DE60225841T2 - Neue stabile kristalle substituierter phenylpropionsäurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Kristallform von (S)-2-[[3-[N-[4-[(4-Fluorophenoxy)phenyl]methyl]-carbamoyl]-4-methoxyphenyl]methyl]butansäure (die hierin nachstehend als Verbindung (I) bezeichnet wird), die durch eine Formel (I) dargestellt ist
    Figure 00010001
    und ein Verfahren zur Herstellung davon.
  • Stand der Technik
  • Verbindung (I) stellt eine nützliche Verbindung für die Therapie der Anomalie des Fettstoffwechsels als ein Agonist des humanen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) insbesondere als ein Agonist der humanen PPARα-Isoform dar und ist durch ein in Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001-55367 offenbartes Verfahren hergestellt worden.
  • Die Herstellung der Verbindung (I) in einem industriellen Maßstab als ein Arzneimittel beruht auf der Entdeckung von homogenen und in der Stabilität hervorragenden Kristallen und sogar der Schaffung eines präparativen Verfahrens davon.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Bei der Fortführung der Erforschung und Entwicklung der physikalischen Eigenschaften und des präparativen Verfahrens der Verbindung (I) haben die Erfinder festgestellt, dass stabilere und in der Homogenität reichere Kristalle neuen Typs, die von den durch das herkömmliche Verfahren (Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001-55367 ) erhältlichen Kristallen (die als Kristalle alten Typs bezeichnet werden) verschieden sind, in einem industriellen Maßstab erhalten werden können, was zu der Vollendung der Erfindung führte. Es ist nämlich festgestellt worden, dass dann, wenn die gemäß dem herkömmlichen Verfahren hergestellten Rohkristalle der Verbindung (I) aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden, stabile und homogene Kristalle (die als Kristalle neuen Typs bezeichnet werden) erhalten werden können, die einen höheren Schmelzpunkt als den der Kristalle alten Typs zeigen. Weiterhin ist klar geworden, dass, wenn diese Kristalle neuen Typs durch Säure basenbehandlung gereinigt werden, Kristalle neuen Typs in dem Zustand erwirkt werden können, in dem kein restliches Lösungsmittel in den Kristallen enthalten ist. Zudem ist ebenfalls aufgezeigt worden, dass es durch weiteres Umkristallisieren der Kristalle alten Typs, die durch das herkömmliche Verfahren erhalten werden, mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie es vorstehend beschrieben ist, möglich ist, sie zu den erfinderischen Kristalle neuen Typs umzuwandeln. Auf diese Weise sind die Kristalle neuen Typs der Verbindung (I) mit bevorzugteren Eigenschaften als neuartiges Pulver eines Arzneimittels und das präparative Verfahren festgestellt worden, was zu der Vollendung der Erfindung führte.
  • Die Kristalle neuen Typs der Verbindung (I) stellen Kristalle dar, die durch Zeigen der Beugungswinkel (2θ) bei mindestens 17,7°, 19,0° und 24,1° in dem Röntgenpulverdiffraktogramm gekennzeichnet sind. Zudem weisen sie einen höheren Schmelzpunkt als den der herkömmlichen Kristalle auf.
  • Die Kristalle neuen Typs der Verbindung (I) können im Allgemeinen in guter Reproduzierbarkeit erhalten werden, wenn die nach Vollendung der Reaktion erhaltenen Rohkristalle aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden und anschließend durch Säurebasenbehandlung gereinigt werden.
  • Als die zur Umkristallisation zu verwendenden Lösungsmittel können niedere Alkohole wie beispielsweise Ethanol und wasserhaltige niedere Alkohole erwähnt werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel stellt wasserhaltiges Ethanol oder wasserhaltiges Isopropanol dar, und man kann ebenfalls ruhig vorher in Alkohol lösen und anschließend Wasser zugeben. Die Säurebasenbehandlung wird durch Lösen der durch Umkristallisation erhaltenen Kristalle neuen Typs in einer gewöhnlichen anorganischen Base, bevorzugt einer wässerigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxid-Lösung, Neutralisieren mit einer gewöhnlichen Säure, bevorzugt Salzsäure unter Erwärmen, bevorzugt bei 50°C oder so, und Filtrieren und Waschen der ausgefällten Kristalle durchgeführt.
  • Die gemäß der Erfindung erhältlichen Kristalle neuen Typs weisen keine Hygroskopizität auf, machen eine stabile Bereitstellung hinsichtlich der Herstellung möglich und hinterlassen kein restliches organisches Lösungsmittel. Solche Kristalle neuen Typs sind sehr vorteilhaft für die industrielle Herstellung der Verbindung (I).
  • Beste Ausführungsform zum Realisieren der Erfindung
  • Im Folgenden wird die Erfindung detaillierter unter Darstellung von Beispielen veranschaulicht werden, aber die Erfindung ist in jedem Fall nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • <Beispiel 1>
  • Herstellung von Kristallen neuen Typs von (S)-2-[[3-[N-[4-[(4-Fluorophenoxy)phenyl]methyl]-carbamoyl]-4-methoxyphenyl]methyl]butansäure (Verbindung (I))
  • Zu einer Lösung aus 104 g (0,207 mol) Benzyl-5-[3-[4-(R)-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-(S)-ethyl-3-oxopropyl]-2-methoxybenzoat (Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001-55367 (Beispiel 165)) in 728 ml Ethylacetat (AcOEt) wurden 6,93 g 10% Palladium auf Kohle (Pd-C) (Trockenware) zugegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei einer Innentemperatur von 35°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert war, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, um farblose ölige 5-[3-[4-(R)-Benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-(S)-ethyl-3-oxopropyl]-2-methoxybenzoesäure zu erhalten. Dieses ölige Produkt wurde in 413 ml entwässertem Dimethylformamid (DMF) gelöst, und nachdem 62,9 g (0,622 mol) Triethylamin (Et3N) zugegeben waren, wurde die Mischung unter Kühlung mit Eiswasser gerührt. Bei einer Innentemperatur von 5°C wurden 22,5 g (0,207 mol) Ethylchloroformiat tropfenweise zugegeben (die Innentemperatur erhöhte sich auf 8°C), und danach wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Dann wurden 55,2 g (0,218 mol) [4-(4-Fluorophenoxy)phenyl]methylaminhydrochlorid bei einer Innentemperatur von 6°C hinein gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 826 ml Wasser geschüttet, das zweimal (516 ml, 309 ml) mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, mit 207 ml 1 mol/l wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (NaOH aq.), 405 ml Wasser und 36 ml gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet (Vakuumpumpe), um 126 g blassgelbes öliges N-[4-(4-Fluorophenoxy)phenyl]methyl-5-[3-[4-(R)-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-(S)-ethyl-3-oxopropyl]-2-methoxybenzamid zu erhalten. Dieses ölige Produkt wurde in 806 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, und nachdem 202 ml aufbereitetes Wasser zugegeben waren, wurde die Mischung unter Kühlung mit Eiswasser gerührt. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise 91 ml (0,829 mol) 31% wässeriges Wasserstoffperoxid (H2O2) über 10 Minuten bei einer Innentemperatur von 8°C zugegeben. Im Anschluss daran wurde eine Lösung aus 13,9 g (0,332 mol) Lithiumhydroxidmonohydrat (LiOH·H2O) in 556 ml aufbereitetem Wasser tropfenweise über 80 Minuten bei einer Innentemperatur von 8 bis 10°C zugegeben, und die Mischung wurde weiterhin 1 Stunde lang gerührt. Nachdem eine Lösung aus 86,2 g Natriumhydrogensulfit (NaHSO3) in 432 ml aufbereitetem Wasser tropfenweise über 20 Minuten zugegeben wurde, wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Nachdem sie statisch stehen gelassen wurde, wurde die wässerige Phase getrennt, die mit 259 ml Ethylacetat extrahiert wurde (pH-Wert der wässerigen Phase 1,33: pH-Meter). Die organischen Phasen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 518 ml Ethylacetat gelöst, und nach Waschen mit 415 ml kaltem Wasser wurde die Lösung zweimal mit kalter wässeriger Alkali-Lösung extrahiert, die aus 570 ml Eiswasser und 570 ml 1 mol/l NaOH aq. hergestellt war. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt, und 273 ml 6 mol/l Salzsäure (HCl aq.) wurden zugegeben, die dann mit 829 ml und 311 ml Ethylacetat extrahiert wurden. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, mit 270 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (pH-Wert der Waschflüssigkeit: 7,38, pH-Meter) und 41 ml gesättigter Salzlösung der Reihe nach gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 207 ml Ethylacetat und 21 ml Isopropylalkohol (IPA) zugegeben. Nach Lösung durch Erwärmen wurden 311 ml Hexan zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Kühlen durch stehen Lassen gerührt und bei einer Innentemperatur von 30°C unter Kühlen mit Eiswasser gerührt. Nach Rühren über 1 Stunde bei einer Innentemperatur unterhalb 10°C wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration bei einer Innentemperatur von 6°C gesammelt. Nach Waschen mit 173 ml einer Mischlösung aus Hexan/Ethylacetat (3:1) wurden die Kristalle 3 Stunden lang bei 50°C durch ein Gebläse getrocknet, um 75,0 g Rohkristalle der Verbindung (I) zu erhalten. Nach Lösen von 75,0 g Rohkristallen in 483 ml Ethanol (EtOH) durch Erwärmen wurden 257 ml aufbereitetes Wasser zugegeben. Nach Rühren unter Kühlen mit Wasser wurde die Lösung mit Eiswasser bei einer Innentemperatur von 25°C gekühlt und 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur unterhalb 10°C gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration bei einer Innentemperatur von 4°C gesammelt und nach Waschen mit 357 ml 25% EtOH/Wasser wurden die Kristalle 1 Stunde lang durch ein Gebläse getrocknet. Diese wurden bei 50°C getrocknet, bis sie ein konstantes Gewicht bekamen, um 73,3 g (Ausbeute 78%) der Verbindung der vorliegenden Anmeldung zu erhalten.
  • Weiterhin wurden 73,3 g dieser Kristalle in 344 ml aufbereitetem Wasser suspendiert und durch Zugabe von 390 ml 0,5 mol/l NaOH aq. gelöst, gefolgt durch Filtration. Das Filtrat wurde auf eine Innentemperatur von 45 bis 50°C erwärmt, und nachdem 89 ml 0,5 mol/l HCl aq. zugegeben waren, wurde die Lösung 5 Minuten lang gerührt. Im Anschluss daran wurden 444 ml 0,5 mol/l HCl aq. tropfenweise zugegeben, und dann wurde die Lösung mit Wasser gekühlt, um die Innentemperatur auf 25°C zu bringen. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, und nach Waschen mit 733 ml aufbereitetem Wasser wurden sie 8 Stunden lang bei 65°C durch ein Gebläse getrocknet, um 72,6 g (Ausbeute 78%) der Kristalle neuen Typs der Verbindung (I) als weißes kristallines Pulver zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 132–133°C (Heizplattenverfahren).
    Massenanalyse: EI-MS (m/z): 235, 451 (M+, Basispeak).
    Drehwinkel: [α]D 25 +29° (C = 1,0, MeCN).
    Elementaranalyse: Anal. berechn. für C26H26FNO5 (MW 451,49): C, 69,17; H, 5,80; N, 3,10.
    Gefunden: C, 69,03; H, 5,84; N, 3,11.
    NMR-Spektren: 1H-NMR (DMSO-d6, ppm, 400 MHz) δ: 0,85 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,41~1,53 (2H, m), 2,38~2,45 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J = 6,4, 13,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,93~6,97 (2H, m), 7,01~7,05 (3H, m), 7,16~7,22 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,66 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,09 (1H, s).
    Reinheitstest: HPLC relative Reinheit; 99,9% [HPLC-Bedingungen: Messwellenlänge; 210 nm, Säule; Inertsil ODS-3 (4,6 mmID × 250 mm), Vorsäule; Inertsil ODS-3 (4,0 mmID × 10 mm), mobile Phase; MeCN/verdünnte Phosphorsäure (1 → 1000) = 60:40, Säulentemperatur; 30°C, Durchfluss; 1,0 ml/Min., Injektionsniveau (Lösungsmittel); 4 μg/2 μl (MeCN)].
    Optischer Reinheitstest: HPLC relative Reinheit; 100% ee [HPLC-Bedingungen: Messwellenlänge; 210 nm, Säule; CHIRALPAK AD-RH (4,6 mmID × 150 mm), Vorsäule; Inertsil ODS-3 (4,0 mmID × 10 mm), mobile Phase; verdünnte Phosphorsäure (1 → 1000): Acetonitril (MeCN) = 55:45, Säulentemperatur; 40°C, Durchfluss; 1,0 ml/Min., Injektionsniveau (Lösungsmittel); 4 μg/2 μl (MeCN)].
  • <Beispiel 2>
  • Herstellung von Kristallen neuen Typs von (S)-2-[[3-[N-[4-[(4-Fluorophenoxy)phenyl]methyl]-carbamoyl]-4-methoxyphenyl]methyl]butansäure (Verbindung (I))
  • Zu einer Lösung aus 50,2 g (100 mmol) Benzyl-5-[3-[4-(R)-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-(S)-ethyl-3-oxopropyl]-2-methoxybenzoat (Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001-55367 , Beispiel 165) in 351 ml Ethylacetat (AcOEt) wurden 3,34 g 10% Palladium auf Kohle (Pd-C) (Trockenware) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 35°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert war, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, um farbloses öliges Produkt (41,2 g) zu erhalten. Triethylamin (30,4 g, 300 mmol) wurde zu einer Lösung aus dem öligen Produkt (41,2 g) zugegeben, die in 200 ml entwässertem Dimethylformamid (DMF) erhalten war, und nachdem Ethylchloroformiat (10,0 ml, 105 mmol) bei einer Innentemperatur von 5°C unter Kühlung mit Eiswasser zugegeben war, wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt. [4-(4-Fluorophenoxy)phenyl]methylaminhydrochlorid (26,6 g, 105 mmol) wurde in die Mischung hinein gegeben, die 1 Stunde lang gerührt wurde. Zu der Reaktionsmischung wurden 400 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml × zweimal) extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit 1 mol/1 wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (100 ml), Wasser (200 ml) und gesättigter Salzlösung (100 ml) der Reihe nach gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um gelbes öliges Produkt (61,1 g) zu erhalten.
  • Nachdem 31% wässeriges Wasserstoffperoxid (43,9 ml, 400 mmol) zu einer Lösung des öligen Produkts (61,1 g), die in 488 ml einer Mischlösung aus Tetrahydrofuran-Wasser (4:1) erhalten war, bei einer Innentemperatur von 8°C unter Kühlung von Eiswasser zugegeben war, wurde eine Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (6,71 g, 160 mmol) in 268 ml Wasser tropfenweise über 20 Minuten bei einer Innentemperatur von 8°C zugegeben, und die Mischung wurde danach 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung aus Natriumhydrogensulfit (41,6 g) in Wasser (208 ml) wurde tropfenweise zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, die dann statisch stehen gelassen wurde. Nachdem die organische Phase getrennt und unter vermindertem Druck konzentriert war, wurde der Rückstand in Ethylacetat (500 ml) gelöst, das mit 0,5 mol/l wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (550 ml × zweimal) extrahiert wurde. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt, und nachdem 6 mol/l Salzsäure (125 ml) zugegeben war (pH-Wert 1,91), wurde die Lösung mit Ethylacetat (400 ml, 150 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (127 ml, pH-Wert der Waschflüssigkeit 6,95) und gesättigter Salzlösung (200 ml) der Reihe nach gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Ethylacetat (50 ml) und IPA (5 ml) wurden zu den erhaltenen Feststoffen (50,2 g) zugegeben, und nach Lösen durch Erhitzen am Rückfluss wurde Hexan (76 ml) zugegeben, und die Innentemperatur wurde auf 65°C gebracht. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Kühlen durch stehen Lassen gerührt (die Kristallausfällung begann bei einer Innentemperatur von 59°C). Danach wurde die Lösung mit Eiswasser bei einer Innentemperatur von 30°C gekühlt und 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur unterhalb 10°C gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration (Innentemperatur 6°C) gesammelt, und nach Waschen mit einer Mischlösung (126 ml) aus Hexan/Ethylacetat (3:1) wurden die Kristalle 5 Stunden lang bei 50°C durch ein Gebläse getrocknet, um 35,0 g Rohkristalle der Verbindung (I) zu erhalten. Ethanol (228 ml) wurde zu 35,0 g erhaltener Rohkristalle zugegeben, und nach Lösen durch Erwärmen (Innentemperatur 50°C) wurde die Lösung filtriert und aufbereitetes Wasser (121 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Rühren unter Kühlen mit Wasser (die Kristallausfällung begann bei einer Innentemperatur von 38°C). Nach der Kristallausfällung wurde die Suspension 1 Stunde lang gerührt und mit Eiswasser bei einer Innentemperatur von 25°C gekühlt und 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur unterhalb 10°C gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration (Innentemperatur 6°C) gesammelt und nach Waschen mit 25% EtOH/Wasser (126 ml) wurden die Kristalle 13,5 Stunden lang bei 50°C durch ein Gebläse getrocknet, um 34,7 g (Ausbeute 77%) der Kristalle neuen Typs der Verbindung (I) als weiße nadelartige Kristalle zu erhalten.
    Smp. 131°C (Heizplattenverfahren).
    [α]D 24 +30° (c = 1,0, Acetonitril).
    Anal. berechn. für C26H26FNO5 (MW 451,49): C, 69,17; H, 5,80; N, 3,10.
    Gefunden: C, 69,19; H, 5,64; N, 3,34.
    EI-MS m/z: 235, 451 [M+].
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42-1,54 (2H, m), 2,39-2,46 (1H, m), 2,65 (1H, dd, J = 5,9, 13,7 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 8,3, 13,7 Hz), 3,85 (3H, s), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00-7,05 (3H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,66 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,08 (1H, s).
  • <Beispiel 3>
  • In 9,9 ml Ethanol wurden durch Erwärmen (45°C) 1,53 g der Kristalle alten Typs (Schmelzpunkt 95~96°C) der Verbindung (I) gelöst, die durch das herkömmliche Verfahren (Beispiel 174 von Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001-55367 ) erhalten waren. Zu dieser wurden 5,4 ml Wasser zugegeben, die Lösung wurde durch stehen Lassen gekühlt und dann mit Eiswasser gekühlt (5°C). Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und mit 7,5 ml 25% Ethanol/Wasser gewaschen. Diese wurden 2 Stunden lang bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,48 g (96,7%) der Kristalle neuen Typs der Verbindung (I) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 132~133°C (Heizplattenverfahren)
  • <Testbeispiel 1> Messung des Röntgenpulverdiffraktogramms
  • Das Röntgenpulverdiffraktogramm wurde durch eine CuKα-Linie unter Einsatz eines Breitwinkel-Goniometers des Röntgenpulverdiffrakogrammgeräts RINT2200 von Rigaku Co. gemessen. Der Beugungswinkel (2θ) und die relative Intensität (cps) für die Kristalle der Verbindung in den Beispielen sind in 1 gezeigt. Das Röntgenpulverdiffraktogrammmuster für die Kristalle (Kristalle alten Typs), die durch das herkömmliche Verfahren erhalten waren, ist in 2 gezeigt. Als ein Resultat zeigen die in den Beispielen der Erfindung erhaltenen Kristalle ein charakteristisches Diffraktogrammmuster bei mindestens 2θ = 17,7°, 19,0° und 24,1°, das unterschiedlich ist zu dem der herkömmlichen Kristalle.
  • <Testbeispiel 2> Differential-Thermoanalyse (DTA) und Thermogravimetrie (TG)
  • Die thermische Stabilität von Kristallen wurde durch Verwendung von Geräten zur Thermoanalyse (SII: TG/DTA6200) verglichen. 3 zeigt ein Diagramm der Thermoanalyse und Thermogravimetrie der Kristalle neuen Typs der Verbindung (I) und 4 jene der Kristalle alten Typs. Mit den Kristallen neuen Typs wurde das endotherme Phänomen aufgrund des Übergangs von 131,4°C gesehen, und der endotherme Peak aufgrund des Schmelzens wurde bei 132,0°C gezeigt. Andererseits zeigten die Kristalle alten Typs den endothermen Peak bei 109,7°C. Zudem wurde in allen Fällen keine Gewichtsänderung erkannt. Aus dieser Tatsache ist klar geworden, dass die Kristalle neuen Typs thermisch stabile Kristalle darstellen.
  • Verwendung in der Industrie
  • Es ist möglich, stabile und homogene Kristalle neuen Typs mit keinem restlichen organischen Lösungsmittel durch Umkristallisieren der durch das herkömmliche Verfahren erhältlichen Kristalle der Verbindung (I) aus einem niederen alkoholischen geeigneten Lösungsmittel, wobei folglich Kristalle neuen Typs erhalten werden, und weiterhin durch Durchführen einer Säurebasenbehandlung zu erhalten. Die homogenen und stabilen Kristalle neuen Typs, die gemäß der Erfindung zur Verfügung zu stellen sind, weisen keine Hygroskopizität auf und machen eine stabile Bereitstellung hinsichtlich der Herstellung möglich, die sehr vorteilhaft in der industriellen Herstellung der Verbindung (I) ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • 1 Das Röntgenpulverdiffrakogrammdiagramm der erfinderischen Kristalle neuen Typs.
  • 2 Das Röntgenpulverdiffrakogrammdiagramm der Kristalle alten Typs.
  • 3 Das Thermometriediagramm der erfinderischen Kristalle neuen Typs.
  • 4 Das Thermometriediagramm der Kristalle alten Typs.

Claims (3)

  1. Kristalle neuen Typs von (S)-2-[[3-[N-[4-[(4-Fluorophenoxy)phenyl]methyl]carbamoyl]-4-methoxyphenyl]methyl]butansäure (Verbindung (I)), dadurch gekennzeichnet, dass sie in dem Röntgenpulverdiffraktogramm Beugungswinkel (2θ) bei mindestens 17,7°, 19,0° und 24,1° zeigen.
  2. Verfahren zur Herstellung der Kristalle neuen Typs gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung (I) aus einem niederen Alkohol oder einem wasserhaltigen niederen Alkohol umkristallisiert wird und anschließend eine Säurebasenbehandlung durchgeführt wird.
  3. Arzneimittel, enthaltend die Kristalle nach Anspruch 1.
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