DE60023841T2 - Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von alkylierten Salicylamiden aus Salicylamiden. Die durch dieses Verfahren hergestellten alkylierten Salicylamide sind zur Verwendung in Zusammensetzungen zum Verabreichen von Wirkstoffen über orale oder andere Verabreichungswege an Tiere geeignet.
  • Carsalam (2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion) ist im Fachgebiet als Analgetikum bekannt (siehe Merck Index, 12. Auflage, #1915).
  • Alkylierte Salicylamide, wie die im US-Patent Nr. 5,650,386 beschriebenen, haben sich als Verabreichungsmittel für Wirkstoffe, insbesondere für die orale Verabreichung von Wirkstoffen, als hoch wirksam erwiesen. Typischerweise werden diese alkylierten Salicylamide durch Modifizieren einer Aminosäure oder eines Esters davon hergestellt. Zum Beispiel können diese alkylierten Salicylamide durch Acylierung einer Aminosäure oder eines Esters davon mit Mitteln mit einer Abgangsgruppe, wie einem Halogen, einer Carbonylgruppe oder Sulfonylgruppe, und einem passenden Rest zum Erhalten der gewünschten Modifizierung in dem Endprodukt hergestellt werden. Siehe z.B. US-Patent Nr. 5,650,386.
  • Alternative Verfahren zum Herstellen von alkylierten Salicylamiden wären nützlich, insbesondere wenn die Ausgangsmaterialien teuer sind, die Ausbeuten niedrig sind und/oder die Reaktionsbedingungen schwierig sind.
  • Palagio, F. et al., Pharmazie, 52(4), 1997, Seiten 272–276 beschreibt die Synthese, Stabilität und antikonvulsive Aktivität von zwei neuen GABA-Prodrugs und genauer gesagt ein Verfahren, welches die Aktivierung einer Carboxylkomponente von Salicylsäure durch 1,1-Carbonyldiimidazol und anschließend die Substitution der Imidazolkomponente durch 4-Aminobutyrat-hydrochlorid umfasst.
  • In US-A-2,835,668 sind pyridylethylierte Benzoxazindione und ein Verfahren zur Herstellung derselben offenbart, welches z.B. die Reaktion von 2-Vinylpyridin und 1,3-Benzoxazin-2,4-dion umfasst.
  • Deshalb besteht ein Bedarf für einfachere und weniger teure Verfahren zum Herstellen von alkylierten Salicylamiden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines alkylierten Salicylamids aus einem geschützten und aktivierten Salicylamid (nachstehend als ein "geschütztes/aktiviertes Salicylamid" bezeichnet). Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte: (a) das Alkylieren des geschützten und aktivierten Salicylamids mit einem Alkylierungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 100°C zum Bilden eines geschützten und aktivierten alkylierten Salicylamids, und (b) das Entschützen und Deaktivieren des geschützten und aktivierten alkylierten Salicylamids zum Bilden des alkylierten Salicylamids. Die durch dieses Verfahren hergestellten alkylierten Salicylamide sind zur Verwendung in Zusammensetzungen zum Verabreichen von Wirkstoffen über orale oder andere Verabreichungswege an Tiere geeignet.
  • Der Begriff "geschütztes Salicylamid" ist hier als ein Salicylamid definiert, bei dem die Hydroxykomponente der Salicylgruppe geschützt wurde, um eine Reaktion der Hydroxykomponente zu verhindern. Der Begriff "aktiviertes Salicylamid" ist hier als ein Salicylamid definiert, bei dem das Stickstoffatom der Amidgruppe aktiviert wurde, so dass das Stickstoffatom in einem reaktiveren Zustand, d.h. anfälliger bzw. stärker bereit für eine Reaktion ist.
  • Zu geeigneten geschützten/aktivierten Salicylamiden gehören Verbindungen mit der folgenden Formel, sie sind aber nicht darauf beschränkt
    Figure 00030001
    worin
    R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; C1-C4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder F; -OH; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder F; -COOH; -OC(O)CH3; -SO3H; Nitril; oder -NR9R10 sind;
    R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Sauerstoff sind;
    R5 eine Schutzgruppe ist;
    R6 eine aktivierende Gruppe ist; oder
    R5 und R6 unter Bildung einer cyclischen Gruppe kombiniert sind, d.h. R5 und R6 eine einzige Gruppe bilden, welche mit dem Sauerstoffatom und Stickstoffatom der Amidkomponente einen Heterozyklus bildet.
  • Bevorzugte Halogene für R1, R2, R3 und R4 sind Chlor, Brom und Fluor. Zu bevorzugten Alkoxygruppen für R1, R2, R3 und R4 gehören Methoxy und Ethoxy, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Zu geeigneten Schutzgruppen gehören -C(O)CH3; -C(O)F3; -S(O)2CH3; -S(O)2CF3; Benzyl; Silyl, Tetrahydropyranyl; und Methylenalkoxy, wie Methylenmethoxy und Methylenethoxy, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zu geeigneten aktivierenden Gruppen gehören -C(O)CH3; -C(O)CF3; -S(O)2CH3; und -S(O)2CF3, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise sind R5 und R6 unter Bildung einer cyclischen Gruppe kombiniert, welche die Hydroxykomponente schützt und das Stickstoffatom der Amidkomponente aktiviert. Mehr bevorzugt sind die kombinierten R5 und R6 -C(O)- oder -S(O)2-.
  • Zu bevorzugten geschützten/aktivierten Salicylamiden gehören Carsalam und Derivate davon mit der Formel
    Figure 00040001
    worin R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Carsalam weist die folgende Formel auf
  • Figure 00040002
  • Carsalam kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, wie etwa diejenigen, die in Shapiro et al., JACS, 79: 2811 (1957) und D. N. Dhar, A. K. Bag, Indian J. Chem., 21B: 266 (1982) beschrieben sind. Die vorstehend erwähnten Carsalamderivate können durch bekannte Verfahren zum Herstellen von Carsalam hergestellt werden, wobei geeignete Ausgangsmaterialien substituiert bzw. eingesetzt werden. Diese Carsalamderivate können auch durch Hinzufügen der geeigneten Substituenten zu Carsalam durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Verfahren zum Herstellen des geschützten/aktivierten Salicylamids der vorliegenden Erfindung umfasst das Schützen der Hydroxykomponente eines Salicylamids und das Aktivieren der Amidkomponente des Salicylamids. Die schützenden und aktivierenden Schritte können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, sie werden aber vorzugsweise gleichzeitig durchgeführt. Zum Beispiel kann der schützende Schritt vor dem Durchführen des aktivierenden Schrittes durchgeführt werden.
  • Zu geeigneten (ungeschützten und nicht aktivierten) Salicylamiden gehören solche mit der folgenden Formel
    Figure 00050001
    worin R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Hydroxykomponente des Salicylamids kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren geschützt werden. Zum Beispiel kann die Hydroxykomponente durch Umsetzen des Salicylamids mit einem schützenden Mittel wie etwa einem aktivierten Halogenid geschützt werden. Das resultierende Salicylamid weist eine Schutzgruppe auf, die an das Sauerstoffatom der Hydroxykomponente gebunden ist. Zu Beispielen für aktivierte Halogenide gehören Acylhalogenide; Silylhalogenide, wie Silylchloride; Benzylhalogenide; und Methylenalkoxyhalogenide, wie Methylenmethoxyhalogenide und Methylenethoxyhalogenide, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird die Reaktion mit einem aktivierten Halogenid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt.
  • Ein weiteres Beispiel für ein schützendes Mittel ist ein aktivierter Ether. Zu Beispielen für aktivierte Ether gehört Dihydropyranylether, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird der aktivierte Ether mit dem Salicylamid unter Säurekatalysebedingungen, wie etwa mit Schwefelsäure, para-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Toluol umgesetzt.
  • Die Amidkomponente des Salicylamids kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren aktiviert werden. Zum Beispiel kann die Amidkomponente durch Umsetzen des Salicylamids mit einem aktivierenden Mittel, wie einem Acylhalogenid, Acylanhydrid, Sulfonylhalogenid oder Sulfonylanhydrid aktiviert werden. Das resultierende Salicylamid weist eine aktivierende Gruppe auf, die an das Stickstoffatom der Amidkomponente gebunden ist. Zu geeigneten Acylhalogeniden gehören die vorstehend zum Schützen der Hydroxykomponente des Salicylamids beschriebenen, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird das aktivierende Mittel mit dem Salicylamid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, umgesetzt.
  • Die schützenden und aktivierenden Gruppen können gleich oder verschieden sein. Die schützenden und aktivierenden Gruppen können getrennte Komponenten (jeweils an eine von den Hydroxy- oder Amidkomponenten gebunden) oder eine einzige Komponente (sowohl an die Hydroxy- als auch die Amidkomponente gebunden) sein.
  • Bei der Herstellung von Carsalam und den vorstehend erwähnten Derivaten davon werden die schützenden und aktivierenden Schritte typischerweise gleichzeitig durchgeführt und die schützenden und aktivierenden Gruppen sind eine einzige Gruppe, die sowohl an die Hydroxy- als auch die Amidkomponente gebunden ist. Ein Verfahren zum Herstellen von Carsalam und den Derivaten davon ist das Umsetzen des entsprechenden (ungeschützten und nicht aktivierten) Salicylamids mit einem Alkylchlorformiat, wie Ethylchlorformiat; einem Phenylchlorformiat; oder einem Imidazolalkoxycarbonyl.
  • Das geschützte/aktivierte Salicylamid kann durch die im Fachgebiet bekannten Verfahren zum Alkylieren von Phthalimid unter Bildung eines primären Amins alkyliert werden. Siehe z.B. Gibson und Bradshaw, Angewandte Chemie, International Edition in English, 7: 919–930 (1968). Das geschützte/aktivierte Salicylamid tritt in diesen Verfahren an die Stelle des Phthalimids.
  • Das geschützte/aktivierte Salicylamid kann auch durch Umsetzen des geschützten/aktivierten Salicylamids mit einem Alkylierungsmittel alkyliert werden. Das Alkylierungsmittel reagiert mit dem Stickstoffatom der Amidkomponente des Salicylamids. Das Alkylierungsmittel kann ein beliebiges im Fachgebiet bekanntes Alkylierungsmittel sein, wie etwa Verbindungen der Formel X-R7-R8 worin
    R7 ein lineares oder verzweigtes C1-C20-Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen ist;
    R7 gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl, Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Halogen, -OH, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl oder Vinyl;
    R7 gegebenenfalls unterbrochen ist mit Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel;
    R8 Carboxyl oder ein Salz davon, Carboxylat, Nitril, Halogen, Ester, Amin oder Salz davon, Alkohol oder Thiol ist; und
    X eine geeignete Abgangsgruppe ist. Zu geeigneten Abgangsgruppen gehören Halogene, wie Chlor und Brom, und Alkohole, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Zwei bevorzugte Abgangsgruppen sind Chlor und Brom.
  • R7 kann mit einer Alkoxykomponente, wie Methoxy oder Ethoxy, substituiert sein. Vorzugsweise ist R7 -(CH2)n-, wobei n eine ganze Zahl von ungefähr 1 bis ungefähr 12, mehr bevorzugt von ungefähr 7 bis ungefähr 9, und am meisten bevorzugt ungefähr 7 ist.
  • R8 ist vorzugsweise ein Carboxyl oder ein Salz davon. Zu Salzen gehören organische und anorganische Salze, z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium-, Calcium- oder Bariumsalze; Ammoniumsalze; basische Aminosäuren, wie Lysin und Arginin; und organische Amine, wie Dimethylamin und Pyridin, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Mehr bevorzugt ist R8 ein Natriumsalz von Carboxyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind R1, R2, R3 und R4 des geschützten/aktivierten Salicylamids Wasserstoff und R7 des Alkylierungsmittels ist -(CH2)7- oder -(CH2)9-. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R1, R2 und R4 des geschützten/aktivierten Salicylamids Wasserstoff, R3 ist Chlor und R7 des Alkylierungsmittels ist -(CH2)3- oder -(CH2)7-.
  • Die Reaktion zwischen dem Alkylierungsmittel und dem geschützten/aktivierten Salicylamid wird vorzugsweise in Gegenwart eines leichten molaren Überschusses des geschützten/aktivierten Salicylamids gegenüber dem Alkylierungsmittel durchgeführt. Im Allgemeinen liegt das Molverhältnis von geschütztem/aktiviertem Salicylamid zu Alkylierungsmittel im Bereich von ungefähr 1:1 bis 1:0,5, vorzugsweise von ungefähr 1:0,8 bis ungefähr 1:0,99, und am meisten bevorzugt beträgt es ungefähr 1:0,95.
  • Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder einer beliebigen Kombination von beliebigen der Vorstehenden durchgeführt. Vorzugsweise ist die Base Natriumcarbonat. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln, wie Dimethylacetamid und Dimethylformamid, durchgeführt werden.
  • Die Alkylierungsreaktion wird bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis ungefähr 80°C und am meisten bevorzugt bei ungefähr 70°C durchgeführt. Die Reaktion wird im Allgemeinen während eines Zeitraums durchgeführt, der ausreicht, um die vollständige Reaktion des geschützten/aktivierten Salicylamids zu gewährleisten. Die Dauer der Reaktion schwankt in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien. Im Allgemeinen lässt man die Reaktion während eines Zeitraums ablaufen, der dafür ausreicht, dass wenigstens ungefähr 90% und vorzugsweise 99% des limitierenden Reagenzes, d.h. des Alkylierungsmittels, verbraucht worden ist, die Reaktion wird aber angehalten, bevor eine erhebliche Bildung von Produkten von Nebenreaktionen stattfindet. Dies verringert oder eliminiert das Erfordernis einer Reinigung des Endprodukts. Vorzugsweise wird die Reaktion ungefähr 2 bis ungefähr 18 Stunden, mehr bevorzugt ungefähr 3 bis ungefähr 5 Stunden und am meisten bevorzugt ungefähr 4 Stunden durchgeführt.
  • Die Alkylierungsreaktion kann mit Alkoholen unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt werden. Siehe Mitsunobu, W. und Sano, J., J. Amer. Chem. Soc., 94: 674 (1972). Solche Alkylierungsreaktionen werden in Gegenwart von Triphenylphosphin (PPh3) und Dialkylazodicarboxylaten, wie Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) durchgeführt. Die Produkte dieser Reaktion können zu den entsprechenden alkylierten Salicylamiden hydrolysiert werden.
  • Das geschützte/aktivierte Salicylamid wird anschließend entschützt und deaktiviert, um das alkylierte Salicylamid zu erhalten. Typischerweise hat dieser Schritt das Entfernen der schützenden und aktivierenden Gruppen von dem Salicylamid zur Folge. Die schützenden und aktivierenden Gruppen können durch saure, basische und/oder neutrale Hydrolyse entfernt werden, wie im Fachgebiet bekannt ist.
  • Phenolische Schutzgruppen, mit Ausnahme von acylierten phenolischen Schutzgruppen, können durch saure Hydrolyse entfernt werden. Eine saure Hydrolyse kann z.B. mit wässriger Chlorwasserstoffsäure oder wässriger Trifluoressigsäure durchgeführt werden. Acylierte phenolische Schutzgruppen werden im Allgemeinen durch basische Hydrolyse entfernt.
  • Die aktivierenden Gruppen können durch basische Hydrolyse von der Amidkomponente entfernt werden. Die basische Hydrolyse kann z.B. mit wässrigem Natriumcarbonat oder wässrigem Natriumhydroxid durchgeführt werden.
  • Eine neutrale Hydrolyse kann z.B. mit überhitztem Wasser bei einer Temperatur von ungefähr 100 bis ungefähr 250°C durchgeführt werden.
  • Der entschützende und deaktivierende Schritt kann bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis ungefähr 100°C und vorzugsweise von ungefähr 90 bis ungefähr 100°C durchgeführt werden.
  • Zu geeigneten Lösungsmitteln für das geschützte/aktivierte alkylierte Salicylamid in dem entschützenden und deaktivierenden Schritt gehören Wasser, Ethanol und eine beliebige Kombination von beliebigen der Vorstehenden, sie sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wenn das geschützte/aktivierte Salicylamid Carsalam oder ein Derivat davon ist, kann das alkylierte Salicylamid durch Hydrolyse entschützt und deaktiviert werden. Dies führt dazu, dass die Bindungen zwischen der Carbonylgruppe und den benachbarten Sauerstoffatomen gespalten werden, wodurch die Hydroxylkomponente entschützt wird. Eine Hydrolyse kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die im Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel kann eine basische Hydrolyse mit einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, durchgeführt werden.
  • Nach der Hydrolyse des Carsalams oder Carsalamderivats kann das aktivierte Salicylamid durch im Fachgebiet bekannte Verfahren deaktiviert werden. Zum Beispiel kann Chlorwasserstoffsäure zu dem aktivierten alkylierten Salicylamid zugegeben werden, bis der pH des Reaktionsgemisches weniger als ungefähr 4 beträgt. Dies führt dazu, dass die Bindung zwischen der Carbonylkomponente und dem Stickstoffatom der Amidkomponente des Salicylamids gespalten wird und Kohlendioxid freigesetzt wird.
  • Gegebenenfalls kann das alkylierte Salicylamid weiter umgesetzt werden, um die Endgruppe der alkylierenden Komponente, d.h. R8 zu modifizieren. Zum Beispiel kann die Endgruppe -CN oder -C(O)O-CH2-CH3 zu -COOH oder einem Salz davon modifiziert werden. Dies kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie saure und basische Hydrolyse, erfolgen.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um alkylierte Salicylamide mit der folgenden Formel herzustellen
    Figure 00100001
    worin R1, R2, R3, R4, R7 und R8 wie vorstehend definiert sind.
  • Die alkylierten Salicylamide der vorliegenden Erfindung können durch Umkristallisation oder Fraktionierung auf einem oder mehreren chromatografischen Trägern gereinigt werden. Die Fraktionierung kann auf geeigneten chromatografischen Trägern, wie Silicagel oder Aluminiumoxid, unter Verwendung von Lösungsmittelgemischen wie Essigsäure/Butanol/Wasser als die mobile Phase; auf Umkehrphasensäulenträgern unter Verwendung von Trifluoressigsäure/Acetonitril-Gemischen als die mobile Phase; und mittels Ionenaustauschchromatografie unter Verwendung von Wasser als die mobile Phase durchgeführt werden. Die alkylierten Salicylamide können auch durch Extraktion mit ei nem niederen Alkohol, wie Methanol, Butanol oder Isopropanol, gereinigt werden, um Verunreinigungen, wie anorganische Salze, zu entfernen.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet leicht erhältliche und billige Ausgangsmaterialien und stellt ein kosteneffektives Verfahren zum Herstellen und Isolieren von alkylierten Salicylamiden bereit. Das Verfahren ist leicht durchzuführen und eignet sich für ein industrielles Scale-up für eine kommerzielle Produktion.
  • Die Erfindung wird nun in den folgenden nicht-beschränkenden Beispielen veranschaulicht, welche die Erfindung erläutern, aber nicht den Umfang der Erfindung beschränken sollen.
  • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN Beispiel 1 Herstellung von 2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion (Carsalam)
    Figure 00110001
  • Gemäß dem Verfahren von Shapiro et al., JACS, 79: 2811 (1957) wurden Salicylamid (59,0 g, 0,43 mol, 1,0 Äq.), Pyridin (150 ml) und Acetonitril (125 ml) in einen 500 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem magnetischen Rührstab, einem Thermometer und einem Zugabetrichter ausgestattet war. Nach dem Kühlen auf ungefähr 5°C in einem Salz-Eisbad wurde Ethylchlorformiat (45,2 ml, 0,47 mol, 1,1 Äq.) im Laufe von 25 Minuten tropfenweise zugegeben, so dass die Reaktionstemperatur während der Zugabe 10°C nicht überschritt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 10°C gerührt. Der Zugabetrichter wurde durch eine Dean-Stark-Falle und einen wassergekühlten Kondensator ersetzt. Das Gemisch wurde auf eine Destillationstemperatur von ungefähr 90°C erhitzt. Die Destillation wurde fortgesetzt, bis die Innentemperatur ungefähr 124°C erreichte (200 ml Destillat wurden entfernt). Die Temperatur wurde verringert, so dass das Reaktionsgemisch refluxierte, aber nicht destillierte. Nach einer Stunde am Rück fluss wurde das Reaktionsgemisch auf ungefähr 25°C gekühlt und in Wasser (400 ml) gegossen. Konzentrierte wässrige Chlorwasserstoffsäure (24 ml) wurde zugegeben. Es bildete sich ein weißer Feststoff, welcher durch Filtration gesammelt, mit Wasser (200 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. Das 2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion wurde als ein weißer Feststoff (59,3 g, 85% Ausbeute) isoliert.
  • Beispiel 2 Herstellung von 3-(7-Heptylnitril)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion
    Figure 00120001
  • 7-Bromheptannitril (20,0 g, 0,105 mol, 1,0 Äq.), 2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion (18,2 g, 0,112 mol, 1,07 Äq.) und Dimethylformamid (50 ml) wurden in einen 250 ml-Rundkolben gegeben, der mit einem magnetischen Rührstab und einem wassergekühlten Kondensator ausgestattet war. Diisopropylethylamin (20,0 ml, 14,8 g, 0,115 mol, 1,1 Äq.) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf ungefähr 70°C erhitzt. Nach 6 Stunden zeigte die HPLC an, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt, in Ethylacetat (100 ml) gegossen, mit 3%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure (2 × 80 ml), Wasser und Salzlösung (jeweils 1 × 80 ml) gewaschen. Die resultierende Lösung wurde über Dinatriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 3-(7-Heptylnitril)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion (20 g; 77%) als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel 3 Herstellung von N-(7-(2-Hydroxybenzoyl)amino)heptansäure
    Figure 00130001
  • 3-(7-Heptylnitril)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion (25,22 g, 0,102 mol, 1,0 Äq.) und konzentrierte wässrige Chlorwasserstoffsäure (75 ml, 0,918 mol, 9,0 Äq.) wurden in einen 250 ml-Rundkolben gegeben, der mit einem magnetischen Rührstab und einem wassergekühlten Rückflusskühler ausgestattet war. Die Suspension wurde 150 Minuten auf ungefähr 50°C und anschließend 250 Minuten auf 95°C erhitzt, wonach die HPLC anzeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Die gebildeten Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und in 2 N Natriumhydroxid gelöst. Nach Rühren über Nacht wurde die Lösung mit 2%iger wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus 50% Methanol/Wasser umkristallisiert. N-(7-(2-Hydroxy-benzoyl)amino)heptansäure wurde als ein weißer Feststoff (16,73 g, 62%) (Schmelzpunkt: 85–89°C) isoliert.
  • Beispiel 4 Herstellung von Ethyl-3-(10-decanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2.4(3H)-dion
    Figure 00130002
  • Ein ummantelter 1 l-Laborreaktor aus Pyrexglas mit einem Auslass am Boden wurde verwendet, um diesen Versuch durchzuführen. Die Temperatur in dem Reaktor wurde mit einem Wärmeaustauscher mit zirkulierendem Öl geregelt, welcher mit der Ummantelung an dem Reaktor verbunden war. Dieser Wärmeaustauscher war sowohl in der Lage zu kühlen als auch zu heizen. Der Reaktor war mit einem Überkopf-Turbinenblattrührer, einer Temperatursonde, einem Destillationsaufsatz, einem Destillatkühler und einer Destillationsvorlage ausgestattet. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und an eine Vakuumpumpe mit einer Vakuumregelanlage angeschlossen. Das Vakuumentspannungsventil an der Vakuumregelanlage war mit einer Stickstoffquelle verbunden, um atmosphärische Luft aus dem Reaktor herauszuhalten.
  • Trockenes N,N-Dimethylacetamid (275 ml) wurde in den Reaktor eingefüllt und der Rühren wurde gestartet. Natriumcarbonat (47,7 g, 0,45 mol, 1,05 Äq.), Ethyl-10-brom-decanoat (119,4 g, 0,43 mol, 1,0 Äq.) und 2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion (73,2 g, 0,45 mol, 1,05 Äq.) wurden nacheinander in dieser Reihenfolge bei Umgebungstemperatur in den Reaktor eingefüllt. Die Vakuumpumpe wurde gestartet und der absolute Druck auf 24,0 kPa (180 mm Hg) eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Laufe von 45 Minuten von Umgebungstemperatur auf ungefähr 70°C erhitzt und sechs bis acht Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Gaschromatografie überwacht und als beendet angesehen, sobald das gesamte Ethyl-10-brom-decanoat verbraucht war. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ungefähr 40°C gesenkt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Glasfiltertrichter abgelassen und direkt in einen 2 l-Rundkolben vakuumfiltriert. Der Reaktor wurde mit Ethanol (280 ml) gespült und diese Spülflüssigkeit wurde zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Diese Ethanolwaschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat des vorherigen Reaktionsgemisches vereinigt. Der Filtertrichter wurde von dem 2 l-Rundkolben entfernt. Dieser Reaktionskolben wurde dann mit einem Überkopfrührer, Thermometer, Wasserbad und Zugabetrichter ausgestattet. Der Zugabetrichter wurde mit entionisiertem Wasser (150 ml) befüllt. Das gerührte Filtrat wurde auf ungefähr 25°C gekühlt und das Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Es wurde darauf geachtet, sicherzustellen, dass das Wasser direkt in das gerührte Filtratgemisch hineintropfte. Das Wasser wurde nicht an der Wand des 2 l-Rundkolbens herunterrinnen gelassen. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 5 bis 10°C gekühlt, sobald die Wasserzugabe beendet war. Weiße Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der 2 l-Rundkolben wurde dann mit Ethanol (175 ml) befüllt und das Ethanol wurde unter Rühren auf 5 bis 10°C gekühlt. Das kalte Ethanol wurde dann zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Anschließend wurde der 2 l-Rundkolben mit Heptan (225 ml) befüllt und das Heptan wurde unter Rühren auf 5 bis 10°C gekühlt. Das kalte Heptan wurde dann zum Waschen des Filterkuchens verwen det. Anschließend wurde von dem Filterkuchen eine Probe genommen und durch Gaschromatografie analysiert. Der Filterkuchen wurde mit mehr Heptan gewaschen, wenn Ethyl-10-brom-decanoat in der Probe gefunden wurde. Der Kuchen wurde entweder so, wie er ist, in dem nächsten Schritt der Reaktionssequenz verwendet oder zur Aufbewahrung in einem 40°C Ofen vakuumgetrocknet. Die Ausbeute an Ethyl-3-(10-decanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion betrug ungefähr 90%.
  • Beispiel 5 Alternative Herstellung von Ethyl-3-(10-decanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion
    Figure 00150001
  • Ein ummantelter 1 l-Laborreaktor aus Pyrexglas mit einem Auslass am Boden wurde zum Durchführen dieses Versuches verwendet. Die Temperatur in dem Reaktor wurde mit einem Wärmeaustauscher mit zirkulierendem Öl geregelt, der mit der Ummantelung an dem Reaktor verbunden war. Dieser Wärmeaustauscher war sowohl in der Lage zu kühlen als auch zu heizen. Der Reaktor war mit einem Überkopf-Turbinenblattrührer, einer Temperatursonde und einem Rückflusskühler ausgestattet. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und die Reaktion wurde unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
  • Trockenes N,N-Dimethylacetamid (232 ml), 2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion (62,0 g, 0,38 mol, 1,05 Äq.) und Ethyl-10-brom-decanoat (101,0 g, 0,36 mol, 1,0 Äq.) wurden in den Reaktor eingefüllt und der Rühren wurde gestartet. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten auf ungefähr 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch war zu diesem Zeitpunkt eine nahezu klare Lösung. Natriumcarbonat (45,0 g, 0,42 mol, 1,17 Äq.) wurde in Portionen zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben. Während der Anfangsphase der Natriumcarbonatzugabe trat ein gewisses Schäumen auf. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei ungefähr 70°C gehalten, nachdem die Natriumcarbonatzugabe beendet war. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf ungefähr 40°C gesenkt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Glasfiltertrichter abgelassen und in eine 2 l-Seitenhals-Saugflasche vakuumfiltriert. Der Reaktor wurde mit Ethanol (125 ml) gespült und diese Spülflüssigkeit wurde zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Diese Ethanolwaschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat des vorherigen Reaktionsgemisches vereinigt. Der Filterkolben wurde in ein Eisbad gestellt und das Filtrat magnetisch gerührt. Entionisiertes Wasser (125 ml) wurde zu dem gerührten Filtrat zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt, wobei das Eisbad weiterhin vorhanden war. Es wurden weiße Feststoffe durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der Filterkuchen wurde mit Heptan (155 ml) gewaschen. Der Kuchen wurde entweder so, wie er ist, in dem nächsten Schritt der Reaktionssequenz verwendet oder zur Aufbewahrung in einem 40°C Ofen vakuumgetrocknet. Die Ausbeute an Ethyl-3-(10-decanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion betrug 90 bis 95%.
  • Beispiel 6 Herstellung von N-(2-Hydroxybenzoyl)-10-amino-decansäure
    Figure 00160001
  • Ein 1 l-Edelstahl-Harzkolben wurde mit einem Edelstahl-Überkopf-Turbinenblattrührer, einem edelstahlummantelten thermoelektrischen Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Heizmantel eingerichtet. Der Reaktor wurde mit Ethyl-3-(10-decanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion (200 g, 0,55 mol, 1,0 Äq.) und 20%igem (bezogen auf das Gewicht) wässrigem Natriumhydroxid (443 g, 2,22 mol, 4,0 Äq.) befüllt. Der Rührer wurde gestartet und die Reaktionsaufschlämmung über einen Zeitraum von 30 Minuten auf ungefähr 98°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine bis zwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde nach der ersten Stunde bei ungefähr 98°C eine klare Lösung.
  • Ein zweiter Reaktor wurde mit einem 3 Liter-Vierhals-Rundkolben eingerichtet. Dieser Reaktor war mit einem thermoelektrischem Thermometer, Überkopfrührer, Rückflusskühler, Eisbad-Kühlbecken und Zugabetrichter ausgestattet. Dieser Reaktor wurde mit entionisiertem Wasser (310 ml), 37%iger (bezogen auf das Gewicht) Chlorwasserstoffsäure (197 g, 2,00 mol, 3,64 Äq.) und Aceton (295 ml) befüllt. Das Hydrolysegemisch in dem Edelstahlreaktor wurde auf ungefähr 40°C gekühlt und in den Zugabetrichter an dem zweiten Reaktor überführt. Der Edelstahlreaktor wurde mit entionisiertem Wasser (50 ml) in den Zugabetrichter gespült. Das Hydrolysegemisch wurde langsam unter Rühren zu der Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben. Mit dieser Zugabe ging die sofortige Ausfällung von weißen Feststoffen in dem Ansäuerungsgemisch einher. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass das Schäumen kontrollierbar war. Die Ansäuerungsreaktionstemperatur wurde mit Eisbadkühlung bei ungefähr 45°C gehalten. Der pH der Ansäuerung wurde, nachdem die Zugabe beendet war, durch die inkrementelle Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zwischen 4,0 und 4,5 eingestellt. Das Eisbad wurde durch einen Heizmantel ersetzt und die Temperatur des angesäuerten Reaktionsgemisches wurde auf ungefähr 65°C angehoben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Feststoffe in dem Ansäuerungsgemisch bildeten während des Erwärmens eine Emulsion. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur gekühlt, wobei eine Aufschlämmung erhalten wurde. Die Feststoffe in dieser Aufschlämmung wurden durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der Filterkuchen wurde mit entionisiertem Wasser (230 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde über Nacht bei ungefähr 50°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an N-(2-Hydroxybenzoyl)-10-aminodecansäure betrug 85 bis 95%.
  • Beispiel 7 Alternative Herstellung von N-(2-Hydroxybenzoyl)-10-amino-decansäure
    Figure 00170001
  • Ein 1 l-Edelstahl-Harzkolben wurde mit einem Edelstahl-Überkopf-Turbinenblattrührer, einem edelstahlummantelten thermoelektrischen Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Heizmantel eingerichtet. Der Reaktor wurde mit Ethyl-3-(10-decanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion (200 g, 0,55 mol, 1,0 Äq.) und 20%igem (bezogen auf das Gewicht) wässrigem Natriumhydroxid (443 g, 2,22 mol, 4,0 Äq.) befüllt. Der Rührer wurde gestartet und die Reaktionsaufschlämmung über einen Zeitraum von 30 Minuten auf ungefähr 98°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine bis zwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde nach der ersten Stunde bei ungefähr 98°C eine klare Lösung.
  • Ein zweiter Reaktor wurde mit einem 3 Liter-Vierhals-Rundkolben eingerichtet. Dieser Reaktor war mit einem thermoelektrischem Thermometer, Überkopfrührer, Rückflusskühler, Wasserbad-Kühlbecken und Zugabetrichter ausgestattet. Der zweite Reaktor wurde mit entionisiertem Wasser (310 ml) und 37%iger (bezogen auf das Gewicht) Chlorwasserstoffsäure (218,5 g, 2,22 mol, 4,0 Äq.) befüllt. Das Hydrolysegemisch in dem Edelstahlreaktor wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und in den Zugabetrichter an dem zweiten Reaktor überführt. Das Hydrolysegemisch wurde langsam unter Rühren zu der Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben. Diese Zugabe ging mit der sofortigen Ausfällung von weißen Feststoffen in dem Ansäuerungsgemisch einher. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass das Schäumen kontrollierbar war. Diese Ansäuerung ist exotherm und die Reaktionstemperatur wurde auf ungefähr 45°C ansteigen gelassen und mit gelegentlicher Wasserbadkühlung bei dieser Temperatur gehalten. Der pH der resultierenden Aufschlämmung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder 2 N Natriumhydroxid je nach Bedarf eingestellt, so dass der pH-Endwert zwischen 4,0 und 4,5 lag. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ungefähr 65°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde langsam unter Rühren auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Feststoffe in dieser Aufschlämmung wurden durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der Filterkuchen wurde mit entionisiertem Wasser (230 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde über Nacht bei ungefähr 50°C vakuumgetrocknet. Die Ausbeute an N-(2-Hydroxybenzoyl)-10-aminodecansäure betrug 85 bis 95%.
  • Beispiel 8 Herstellung von Ethyl-3-(8-octanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion
    Figure 00190001
  • Ein ummantelter 1 l-Laborreaktor aus Pyrexglas mit einem Auslass am Boden wurde verwendet, um diesen Versuch durchzuführen. Die Temperatur in dem Reaktor wurde mit einem Wärmeaustauscher mit zirkulierendem Öl geregelt, der mit der Ummantelung an dem Reaktor verbunden war. Dieser Wärmeaustauscher war sowohl in der Lage zu kühlen als auch zu heizen. Der Reaktor war mit einem Überkopf-Turbinenblattrührer, einer Temperatursonde, einem Destillationsaufsatz, einem Destillatkühler und einer Destillationsvorlage ausgestattet. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und an eine Vakuumpumpe mit einer Vakuumregelanlage angeschlossen. Das Vakuumentspannungsventil an der Vakuumregelanlage wurde mit einer Stickstoffquelle verbunden, um atmosphärische Luft aus dem Reaktor herauszuhalten.
  • Trockenes N,N-Dimethylacetamid (233 ml) wurde in den Reaktor eingefüllt und der Rühren wurde gestartet. Natriumcarbonat (85,8 g, 0,81 mol, 2,24 Äq.), Ethyl-8-brom-octanoat (90,7 g, 0,36 mol, 1,0 Äq.) und 2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion (66,0 g, 0,40 mol, 1,12 Äq.) wurden nacheinander in dieser Reihenfolge bei Umgebungstemperatur in den Reaktor eingefüllt. Die Vakuumpumpe wurde gestartet und der absolute Druck auf 24,0 kPa (180 mm Hg) eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Laufe von 45 Minuten von Umgebungstemperatur auf ungefähr 70°C erhitzt und sechs bis acht Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Gaschromatografie überwacht und als beendet angesehen, sobald das gesamte Ethyl-8-brom-octanoat verbraucht war. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf ungefähr 40°C gesenkt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Glasfiltertrichter abgelassen und direkt in einen 2 l-Rundkolben vakuumfiltriert. Der Reaktor wurde mit Ethanol (125 ml) gespült und diese Spülflüssigkeit wurde verwendet, um den Filterkuchen zu waschen. Die Ethanolwaschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat des vorherigen Reaktionsgemisches vereinigt. Der Filtertrichter wurde von dem 2 l-Rundkolben entfernt. Dieser Reaktionskolben wurde dann mit einem Überkopfrührer, Thermometer, Wasserbad und Zugabetrichter ausgestattet. Der Zugabetrichter wurde mit entionisiertem Wasser (125 ml) befüllt. Das gerührte Filtrat wurde auf ungefähr 25°C gekühlt und das Wasser wurde tropfenweise zugegeben. Es wurde darauf geachtet, sicherzustellen, dass das Wasser direkt in das gerührte Filtratgemisch hineintropfte. Das Wasser wurde nicht an der Wand des 2 l-Rundkolbens herunterrinnen gelassen. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 5 bis 10°C gekühlt, sobald die Wasserzugabe beendet war. Weiße Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der 2 l-Rundkolben wurde mit Ethanol (175 ml) befüllt und das Ethanol unter Rühren auf 5 bis 10°C gekühlt. Das kalte Ethanol wurde dann zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Der 2 l-Rundkolben wurde anschließend mit Heptan (225 ml) befüllt und das Heptan wurde unter Rühren auf 5 bis 10°C gekühlt. Das kalte Heptan wurde dann zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Von dem Filterkuchen wurde dann eine Probe genommen und durch Gaschromatografie analysiert. Anschließend wurde der Filterkuchen mit mehr Heptan gewaschen, falls Ethyl-10-brom-decanoat in der Probe gefunden wurde. Der Kuchen wurde entweder so, wie er ist, in dem nächsten Schritt der Reaktionssequenz verwendet oder zur Aufbewahrung in einem 40°C Ofen vakuumgetrocknet. Die Ausbeute an Ethyl-3-(8-octanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion betrug ungefähr 90%.
  • Beispiel 9 Alternative Herstellung von Ethyl-3-(8-octanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion
    Figure 00200001
  • Ein ummantelter 1 l-Laborreaktor aus Pyrexglas mit einem Auslass am Boden wurde zum Durchführen dieses Versuches verwendet. Die Temperatur in dem Reaktor wurde mit einem Wärmeaustauscher mit zirkulierendem Öl geregelt, der mit der Ummantelung an dem Reaktor verbunden war. Dieser Wärmeaustauscher war sowohl in der Lage zu kühlen als auch zu heizen. Der Reaktor war mit einem Überkopf-Turbinenblattrührer, einer Temperatursonde und einem Rückflusskühler ausgestattet. Der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und die Reaktion wurde unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
  • Trockenes N,N-Dimethylacetamid (232 ml), 2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion (62,0 g, 0,38 mol, 1,05 Äq.) und Ethyl-8-Brom-octanoat (90,8 g, 0,36 mol, 1,0 Äq.) wurden in den Reaktor eingefüllt und der Rühren wurde gestartet. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten auf ungefähr 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch war zu diesem Zeitpunkt eine nahezu klare Lösung. Natriumcarbonat (45,0 g, 0,42 mol, 1,17 Äq.) wurde in Portionen zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben. Während der Anfangsphase der Natriumcarbonatzugabe trat ein gewisses Schäumen auf. Die Reaktion wurde vier Stunden bei ungefähr 70°C gehalten, nachdem die Natriumcarbonatzugabe beendet war. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf ungefähr 40°C gesenkt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Glasfiltertrichter abgelassen und in eine 2 l-Seitenhals-Saugflasche vakuumfiltriert. Der Reaktor wurde mit Ethanol (125 ml) gespült und diese Spülflüssigkeit wurde zum Waschen des Filterkuchens verwendet. Die Ethanolwaschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat des vorherigen Reaktionsgemisches vereinigt. Die Saugflasche wurde in ein Eisbad gegeben und das Filtrat magnetisch gerührt. Entionisiertes Wasser (125 ml) wurde zu dem gerührten Filtrat zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt, wobei das Eisbad weiterhin vorhanden war. Weiße Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der Filterkuchen wurde mit Heptan (155 ml) gewaschen. Der Kuchen wurde entweder so, wie er ist, in dem nächsten Schritt der Reaktionssequenz verwendet oder zur Aufbewahrung in einem 40°C Ofen vakuumgetrocknet. Die Ausbeute an Ethyl-3-(8-octanoat)-2H-1,3-Benzoxazin-2,4(3H)-dion betrug 90 bis 95°%.
  • Beispiel 10 Herstellung von N-(2-Hydroxybenzoyl)-8-amino-octansäure
    Figure 00210001
  • Ein 1 l-Edelstahl-Harzkolben wurde mit einem Edelstahl-Überkopf-Turbinenblattrührer, einem edelstahlummantelten thermoelektrischen Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Heizmantel eingerichtet. Der Reaktor wurde mit Ethyl-3-(8-octanoat)-2H-1,3- benzoxazin-2,4(3H)-dion (200 g, 0,60 mol, 1,0 Äq.) und 20%igem (bezogen auf das Gewicht) wässrigem Natriumhydroxid (480 g, 2,40 mol, 4,0 Äq.) befüllt. Der Rührer wurde gestartet und die Reaktionsaufschlämmung über einen Zeitraum von 30 Minuten auf ungefähr 98°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine bis zwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde nach der ersten Stunde bei ungefähr 98°C eine klare Lösung.
  • Ein zweiter Reaktor wurde mit einem 3 Liter-Vierhals-Rundkolben eingerichtet. Dieser Reaktor war mit einem thermoelektrischen Thermometer, einem Überkopfrührer, einem Rückflusskühler, einem Eisbad-Kühlbecken und einem Zugabetrichter ausgestattet. Dieser Reaktor wurde mit entionisiertem Wasser (330 ml), 37%iger (bezogen auf das Gewicht) Chlorwasserstoffsäure (215 g, 2,18 mol, 3,64 Äq.) und Aceton (380 ml) befüllt. Das Hydrolysegemisch in dem Edelstahlreaktor wurde auf ungefähr 40°C gekühlt und in den Zugabetrichter an dem zweiten Reaktor überführt. Der Edelstahlreaktor wurde mit entionisiertem Wasser (110 ml) in den Zugabetrichter gespült. Das Hydrolysegemisch wurde langsam unter Rühren zu der Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben. Mit dieser Zugabe ging die sofortige Ausfällung von weißen Feststoffen in dem Ansäuerungsgemisch einher. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass das Schäumen kontrollierbar war. Die Temperatur der Ansäuerungsreaktion wurde mit Eisbadkühlung bei ungefähr 45°C gehalten. Der pH der Ansäuerung wurde, nachdem die Zugabe beendet war, durch die inkrementelle Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zwischen 4,0 und 4,5 eingestellt. Das Eisbad wurde durch einen Heizmantel ersetzt und die Temperatur des angesäuerten Reaktionsgemisches wurde auf ungefähr 65°C angehoben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die Feststoffe in dem Ansäuerungsgemisch bildeten während dieser Aufheizung eine Emulsion. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und langsam auf Umgebungstemperatur gekühlt, wobei eine Aufschlämmung erhalten wurde. Die Feststoffe in dieser Aufschlämmung wurden durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der Filterkuchen wurde mit entionisiertem Wasser (440 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde über Nacht bei ungefähr 50°C vakuumgetrocknet. Die Ausbeute an N-(2-Hydroxybenzoyl)-8-aminooctansäure betrug 85 bis 95%.
  • Beispiel 11 Alternative Herstellung von N-(2-Hydroxybenzoyl)-8-aminooctansäure
    Figure 00230001
  • Ein 1 l-Edelstahl-Harzkolben wurde mit einem Edelstahl-Überkopf-Turbinenblattrührer, einem edelstahlummantelten thermoelektrischen Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Heizmantel eingerichtet. Der Reaktor wurde mit Ethyl-3-(8-octanoat)-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion (200 g, 0,60 mol, 1,0 Äq.) und 20%igem (bezogen auf das Gewicht) wässrigem Natriumhydroxid (480 g, 2,40 mol, 4,0 Äq.) befüllt. Der Rühren wurde gestartet und die Reaktionsaufschlämmung über einen Zeitraum von 30 Minuten auf ungefähr 98°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine bis zwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde nach der ersten Stunde bei ungefähr 98°C eine klare Lösung.
  • Ein zweiter Reaktor wurde mit einem 3 Liter-Vierhals-Rundkolben eingerichtet. Dieser Reaktor war mit einem thermoelektrischen Thermometer, einem Überkopfrührer, einem Rückflusskühler, einem Wasserbad-Kühlbecken und einem Zugabetrichter ausgestattet. Der zweite Reaktor wurde mit entionisiertem Wasser (333 ml), 37%iger (bezogen auf das Gewicht) Chlorwasserstoffsäure (230 g, 2,40 mol, 4,0 Äq.) befüllt. Das Hydrolysegemisch in dem Edelstahlreaktor wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und in den Zugabetrichter an dem zweiten Reaktor überführt. Das Hydrolysegemisch wurde langsam unter Rühren zu der Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben. Diese Zugabe ging mit der sofortigen Ausfällung von weißen Feststoffen in dem Ansäuerungsgemisch einher. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, dass das Schäumen kontrollierbar war. Diese Ansäuerung ist exotherm und die Reaktionstemperatur wurde auf ungefähr 45°C ansteigen gelassen und mit gelegentlicher Wasserbadkühlung bei dieser Temperatur gehalten. Der pH der resultierenden Aufschlämmung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder 2 N Natriumhydroxid je nach Bedarf eingestellt, so dass der pH-Endwert zwischen 4,0 und 4,5 lag. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ungefähr 65°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde langsam unter Rühren auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Feststoffe in dieser Aufschlämmung wurden durch Vakuumfiltration durch einen Glasfiltertrichter gewonnen. Der Filterkuchen wurde mit entionisiertem Wasser (230 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde über Nacht bei ungefähr 50°C getrocknet. Die Ausbeute an N-(2-Hydroxybenzoyl)-8-aminooctansäure betrug 85 bis 95%.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-4-aminobuttersäure
  • 4-Brombuttersäure (26,17 g, 0,16 mol) wurde zu Methanol (150 ml) zugegeben und mehrere Tropfen Schwefelsäure wurden zugegeben. Diese Lösung wurde 3 1/4 Stunden refluxiert. Es wurde eine Dünnschichtchromatografie (1:1 Ethylacetat/Hexan) durchgeführt, um die Beendigung der Esterbildung festzustellen. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 20,26 g Methyl(4-brom)butanoat erhalten wurden. Die Struktur wurde durch 1H-NMR bestätigt.
  • 6-Chlorcarsalam (12,4 g, 1,12 Äq.), Methyl(4-brom)butanoat (10,13 g, 1,0 Äq.) und 10,13 g Natriumcarbonat (10,13 g, 1,12 Äq.) wurden in 50 ml Dimethylacetamid (DMA) gerührt. Die Lösung wurde 4,5 Stunden refluxieren gelassen und dann über Nacht auf Raumtemperatur gekühlt. Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Wasser und 2 N Natriumhydroxid wurden zu dem Filtrat zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden erhitzt. Eine HPLC wurde durchgeführt, welche den vollständigen Ablauf der Hydrolyse anzeigte. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von ungefähr 1 angesäuert. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum über Phosphorpentoxid (P2O5) gestellt. Der Feststoff wurde in Methanol/Wasser umkristallisiert, filtriert und getrocknet, wobei 7,35 g Produkt erhalten wurden. CHN berechnet für C11H12NO4Cl: C, 51,28; H, 4,69; N, 5,44: Gefunden: C, 50,92; H, 4,59; N, 5,46. Schmelzpunkt 136–140°C.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure
  • In einen sauberen, trockenen 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, wurden 178 l trockenes Acetonitril gegeben. Der Rührer wurde auf 100-125 U/min eingestellt und der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 9°C gekühlt. 74 kg 5-Chlor-salicylamid, erhältlich von Polycarbon Industries in Leominster, MA, wurden in den Reaktor eingefüllt und die Einfüllöffnung wurde geschlossen. 47 l trockenes Pyridin wurden in den Reaktor eingefüllt. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf ungefähr 9°C gekühlt. Die Kühlung des Reaktorkühlers wurde angestellt und die Kopfventile (valve overheads) wurden auf vollständigen Rückfluss eingestellt. Im Laufe von 2 Stunden wurden 49,7 kg Ethylchlorformiat in den 757 l (200 Gallonen) Reaktor eingefüllt, wobei die Chargentemperatur bei ungefähr 14°C gehalten wurde. Man beachte, dass Ethylchlorformiat 0,1% Phosgen enthalten kann und mit Wasser äußerst reaktionsfähig ist. Die Reaktion ist sehr exotherm und erfordert die Verwendung eines Kühlapparates (process chiller) zum Mäßigen der Reaktionstemperatur.
  • Der Reaktorinhalt wurde 30 Minuten bei 10–14°C gerührt, nachdem die Ethylchlorformiatzugabe beendet war. Der Reaktorinhalt wurde dann über einen Zeitraum von 25 Minuten auf ungefähr 85°C erhitzt, wobei das gesamte Destillat in einer Vorlage gesammelt wurde. Der Reaktorinhalt wurde ungefähr 6 Stunden bei 85–94°C gehalten, wobei das gesamte destillierte Material in einer Vorlage gesammelt wurde. Von dem Reaktionsgemisch wurden Proben genommen und die Umwandlung (> 90%) durch HPLC überwacht. Es wurde festgestellt, dass die Umwandlung nach 6 Stunden 99,9% betrug. Der Reaktorinhalt wurde über einen Zeitraum von einer Stunde auf ungefähr 19°C gekühlt. 134 l entionisiertes Wasser wurden in den Reaktor eingefüllt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 5°C gekühlt und 10,5 Stunden gerührt. Das Produkt kristallisierte weiterhin aus der Lösung aus. Die Reaktoraufschlämmung wurde zentrifugiert. 55 l entionisiertes Wasser wurden in den mit Glas ausgekleideten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt und der zentrifugenfeuchte Kuchen wurde gewaschen. Das Zwischenprodukt wurde unter vollem Vakuum (95 kPa) (28'' Hg) 19,5 Stunden bei 58°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 82,6 kg 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion. Dieses Zwischenprodukt wurde verpackt und so aufbewahrt, dass es nicht mit Wasser in Berührung kam.
  • Bei der nächsten Herstellung kann in den Schritten bis zu dem Punkt, wo destilliertes Wasser zugegeben wird, absolut kein Wasser zugelassen werden.
  • 222 l trockenes Dimethylacetamid wurden in einen trockenen 757 l (200 Gallonen)-Reaktor, der mit Glas ausgekleidet war, eingefüllt. Der Rührer des Reaktors wurde auf 100-125 U/min eingestellt. Der Kondensator wurde gekühlt und die Kopfventile des Reaktors wurden auf Destillation eingestellt. 41,6 kg trockenes wasserfreies Natriumcarbonat wurden in den Reaktor eingefüllt und die Einfüllöffnung des Reaktors wurde geschlossen. Es wurde Vorsicht walten gelassen aufgrund einer gewissen Ausgasung und einer leicht exothermen Reaktion. 77,5 kg trockenes 6-Chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dion wurde in den Reaktor eingefüllt. 88 kg trockenes Ethyl-8-bromoctanoat wurden schnell in den Reaktor eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zu 56 cm–61 cm (22–24'') Vakuum evakuiert und die Reaktortemperatur wurde auf 65–75°C angehoben. Die Reaktortemperatur wurde beibehalten und es wurde darauf geachtet, ob der Inhalt schäumt. Es wurden Proben des Reaktorgemisches genommen und durch Beobachten des Verschwindens des Bromesters in dem Reaktionsgemisch mittels Gaschromatografie wurde die Umwandlung beobachtet. Die Reaktion war nach 7 Stunden vollständig abgelaufen (es wurden 0,6% Bromester gefunden). Das Vakuum wurde aufgehoben und der Reaktorinhalt wurde auf 45–50°C gekühlt. Der Inhalt wurde zentrifugiert und das Filtrat in einen zweiten mit Glas ausgekleideten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor geleitet. 119 l Ethanol (200 Proof, denaturiert mit 0,5% Toluol) wurden in den ersten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt, auf ungefähr 45°C erwärmt und der Filterkuchen wurde mit warmem Ethanol gewaschen und diese Waschlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch in dem zweiten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor zugegeben.
  • Der Rührer des zweiten 757 l (200 Gallonen)-Reaktors wurde gestartet. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 29°C gekühlt. 120 l destilliertes Wasser wurden langsam in den zweiten Reaktor eingefüllt, wobei das Wasser direkt in die Charge fiel. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 8°C gekühlt. Das Zwischenprodukt kam aus der Lösung heraus und wurde 9,5 Stunden gehalten. Die resultierende Aufschlämmung wurde zentrifugiert. 70 l Ethanol wurden in den Reaktor eingefüllt, auf ungefähr 8°C gekühlt und der Zentrifugenkuchen wurde gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich im Inneren einer mit Papier ausgekleideten Trommel befanden.
  • Die Ausbeute betrug 123,5 kg Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat.
  • 400 l gereinigtes Wasser, USP und 45,4 kg Natriumhydroxidplätzchen wurden in einen mit Glas ausgekleideten 200 Gallonen-Reaktor eingefüllt und der Rühren wurde auf 100-125 U/min eingestellt. 123,5 kg des feuchten Kuchens von Ethyl-8-(6-chlor-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionyl)octanoat wurden in den Reaktor eingefüllt. Die Einfüllöffnung wurde geschlossen. Kühlwasser wurde durch den Kondensator geleitet und die Kopfventile des Reaktors wurden auf atmosphärische Destillation eingestellt. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 98°C erhitzt und die Umwandlung wurde durch HPLC überwacht. Anfänglich (ungefähr 40 Minuten) refluxierte der Reaktor bei ungefähr 68°C, als jedoch das Ethanol durch Destillation (im Laufe von 3 Stunden) entfernt war, stieg die Reaktortemperatur auf ungefähr 98°C. Das Ausgangsmaterial verschwand, wie durch HPLC festgestellt wurde, nach ungefähr 4 Stunden. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 27°C gekühlt. 150 l gereinigtes Wasser, USP wurde in einen angrenzenden mit Glas ausgekleideten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt und der Rührer wurde auf 100–125 U/min eingestellt. 104 l konzentrierte (12 M) Chlorwasserstoffsäure wurde in den Reaktor eingefüllt und auf ungefähr 24°C gekühlt. Das verseifte Reaktionsgemisch wurde langsam (im Laufe von 5 Stunden) in den mit Glas ausgekleideten 200 Gallonen-Reaktor eingefüllt. Das Material (45 l und 45 l) wurde wegen einer Kohlendioxidentwicklung auf 2 Reaktoren (jeweils 757 l) (jeweils 200 Gallonen) aufgeteilt. Das Produkt fiel aus der Lösung aus. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 50%igen Natriumhydroxidlösung (2 l Wasser, 2 kg Natriumhydroxid) auf pH 2,0–4,0 eingestellt. Der Reaktorinhalt wurde auf ungefähr 9–15°C gekühlt. Das Zwischenprodukt kristallisierte im Laufe von ungefähr 9 Stunden aus der Lösung aus. Die Reaktoraufschlämmung wurde zentrifugiert, um das Zwischenprodukt zu isolieren. 50 l gereinigtes Wasser, USP wurden in einen mit Glas ausgekleideten 757 l (200 Gallonen)-Reaktor eingefüllt und diese Spüllösung wurde zum Waschen des zentrifugenfeuchten Kuchens verwendet. Der feuchte Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich im Inneren einer Kunststofftrommel befanden. Die N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure wurde 38 Stunden bei 68°C unter Vakuum (91 kPa) (27'' Hg) getrocknet. Der trockene Kuchen wurde in doppelte Polyethylentüten ausgetragen, die sich im Inneren von nicht ausgekleideten, oben offenen 208 l (55 Gallonen)-Stahltrommeln mit einer auf der Oberseite angebrachten Trockenmitteltüte befanden. Die getrocknete isolierte Ausbeute betrug 81 kg N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure.
  • Alle Patente, Patentanmeldungen, Literaturveröffentlichungen und Testverfahren, die hier zitiert sind, sind hiermit durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen.

Claims (19)

  1. Verfahren zum Herstellen eines alkylierten Salicylamids aus einem geschützten und aktivierten Salicylamid, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) das Alkylieren des geschützten und aktivierten Salicylamids mit einem Alkylierungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 100°C zum Bilden eines geschützten und aktivierten alkylierten Salicylamids, und (b) das Entschützen und Deaktivieren des geschützten und aktivierten alkylierten Salicylamids zum Bilden des alkylierten Salicylamids.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das geschützte und aktivierte Salicylamid die folgende Formel aufweist:
    Figure 00290001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; C1-C4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder F; -OH; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder F; -COOH; -OC(O)CH3; -SO3H; Nitril; oder -NR9R10 sind; R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Sauerstoff sind; R5 eine Schutzgruppe ist; R6 eine aktivierende Gruppe ist; oder R5 und R6 unter Bildung einer cyclischen Gruppe kombiniert sind.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das geschützte und aktivierte Salicylamid die folgende Formel aufweist:
    Figure 00300001
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das geschützte und aktivierte Salicylamid aus einem Salicylamid mit einer Hydroxykomponente und einer Amidkomponente durch (i) Schützen der Hydroxykomponente des Salicylamids; und (ii) Aktivieren der Amidkomponente des Salicylamids, gleichzeitig oder in einer beliebigen Reihenfolge zum Bilden des geschützten und aktivierten Salicylamids hergestellt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die schützenden und aktivierenden Schritte gleichzeitig durchgeführt werden.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die schützenden und aktivierenden Schritte durch Umsetzen des Salicylamids mit einem Alkylchlorformiat durchgeführt werden.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Alkylchlorformiat Ethylchlorformiat ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die schützenden und aktivierenden Schritte durch Umsetzen des Salicylamids mit Essigsäureanhydrid durchgeführt werden.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der alkylierende Schritt ungefähr 3 bis ungefähr 5 Stunden durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von geschütztem und aktiviertem Salicylamid zu Alkylierungsmittel 1:0,8 bis 1:0,99 beträgt.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der alkylierende Schritt in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Base Natriumcarbonat ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der alkylierende Schritt bei einer Temperatur von 70°C durchgeführt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alkylierte Salicylamid die folgende Formel aufweist:
    Figure 00310001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff; Halogen; C1-C4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder F; -OH; C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit -OH oder F; -COOH; -OC(O)CH3; -SO3H; Nitril; oder -NR9R10 sind; R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Sauerstoff sind; R7 ein lineares oder verzweigtes C1-C20-Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen ist; R7 gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl, Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Halogen, -OH, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl oder Vinyl; R7 gegebenenfalls unterbrochen ist mit Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; und R8 Carboxyl oder ein Salz davon, Carboxylat, Nitril, Halogen, Ester, Amin oder Salz davon, Alkohol oder Thiol ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alkylierte Salicylamid (N-(2-Hydroxybenzoyl)-7-amino)heptansäure ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alkylierte Salicylamid (N-(2-Hydroxybenzoyl)-8-amino)octansäure ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alkylierte Salicylamid (N-(2-Hydroxybenzoyl)-10-amino)decansäure ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alkylierte Salicylamid (N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-4-amino)buttersäure ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alkylierte Salicylamid (N-(2-Hydroxy-5-chlorbenzoyl)-8-amino)octansäure ist.
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