PL177549B1

PL177549B1 - Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy

Info

Publication number: PL177549B1
Application number: PL94305457A
Authority: PL
Inventors: Raymond W. Kosley Jr.; Larry Davis; Veronica Taberna
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-14
Publication date: 1999-12-31
Also published as: JP2664343B2; EG20726A; RU2109743C1; NO943895L; AU7581394A; JPH07188239A; DK0649846T3; FI944823A0; ES2170759T3; PL305457A1; NZ264682A; CN1108657A; CN1039910C; PT649846E; ATE211474T1; CZ283731B6; KR100227957B1; RU94036745A; DE69429570T2; FI944823A

Abstract

1. Pochodne galantaminy o wzorze 2, w którym R1 oznacza wodór, g ru pe (C1 -C1 2 )alkilokarbo nylowa, grupe (C1 -C12)alkoksykarbonylowa, grupe arylo(C1 -C1 2)alkiloaminokarbonylowa, grupe mo no(C1 -C1 8 )alkiloaminokarbonylowa lub grupe di (C1 -C8)alkiloaminokarbonylowa; R2 oznacza grupe (C1 -C1 2)alkilokarbonyloksy lowa, grupe arylo(C1 -C4 )alkilokarbonyloksylowa, grupe (C1 -C1 2 )alkoksykarbonyloksylowa, grupe arylokarbonyloksylowa; R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupe (C1 -C4 )alkilowa oraz ich farmaceutycznie dopusz- czalne sole addycyjne. Wzór 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne galantaminy.

Bardziej szczegółowo, niniejsze zgłoszenie dotyczy związków o wzorze 1, w którym

R¹ oznacza wodór, grupę (Ci-C^alkilokarbonylową, grupę (Ci-C₁₂)alkoksykarbonylową, grupę ar^'lo(C₁-C₁₂)alkiloaminokarbonylową, grupę mono(Ci-C_j8)aUdloaminokarbonylową lub grupę di(C^^C₈)alkiloaminokarbonylową;

R² oznacza grupę (CpCj^alkilokarbonyloksylową, grupę arylo(C_rC₄)alkilokarbonyloksylową, grupę (C^C^alkoksykarbonyloksylową grupę arylokarbonyloksylową; a

R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupę (Cj-C/alkilowąoraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, które to związki sąużyteczne pod względem łagodzenia rozmaitych zaburzeń pamięci charakteryzujących się osłabieniem czynności cholinergicznej, takich jak choroba Alzheimera.

Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej użytecznej pod względem łagodzenia rozmaitych zaburzeń pamięci charakteryzujących się osłabieniem czynności cholinergicznej, zawierającej związek według wynalazku w ilości dostatecznej, jeśli chodzi o oddziaływanie na czynność cholinergicznąoraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Jeżeli tego inaczej nie zaznaczono czy wskazano, w całym opisie i w załączonych zastrzeżeniach mają zastosowanie następujące definicje.

Termin „grupa alkilowa” oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o podanej liczbie atomów węgla. Do przykładowych grup należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa oraz takie grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jak grupa pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa, dodecylowa i pentadecylowa.

Termin „chlorowiec” oznacza chlor, fluor, brom i jod.

Termin „grupa arylowa” oznacza grupę fenylową, zawierającą 0, 1, 2 lub 3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę (C_rC₆)alkilową, grupę (C_rC₆)alkoksylową, grupę (C_rC₆)alkilokarbonylową chlorowiec lub grupę triiluorometylową.

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne galantaminy o wzorze 2, w którym

Ri oznacza wodór, grupę (C,-Cl2)aikilokarbonγlową. grupę (C_rCi2)alkoksykarbonylową, grupę arylo(Ci-Ci2)alkiloaminokarbonylową grupę mono(Ci-Ci₈)alkiloaminokarbonylową lub grupę di(Ci-C₈)alkiloaminokarbonylową;

R2 oznacza grupę (Ci-C^alkilokarbonyloksylową, grupę arylo(C_rC₄)alkilokarbonyloksylową, grupę (Ci-C^alkoksykarbonyloksylową, grupę ar^dokarbonyloksylową; a

R³ oznacza wodór, chlorowiec lub grupę (Ci^jalkilowąoraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.

W korzystnym wariancie sposobu realizacji wynalazku obejmuje on związki o wzorze 2, w którym

Ri oznacza wodór, grupę (C_rCi2)alkilokarbonylowąlub grupę (C_r-Ci2)alkoksykarbonylową;

R2 oznacza grupę (Cj- CiJalkilokarbonyloksylową, grupę fenylokarbonyloksylową, grupę (C_rC₁2)alkoksykarbonyloksylową, a

R3 oznacza wodór lub chlorowiec.

Korzystniej, Ri oznacza wodór, grupę (Ci-C₈)alkilokarbonylowąlub grupę (C_rC₆)alkoksykarbonylową; R² oznacza grupę (C,-C₁₀)alkilokarbonyloksylową lub grupę fenylokarbonyloksylową; a R3 oznacza wodór lub brom.

Najkorzystniej, Ri oznacza wodór, grupę metylokarbonylową, grupę etylokarbonylową, grupę izopropylokarbonylową, grupę tert-butylokarbonylową lub grupę n-heptylokarbonylową; R² oznacza grupę metylokarbonyloksylową, grupę etylokarbonyloksylową, grupę izopropylokarbonyloksylową, grupę tert-butylokarbonyloksylową, grupę n-heptylokarbonyloksylową lub grupę fenylokarbonyloksylową; a R3 oznacza wodór lub brom.

177 549

Inny typ związków objętych tym wariantem sposobu realizacji wynalazku stanowią związki o wzorze 2, w którym R¹ oznacza wodór, grupę (CrC12)alkilokarbonylową lub grupę (CrC12)alkoksykarbonyl.ową; R² oznacza grupę (CrC₁₂)alkoksykarbonyloksylową; a R³ oznacza wodór lub brom.

Korzystniej, R1 oznacza wodór, grupę (C_rC_t0)alkilok.arbcanylowąlub grupę (C_rC_ć)alkoksykarbonylową; R2 oznacza grupę (C_rC₆)alkoksykarbonyloksylową; a R³ oznacza wodór lub brom.

Najkorzystniej, Ri oznacza wodór, grupę metylokarbonyiową lub grupę tert-butoksykarbonylową; R2 oznacza grupę metoksykarbonyloksylową., grupę etoksykarbonyloksylową lub grupę tert-butoksykarbonyloksylową; a R3 oznacza wodór.

Związki według wynalazku wytwarza się z' odpowiedniego izomeru optycznego galantaminy, jak to opisano poniżej i przedstawiono na schemacie w sposób bardziej szczegółowy.

Związek pośredni, 6-demetylogalantaminę o wzorze 4, będącą związkiem znanym, wytwarza się nowym sposobem obejmującym poddanie galantaminy o wzorze 3 działaniu soli alkalicznej etanotiolu, takiej jak na przykład, EtSLi, 'EtSNa lub EtSk. Reakcję typowo przeprowadza się w środowisku polarnego rozpuszczalnika nieprotonowego, takiego jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon, albo w środowisku rozpuszczalnika· protonowego, takiego jak butanol lub pentanol, w temperaturze od około 80°C do około 135°C, korzystnie w temperaturze od około 90°C do około 125°C.

Związek o wzorze 5, w którym R⁴ oznacza grupę alkilowąlub grupę aryloalkilową, wytwarza się za pomocą poddania związku o wzorze 4 lub 4a reakcji z jednym równoważnikiem stosownego bezwodnika w obecności zasady, takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en. Reakcję typowo przeprowadza się w środowisku nieprotonowego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak, na przykład, chloroform lub dichlorometan, w temperaturze od około 0°C do około 50°C, korzystnie w temperaturze od około 15°C do około 30°C.

Związek o wzorze 5, w którym R4 oznacza grupę alkoksylową, wytwarza się za pomocą poddania związku o wzorze 4 lub związku o wzorze 4a reakcji ze stosownym chloromrówczanem lub węglanem. Reakcję typowo przeprowadza się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dichlorometan, w temperaturze od około 0°C do około 50°C, korzystnie w temperaturze od około 15°C do około 30°C.

W przypadku, gdy R3 oznacza grupę alkilowąlub grupę arylową, związek o wzorze 5 typowo poddaje się reakcji ze stosownym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, w obecności zasady, takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), lub chlorkiem kwasu karboksylowego, w obecności zasady, takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU). Reakcje typowo przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika nieprotonowego, takiego jak, na przykład, chloroformów temperaturze od około 0°C do około 50°C, korzystnie w temperaturze od około 15°C do około 30°C.

W przypadku, gdy R⁵ oznacza grupę alkoksylową, związek poddaje się reakcji ze stosownym chloromrówczanem w obecności aminy, takiej jak trietyloamina, albo z odpowiednim węglanem, w obecności aminy, takiej jak DMAP. Reakcje typowo przeprowadza się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorek metylenu, w temperaturze od około -10°C do około 50°C, korzystnie od około 0°C do około 30°C.

Związek o wzorze 6 można wytworzyć ze związku o wzorze 5. W przypadku, gdy R6 oznacza grapę alkiloaminową lub aryloaminową, roztwór odpowiedniego izocyjanianu i związku o wzorze 5 w rozpuszczalniku nieprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w zatopionej rurce, ogrzewa się w temperaturze od około 55°C do około 85°C w ciągu od około 24 godzin do około 120 godzin, korzystnie w temperaturze od około 60^CC do około 70°C w ciągu od około 60 godzin do okolo 8 0 godzin. Alternatywnie, w przypadku gdy ugrupowania o wzorze NR4R5 i symbolu R^ssą identyczne, wtedy związki wytwarza się ze związku o wzorze 4 przy użyciu ponad dwóch moli stosownego izocyjanianu, w zatopionej rurce, jak to opisano powyżej.

177 549

W przypadku, gdy X oznacza Br, wtedy związek o wzorze 4 poddaje się działaniu bromu w obecności aminy, takiej jaktert-butyloamina, w wyniku czego otrzymuje się związek bromowany. Wpierw dodaje się do tert-butyloaminy brom w temperaturze od około -20°C do około -30°C, po czym otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -70°C - 78°C, a następnie dodaje się odpowiednią galantaminę i otrzymaną mieszaninę pozostawia się w celu ogrzania się do temperatury pokojowej na 6 do 10 godzin. korzystnie w ciągu 8 godzin. Reakcję typowo przeprowadza się w środowisku niepolarnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak, na przykład, toluen, w temperaturze od około -80°C do, w przybliżeniu, temperatury pokojowej, w ciągu od około 6 godzin do około 10 godzin, korzystnie w ciągu około 8 godzin.

Związków o wzorze 1 można używać do leczenia rozmaitych zaburzeń pamięci charakteryzujących się osłabieniem czynności cholinergicznej, takich jak choroba Alzheimera. Związki według wynalazku korzystne są dlatego, że są mniej toksyczne i działają bardziej swoiście na acetyłocholinoesterazę mózgu niż pokrewne związki znane w tej dziedzinie wiedzy. Oprócz tego, ester 6-O-demetylowy oraz pochodne węglanowe według wynalazku mogą ulegać rozszczepieniu, w wyniku którego powstaje 6-O-demetylogalantamina, znany inhibitor acetylocholinoesterazy.

Użyteczność ta przejawia się zdolnością omawianych związków do hamowania działania enzymu acetydocholinoesterazy, a tym samym do podwyższania poziomu acetylocholiny w mózgu.

Zdolność hamowania acetylocholinoesterazy określano fotometryczną metodą podaną przez Ellmana i in. [Biochem. Pharmacol., 7, 88 (1961)].

Wyniki oznaczeń zahamowania działania acetydocholinoesterazy dla niektórych związków według wynalazku oraz związku porównawczego przedstawione są w tabeli 1.

Tabela 1

Badanie hamowania acetylocholinoesterazy
Związek	IC₅₍₎ μΜ CHE I
Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-(trimetyłoacetylo)gałantaminy	2,688
6-O-Demetylo-6-O-(2-propoksykarbonylo)galantamina	1,612
Tacrine	0,32

Omawianą użyteczność stwierdzić można także określając zdolność związków według wynalazku do przywracania cholinergicznie upośledzonej pamięci w teście unikania ciemności. W teście tym myszy poddaje się badaniu pod względem ich zdolności do zapamiętywania nieprzyjemnego bodźca w ciągu 24 godzin. Mysz umieszcza się w komorze obejmującej zaciemniony przedział. Światło silnej żarówki zmusza mysz do chowania się w ciemnym pomieszczeniu, w którym poddaje się ją wstrząsowi elektrycznemu poprzez metalowe płytki podłogowe. Następnie zwierzę wydobywa się z aparatu użytego w teście i po upływie 24 godzin ponownie bada pod względem zapamiętywania wstrząsu elektrycznego.

Jeżeli przed pierwszym wprowadzeniem myszy do komory badawczej poda się zwierzęciu skopolaminę, środek antycholinergiczny znany z tego, że powoduje upośledzenie pamięci, mysz powtórnie wchodzi do ciemnego przedziału krótko po umieszczeniu jej w komorze badawczej dokonanym po upływie 24 godzin. Tego rodzaju wpływ skopolaminy zostaje zablokowany działaniem aktywnych związków poddawanych badaniu, co prowadzi do zwiększenia przedziału czasowego obserwowanego przed ponownym przejściem myszy do pomieszczenia zaciemnionego.

Wyniki uzyskane w tym teście wyraża się jako procent grupy zwierząt, w której występuje zahamowanie skutków działania skopolaminy, przejawiające się wydłużeniem przedziału czasowego obserwowanego między umieszczeniem zwierzęcia w komorze użytej do badań a jego ponownym schowaniem się w pomieszczeniu zaciemnionym.

Wyniki testu unikania ciemności dla niektórych związków według wynalazku oraz związku porównawczego przedstawione są w poniższej tabeli 2.

177 549

Tabela 2

Związek	SDDA Dawka (mg/kg) (podskórnie)	Procent zwierząt z odwróceniem upośledzenia pamięci wywołanego skopolaminą
6-O-Demetylo-6-O-(trimetyloacetylo)galantamina	0,10	53
Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-(2-propoksykarbonylo)galantaminy	0,10	33
Hydrat chlorowodorku 6-O-demetylo-3-O-(2-propoksykarbonylo)-6-O-(tert-butylokarbonylo)galantaminy	0,10	53
Tarcine	0,31	33

Związki według wynalazku, w ilości skutecznej, podawać można pacjentowi jakąkolwiek spośród znanych metod, na przykład doustnie, w postaci kapsułek lub tabletek, albo drogą pozajelitową, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a w niektórych przypadkach także drogą dożylną, w postaci jałowych, roztworów'.

Stanowiące produkt końcowy związki w postaci wolnej zasady, aczkolwiek skuteczne jako takie, można formułować i stosować w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych, a to w celu zapewnienia większej trwałości, dla udogodnienia krystalizacj i, polepszenia rozpuszczalności itp.

Do kwasów użytecznych z punktu widzenia wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych związków według wynalazku należą zarówno kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy,kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i kwas nadchlorowy, jak i kwasyorganiczne, takie jak kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy i kwas szczawiowy.

Związki czynne według wynalazku można podawać drogądoustną I tak, na przykład, można je łączyć z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub prasować z otrzymaniem tabletek. W przeznaczeniu do podawania drogą doustną w zastosowaniach leczniczych, związki czynne według wynalazku można połączyć z zarobkami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia itp. Tego rodzaju preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związków czynnych, z tym, że zawartość ta może jednakże ulegać wahaniom w zależności od rodzaju konkretnej postaci i dogodnie stanowić od 5% do około 70% ciężaru danej formy jednostkowej. Ilość związku czynnego w tego rodzaju kompozycjach jest tak dobrana, aby możliwe było zapewnienie właściwego dawkowania. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się w taki sposób, aby dana postać dawki jednostkowej, przeznaczona do podawania drogą doustną, zawierała od 1,0 do 20θ mg związku czynnego.

Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą także zawierać następujące składniki: lepiszcze, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna; zaróbka, taka jak skrobia lub laktoza; środek rozsadzający, takijakkwas alginowy, Primojel, skrobia kukurydziana itp; środek smarujący, taki jak stearynian magnezowy lub Sterotex; środek poślizgowy, taki jak koloidalny ditlenek krzemu. Można także dodać środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna, albo środek aromatyzujący, taki jak aromat miętowy, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. W przypadku, gdy postacią dawki jednostkowej jest kapsułka, może ona zawierać poza substancjami powyżej wymienionymi także ciekły nośnik, taki jak olej.

Inne postacie dawek jednostkowych mogą zawierać rozmaite inne substancje, modyfikujące w sensie fizycznym postać takiej dawki, występując, na przykład, jako powłoka. I tak, na przykład, tabletki lub pigułki można powlekać cukrem, szelakiem lub innymi, rozpuszczającymi się w jelitach, środkami powlekającymi. Syrop, poza związkami czynnymi, zawierać może, jako środek słodzący, sacharozę, a oprócz tego pewne środki konserwujące, barwniki, środki zabarwiające i środki aromatyzujące.

177 549

Stosowane do wytworzenia tego rodzaju kompozycji substancje powinny mieć czystość farmaceutyczną i nie powinny być toksyczne w użytych ilościach.

Związki czynne według wynalazku, w przeznaczeniu do podawania drogą pozajelitową w zastosowaniach leczniczych, można wprowadzić do roztworu łub zawiesiny. Tego rodzaju preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku czynnego, ale zawartość jego może się wahać w zakresie od 0,5 do około 30% ziężaru danego preparatu. Ilość związku czynnego w kompozycj ach tego rodzajujest tak dobrana, aby możliwe było zapewnienie właściwego dawkowania. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się w taki sposób, że dana postać dawki jednostkowej, przeznaczona do podawania drogą pozajelitową, zawiera od 0,5 do 100 mg związku czynnego.

Roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać następujące składniki: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do wstrzykiwań, roztwór soli, oleje, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol beznylowy lub nipaginy; przeciwutleniacze, takie jakkwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; odczynniki chelatujące, takiejak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany oraz środki przeznaczone do dodstosowania toniczności, takie jak chlorek sodowy lub glukoza. Fiolki z dawkami do wielokrotnego podawania drogą pozajelitową mogą być wykonane ze szkła lub z tworzywa sztucznego.

Następująca tabela 3 oraz przykłady w dalszym ciągu objaśniają wynalazek, bez zamiaru ograniczaniajego zakresu wjakikolwiek sposób. W tabeli 3 wyszczególnione są typowe związki według wynalazku. Podane wartości temperatury topnienia odnoszą się do chlorowodorków, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono. Po tabeli 3 zamieszczono opisy reprezentatywnych objaśniających sposobów wytwarzania związków według wynalazku.

Tabela 3

Wzór 2
Przykład nr	R¹	R²	R3	Temperatura topnienia (°C)
1	2	3	4	5
I	H	OH	H	225-229’
u	C(=O)CH(CH₃)2	OC(=O)CH(CH3)2	H	200
ΙΠ	H	OC(=O)C(CH3)3	H	250-251
IV	C(=O)CH₂CH₃	OC(=O)CH2CH3	H	170-171
V	H	OC(=O)CH3	H	244-246
VI	C(=O)CH₃	OC(=O)CH3	H	142
VII	C(=O)CH₃	OH	H	162^d
VIII	C(=O)C(CH₃)₃	OC(=O)C(CH3)3	H	265
IX	H	OC(=O)OCH(CH3)2	H	218
X	C(=O)CH(CH3)2	OC(=O)C(CH3)3	H	248
XI	H	OC(=O)C6H5	H	144-145’
XII	C(=0)(CH₂)₆CH3	OC(=O)C(CH3)3	H	185-187
XIII	C(=0)(CH₂)₆CH3	0C(=0)(CH2)6CH3	H	215^d
XIV	C(=O)OC(CH3)3	OC(=O)OC(CH3)3	H	154^d
XV	H	OH	Br	138-141
XVI	H	OC(=O)C(CH3)3	Br	275-278
XVII	H	OC(=O)CH2CH3	H	221-223

177 549 cd. tabeli 3

1 [	2	3	4	5
XVIII	H	OC(=O)CH3	Br	236-288
XIX	H	OC(=O)OCH3	H	195^d
XX	H	OC(=O)OCH2CH3	H	208^d
XXI	H	OC(=O)OC(CH3>3	H	237^d
XXII	H	OC(=O)(CH2)6CH3	H	158-161
XXIII	H	OC(=O)(CH2)3CH3	H	208-210
XXIV	H	OC(=O)(CH2)4CH3	H	212-215
XXV	H	OC(=O)(CH2)5CH3	H	178-180
XXVI	C(=O)OC(CH3)₂CH₂CH3	C(=O)CH3,	H	178-180“
XXVII	C(=O)OC(CH3)2CH2CH3	OH	H	175d
XXVIII	C(=O)OC(Cil3hCH₂CH3	OCH3	H	167d
XXIX	H	OCH2C(=O)OCH2CH3	H	olej
XXX	H	OC(=O)OC(CH3)2CH2CH3	H	129-130
XXXI	H	OC(=O)C6H3-2,6(eH3)2	H	207
XXXII	H	OC(=O)C6H4 -2CH3	H	255
XXXIII	H	OC(=O)CH2C(CH3)3	H	234-236d
XXXIV	H	OC(=O)C(CH3)2(CH2)2CH3	H	254-256
XXXV	H	OC(=O)CH2CH(CH3)2	H	209-211
XXXVI	H	OC(=O)(CH2)₈CH3	H	162-164
XXXVII	H	OC(=O)O(CH2)7CH3	H	171-174
XXXVIII	C(=O)OC(CH3)3	OC(=O)C(CH3)3	H	194d
XXXIX	H	OC(=O)C6H4-4CF3	H	148-150*
XL	H	OC(=O)C(CH3)2CH2CH3	H	235-238
XLI t	H	OCH CH2 OH	H	210-212^d

W powyższej tabeli 3 użyto następujących oznaczeń:

* Według piśmiennictwa temperatura topnienia wynosi 220-222°C. Wyodrębniono w postaci wolnej zasady.

Rozkład.

Przykład 1.6-O-Demetylogalantamina.

Do roztworu 20 ml suchego DMF dodaje się, przy mieszaniu, w temperaturze -40°C i w atmosferze azotu, 0,57 ml (0,48 g) etanotiolu. Otrzymanąmieszaninę miesza się w ciągu kilku minut w temperaturze od -40°C do -30°C, po czym powoli, przy użyciu strzykawki, w temperaturze od -40°C do -50°C, dodaje się 2,84 ml 2,5 M roztworu BuLi w heksanach. Następnie otrzymanemu roztworowi pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej w ciągu 15 minut, po czym ogrzewa się go do temperatury 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskanym przy użyciu pompy wodnej zasysającej, a następnie ponownie ochładza do temperatury 30°C. Do tak otrzymanego roztworu dodaje się roztwór 0,57 g galantaminy w 5,7 ml suchego DMF. Następnie cały roztwór miesza się w temperaturze 95-100°C w ciągu 2 godzin, a potem w temperaturze 100-105°C w ciągu 3 godzin, po czym pozwala się ochłodzić do temperatury pokojowej i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Olej ten rozpuszcza się w chloroformie i wytrząsa

177 549 z NH4C1, po czym alkalizuje przy użyciu NaHCO3 i poddaje cztery razy ekstrakcji przy użyciu CHO3. pH warstwy wodnej doprowadza się do 9-10 przy użyciu NH4OH i ponownie poddaje cztery razy ekstrakcji przy użyciu CHClj. Połączone ekstrakty organiczne osusza się przy użyciu Na2SO4, sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Olej ten rozpuszcza się w odgazowanej mieszaninie 5% metanol/chloroform i poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji tego samego układu rozpuszczalników, a następnie układu 10% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie beżowej. Substancję tę rozpuszcza się w acetonie i pozostawia do krystalizacji przez noc, w wyniku czego otrzymuje się 0,298 g (6-O-demetylo)galantaminy. Temperatura topnienia: 225-229°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C^H^^C 70,31%; H7,01%; N5,12%;

Znaleziono: C 70,14%; H7,29%; N4,96%.

Przykładu. Hydrat chlorowodorku 6-O-demetylo[3-O,6-O-bis-(1-metyloetylo)karbonylojgalantaminy.

Do zimnego roztworu 0,5 g 6-O-demetylogalantaminy w 125 ml dichlorometanu dodaje się 1,2 g 4-dimetyloaminopii^ydyny, a następnie roztwór 1,0 ml bezwodnika izomasłowego w 5 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny, a następnie w temperaturze otoczenia też w ciągu godziny, po czym odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, który rozpuszcza się w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemywa się kolejno wodą, roztworem węglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza bezwodnym siarczanem sodowym. Po przesączeniu, rozpuszczalniki odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się 0,7 g produktu o konsystencji oleju. Olej ten poddaj e się elucji na kolumnie żelu krzemionkowego przy użyciu układu 10% metanol/dichlorometan metodąHPLC, w wyniku czego otrzymuje się 0,5 g produktu w postaci gęstego oleju o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w eterze i pH doprowadza się do 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Utworzony osad zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białawej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru 1:10, w wyniku czego otrzymuje się 0,35 g pożądanego związku.

Temperatura topnienia: 225°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C24H31NO5- · HCl · H2O : C 61,59%; H 7,32%; N 2,99%;

Znaleziono: ' C 61,53%; H 7,34%; N2,97%.

Przykład III. Chloro wodore k 6-O-demetylo-6-O-(tert-butylokarbonylo)galantaminy.

Do zawiesiny 1,0 g 6-O-demetylogalantaminy w 6,5 ml chloroformu dodaje się przy mieszaniu 0,74 ml (0,68 g) bezwodnika trimetylooctowego, a następnie 45 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie utworzony roztwór wprowadza się do kolumny do chromatografii szybkiej z układem 3% metanol/chloroform i przeprowadza się elucję przy użyciu takiego samego układu, a następnie układu 5% metanol/chloroform. Łączy się frakcje, zawierające produkt reakcji i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się, z wydajnością ilościową, ciało stałe o barwie białej. Substancję tę poddaje się rekrystalizacji z cykloheksanu, po czym odsącza, suszy i rozpuszcza w eterze. Chlorowodorek wytrąca się za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. Sól tę wyodrębnia się za pomocą odsączenia i po wysuszeniu otrzymuje się 0,421 g chlorowodorku 6-O-demetylo-6-O-(tert-butylokarbonylo)galantaminy. Temperatura topnienia: 250-251°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla · HCl : C 64,03%; H 7,16%; N 3,56%;

Znaleziono: C 63,99%; H7,21%; N3,44%.

Przykład IV. Chlorowodorek 6-O-demetylo[3-O,6-O-bis-(etylokarbonylo)]galant^iminyr

Do zimnego roztworu 1,5 g 6-O-demetylogalantaminy w 100 ml dichlorometanu dodaje się 3,5 g 4-dimetyioammopirydyny, po czym powoli wprowadza się roztwór 2,4 ml bezwodnika propionowego w 10 ml dichlorometanu. Całość miesza się w ciągu godziny w temperaturze otoczenia, po czym mieszaninę tę odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsy10

177 549 stencji oleju o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemywa się kolejno wodą, roztworem węglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem sodowym. Po przesączeniu, rozpuszczalnik odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się 2,0 g produktu o konsystencji oleju o barwie żółtej, który wprowadza się na kolumnę żelu krzemionkowego i przeprowadza się elucję przy użyciu układu 5% metanol/dichlorometan metodą chromatografii szybkiej. Pożądane frakcje łączy się ze sobą i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,8 g produktu o konsystencji gęstego oleju o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w eterze, po czym pH doprowadza do 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Utworzony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w^r wyniku czego otrzymuje się 1,8 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 170-172°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂₂H₂₇NO₅ · HCl: C 62,62%; H 6,69%; N 3,32%;

Znaleziono: C 62,19%; H 6,65%; N 3,16%.

Przykład V. Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-(acetylo)galantaminy.

Do zawiesiny 1,02 g 6-O-demetylogalantaminy w 6,0 ml chloroformu dodaje się przy mieszaniu, przy użyciu strzykawki, 0,35 ml bezwodnika octowego, a następnie roztwór 45,5 mg 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) w 0,5 ml chloroformu. Następnie zawiesinę miesza się w ciągu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym sączy do kolumny do chromatografii szybkiej, zawierającej żel krzemionkowy w układzie 5% metanol/chloroform. Elucję przeprowadza się przy użyciu takiego samego układu. Następnie frakcje, zawierające żądany związek łączy się i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Olej ten poddaje się krystalizacji z eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje się 0,44 g ciała stałego o barwie białej. Substancję tę rozpuszcza się w chloroformie i rozcieńcza eterem etylowym, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu chlorowodoru, w wyniku czego otrzymuje się 0,47 g chlorowodorku 6-O-demetylo-6-O-(acetylo)galantaminy, który poddaje się rekrystalizacji z acetonitrylu. Temperatura topnienia: 244-246°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C_I8H2₁NO₄ HCl: C 61,45%; H 6,30%; N3,98%;

Znaleziono: C 60,97%; H 6,34%; N 3,86%.

Przykład VI. Chlorowodorek6-O-demetylo[3-O,6-O-bis-(acetylo)]galantammy.

Do zimnego roztworu2,0 g 6-O-demetylogalantaminy w 75 ml dichlorometanu dodaje się

4,6 g 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie roztwór 2,3 ml bezwodnika octowego. Otrzymany roztwór miesza się temperaturze otoczenia w ciągu 5 godzin, po czym przeprowadza się chromatografię metodą HPLC z zastosowaniem kolumny żelu krzemionkowego i układu 3% metanol/dichlorometan do elucji. Pożądane frakcje łączy się ze sobą, a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,1 g produktu o konsystencji gęstego oleju o barwie żółtej. 0,5 g próbkę tego oleju rozpuszcza się w metanolu, a następnie zakwasza do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl, po czym rozcieńcza się eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,4 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 142°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2₀H23NO₅-HCl: C 60,99%; H6,14%; N3,56%;

Znaleziono: C 60,78%; H 6,08%; N3,48%.

Przykład VII. Chlorowodorek 6-O-demetylo[3-O-(acetylo)]galantaminy.

Do roztworu 1,5 g 6-O-demetylo[3-O,6-O-bis (acetylo)jgalantaminy (przykład VI) w 30 ml metanolu dodaje się 5 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym wlewa do 100 ml wody i całość miesza w ciągu 5 minut, a następnie poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Warstwę dichlorometanową przemywa się wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Po przesączeniu odparowuje się rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 1,35 g ciała stałego o barwie brązowej, o temperaturze topnienia 215°C (rozkład). Otrzymany tak produkt rozpuszcza się w metanolu, a następnie otrzymany roztwór za177 549 kwasza do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl, po czym rozcieńcza eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,0 g pożądanego produktu. Temperatura topnienia: 162°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₈H₂₁NO4 · HCl: C 61,44%; H 6,30%; N 3,98%;

Znaleziono: C 61,53%; H 6,56%; N4,21%.

Przykład VHI. Chlorowodorek 6-O-demetylo[3-O,6-O-bis-(tert-butylokarbonylo)]galantaminy.

Do zimnego roztworu 1,5 g 6-O-demetylogalantammy w 100 ml dichlorometanu dodaje się

3,5 g 4-dimetyłoaminopirydyny, a następnie roztwór 3,8 ml bezwodnika trimetylooctowego w 10 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu godziny, po czym odparowuje, w wynika czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Otrzymany olej rozpuszcza się w octanie etylu i utworzony roztwór przemywa się wodą, roztworem węglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Po przesączeniu, rozpuszczalnik odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie żółtej, które poddaje się chromatografii szybkiej na kolumnie żelu krzemionkowego przy użyciu do elucji układu 2% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,6 g ciała stałego o barwie białej, o temperaturze topnienia 117-119°C. Produkt ten rozpuszcza się w eterze i utworzony roztwór doprowadza do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl, po czym wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,4 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 265°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂₆H3₅NO₅ · HCl: C 65,33%; H 7,59%; N 2,93%;

Znaleziono: C 64,85%; H 7,67%; N 2,68%.

Przykład IX. Chlorowodorek6-O-demetylo[6-O-(prop-2-yloksykarbonyło)]galantaminy.

Do zimnego roztworu 1,5 g 6-O-demetylogalantaminy w 60 ml dichlorometanu dodaje się 0,8 ml trietyloaminy, a następnie 5,5 ml 1,0 M roztworu chloromrówczanu izopropylu w toluenie. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny, a następnie w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin. Następnie mieszaninę wprowadza się na kolumnę żelu krzemionkowego do chromatografii szybkiej i przeprowadza się elucję przy użyciu układu 10% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobąi odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 0,5 g produktu o konsystencji gęstego oleju, o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w mieszaninie metanolu i eteru 1:10 i otrzymany roztwór zakwasza się do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,4 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 218°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂₀H₂₅NO₄ · HCl: C 60,67%; H 6,62%; N 3,54%;

Znaleziono: C 61,15%; H 6,56%; N 3,44%.

Przykład X. Chlorowodorek hydratu 6-O-demetylo[3-O-(prop-2-yloksykarbonyk))-6-0-(dert-butydokarbony]o)jgalantaminy.

Do roztworu 2,6 g 6-O-demetylo-6-O-)tert-butylokarbonylo)galantaminy (przykład III) w 100 ml dichlorometanu dodaje się 0,9 g LdimetyloaminopirydynY, a następnie roztwór 1,2 ml bezwodnika izomasłowego w 10 ml dichlorometanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą, a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,0 g produktu w postaci przezroczystego, gęstego oleju. Olej ten przeprowadza się do roztworu, po czym pH doprowadza do 1, za pomocą dodania do eterowego roztworu HCl. Wytrącony osad o

177 549 barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,8 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 248°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2yH₂3NO₅ · HCl: C 62,29%; H 7,53%; N 2,91%;

Znaleziono: C 62,42%; H 7,32%; N 2,76%.

Przykład XI. 6-O-Demetylo[6-O-(benzoilo)]galantamina.

Do zawiesiny 0,8 g 6-O-demetylogalantaminy, 8 ml chloroformu i 0,72 g bezwodnika benzoesowego dodaje się, przy mieszaniu, 0,44 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, a następnie wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym w układzie 3% metanol/chloroform. Przeprowadza się elucję przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie przy użyciu układu 5% metanol/chloroform. Frakcje zawierające pożądany produkt łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, który poddaje się krystalizacji z eteru, w wyniku czego otrzymuje się 0,45 g 6-O-demetylo-6-O-benzoilogalantaminy. Temperatura topnienia: 144-145°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C23H23NO4: C 73,19%; H6,14%; N3,71%;

Znaleziono: C 73,29%; H 6,11%; N 3,79%.

Przykład XII. Chlorowodorekhemihydratu6-O-demetylo[6-O-(tert-butylokarbonylo)-3 -O- (n-hepty lokarbonylo)]galanfcmimy.

Do zimnego roztworu 2,6 g 6-O-demetylo[fnO-(tertbutylokarbonylo)]galantaminy (przykład XI) w 100 ml dichlorometanu dodaje się 1,0 g 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie roztwór 2,4 ml bezwodnika n-oktanowego w 10 ml dichlorometanu. Otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą, a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji przezroczystego, gęstego oleju. Olej ten zestala się z utworzeniem ciała stałego o barwie białej po ochłodzeniu. Otrzymuje się w ten sposób 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 27°C. Otrzymane tak ciało stałe o barwie białej rozpuszcza się w metanolu, po czym pH otrzymanego roztworu doprowadza się do 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Otrzymany tak roztwór rozcieńcza się eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 2,0 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 185-187°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂₉H4iNO₅ · HCl · 0,5 H,O : C 65,83%; H 8,19%; N 2,65%;

Znaleziono: C 65,98%; H8,13%; N2,65%.

Przykład XHI. Hemihydrat chlorowodorku 6-O-demetylo[3-O,6-O-bis-(n-heptylokarbonylo)galantaminy.

Do zimnego roztworu 1,5 g 6-O-demetylogalantaminy w 75 ml dichlorometanu dodaje się

3,5 g4-dimetyloaminopirydyny, a następniie roztwór 5,6 ml bezwodnika oktanowego w 25 ml dichlorometanu. Otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą, a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,3 g produktu o konsystencji gęstego oleju, o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w metanolu i pH otrzymanego roztworu doprowadza do 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Otrzymany tak roztwór rozcieńcza się eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 2,0 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 215°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C32H47NO5 · HCl · 0,5 H₂O : C 67,28%; H 8,65%; N 2,45%;

Znaleziono: C67,01% ; H 8,91%; N2,25%.

177 549

Przykład XIV.Chlorowodorek6-O-demetylo[3-O,6-O-bis-(tert-butylokarbonylo)]galantaminy. .

Do zimnego roztworu 1,0 g 6-O-demetylogalantaminy w 50 ml dichlorometanu dodaje się 2,3 g 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie roztwór 2,9 ml diwęglanu di-tert-butylu w 20 ml dichlorometanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 40 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaj e chromatografii metodą HP LC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,3 g produktu o konsystencji gęstego oleju, o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w metanolu, po czym pH otrzymanego tak roztworu doprowadza się do 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Otrzymany w ten sposób roztwór rozcieńcza się eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,2 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 154°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C26H₃5NO7 · HCl : C 61,23%; H 7,12%; N 2,75%;

Znaleziono: C 60,83%; H7,10%; N 2,72%.

Przykład XV. 7-Bromo-6-O-demetylogalantamina.

Do roztworu 1,38 ml (0,966 g) tert-butyloaminy w 36 ml wysuszonego metodą azeotropowątoluenu, o temperaturze -20 do -30°C, wkrapla się, przy mieszaniu, 0,34 ml (1,05 g) bromu, w taki sposób, aby temperatura utrzymywała się w zakresie od -20 do -30°C. Następnie utworzony roztwór oziębia się do temperatury -70 do -75°C i powoli dodaje się roztwór 3,0 g 6-demetylogalantaminy w 15 ml DMF, tak, aby temperatura nie podniosła się powyżej -7 0°C. Następnie roztwór miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -70 -78°C, a następnie pozwala się mu ogrzać powoli do temperatury pokojowej w ciągu 6 godzin. Następnie roztwór ten ponownie oziębia się do temperatury 0°C, wylewa na mieszaninę lód/NaHCO3/woda i poddaje ekstrakcji chloroformem. Frakcję wodną wysyca się chlorkiem sodowym i poddaje ekstrakcji 3 razy chloroformem. Ekstrakty chloroformowe łączy się i osusza siarczanem sodowym, po czym sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, który poddaje się oczyszczaniu metodą HPLC, przy wykorzystaniu Water Prep 500 Instrument, z użyciem do elucji układu 3% metanol/chloroform, anastępnie układu 5% metanol/chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 1,83 g pożądanego związku (wydajność: 47,3% w przeliczeniu na 6-demetylogalantaminę, 78,9% w przeliczeniu na brom, odczynnik limitujący).

Po krystalizacji z acetonu otrzymuje się analitycznie czystą 7-bromo-6-O-demetylogal lantaminę. Temperatura topnienia: 138-141°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₆H_IgBrNO3: C 54,56%; H5,15%; N 3,98%;

Znaleziono: C 54,62%; H 5,50%; N3,61%.

Przykład XVI. Chlorowodorek 7-bromo-6-O-demetylo[6-O-(tert-butylokarbonyl ło)]galantaminy.

Do zawiesiny mieszaniny złożonej z około 0,528 g 7-bromo-6-O-demetylogalantaminy i 93,2 mg 6-O-demetylogalantaminy w 4 ml chloroformu, dodaje się, przy mieszaniu, 0,37 ml (0,34 g) bezwodnika piwalinowego, a następnie 23 mg DMAP. Otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Otrzymany roztwór wprowadza się na kolumnę do chromatografii szybkiej z zawartością układu 3% metanol/chloroform, po czym przeprowadza się elucję przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie przy użyciu układu 5% metanol/chloroform. Frakcje zawierające pożądany produkt łączy się ze sobrąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej. Substancję tę rozpuszcza się w eterze i po zdekantowaniu wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. Otrzymany związek wyodrębnia się za pomocą odsączenia i po wysuszeniu w temperaturze 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 0,315 g 7-bromo-[6-O-demetylo-6-O-(tert-butylokarbonylo)]galantaminy. Temperatura topnienia: 275-278°C.

177 549

Analiza elementarna.

Obliczono dla C^^BrNO* C 53,35%; H 5,76%; N 2,96%;

Znaleziono: C 53,37%; H5,41%; N 2,79%.

Przykład XVII. Chlorowodorek 6-O-demetyio[6-O-(etylokarbonylo)]galryΐaminy. Do zawiesiny 1,00 g 6-O-demetylogalantαmiyy w 6,5 ml chloroformu dodaje się, przy mieszaniu, 0,47 ml bezwodnika propionowego, a następnie 45,2 mg DMAP w postaci roztworu w 0,5 ml chloroformu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym sączy i wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej załadowanej żelem krzemionkowym z układem 3% alkohol metylowy/chloroform. Elucji dokonuje się przy użyciu takiego samego układu, a potem przy użyciu układu rozpuszczalników 5% alkohol metylowy/chloroform. Frakcje zawierające pożądany produkt łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie żółtej, które poddaje się rekrystalizacji z cykloheksanu, w wyniku czego otrzymuje się 0,70 g produktu. Wytrącenia chlorowodorku dokonuje się za pomocą dodania eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymuje się 0,74 g chlorowodorku 6-O-demetylo[6-O-(etylokarbonylo)]galantrmiyy, który poddaje się rekrystalizacji z acetonitrylu. Temperatura topnienia: 221-223°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₉H23NO₄ · HCl: C 62,38%; H6,61%; N 3,83%;

Znaleziono: C 62,32%; H6,67%; N3,89%.

Przykład XVIII. Chlorowodorek 6-O-acetyio-7-bromo-6-O-demetylogaiantammy. Do roztworu 0,851 g 7-bromo-6-demetyiogalrntaminy w 2 ml chloroformu dodaje się, przy mieszaniu, 0,227 ml (0,245 g) bezwodnika octowego, a następnie 29,6 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie otrzymaną mieszaninę wprowadza się na kolumnę do chromoatografii szybkiej załadowaną żelem krzemionkowym w układzie 3% metanol/chloroform. Następnie dokonuje się elucji takim samym układem rozpuszczalników, po czym eluuje się przy użyciu układu 5% metanol/chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Olej ten poddaje się krystalizacji z eteru, w wyniku czego otrzymuj e się 0,455 g bezbarwnych kryształów··, które rozpuszcza się w mieszaninie chloroformu i eteru, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. Sól tę wyodrębnia się za pomocą odsączenia i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 335 g chlorowodorku ó-O-acetylow-bromob-O-demetylogalantaminy. Temperatura topnienia: 236-238°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₁₈H2()BrNO₄: C 50,19%; H4,91%; N3,25%;

Znaleziono: C 49,83%; H 4,65%; N 3,09%.

Przykład XIX. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(metoksykarbonylo)]galuntrmiyy. Do zimnego roztworu 1,5 g 6-O-demetyiogalantrminy w 60 ml dichlorometanu dodaje się

0,7 g 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie roztwór 0,6 ml pirowęglanu dimetylu w 10 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,0 g produktu o konsystencji przezroczystego, gęstego oleju. Olej ten rozpuszcza się w metanolu i otrzymany roztwór zakwasza się do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl, a następnie rozcieńcza eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,0 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 195°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla O^NOj · HCl: C 58,77%; H 6,03%; N 3,81%;

Znaleziono: C 58,54%; H 6,20%; N 3,74%.

177 549

Przykład XX. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(etoksykarbonylo)]galantaminy.

Do zimnego roztworu 1,5 g 6-O-demetyłogałantaminy w 60 ml dichlorometanu dodaje się 0,7 g 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie roztwór 0,8 ml pirowęglanu dietylu w 10 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje ·chromatografii metodąHPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą, a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,8 g ciała stałego o barwie białej, o temperaturze topnienia 139-141°C. Produkt ten rozpuszczał się w metanolu i utworzony roztwór zakwasza następnie do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl, po czym rozcieńcza eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,3 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 208°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla · HCl: C 59,76%; H 6,303%; N 3,67%;

Znaleziono: ' C 59,74%; H6,32%. N 3-,44%.

Przykład XXI.Chlorowodorek6-O-demetylo[6-O-(tert-butoksykarbonylo)]galantaminy.

Do zimnego roztworu 1,5 g 6-O-demetyłogalantaminy w 60 ml dichlorometanu dodaje się 0,7 g 4-dimetyłoaminopiryd.yny, a następnie roztwór 1,3 ml diwęglanu di-tert-butylu w 10 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chlomatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobąi odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,9 g ciała stałego o barwie białej, o temperaturze topnienia 147-149°C, które rozpuszcza się w metanolu. Otrzymany roztwór zakwasza się do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl, a następnie rozcieńcza eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,3 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 237°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2,H2₇NO5 · HCl: C 61,53%; H 6,88%; N 3,42%;

Znaleziono: C 61,62%; H 6,49%; N 3,36%.

Przykład XXII. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(n-hep1y]okarbonylo)]galantamIny..

Do mieszaniny złożonej z 0,80 g (2,93 mmola) 6-O-demetylogalantaminy i 0,82 g (5,92 mmola) zmielonego węglanu potasowego dodaje się 13,5 ml suchego THF. Utworzoną zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C, po · czym’ dodaje 1,10 ml (3,70 mmola) bezwodnika oktanowego. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1/2 godziny, po czym w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, a następnie sączy i wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej załadowaną żelem krzemionkowym z układem 3% metanol/chloroform. Do elucji stosuje się taki sam układ rozpuszczalników', a następnie układ 5% bezwodny alkohol metylowy/chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,88 g (2,20 mmola) wolnej zasady w postaci oleju (wydajności 75,3%). Otrzymany olej rozpuszcza się w eterze dietylowym i wytrąca się chlorowodorek za pomocądodania eterowego roztworu HCl. Otrzymuje się w ten sposób 0,51 g chlorowodorku 6-Odemetyio[6-O-(n-hepty]okarbonyło)]galantaminy. Temperatura topnienia: 158-161°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C24H33NO4 -HCl: C 66,12%; H 7,86%; N3,21%;

Znaleziono: C 66,01%; H 7,75%; N3,07%.

Przykład XXIII. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(n-butylokarbonylo)]galantaminy.

Do zawiesiny 1,00 g (3,6 mmola) 6-O-demetyłogalantaminy w 10,0 ml chloroformu dodaje się, przy mieszaniu, roztwór 0,45 g (3,66 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 6,0 ml chloroformu, posługując się przy tym strzykawką. Następnie, również strzykawką, wprowadza się roztwór 0,69 ml (3,49 mmola) bezwodnika walerianowego w 4,0 ml chloroformu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny, po czym wpro16

177 549 wadza się ją na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym, z układem 3% metanol/chloroform. Elucji dokonuje się przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie układu 3% metanol/chloroform. Odpowiednie frakcj e łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się przezroczysty produkt o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza· się w eterze dietylowym, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. W wyniku tego otrzymuje się 0,73 g (1,85 mmola) chlorowodorku 6-O-demetylo[6-O-(n-butylokarbonylo)]galantaminy (wydajność 51%). Temperatura topnienia: 208-210°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla •HCl: C 64,03%; H7,16%; N 3,56%;

Znaleziono: C 63,91%; H7,25%; N 3,48%.

Przykład XXIV. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(n-pentylokarbonylo)]galantaminy.

Do roztworu 1,00 g (3,66 mmola) 6-O-demetylogalantaminy w 10,0 ml chloroformu dodaje się strzykawką, przy mieszaniu, 0,45 g (3,67 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny wpostaci roztworu w 4,0 ml chloroformu, a następnie, również strzykawką i przy mieszaniu, 0,80 ml (0,74 mmola) bezwodnika heksanowego w postaci roztworu w 6,0 ml chloroformu. Otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3,5 godziny, po czym wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym z układem 3% metanol/chloroform. Do elucji stosuje się taki sam układ rozpuszczalników··, a następnie układ 5% metanol/chloroform. Odpowiednie frakcje łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 1,26 g (3,39 mmola) produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej (wydajność 92%). Olej ten rozpuszcza się w eterze dietylowym, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. W wyniku tego otrzymuje się 0,77 g (1,87 mmola) chlorowodorku 6-O-demetylo[6-O-(n-pentylokarbonylo)]galantaminy (wydajność 51%). Temperatura topnienia: 212-215°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C22H29NO4 · HCl: C 64,78%; H7,41%; N 3,43%;

Znaleziono: C 64,66%; H7,25%; N3,37%.

Przykład XXV. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(n-heksylokarbonylo)]galantaminy.

Do roztworu 1,00 g (3,66 mmola) 6-O-demetylogalantaminy w 10,0 ml chloroformu dodaje się przy mieszaniu, strzykawką, roztwór 0,45 g (3,69 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 4,0 ml chloroformu i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut, po czym, również strzykawką, dodaje się roztwór 0,91 ml (3,47 mola) bezwodnika n-heptanowego w 6,0 ml chloroformu. Następnie mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny, po czym wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym, z układem 3% metanol/chloroform. Elucję przeprowadza się przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie przy użyciu układu 5% metanol/chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, o barwie żółtej, w ilości 1,14 g (2,95 mmola) (wydajność 81%). Olej ten rozpuszcza się w eterze dietylowym, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. W wyniku otrzymuje się 0,74 g (1,75 mmola) chlorowodorku 6-O-demetylo[6-O-(n-heksylokarbonylo)]galantaminy (wydajność 48%). Temperatura topnienia: 178-180°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C^NCO · HCl: C 65,47%; H 7,64%; N 3,32%;

Znaleziono: C6548%; H 7,88%; N3,18%.

Przykład XXVI. Hydrat chlorowodorku 6-O-demetylo-3-O-[2-(metylo)butan-2-yloksykarbonylo]-6-O-(acetylo)galantaminy.

Do zimnego roztworu 2,8 g (0,009 mola) 6-O-demetylo[6-O-(metylokarbonylo)]galantaminy (przykład V) i 1,1 g (0,009 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 80 ml dichlorometanu, wkrapla się roztwór 2,2 ml (0,009 mola) diwęglanu di-tert-pentylu w 10 ml dichlorometanu.

177 549

Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodąHPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobai odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,7 g przezroczystego produktu o konsystencji gęstego oleju (wydajność 69%). 0,4 g próbkę tego oleju rozpuszcza się w metanolu i pH otrzymanego tak roztworu doprowadza się do 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Po rozcieńczeniu tak otrzymanego roztworu eterem, wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,3 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego (wydajność 70%). Temperatura topnienia: 178-180°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2₄H3!NO6 -HCl -10.0: C 59,56%; H708%; N 2,89%;

Znaleziono: C 59,84%; H7,01%; N 3,02%.

Przykład XXVII. 6-O-Demetylo-3-O-[2-(metylo)butan-2-yloksykarbonylo]galantamina.

Do roztworu 2,0 g (0,0047 mola) 6-O-demetylo-3-O-[2-(metylo)butan-2-yloksykarbonylo]6-0-(azetylo)galantaminy (przykład XXVI) w 25 ml metanolu dodaje się 5 ml nasyconego roztworu NaHCO3 w wodzie.

Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin, po czym wlewa do 100 ml wody i całość miesza w ciągu 5 minut, po czym poddaje ekstrakcji 3 razy po 100 ml dichlorometanu. Roztwór dichlorometanowy przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym.

Po przesączeniu, otrzymany przesącz wprowadza się na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodąHPLC, przy użyciu do elucji układu 5% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobąi odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białawej, które uciera się z gorącym eterem, w wyniku czego otrzymuje się 0,4 g ciała stałego o barwie białej (wydajność 22%). Temperatura topnienia: 175°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C22H29NO₅: C 68,19%; H 7,54%; N 3,62%;

Znaleziono: ~ C 67,99% ; H 7,50%; N 3,52%.

Przykład XXVIII. Chlorowodorek hydratu 3-O-[2-(metylo)butan-2-yloksykarbonylo]galantaminy.

Do zimnego roztworu 3,0 g (0,01 mola) galantaminy i 1,2 g (0,01 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 80 ml dichlorometanu, wkrapla się roztwór 2,4 ml (0,01 mola) diwęglanu ditert-butylu w 15ml dichlorometanu.

Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 48 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g produktu w postaci zrzczczczystego, gęstego oleju (wadajność 28%). Olej ten rozpuszcza się w metanolu i otrzymany tak roztwór zakwasza do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl, a następnie rozcieńcza eterem. Wytrącony osad zbiera się i suszy w wyniku czego otrzymuje się 0,70 g pożądanego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego (wydajność 15%). Temperatura topnienia: 167°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C23H3!NO₅ · H2O · HCl: C 60,58%; H 7,52%; N 3,07%;

Znaleziono·. C 60,68%; H 7,28%; N 3,48%.

Przykład XXIX. 6-O-Demetyle-6-O-[(etokgckarbonylo)metcle]galantamina.

Do zawiesiny 0,70 g (17,45 mmola) wodorku sodowego (60% zawiesina w oleju mineralnym) w 12,5 ml tetrahydrofuranu, dodaje się, w temperaturze pokojowej, w ciągu 5-10 minut, roztwór 5,00 g (18,29 mola) 6-O-demetylogalantaminy w 17,5 ml N,N-dimetyloformamidu. Otrzymaną, mieszaninę chłodzi się na łaźni z lodem i miesza w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut, po czym powoli dodaje się roztwór 2,03 ml (18,29 mmola) bremoectanu etylu w 5 ml tetra18

177 549 hydrofuranu i całą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie utworzonątak mieszaninę wlewa się do wody z lodem i poddaje dwukrotnie ekstrakcji chloroformem. Warstwy organiczne łączy się ze sobą, osusza siarczanem sodowym, sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, o barwie brązowej. Olej ten rozpuszcza się w chloroformie i poddaje chromatografii przy wykorzystaniu Waters Prep 500 HPLC, z użyciem do elucji układu 2% metanol/chloroform, a następnie układu 5% metanol/chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 2,60 g 6-O-demetylo[6-O-(etoksykarbonylo)]galantaminy w postaci oleju o barwie czerwonej.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂₀H2₅NO₅: C 66,84%; H7,01%; N 3,90%;

Znaleziono: C 66,56%; H 6,86%; N 3,85%.

Przykład XXX. Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-[2-(metylo)butan-2-yloksykarbonylo] galantaminy.

Do zimnego roztworu 2,0 g (0,007 mola) 6-O-demetylogalantaminy i 0,85 g (0,007 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 70 ml dichlorometanu, wkrapla się roztwór 0,7 ml (0,007 mola) diwęglanu di-tert-pentylu w 10 ml dichlorometanu.

Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 8 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodąHPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform. Pożądane frakcje odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 2,2 g ciała stałego o barwie białej (wydajność 85%). Temperatura topnienia: 129-130°C.

Otrzymany tak produkt rozpuszcza się w eterze, po czym pH utworzonego roztworu doprowadza się do 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. W wyniku tego otrzymuje się 1,8 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 63%). Temperatura topnienia: 205°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C22H2₉NO₅ · HCl: C 62,33%; H 7,13%; N 3,34%;

Znaleziono: C 62,49%; H7,16%; N 3,35%.

Przykład XXXI. Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-(2,6-dImetylofenylokarbonylo)galantaminy.

Do zimnego roztworu 2,0 g (0,007 mola) 6-O-demetylogalantaminy, 1,0 ml (0,007 mola) trietyloaminy i 0,01 g i-dimetyloaminopirydyny w 70 ml dichlorometanu, wkrapla się roztwór 1,2 ml (0,007 mola) chlorku 2,6-dimetylobenzoilu w 10 ml dichlorometanu.

Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobaj odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 2,7 g ciała stałego o barwie białej (wydajność 95%). Temperatura topnienia: 159-161 °C.

1,5 g próbkę tego produktu rozpuszcza się w octanie etylu, po czym pH utworzonego roztworu doprowadza do 1 za pomocą dodania eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 81 %). Temperatura topnienia: 207°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2₅H₂₇NO4 -HCl: C 67,94%; H6,39%; N3,17%;

Znaleziono: C 67,58%; H6,63%; N3,11%.

Przykład XXXII. Cidorowodorek 6-O-demetylo-6-O-(2-metylofenylokarbonylo)galantammy.

Do zimnego roztworu 2,0 g (0,007 mola) 6-O-demetylogalantaminy, 1,0 ml (0,007 mola) trietyloaminy i 0,1 g (0,0001 mola) 4-dimetyloaminopirydyny w 70 ml dichlorometanu, wkrapla się roztwór 0,9 ml (0,007 mola) chlorku o-toluoilu w 10 ml dichlorometanu.

177 549

Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 3 godzin, po czym wprowadza na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodąHPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje łączy się ze sobą, a następnie odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 1,7 g ciała stałego o barwie białej (wydajność 63%), o temperaturze topnienia 148-150°C.

Otrzymany produkt rozpuszcza się w octanie etylu, po czym utworzony roztwór zakwasza się do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,2 g pożądanego związku (wydajność 40%). Temperatura topnienia: 255°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C24H₂5NO4 · HCl: C 67,36%; H6,12%; N 3,27%;

Znaleziono: C 67,62%; H6,49%; N3,09%.

Przykład XXXIII. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(2,2-dimetylopropylokarbonylo)]galantaminy.

Do zawiesiny 1,00 g (3,66 mmola) 6-O-demetylogalantaminy w 10,0 ml chloroformu dodaje się, przy mieszaniu, strzykawką, 0,55 ml (3,67 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Otrzymaną, mieszaninę miesza się na łaźni z lodem w ciągu 10-15 minut, po czym dodaje się, przy użyciu strzykawki, 0,55 ml (3,99 mmola) kwasu tert-butylooctowego. Po zakończeniu dodawania utworzoną, zawiesinę pozostawia się do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym miesza w tej temperaturze w ciągu 0,5 godziny, wlewa do 50 ml zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji chloroformem. Do warstwy wodnej dodaje się chlorek sodowy, po czym dokonuje się dwukrotnej ekstrakcji chloroformem. Połączone warstwy organiczne osusza się siarczanem sodowym, sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje produkt o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w chloroformie i sączy. Po wprowadzeniu na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym z układem 3% metanol/chloroform, dokonuje się elucji przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie układu 5% metanol/chloroform. Odpowiednie frakcje łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,61 g (1,64 mmola) ciała stałego o barwie białej (wydajność 45%). Otrzymany produkt rozpuszcza się w eterze dietylowym, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. W ten sposób otrzymuje się chlorowodorek 6-0-demetylo[6-0-(2,2-dimetylopropylokarbonylo)]galantarniny. Temperatura topnienia: 234-236°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C^H^NO,, :HCl: C 64,78%; H7,41%; N3,43%;

Znaleziono: C 64,60%; H 7,65%; N3,39%.

Przykład XXXIV. Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-[[(2-metylo)pentan-2-ylo]karbonylo]galantammy.

Do zawiesiny 0,48 g (3,67 mmola) kwasu 2,2-dimetylowalerianowego w 2,5 ml chloroformu dodaje się, przy mieszaniu, 0,75 g (3,66 mmola) 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu w postaci roztworu w 0,7 ml chloroformu, anastępnie roztwór 1,00 g (3,66 mmola) 6-0-demetylogalantaminy w 2,0 ml chloroformu oraz roztwór 0,45 g (3,67 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 0,2 ml chloroformu. Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, po czym sączy i wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym, z układem 3% metanol/chloroform. Elucję przeprowadza się przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie układu 5% metanol/chloroform. Odpowiednie frakcje łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,68 g (1,78 mmola) produktu o konsystencji oleju, o barwie żółtej (wydajność 49%). Olej ten rozpuszcza się w eterze dietylowym, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. W wyniku tego otrzymuje się chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-[[(2-metylo)pentan-2-ylo]karbonylo]galantaminy. Temperatura topnienia: 254-256°C (rozkład).

177 549

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂3H3jNO4 · HCl: C 65,47%; H 7,64%; N 3,32%;

Znaleziono: C 65,60%; H7,61%; N 3,32%.

Przykład XXXV. Chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-[2-(metylo)propylokarbonylo]galantaminy.

Do zawiesiny 0,80 g (2,91 mmola) 6-O-demetylogalantaminy w 8 ml chloroformu dodaje się, przy mieszaniu, przy użyciu strzykawki, 0,44 g (2,94 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu. Otrzymaną zawiesinę oziębia się w łaźni z lodem w ciągu 10 minut, po czym dodaje się, przy użyciu strzykawki, 0,38 ml (3,12 mmola) chlorku izowalerylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w tej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym wlewa do zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji chloroformem. Warstwę wodną zadaje się chlorkiem sodowym i poddaje dwukrotnie ekstrakcji chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne osusza się siarczanem sodowym, sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w chloroformie i przy użyciu pipety wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym, z układem 3% metanol/chloroform. Elucję przeprowadza się przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie układu 5% metanol/chloroform. Odpowiednie frakcje łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,7 6 g (2,13 mmola) produktu w postaci oleju (wydajność 73%). Olej ten rozpuszcza się w eterze dietylowym i chloroformie, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek 6-O-demetylo-6-O-[2-(metylo)propylokarbonylojgalantaminy. Temperatura topnienia: 209-211°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C21H27NO4 · HCl: C 64,03%; H7,16%; N3,56%;

Znaleziono: C 63,79%; H 7,04%; N3,45%.

Przykład XXXVI. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(n-nonylokarbonylo)]galantaminy.

Do mieszaniny 1,99 g (7,29 mmola) 6-O-demetylogalantaminy w 5,0 ml dichlorometanu dodaje się, przy mieszaniu, roztwór 1,62 g (13,23 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 1,0 ml dichlorometanu. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, po czym dodaje się roztwór 3,13 g (9,50 mmola) bezwodnika dekanowego w 0,5 ml dichlorometanu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym oziębia się jąw łaźni z lodem w ciągu 1,5 godziny, a następnie ogrzewa do temperatury pokoj owej, sączy i wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym, z układem 3% metanol/chloroform. Elucji dokonuje się przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie układu 5% metanol/chloroform. Odpowiednie frakcje łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę złożoną z właściwego produktu i nieco wyżej eluującego się zanieczyszczenia, w postaci oleju. Olej ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform. Frakcje zawierające pożądany związek łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się lekko zanieczyszczony produkt o konsystencji oleju, który poddaje się oczyszczaniu przy wykorzystaniu aparatu Waters Prep 500 HPLC, przy użyciu do elucji układu 2% metanol/chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 1,78 g (4,16 mmola) pożądanego związku w postaci oleju (wydajność 57%). Następnie wytrąca się chlorowodorek przy użyciu eterowego roztworu HCl, w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(n-nonylokarbonylo^galantaminy. Temperatura topnienia: 162-164°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla ίΧ,ΙΤ,-,ΜΧ · HCl: C 67,30%; H 8,25%; N 3,02%;

Znaleziono: C 67,28%; H 8,18%; N 2,84%.

177 549

Przykład XXXVII. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(n-oktyloksykarbonylo)]galantaminy. ,

Do zawiesiny 1,0 g (3,66 mmola) 6-O-demetylogalantaminy w 10 ml chloroformu, w łaźni lodowej, dodaje się, przy mieszaniu, roztwór 0,49 g (0,55 g, 3,65 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-enu (DBU). Do otrzymanego roztworu wprowadza się przy użyciu strzykawki 0,72 ml chloromrówczanu n-oktylu. Otrzymany roztwór miesza się w łaźni lodowej w ciągu

4,5 godziny, po czym wlewa do zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje ekstrakcji eterem. Warstwę wodną zadaje się chlorkiem sodowym i poddaje dwukrotnie ekstrakcji eterem. Połączone ekstrakty eterowe osusza się siarczanem sodowym, a następnie sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji chloroformu, a następnie układu 3% metanol/chloroform. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,44 g (0,102 mmola) produktu o konsystencji oleju (wydajność 27,9%), który rozpuszcza się w eterze. Następnie wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. Wytrącony osad o barwie białej suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C, w wyniku czego otrzymuje się 0,27 g chlorowodorku 6-O-demetylo[6-O-(n-oktyloksykarbonylo)]galantaminy. Temperatura topnienia: 171-174°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C25H35NO5 · HCl: C 64,43%; H 7,79%; N 3,01%;

Znaleziono: C 64,12%; H 7,86%; N3,03%.

Przykład XXXVIII. Chlorowodorek 6-O-demetylo-3-O-[(tert-butoksykarbonylo)-6-O-(tert-butylokarbonylo)]galantaminy.

Do zimnego roztworu 2,2 g (0,0062 mola) 6-O-demetylo[6-O-(tert-butylokarbonylo)]galantaminy w 75 ml dichlorometanu dodaje się 0,85 g (0,007 mola) 4-dimct^'loaminopiiydyny, a następnie roztwór 1,5 ml (0,0062 mola) węglanu di-tert-butylu w 10 ml dichlorometanu.

Otrzymana mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 40 godzin, po czym wprowadza się ją na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HpLc, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcje odparowuje się, w wyniku czego otrzymuje się 1,7 g produktu o konsystencji gęstego oleju, o barwie żółtej (wydajność 60%). Olej ten rozpuszcza się w metanolu i utworzony roztwór zakwasza do pH 1 przy użyciu eterowego roztworu HCl. Otrzymany roztwór rozcieńcza się eterem. Wytrącony osad o barwie białej zbiera się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,1 g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 194°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2H35NO6 · HCl: C 63,21%; H 7,35%; N 2,84%;

Znaleziono: C 63,417/% H 7,422%; N 2,833%.

Przykład XXXIX. 6-O-Demetylo[6-O-(4-trifluorometylofenylokarbonylo)]galantamina.

Do zimnego roztworu 1,7 g (0,0062 mola) 6-O-demetylogalantaminy w 60 ml dichlorometanu dodaje się 0,9 ml (0,0062 mola) trietyloaminy i 0,1 g (0,001 mola) 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie roztwór 0,9 ml (0,0062 mola) chlorku 4-tnfluorometylobenzoilu w ł0 ml dichlorometanu.

Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 20 godzin, po czym wprowadza się ją na kolumnę żelu krzemionkowego i poddaje chromatografii metodą HPLC przy użyciu do elucji układu 3% metanol/dichlorometan. Pożądane frakcj e łączy się ze sobąi odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 2,6 g pożądanego związku w postaci ciała stałego o barwie białej (wydajność 90%). Temperatura topnienia: 148-150°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C24H22F3NO4: C 64,71%; H 4,98%; N 3,15%;

Znaleziono: C 64,45%; H4,99%; N3,02%.

177 549

Przykład XL. Chlorowodorek 6-O-demetylo[6-O-(2-metylobutan-2-ylokarbonylo)]galantaminy.

Do roztworu 0,46 ml (3,68 mmola) kwasu 2,2-dimetylomasłowego w 3,7 ml suchego chloroformu dodaje się, przy mieszaniu, 1,01 g (3,70 mmola) 6-O-demetyłogalsntaminy, a następnie 0,76 g (3,67 mmola) bJ-di.cyklohekiyłokarbodilnl·idu i 0,45 g (3,68 mmola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymanąmieszaninę reakcyjjiąmiesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 23 godzin, po czym sączy i wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowaną żelem krzemionkowym z układem 3% metanol/chloroform. Elucję przeprowadza się przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników, a następnie przy użyciu układu 5% metanol/chloroform. Pożądane frakcje łączy się ze sobą i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 1,07 g ciała stałego o barwie żółtawej. Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w eterze, po czym wytrąca się chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl. W wyniku otrzymuje się, po wysuszeniu, pożądany związek o temperaturze topnienia 235-238°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C22H29NO4 · HCl: C 64,78%; H 7,41%; N 3,43%;

Znaleziono: C 64,63%; H7,70%; N3,54%.

Przykład XLI. Chlorowodorek hemihydratu 6-O-demetylo[6-O-(2-hydroksyetylo)]gał lantaminy.

Do 1M roztworu 4,6 ml (4,6 mmola) wodorku glinowo-litowego w tetrahydrofuranie dodaje się, przy użyciu strzykawki, w temperaturze 0°C, roztwór 1,1 g (3,07 mmola) 6-O-demetylo[6-C^-(e:t^ok^^y^łtau^bo^y^l^on^e;ty^lo)]galantaminy w 10,0 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym ponownie oziębia do · temperatury 0°C na czas 10 minut, po czym szybko zadaje dwukrotnie 1,0 ml wody destylowanej, a następnie 1,0 ml 15% roztworu wodorotlenku sodowego. Tak otrzymanąmieszaninę reakcyjnąpoddaje się trzykrotnie ekstrakcji chloroformem. Warstwy organiczne łączy się ze sobą, po czym osusza siarczanem sodowym, sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej. Otrzymaną substancję rozpuszcza się w chloroformie, sączy utworzony tak roztwór i wprowadza na kolumnę do chromatografii szybkiej, załadowanej żelem krzemionkowym z układem 5% metannl/chloroform. Elucji dokonuje się przy użyciu takiego samego układu rozpuszczalników. Odpowiednie frakcje łączy się ze sobąi zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 0,67 g ciała stałego o barwie białej. Produkt ten rozpuszcza się w eterze dietylowym, po czym wytrąąa s i tę chlorowodorek za pomocą dodania eterowego roztworu HCl, w wyniku czego olrźr/nmjes ię 0,-tł^ł g pożądanego związku. Temperatura topnienia: 210-212°C (rozkład).

Analiza elementarna.

Obliczono dla · HCl: C 59,58%; H 6,94%; N 3,86%;

Znaleziono: C 59,13%; H 6,81%; N 3,81%.

Przykład XLII.

Kompozycja do iniekcji związek o wzorze 2 0,5 mliigaamów woda do iniekcji 99,5 miigra^n^t^w

Należy rozumieć, że niniejszy opis i przykłady podano dla objaśnienia i określenia, oraz, że można wprowadzić różne modyfikacje i zmiany bez odchodzenia od istoty i zakresu wynalazku określonego w zastrzeżeniach.

177 549

Wzór 1

Wzór 2

177 549

ο. nz

UJ

m

SCHEMAT

Ό

N


>
° y	_y ^m
X		C_ Ό N

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne galantaminy o wzorze 2, w którym

R¹ oznacza wodór, grupę (Cj-C^alkilokarbonylową, grupę (C_rC₁₂)alkoksykarbonylową, grupę arylo(C_rCi2)alkiloaminokarbonylową, grupę mono^i-Cjtylkikiaminokarrwnylowąiub grupę di(C^^C₈)alkiloaminokarbonylową;

R² oznacza grupę (C_rCi2)alkilokarbonyloksylową, grupę arylojOi-C^alkilokarbonyloksylową, grupę (C_rC₁₂)alkoksykarbonyloksylową, grupę arylokarbonyloksylową;

R³ oznacza wodór, chlorowiec lub grupę (CjC^alkilowąGraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R³ oznacza wodór lub chlorowiec.
3. Związek według zastrz. 2, w którym

R¹ oznacza wodór, grupę (C\iCC₂2aLkulokarbooylowąlub (tyiCjjjalkoksykarbonylową;

R2 oznacza grupę (Cj-C^alkilokarbonyloksylową, grupę fenylokarbonyloksylową, grupę (Cj -CiJalkoksykarbonyloksylową.
4. Związek według zastrz. 1, w którym

R¹ oznacza wodór, grupę (C ₁lC₈)a]ikiiokubonylową lub grupę (C₁1C₆6alkoksyk:arbonylową;

R2 oznacza grupę (Cl-Cl₀)rlkilokrrboyyloksylową lub grupę fenylokarbonyloksylową;

R3 oznacza wodór lub brom.
5. Związek według zastrz. 1, w którym

Ri oznacza wodór, grupę metylokarbonylową, grupę etylokarbonylową, grupę izopropylokarbonylową, grupę t-butylokarbonylową lub grupę n-heptylokarbonylową;

R2 oznacza grupę metylokarbonyloksylową, grupę etylokarbonyloksylową, grupę izopropylokarbonyloksylową, grupę t-butylokarbonyloksylową, grupę n-heptyiokarbonyioksyiową, grupę fenylokarbonyloksylową, grupę trifluorometylofenylokarbonyioksyiową, grupę metylofenylokarbonyloksylową lub grupę dimetylofenylokarbonyloksylową;

R3 oznacza wodór lub brom.
6. Związek według zastrz. 1, będący 6-O-demetylo-6-O-(trimetyioacetyio)gaiaytaminą lub jej farmaceutycznie dopuszczalną kwaśną solą addycyjną.
7. Związek według zastrz. 1, będący 6-O-demetylo-6-O-(2-propoksykrrbonyio)galαntaminąlub jej farmaceutycznie dopuszczalną kwaśną solą addycyjną.
8. Związek według zastrz. 1, będący 6-O-demetyio-3-O-(2-proρoksykαrboyylo)-6-O-(t-bu~ tylokarbonylo^alantaminą lub jej farmaceutycznie dopuszczalną kwaśną solą addycyjną.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną galantaminy o wzorze 2, w którym

R1 oznacza wodór, grupę (C_rCl2)alkiiokrrboyyiową, grupę (C_rC12)alkoksykarbonylową, grupę aryio(Cl-C₁2)aikiioamiyokarbonylow¾ grupę mono(Cl-C₎8)aikiioαminokαrbonylową lub grupę di(Cl-C8)alkiloamiyokrrboyyiową;

R2 oznacza grupę (C_rCl2)aikilokurboyyloksylową, grupę arylo(C_rC4)aikiiokrrbonyloksylową, grupę (C_rC₁2)aikoksykarbonyioksylową, grupę arylokarbonyloksylową;

R3 oznacza wodór, chlorowiec lub grupę (C_rC4)αikiiową, jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną oraz jego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

* * *

177 549