種々の剤形のものを製造して使用してもよい。
[0030] 本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライ シロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；点眼剤、注射剤、貼付剤、坐剤等の 非経口投与剤;等が挙げられ、経口投与剤又は点眼剤が好ましい。特に経口投与剤 は防腐剤等による粘膜刺激作用に過敏な患者に好ましい。 β AR
3 刺激薬と |8 AR
2 刺激薬を別個の製剤として投与する場合は、投与形態は異なって!/ヽてもよ ヽ。 実施例
[0031] 以下に本発明を試験例、実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はそ の内容に限定されるものではない。
[0032] [試験例 1] β AR抗体を用いた免疫染色試験
3
日本白色雄性ゥサギ (約 3kg)より主涙腺を摘出し， 10%リン酸緩衝ホルマリンに浸 漬固定後パラフィン固定し、 3 mの切片を作製した。抗原性の賦活化後，内因性べ ルォキシダーゼを除去し、一次抗体（ AR抗体）に 24時間浸漬した。リン酸緩衝液
3
(pH7. 4)にて洗浄後、標識 2次抗体 (HRP標識抗体）に 1時間浸漬し、リン酸緩衝 液（ρΗ7. 4)にて洗浄後、 DAB (diaminobenzidine)発色した。マイヤーへマトキシリ ン溶液に 5秒間浸し、流水にて洗浄後、脱水'透徹後封入し、検鏡した結果、ゥサギ 主涙腺には β ARが存在することが確認された（図 1)。
3
ゥサギ主涙腺に代えてヒト涙腺を用いて、同様の方法で免疫染色試験を行った。ヒ ト涙腺にも β ARが存在することが確認された（図 2)。
3
[0033] [試験例 2] PAS (過ヨウ素酸ーシッフ)染色試験
日本白色雄性ゥサギ (約 3kg)より主涙腺を摘出し、 10%リン酸緩衝ホルマリンに浸 漬固定後パラフィン固定し、 3 mの切片を作製した。脱パラフィン後、蒸留水にて洗 浄し、 1%過ヨウ素酸溶液に 10分間浸漬した。その後、蒸留水にて洗浄し、シッフ試 薬に 10分間浸した後に、 0. 5%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液に浸す作業を 3回繰り返 し、蒸留水にて洗浄した。マイヤーへマトキシリン溶液に 5秒間浸漬し、流水にて洗浄 後、脱水'透徹後封入し、検鏡した結果、ゥサギ主涙腺には，漿液細胞と粘液細胞が 存在することが確認された。また、試験例 1において j8 ARの存在が確認された細胞
3
は、主に PAS陽性細胞、すなわちムチン等の糖タンパクを含む粘液細胞であること が確認された（図 3)。
[0034] [実施例 1] β AR刺激薬のゥサギ涙液測定試験
3
絶食した日本白色雄性ゥサギ (約 3kg)を 1群 4匹として使用した。ウレタン麻酔 (25 %、 5mLZkg、皮下投与)下に、十二指腸内に留置した留置針より 13 AR刺激薬で
3
ある化合物 1 (塩酸塩、 3、 30mgZkg)又はその溶媒 (0. 5%アラビアゴム）を十二指 腸内投与した。涙液分泌量の測定は、薬物投与前の 5分間及び投与 20分後から 5 分間に以下の方法で行った。予め重量を測定した濾紙 (ワットマン No. 41、厚さ 0. 2 2mm, 2. 5 X 15mm)を右又は左眼の一方の上下眼瞼部に各 1枚挿入し、挿入前 後の重量差 (挿入後重量 挿入前重量)を涙液分泌量として算出した。なお、各測 定開始 5分前に局所麻酔剤 0. 4%塩酸ォキシブプロ力イン (参天）（50 L)を点眼し 、濾紙挿入直前に涙液及び点眼麻酔剤を拭った。各測定後に回収した濾紙は測定 時間毎にチューブに移し、リン酸緩衝液 (pH7. 4) 500 Lを加え、 30秒間撹拌した 。濾紙除去後、 1, 880 X gで 5分間遠心した後、上清中のタンパク濃度を Micro BC A Protein Assay Reagent Kit (Pierce社）にて測定した。得られたタンパク濃 度とその測定時間での涙液分泌量より涙液中タンパク量を算出した。涙液変化量及 び涙液中タンパク変化量は、被験薬投与前の分泌量に対する投与後の測定時間に 算出した分泌量の差 (変化量)とした。なお、得られた涙液変化量 lmgを 1 μ Lとして 集計した。その結果、化合物 1 (塩酸塩、 3、 30mgZkg)の十二指腸内投与は、ゥサ ギ涙液分泌及び涙液中タンパク分泌を促進した。 30mgZkgの投与は、涙液中タン パク量の変化量を対照群と比較して有意に増加させた (図 4)。
[0035] 次に、上記化合物 1の作用における 13 AR刺激作用の関与を調べるために、選択
2
的 β AR阻害薬である ICI— 118551 (Sigma社）（30 /z gZkg)を、化合物 1 (30mg
2
Zkg)の投与 5分前に静脈内投与し、同様の試験を行った。その結果、化合物 1の涙 液及び涙液中タンパクの分泌促進作用は、選択的 β AR
2 阻害薬である ICI— 1185
Sl OO ^ g/kg, i. v. )の前処置により影響を受けなかった（図 5)。このことより、ィ匕 合物 1の涙液分泌及び涙液中タンパク分泌促進作用は、 β ARを介していることが
3
確認された。
[0036] [実施例 2] β AR刺激作用を併せ持つ |8 AR刺激薬のゥサギ涙液測定試験
2 3
絶食した日本白色雄性ゥサギ (約 3kg)を 1群 4匹として使用した。ウレタン麻酔 (25 %、 5mLZkg、皮下投与)下に、十二指腸内に留置した留置針より 13 AR刺激作用
2
を併せ持つ j8 AR刺激薬である化合物 2 (0. 3、 1、 10mg/kg) , β AR刺激である
3 2
硫酸テルブタリン（lOmgZkg)又はそれらの溶媒 (蒸留水)を十二指腸内投与した。 薬物投与前の 5分間ならびに投与 5、 20、 30、 40及び 50分後からそれぞれ 5分間に 、実施例 1と同様の方法で、涙液分泌量及び涙液中タンパク量を測定、算出した。総 涙液分泌量及び涙液中総タンパク量は、被験薬投与後 60分間の各測定時間に算 出した分泌量の合計とした。なお、得られた涙液変化量 lmgを 1 μ Lとして集計した。
[0037] 総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量の測定結果を、図 6に示す。化合物 2 (0. 3 、 1、 lOmgZkg)の十二指腸内投与は、用量依存的にゥサギの涙液分泌及び涙液 中タンパク分泌を促進し、 lmgZkgの用量カゝら対照群と比較して総涙液分泌量及び 涙液中総タンパク量を有意に増加させた。一方、硫酸テルブタリン（lOmgZkg)の 十二指腸内投与も、対照群と比較して総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量を有 意に増加させたが、その増加量は化合物 2 (lOmgZkg)投与群と比較して有意に低 かった。
[0038] [実施例 3] β AR刺激作用を併せ持つ |8 AR刺激薬のラット涙液測定試験
2 3
絶食した SD系雄性ラット（7週齢)を一群 9〜： LO匹として使用した。ウレタン麻酔 (2 5%、 5mLZkg、皮下投与)下で臥位に固定し、十二指腸内に留置した留置針より β AR刺激作用を併せ持つ |8 AR刺激薬である化合物 2 (0. 3、 1、 10mg/kg) ,
2 3
β AR刺激である硫酸テルブタリン（lOmgZkg)又はその溶媒 (蒸留水）を十二指
2
腸内投与した。涙液分泌量は、涙液を拭ったラット右眼内眼角部にキヤピラリー (Dm mmond Microdispenser社、 10 ^ L)の一端をあてが!/ヽ、薬物投与後 60分間にキ ャピラリー中に満たされた涙液の長さを測定した。キヤビラリ一の内径と涙液で満たさ れたキヤビラリ一の長さにより総涙液分泌量 L)を算出した。涙液分泌量測定後、 キヤピラリー中の涙液をチューブに回収し、タンパク濃度を Micro BCA Protein Assay Reagent Kit (Pierce社）にて測定した。得られたタンパク濃度と総涙液分 泌量より涙液中総タンパク量を算出した。
[0039] 総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量の測定結果を、図 7に示す。化合物 2 (0. 3 、 1、 lOmgZkg)の十二指腸内投与は、用量依存的にラット涙液分泌及び涙液中タ ンパク分泌を促進し、 lmgZkgの用量から対照群と比較して総涙液分泌量及び涙 液中総タンパク量を有意に増加させた。一方、硫酸テルブタリン（lOmgZkg)の十 二指腸内投与も、対照群と比較して総涙液分泌量及び涙液中総タンパク量を有意 に増加させたが、涙液中総タンパク量は化合物 2 (lOmgZkg)投与群と比較して有 意に低かった。 [0040] [実施例 4] β AR刺激作用を併せ持つ |8 AR刺激薬の点眼によるゥサギ涙液測
2 3
疋 験
日本白色雄性ゥサギ (約 3kg)を一群 4匹として使用した。ウレタン麻酔 (25%、 5m LZkg、皮下投与）下に、化合物 2 (0. 1%溶液)又はその溶媒 (リン酸緩衝液 pH7. 4)を右又は左眼の一方に 50 L点眼した。点眼前の 5分間及び点眼 5分及び 20分 後からそれぞれ 5分間に、実施例 1と同様の方法で、涙液分泌量を測定、算出した。 涙液量の変化量は、被験薬投与前の分泌量に対する投与後の各測定時間に算出し た分泌量の差 (変化量）とした。なお、得られた涙液変化量 lmgを 1 μ Lとして集計し た。その結果、化合物 2 (0.1%溶液)点眼投与は、ゥサギの涙液分泌を促進し、点眼 5分後から 5分間において涙液分泌量を対照群と比較して有意に増カロさせた（図 8)。
[0041] [実施例 5] β AR刺激作用を併せ持つ |8 AR刺激薬の点眼によるゥサギ結膜から
2 3
のムチン分泌作用（インプレッションサイトロジ一法）
日本白色性雄性ゥサギ (約 3kg)を一群 4匹として使用した。ケタミン一キシラジン (3 : 1)麻酔下に、化合物 2 (0. 1%溶液）、硫酸テルブタリン (0. 1%溶液)又はそれら の溶媒 (リン酸緩衝液 PH7. 4)を片眼〖こ 50 L点眼した。点眼 30分後にインプレツ シヨンサイトロジ一法にて結膜からのムチン分泌を測定した。すなわち、局所麻酔剤（ 0. 4%塩酸ォキシブプロ力イン）（参天）を 50 L点眼し、その 5分後に残存する涙液 を拭った後、 3 X 3mmのセルロースアセテートのフィルターを、結膜に 30秒間押し当 てた。その後、回収したフィルターを試験例 2に示した方法と同様な方法で、 PAS染 色試験を行った。フィルターを透徹、封入後、顕微鏡の一定視野内に存在する PAS 陽性杯細胞数をカウントした。 PAS陽性杯細胞数の減少は、結膜からのムチン分泌 促進作用を示している。その結果、化合物 2は、結膜由来のムチン分泌を溶媒群と比 較して促進したが、硫酸テルブタリンは影響を与えな力つた（図 9)。
[0042] 以上の結果、 β AR刺激薬は、ラット又はゥサギの涙液分泌量及び涙液中タンパク
3
量、特に涙液中タンパク量を用量依存的に増加させ、更に結膜からのムチン分泌量 を増加させた。また、 β AR刺激薬は、更に |8 AR刺激薬と組み合せることにより、 β
3 2
AR刺激薬を有意に上回る増加効果を示した。その効果は、十二指腸内投与及び
2
点眼投与のいずれにおいても認められた。このように、 β AR刺激薬は、単独で、ま たは j8 AR刺激薬と組み合せて用いることにより、涙液分泌量及び涙液中タンパク
2
量の顕著な増加効果を示した。
産業上の利用可能性
本発明の医薬は、涙液の減少に伴う疾患の予防または治療剤として極めて有用で ある。

Claims

請求の範囲
β アドレナリン
3 受容体刺激薬を含む、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療用医 薬。
β アドレナリン
3 受容体刺激薬を含む、涙液分泌促進用医薬。
β アドレナリン
3 受容体刺激薬を含む、涙液中タンパク分泌促進用医薬。
β アドレナリン
3 受容体刺激薬が、
2—〔4—〔2—〔〔（IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1—メチ ルェチル〕ァミノ〕ェチル〕 2, 5 ジメチルフエノキシ〕酢酸ェチル；又は
2—〔2 ブロモー 4一〔2—〔〔（1S, 2R) 2 ヒドロキシー2—（4ーヒドロキシフエ- ル） 1ーメチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、
2-〔2 クロ口一 4—〔2—〔〔（1S, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル ) - 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、
2- [2, 5 ジクロロ一 4—〔2—〔〔（1S, 2R)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフ ェ -ル） - 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、
2—〔4—〔2—〔〔（IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1—メチ ルェチル〕ァミノ〕ェチル〕 2, 5 ジメチルフエノキシ〕酢酸、もしくは
2—〔2 ヒドロキシー4一〔2—〔〔（1S, 2R)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒドロキシフエ
-ル） 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、又はその低級アルキルェ ステル;又はその薬理学的に許容される塩である、請求項 1〜3のいずれかに記載の 医薬。
β アドレナリン
3 受容体刺激薬が、
4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2, 3' , 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3—イソプロピル— 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボ ン酸、
(3 ァセチル— 4，— {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )— 1—メチルェチルァミノ Ίエトキシ } 3' , 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—ィルォキ シ)酢酸、
4' - {2- [ (lR, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2, 2，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
2 ェチル 4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）
1ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 2，ーメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸、
4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2—イソプロピル— 2，—メチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、 4，一 {2— [ (IS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2，—メチルー 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸、 4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2—メトキシ— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸、 4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 3，， 5，—ジメチル— 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸
2 -ェチル 4，— {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）
1ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 3，ーメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 3，—メチルー 2 プロピルビフエ-ルー 4—カルボン酸、
3 シクロペンチルー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ -ル） 1ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 3，ーメチルビフエ-ルー 4一力ルボン酸
2 ェチル 3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロ キシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )—1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2—イソプロピルビフエ-ル— 4—カルボン酸
3，一フルオロー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )— 1 メチルェチルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ル 4 カルボン酸、 (4'-{2-[(lS, 2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチル ェチルァミノ]エトキシ } 2, 3', 5，—トリメチルビフエ-ルー 4—ィルォキシ）酢酸、 3 ヒドロキシ一 4，一 { 2— [( 1 S , 2R)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） —1—メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 4—カルボン酸
4，— {2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチル— 3— (p トリルォキシ）ビフエ-ルー 4—力 ルボン酸、
3— (4 クロロフエノキシ）一 4，一 {2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロ キシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3', 5，—ジメチルビフエ-ルー 4 一力ノレボン酸、
3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [(1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒド ロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3', 5，—ジメチルビフエ-ル 4一力ノレボン酸、
4，一 {2— [(1R, 2S) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } - -3— (4—メトキシフエノキシ） 3' , 5'—ジメチルビフエ-ルー 4一力ノレボン酸、
4，一 {2— [(1R, 2S) —2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } - - 3，一メチル一 3—フエノキシビフエニル一 4—カルボン酸、 4，一 {2— [(1R, 2S)—2—ヒドロキシ一 2— (4—ヒドロキシフエ-ル）一 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } - -3— (4—メトキシフエノキシ） 3'—メチルビフエ-ル一 4—力 ルボン酸、
3，一フルオロー 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル )—1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 3— (4—メトキシフエノキシ）ビフエ-ル一 4— カルボン酸、
3— (4 クロロフエノキシ） 3，一フルオロー 4，一{2— [(1R, 2S)—2 ヒドロキシ -2- (4—ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ル— 4— カルボン酸、 4' - {2- [ (lR, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2， メチル 3 フエノキシビフエ-ル 4 カルボン酸、 3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒド ロキシフエ-ル）— 1—メチルェチルァミノ]エトキシ } 2'—メチルビフエ-ルー 4—力 ルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } - 6 メトキシ 2，—メチルビフエ-ル 3 カルボン酸、 4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 6—メトキシ— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 3—カルボン酸、 6 クロ口一 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1 —メチルェチルァミノ]エトキシ }— 3，， 5，—ジメチルビフエ-ルー 3—カルボン酸、 6 クロ口一 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 1 ーメチルェチルァミノ]エトキシ } 3，ーメチルビフエ-ルー 3—力ルボン酸、
2 -ェチル 4，— {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1 メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 メチルビフエ-ル 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 イソプロピルビフエ-ル 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 トリフルォロメチルビフエ-ル 4 カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3—プロピルビフエ-ル— 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ } 2 プロピルビフエ-ル 4 カルボン酸、
3 sec ブチル 4，一 {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
3 シクロペンチルー 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ -ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3—フエノキシビフエ-ル— 4—カルボン酸、
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3— (4—メトキシフエノキシ）ビフエ-ル一 4—カルボン酸、
3— (4 クロロフエノキシ） 4，一 {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロ キシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸、
3—（4 フルオロフエノキシ）ー4， {2— [ (1R, 2S)— 2 ヒドロキシ 2—（4ーヒド ロキシフエ-ル） 1—メチルェチルァミノ]エトキシ }ビフエ-ルー 4—カルボン酸もし くは
4，— {2— [ (1R, 2S)—2 ヒドロキシ— 2— (4 ヒドロキシフエ-ル）— 1—メチルェ チルァミノ]エトキシ }— 3— (p トリルォキシ）ビフエ-ル— 4—カルボン酸、又はその 低級アルキルエステル、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項 1〜3のい ずれかに記載の医薬。
β アドレナリン受容体朿 (J激薬力 BRL37344, ZD2079, CGP12177, CL3162
3
43、 L— 796568、 Ro40— 2148、 ICID7114, YM— 178もしくはソラベダロン（sol abegron)、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項 1〜3のいずれかに記 載の医薬。
β アドレナリン受容体刺激薬が、 13 アドレナリン
2 受容体刺激作用を併せ持つもの
3
であることを特徴とする、請求項 1〜3のいずれかに記載の医薬。
β アドレナリン受容体刺激作用を併せ持つ j8 アドレナリン
2 3 受容体刺激薬が、
2-〔3 フルオロー 4—〔2—〔〔（1S,2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸べンジル又は
2-〔3 クロロー 4一〔2—〔〔（1S,2R)— 2 ヒドロキシー 2—（4ーヒドロキシフエ-ル ) - 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、
2—〔4—〔2—〔〔（1S,2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ-ル） 1—メチ ルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸もしくは
2-〔3 フルオロー 4—〔2—〔〔（1S,2R)—2 ヒドロキシ一 2— (4 ヒドロキシフエ- ル） 1—メチルェチル〕ァミノ〕ェチル〕フエノキシ〕酢酸、又はその低級アルキルエス テル、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項 7記載の医薬。
更に ι8 アドレナリン受容体刺激薬を含む組合せ医薬であることを特徴とする、請求
2
項 1〜6の何れかに記載の医薬。
β アドレナリン受容体刺激薬が、プロ力テロール、リトドリン、テルブタリン、サルブタ
2
モーノレ、クレンブテローノレ、ッロブテロ一ノレ、マブテロ一ノレ、サノレメテロ一ノレ、フオノレモ テロール、トリメトキノール、へキソプレナリン、メトキシフエナミン、オルシプレナリンもし くはフエノテロール又はその薬理学的に許容される塩である、請求項 9記載の医薬。 涙液の減少に伴う疾患が、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分 泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス ジョンソン症候群の眼障害、シ ーダレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼 瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又 は白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくは VDT作業時の乾燥カゝら選択される 少なくとも一つの疾患である、請求項 1又は 4〜： LOの何れかに記載の医薬。
剤形が、経口投与剤である、請求項 1〜11の何れかに記載の医薬。
剤形が、非経口投与剤である、請求項 1〜11の何れかに記載の医薬。
非経口投与剤が、点眼剤である、請求項 12記載の医薬。
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