DE60024053T2 - Kristall-polymorphismus von derivaten der aminoethylphenoxyessigsäure - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen kristallinen Polymorph eines Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivats, der zur Verwendung als Medikament nützlich ist.
  • Im Besonderen betrifft die vorliegende Erfindung einen kristallinen Polymorph (kristalline Form α) eines durch die Formel
    Figure 00010001
    wiedergegebenen Aminoethylphenoxyessigsäure-Derivats (chemische Bezeichnung: 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure), die wirkungsvolle β2- und β3-Adrenozeptor stimulierende Effekte besitzt und die als Mittel zur Schmerzlinderung und zur Förderung der Entfernung von Steinen bei Urolithiase nützlich ist.
  • Technischer Hintergrund
  • 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure ist eine neue Verbindung und ist nicht in irgendeiner Literatur des Standes der Technik offenbart. Daher sind ihre physikalischen Eigenschaften und pharmakologischen Wirksamkeiten völlig unbekannt.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die Eigenschaften von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure untersucht. Es wurde herausgefunden, dass es schwer ist, diese Verbindung in einheitlicher Qualität zu erhalten, da die Verbindung verschiedene kristalline Polymorphe aufweist und dass Art und Verhältnis von Unterschieden in der Herstellungsweise und den Bedingungen der Herstellung abhängen.
  • Bei einer Verbindung, die kristalline Polymorphe aufweist, unterscheiden sich die jeweiligen kristallinen Polymorphe im Allgemeinen in verschiedenen Eigenschaften. Selbst wenn Verbindungen dieselbe chemische Struktur aufweisen, gibt es Fälle, in denen ihre Wirkungen ziemlich unterschiedlich sind. Insbesondere ist es bekannt, dass solche Verbindungen unterschiedliche Löslichkeiten, Löslichkeitsrate und Stabilität in Medikamenten aufweisen. Das heißt, wenn dieselbe Verbindung verwendet wird, nimmt man an, dass damit abhängig von Unterschieden in den kristallinen Polymorphen nicht die gewünschten Effekte erzielt werden können. Andererseits nimmt man auch an, dass unerwünschte Effekte zu Schadensfällen führen können. Dementsprechend ist es erforderlich, eine Verbindung mit einheitlicher Qualität bereitzustellen, um so kontinuierlich beständige Wirkungen zu zeigen. Daher ist es, wenn eine Verbindung, die kristalline Polymorphe aufweist, als Medikament verwendet wird wünschenswert, eine bewährte kristalline Verbindung in stabiler Form bereitzustellen, um eine einheitliche Qualität und konstante Wirkung zu erzielen, was bei einem Medikament erforderlich ist. Außerdem ist ein stabiler kristalliner Polymorph, der diese Qualität bei Lagerung beibehält, wünschenswert.
  • 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure weist verschiedene kristalline Polymorphe auf. In Abhängigkeit von den Verfahren zur Herstellung würden einige kristalline Polymorphe gemischt. Ferner ist es schwierig, die Qualität des hergestellten kristallinen Polymorphs einheitlich zu halten, da sich seine Form in Abhängigkeit von der äußeren Umgebung bei der Lagerung verändern würde. Somit ist es dringend erforderlich, einen stabilen kristallinen Polymorph der obigen Verbindung zu finden, um eine einheitliche Qualität und konstante Wirkungen zu erhalten, die bei einem Medikament erforderlich sind, und ein Verfahren zu entwickeln, um einen solchen kristallinen Polymorph auf kontinuierliche und konstante Weise herzustellen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen kristallinen Polymorph (kristalline α-Form) von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure mit starken Diffraktionspeaks (Beugungswinkel: 2θ ± 0,1°) bei 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 und 27,0° im Röntgenpulverdiffraktometriemuster.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten nämlich ausgiebige Untersuchungen von kristallinen Polymorphen von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure durch, welche als Mittel zur Schmerzlinderung und zur Förderung der Entfernung von Steinen bei Urolithiase nützlich sind. Als Ergebnis wurde gefunden, dass der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung gemäß dem folgenden Verfahren einheitlich hergestellt werden kann und dass der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung eine hervorragend geringe Hygroskopie besitzt und daher als Medikament extrem nützlich ist, was zur Ausführung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Beispielsweise kann der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch Hydrolysieren von Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetatphosphat mit Natriumhydroxid, Zugeben einer wässrigen Phosphorsäurelösung bei 40°C und darüber, Sammeln der resultierenden 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure durch Filtration, Zugeben eines Lösungsmittelgemischs aus Wasser und Methanol (1:1 oder mehr, bezogen auf das Volumen) oder Methanol zu dem feuchten Feststoff und Rühren der Suspension bei einer Temperatur zwischen 40°C und Rückflusstemperatur für einen Zeitraum von 30 min bis zu mehreren Stunden. Die Temperatur und die Dauer des Rührens können in Abhängigkeit von dem Volumen das behandelt werden soll und der Art und dem Volumen des verwendeten Lösungsmittels geeignet ausgewählt werden.
  • Beispiele für andere kristalline Polymorphe als den kristallinen Polymorph der vorliegenden Erfindung sind der kristalline Polymorph (kristalline γ-Form) mit starken Diffraktometriepeaks (Beugungswinkel: 2θ ± 0,1°) bei 18,1, 19,7, 20,3, 21,2 und 22,4° und der kristalline Polymorph (kristalline δ-Form) mit starken Diffraktometriepeaks (Beugungswinkel: 2θ ± 0,1°) bei 10,2, 13,2, 17,6, 19,8 und 20,6° im Röntgenpulverdiffraktometriemuster. Diese kristallinen Polymorphe absorbieren leicht Feuchtigkeit und wandeln sich in ihre Hydrate um, wohingegen der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung (kristalline α-Form) Feuchtigkeit nicht absorbiert, selbst wenn man ihn für 10 Tage bei einer relativen Feuchtigkeit von 51 bis 93% stehen lässt. Somit weist der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung eine hervorragend geringe Hygroskopizität und gute Lagereigenschaften auf. Außerdem zeigt der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung eine Löslichkeit von 2,7 mg/ml in Wasser (37°C) und er weist eine bessere Löslichkeit auf als 1,8 mg/ml der kristallinen δ-Form. Somit ist der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung günstig für die orale Verabreichung und er besitzt eine günstige Wirksamkeit bei der Herstellung von flüssigen Präparationen wie beispielsweise Injektionen. Ferner zeigt der kristalline Polymorph der vorliegenden Erfindung eine hervorragende Arzneistoffabsorption, wenn er oral verabreicht wird.
  • Die kristalline γ-Form kann durch Lösen von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure in einer wässrigen Natriumhyroxidlösung, Neutralisieren der Lösung mit Salzsäure unter Eiskühlung, Sammeln der resultierenden Kristalle durch Filtration und Trocknen bei 40 bis 60°C für mehrere Stunden unter vermindertem Druck hergestellt werden. Die kristalline δ-Form kann hergestellt werden durch Lösen von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenoxy]-essigsäure in Wasser und Methanol (Volumenverhältnis etwa 7:3), Konzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck bei sorgfältiger Vermeidung hoher Temperatur, Sammeln der resultierende Kristalle durch Filtration und Trocknen bei 40 bis 60°C für etwa 10 bis 20 h unter vermindertem Druck.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Röntgenpulverdiffraktometriemuster des kristallinen Polymorphs (kristalline α-Form) von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines Monochromators. Die Ordinate zeigt die Diffraktometrieintensität (kcps) und die Abszisse zeigt den Beugungswinkel (2θ).
  • 2 ist ein Röntgenpulverdiffraktometriemuster eines kristallinen Polymorphs (kristalline γ-Form) von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure unter Verwendung eines Monochromators. Die Ordinate zeigt die Beugungsintensität (kcps) und die Abszisse zeigt den Beugungswinkel (2θ).
  • 3 ist ein Röntgenpulverdiffraktometriemuster eines kristallinen Polymorphs (kristalline δ-Form) von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure unter Verwendung eines Monochromators. Die Ordinate zeigt die Beugungsintensität (kcps) und die Abszisse zeigt den Beugungswinkel (2θ).
  • Beste Weise für die Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Referenzbeispiele, Beispiel, Vergleichsbeispiele und Testbeispiele ausführlicher veranschaulicht. Die Schmelzpunkte verschiedener kristalliner Polymorphe wurden durch thermogravimetrische und differenzielle thermische Analysatoren (TG/DTA), Thermo plus TG8120 (Rigaku) bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 10°C/min gemessen und sie werden als extrapolierte Anfangstemperatur ausgedrückt. Die Röntgenpulverdiffraktometriemuster verschiedener kristalliner Polymorphe wurden unter Verwendung von CuK α-Röntgenstrahl (1,541 Å) durch einen Röntgendiffraktometrie-Analysator, RINT1400 (Rigaku) untersucht.
  • Referenzbeispiel 1
  • Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]acetat
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)phenol (5 g) in Aceton (45 ml) wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (6,5 g) bei Raumtemperatur hinzugefügt und das Gemisch wurde für 30 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde bei einer Innentemperatur von 40 bis 45°C tropfenweise Ethylbromacetat (4,4 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 40°C für 8 h gerührt. Nachdem die unlöslichen Materialien abfiltriert wurden, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)phenoxy]acetat (5,8 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
    1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,32 (1H, br), 2,76 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,84 (2H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,57 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz)
  • Referenzbeispiel 2
  • Ethyl-2-[4-(2-methansulfonyloxyethyl)phenoxy]acetat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-phenoxy]acetat (7,3 g) in Ethylacetat (22 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre Triethylamin (5,9 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde gerührt. Zu dem Gemisch wurde bei einer Innentemperatur von 0 bis 15°C Methansulfonylchlorid (2,8 ml) tropfenweise hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Nachdem Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt wurde, wurde die wässrige Schicht abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, wurde Ethylacetat (8,6 ml) und 2-Propanol (23 ml) zu dem Rückstand hinzugefügt und das Gemisch wurde zum Auflösen erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt, um Ethyl-2-[4-(2-methansulfonyloxyethyl)phenoxy]acetat (7,2 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
    1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,60 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz)
  • Referenzbeispiel 3
  • Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetatphopshat
  • Ein Gemisch von (1R,2S)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-propan-1-ol (8,8 g), Ethyl-2-[4-(2-methansulfonyloxyethyl)phenoxy]acetat (15,9 g), Diisopropylamin (11 ml) und N,N-Dimethylacetamid (61 ml) wurden bei 75°C für 3,5 h in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Toluol (9:1) und Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Toluol (9:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und einer 18%-igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, wurden Ethylacetat (14 ml) und Ethanol (92 ml) zu dem Rückstand hinzugefügt und eine 16%-ige Phosphorsäure-Ethanol-Lösung (32 g) wurde tropfenweise zu dem Gemisch bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetatphosphat (12,4 g) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
    0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,80–3,15 (5H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,73 (2H, s), 4,92 (1H, br, s), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,92 (4H, br)
  • Beispiel 1
  • 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (kristalline α-Form)
  • Zu Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetatphosphat (62,0 g) wurde eine 2 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung (393 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde unter Rühren auf 40°C Innentemperatur erwärmt, zur Auflösung. Wässrige 4 mol/l-Phosphorsäurelösung (115 ml) wurde tropfenweise bei 40 bis 46°C Innentemperatur zu der Lösung hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um weiße Kristalle zu erhalten. Die resultierenden Kristalle wurden in einem Lösungsmittelgemisch (200 ml) aus Wasser und Methanol (1:8) suspendiert und für 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und bei 40 bis 50°C für 3 h unter vermindertem Druck getrocknet, um 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy] essigsäure (kristalline α-Form) (50,0 g) zu erhalten. Ein Röntgenpulverdiffraktometriemuster des kristallinen Polymorphs (kristalline α-Form) ist in der folgenden 1 gezeigt.
    Schmelzpunkt: 235,1°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
    0,91 (3H, d, J = 6,6Hz), 2,55–2,75 (2H, m), 2,90–3,05 (2H, m), 3,15–3,25 (1H, m), 4,25–4,40 (2H, m), 5,00–5,10 (1H, m), 6,65–6,80 (4H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6Hz), 9,40 (1H, br)
    Spezifische Rotation: [α]D 25 = –10,0° (c = 1,00, 1 mol/l Salzsäure)
  • Vergleichsbeispiel 1
  • 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (kristalline γ-Form)
  • 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (kristalline α-Form) (1,4 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus wässriger 1 mol/l-Natriumhydroxidlösung (20 ml) und Wasser (125 ml) gelöst und 1 mol/l Salzsäure (20 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlen unter Rühren hinzugefügt. Nach 30-minütigem Rühren unter Eiskühlung wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C für 3 h unter vermindertem Druck getrocknet, um 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (kristalline γ-Form) (0,78 g) zu erhalten. Ein Röntgenpulverdiffraktometriemuster des kristallinen Polymorphs (kristalline γ-Form) ist in der folgenden 2 gezeigt.
    Schmelzpunkt: 189,8°C (Zersetzung)
  • Vergleichsbeispiel 2
  • 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (kristalline δ-Form)
  • 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (kristalline α-Form) (2,0 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (30 ml) und Wasser (70 ml) durch Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die resultierenden unlöslischen Materialien abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Nach 30-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt und bei 40°C für 18 h unter vermindertem Druck getrocknet, um 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure (kristalline δ-Form) (1,8 g) zu erhalten. Ein Röntgenpulverdiffraktometriemuster des kristallinen Polymorphs (kristalline δ-Form) ist in der folgenden 3 gezeigt.
    Schmelzpunkt: 236,3°C (Zersetzung)
  • Testbeispiel 1
  • β2-Adrenozeptor stimulierende Wirkung
  • Die Gebärmutter von schwangeren SD-Ratten (Schwangerschaftstag 21) wurden isoliert und longitudinale Präparationen mit einer Länge von etwa 15 mm und einer Breite von etwa 5 mm ohne Basalis wurden hergestellt. Das Experiment wurde entsprechend dem Magnus-Verfahren durchgeführt. Die Präparationen mit einer Spannung von 1 g wurden einer Locke-Ringer-Lösung ausgesetzt, bei 37°C gehalten und mit einem Gemisch aus 85% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Spontane Kontraktionen des Myometriums wurden isometrisch mit einem Aufnehmer für Kraftdeformation (Force-Displacement-Transducer) (Force-Displacement-Transducer) gemessen und durch ein Rektigramm aufgezeichnet. 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure wurde nach und nach alle 5 min zu dem Magnus-Bad hinzugefügt. Die Arzneistoffwirksamkeit wurde bewertet, indem die Summe der Gebärmutterkontraktionen während 5 min nach der Zugabe des Arzneistoffs mit derjenigen innerhalb von 5 min vor der Zugabe des Arzneistoffs, die als 100% ausgedrückt wurde, verglichen wurde. Die 50% hemmende Arzneistoffkonzentration (d.h. EC50-Wert) dieser Verbindung war 3,1 × 10–8 M.
  • Testbeispiel 2
  • β3-Adrenozeptor stimulierende Wirkung
  • Die Harnleiter von männlichen Frettchen (1100–1400 g Körpergewicht) wurden isoliert und es wurden longitudinale Präparationen mit einer Länge von etwa 20 mm ohne das Bindegewebe präpariert. Das Experiment wurde gemäß dem Magnus-Verfahren durchgeführt. Die Präparationen mit einer Spannung von 0,5 g wurden einer Krebs-Henseleit-Lösung ausgesetzt, bei 37°C gehalten und mit einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Spontane Kontraktionen der Harnleiter wurden isometrisch mit einem Aufnehmer für Kraftdeformation (Force-Displacement-Transducer) gemessen und mit einem Rektigramm aufgezeichnet. 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure wurde nach und nach alle 3 min zu dem Magnus-Bad hinzugefügt. Die Arzneistoffwirksamkeit wurde bewertet, indem die Summe der Harnleiterkontraktionen innerhalb von 3 min nach der Zugabe des Arzneistoffs mit der derjenigen innerhalb von 3 min vor der Zugabe des Arzneistoffs, die als 100% ausgedrückt wurde, verglichen wurde. Die 50% hemmende Arzneistoffkonzentration (d.h. EC50-Wert) dieser Verbindung war 1,4 × 10–8 M.

Claims (3)

  1. Kristalliner Polymorph von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenoxy]essigsäure mit starken Röntgenbeugungs-Peaks (Beugungswinkel: 2θ ± 0,1°) bei 10,8, 19,1, 19,3, 19,8, 20,6 und 27,0° im Röntgen-Pulverdiffraktometrie-Muster.
  2. Medikament, welches 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-phenoxy]essigsäure ausschließlich in Form des kristallinen Polymorph nach Anspruch 1 umfasst.
  3. Verwendung von 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]-amino]ethyl]-phenoxy]essigsäure, welche ausschließlich in Form des kristallinen Polymorph nach Anspruch 1 vorliegt, bei der Herstellung eines Medikaments zur Schmerzlinderung und Förderung der Entfernung von Steinen bei Urolithiasis.
DE60024053T 1999-01-21 2000-01-17 Kristall-polymorphismus von derivaten der aminoethylphenoxyessigsäure Expired - Lifetime DE60024053T2 (de)

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