RO114134B1

RO114134B1 - Derivati de galantamina

Info

Publication number: RO114134B1
Application number: RO94-01670A
Authority: RO
Inventors: Jr Raymond W Kosley; Larry Davis; Veronica Taberna
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-14
Publication date: 1999-01-29
Also published as: FI944823A0; PL305457A1; PT649846E; TW289754B; EP0649846A1; AU696170B2; IL111275A0; RU2109743C1; EG20726A; AU7581394A; CN1108657A; DK0649846T3; NO307464B1; IL111275A; FI944823L; NO943895L; PL177549B1; NZ264682A; CN1039910C; ZA948061B

Description

Invenția se referă la derivați de galantamină, compuși care sunt folosiți pentru inhibarea acetilcolinesterazei și ameliorarea diferitelor disfuncții ale memoriei, caracterizate printr-o descreștere a funcției, cum ar fi boala lui Alzheimer.

Se cunosc derivați de galantamină cu formula generală :

în care: R_q , R₂ și R₃ au diferite semnificații, care prezintă proprietăți farmacologice (W0-A-88-O8708). Nu au fost descriși compuși în care R₂ este o grupare carboxiloxialchilaminică.

Invenția lărgește gama derivaților de galantamină cu compuși, cu formula generală (I) :

în care : R₁ este un atom de hidrogen sau radical alchilcarbonil cu 1-12 atomi de carbon în radical alchil , alcoxicarbonil cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alcoxi, arilalchilaminocarbonil cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alchil ; monoalchilamino-carboni! cu 1 -8 atomi de carbon în radicalul alchil, sau dialchilaminocarbonil cu 1-8 atomi de carbon în radicalul alchil ; R₂ este un radical alchilcarboniloxi cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alchil , arilalchil-carboniloxi cu 1-4 atomi de carbon în radicalul alchil , alcoxicarboniloxi cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alchil, arilcarboniloxi, hidroxi, alcoxicarbonilalcoxi cu 1-6 atomi de carbon în radicalul alcoxi sau hidroxialcoxi cu

1-10 atomi de carbon în radicalul alcoxi R₃ este un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil cu 1 -4 atomi de carbon și săruri acide de adiție ale acestuia, farmaceutic acceptabile cu codiția că atunci când R₂ este hidroxi , R₁ și R₃nu sunt ambii hidrogen .

Invenția se referă, în special, la derivați de galantamină , cu formula generală (I), în care : R₃ este un atom de hidrogen sau de halogen și sărurile acide ale acestuia, farmaceutic acceptabile .

Derivați preferați de galantamină , sunt cei cu formula generală (I), în care: R₁ este un atom de hidrogen sau un radical alchil-carbonil cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alchil sau alcoxicarbonil cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alcoxi ; R₂ este alchilcarboniloxi cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alchil sau fenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilalcoxi cu 1-6 atomi de carbon în radicalul alcoxi sau hidroxialcoxi cu 1-6 atomi de carbon în radicalul alcoxi, cu condiția ca atunci când R₂ este hidroxi R₁ și R₃ nu sunt ambii hidroxi.

De asemenea, sunt preferați derivații de galantamină , cu formula generală (I), în care : R₁ este un atom de hidrogen , alchilcarbonil cu 1-8 atomi de carbon în radicalul alchil , alcoxicarbonil cu 1-8 atomi de carbon în radicalul alcoxi R₂ este un radical alchilcarboniloxi cu 110 atomi de carbon în radicalul alchil sau fenilcarboniloxi și R₃ este un atom de hidrogen sau brom .

Deosebit de importanți sunt derivații de galantamină , cu formula generală (I), în care : R_n este un atom de hidrogen sau un radical metilcarbonil , etilcarbonil , izopropilcarbonil, n-heptilcarbonil sau t-butilcarbonil ; R₂ este metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, izopropilcarboniloxi, t-butilcarboniloxi, n-heptilcarboniloxi, fenilcarboniloxi, trifluormetilfenilcarboniloxi, metilfenilcarbonil-oxi, dimetilfenilcarboniloxi sau hidroxi și R₃ este un atom de hidrogen sau brom .

Derivații de galantamină cei mai importanți sunt: 6-0-demetil-6-0-(trimetil-acetil]galantamină sau 6-0-demetil-60-(2-propoxicarbonil)-galantamină sau 60-demetil-6-0-(2-propoxicarbonil]-6-D-(tbutilcarbonilj-galantamină și sărurile lor farmaceutic acceptabile .

Derivații de galantamină cu forRO 114134 Bl mula generală (I) , se utilizează, sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu un agent purtător acceptabil, din punct de vedere farmaceutic , în vederea obținerii unui medicament pentru trata- 5 mentul disfuncției memoriei provocată prin descreșterea funcției colinergice .

Invenția, prezintă avantaje, prin aceea că realizează anumiți derivați de galantamină cu proprietăți de ameliorare io a disfuncțiilor memoriei provocate de descreșterea funcției colinergice, cum ar fi boala lui Alzheimer.

Termenul alchil reprezintă o grupă alchil lineară sau ramificată cu un 15 număr stabil de atomi de carbon. Exemplele includ, dar nu sunt limitate, metil , etil , n-propil, izopropil , n-butil , izobutil , sec-butil , t-butil , și pentil cu lanț linear sau ramificat, hexil , heptil , octil , nonil, decil , undecil , dodecil și pentadecil.

Termenul halo se referă la cloro, fluoro , bromo și iodo .

Termenul arii se referă la fenil având 0,1,2 sau 3 substituenți independent selectați din grupa alchil cu 1-6 atomi de carbon, alcoxi cu 1-6 atomi de carbon , alchilcarbonil cu 1-6 atomi de carbon , halo sau trifluormetil .

Compușii, conform invenției, sunt preparați dintr-un izomer optic apropiat galantaminei, ca cel descris mai jos și prezentat în schema I .

(III)

(IVa)

(V)

(VI)

Produsul intermediar, 6-demetil- 4 o galantamină cu formula (IV), un compus cunoscut, este preparat printr-un procedeu nou, prin tratarea galantaminei cu formula (III), cu o sare alcalină de etantiol cum este de exemplu ,cu EtSLi, EtSNa, 45 EtSK . Reacția este realizată obișnuit într-un solvent polar neprotic, cum ar fi, butanol sau pentanol, la circa 80 până la circa 135 °C , preferabil, de la circa 90 până la circa 125 °C . 5 0

Compusul cu formula (V), în care R₄ este alchil sau arilalchil este preparat prin reacția dintre compusul, care are formula (IV) și (IVa) cu o anhidridă apropiată sau echivalentă, în prezența unei baze, cum ar fi, 4-demetil aminopiridină, trietilamină sau 1,8-diazabisciclo-[5,4,O]undec-7-enă. Reacția este efectuată întrun solvent organic non-aprotic, cum ar fi, de exemplu, cloroform sau diclormetan, la circa O până la circa 50 °C , de preferat, în intervalul termic, de circa 15 la 30 °C .

Compusul cu formula (V), în care

R₄ este alcoxi este preparat prin reacția

RO 114134 Bl dintre compusul cu formula (IV) și (IVa) , cu un cloroformiat apropiat sau carbonat. Reacția are loc într-un solvent organic inert, cum ar fi, diclormetan, la circa □ până la circa 50 °C, de preferat, la circa 15 până la circa 30 °C .

în cazul în care R₅ este alchil sau arii, compusul care are formula (V) este reacționat cu o anhidridă carbociclică apropiată în prezența unei baze cum ar fi, 4-dimetilamină sau clorură acidului carbociclic în prezența unei baze, cum ar fi, 1,8-diazabisciclo-[5,4,0]-undec-7-enă (DBU) . Reacțiile sunt realizate într-un solvent non-protic cum ar fi , de exemplu cloroform, la circa □ până la circa 50 °C , de preferat, la circa 15 până la 30 °C .

în cazul în care, R₅ este alcoxi,compusul reacționează cu un cloroformiat apropiat, în prezența unei amine, cum ar fi, trietilamină ; sau cu un carbonat apropiat în prezența unei amine, cum ar fi, 4-dimetilaminopiridina. Reacțiile sunt tipic realizate într-un solvent organic inert, cum ar fi, clorură de metilen, la circa -10 până la circa 50 °C, de preferat, în intervalul termic □ - 30 °C .

Compusul cu formula (VI), poate fi preparat din compusul cu formula (V). în cazul în care R₆ este alchilamino sau arilamino, se realizeză reacția cu o soluție de izocianat adecvat și compusul (V), într-un solvent neprotic cum este tetrahidrofuranul se încălzește într-un tub etanș la temperaturi de la, circa 55 până la circa 85 °C , timp de, circa 24 până la 120 h, de preferință, de la circa 60 până la circa 70 °C, timp de, circa 60 până circa 80 h. Alternativ, când NR₄R₅și R₈ sunt identici, compușii sunt preparați din compusul cu formula (IV), folosind peste 2 mol de izocianat corespunzător , într-un tub etanș .

în cazul în care X este brom, compusul cu formula (IV) este tratat cu bromură în prezența unei amine cum ar fi t-butilamină , pentru a se obține produsul bromurat. Bromură este ,mai întâi, adăugată la t-butilamină în domeniul termic cuprins între, circa -20 și 6 °C, amestecul este apoi răcit la, circa -70 până la circa -78 °C și, apoi, este adăugat compusul cu galantamină și amestecul obținut se aduce la temperatura camerei timp, de 6 până la 10 h, de preferat, circa 8 h. Reacția este realizată într-un solvent organic nepolar, cum ar fi, de exemplu, toluenul la circa 80 °C, până la temperatura camerei, timp de circa 6 până la 10 h, de preferat, circa 8 h.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției, care nu sunt limitative.

Exemplul 1. 6-0-demetil-galantamină

La o soluție de 20 ml de dimetilformamidă uscată la -40 °C , sub azot, se adaugă 0,57 ml (0,48 g) de etantiol. Amestecul se omogenizează, timp de câteva minute, la -40 până la -30 °C , după care se adugă încet, cu seringa 2,84 ml de 2,5M BuLi în hexan, la temperatura, de -40 până la -50 °C . Soluția se aduce înapoi la temperatura camerei, timp de 15 min, se încălzește, la 50 °C, sub vacuum și se răcește din nou, la 30 °C . Se adăugă ,apoi, o soluție de 0,57 g de galantamină în 5,7 ml dimetilformamidă . Soluția se omogenizează la 95-100 °C, timp de 2 h și încă 3 h, la 100-105 °C, după care se răcește la temperatura camerei și se concentreză până la consistența unui ulei. Uleiul se dizolvă în cloroform, se tratează cu clorura de amoniu, apoi se realizează mediul bazic cu bicarbonat de sodiu și se extrage de 4 ori cu cloroform . Se ajustează, apoi, pH-ul soluției apoase pentru pH = 9-10, cu hidroxid de amoniu și, din nou, se extrage de patru ori cu cloroform . Extractele organice combinate, colectate, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentreză până la consistența unui ulei. Uleiul se dizolvă în 5 % metanol/cloroform și se trece printr-o coloană cromatografică pe silicagel, eluția făcându-se cu același solvent , apoi cu 10 % metanol/cloroform, pentru a se obține un produs solid, de culoare bej. Materialul se dizolvă în acetonă și apoi se cristalizează peste

RO 114134 Bl noapte, obținându-se 0,298 g de 6-0-demetil-galantamină , cu punct de topire.de 225229 °C.

Analiza(%) :

Calculat: C₁₆H₁₉NO₃ : Determinat:

C=70,31 H=7,01 N=5,12 70,14 7,29 4,96

Exemplul 2. 6-O-demetil-[3-O.6-0- io bis-[ 1 -metiletil]carbonil]-galantamină clorhidrat

La o soluție rece de 0,5 g 6-0demetil-galantamină în 125 ml diclormetan se introduc 1,2 g 4-dimetilaminopi- 15 ridina , urmată de o soluție de 1,0 ml anhidridă izobutirică în 5 ml de diclormetan. După omogenizare, la O °C, timp ,de o oră, apoi, la temperatura camerei, încă o oră, soluția se evaporă până la 2o consistența unui ulei, care se dizolvă în etil acetat, se spălă cu apă, carbonat de sodiu, soluție saturată de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. După filtrare, solvenții se îndepărtează prin evaporare, până se obțin 0,7 g ulei , care se eluează pe o coloană cu silicagel cu 10 % metanol/diclormetan ,prin HPLC pentru a se obține 0,5 g ulei fin de culoare galbenă, care se dizolvă în eter, apoi se ajustează pH-ul cu acid clorhidric eterat. Precipitatul rezultat se colectează și se usucă pentru a se obține un produs solid de culoare albă, care se recristalizează din metanol/eter, 1:10, pentru cantitatea de 0,35 g, punct de topire,de 225 °C , cu descompunere.

Analiza(%) :

Calculat: C₂₄H₃N0₅.HCI.H₂0 : C=61,59 H=7,32 N=2,99

Determinat: 61,53 7,34 2,97

Exemplul 3 . 6-0-demetil-6-0-[ 1 - 3 o butilcarboniljgalantamină clorhidrat

La o suspensie omogenizată de 1,0 g de 6- O- demetil-galantamină în

6,5 ml de cloroform se adaugă 0,74 ml (0,68 g) de anhidridă trimetilacetică 3 5 urmată de 45 mg de 4-dimetilaminopiridina. Amestecul se omogenizează la temperatura camerei, timp de 4 h. Soluția se toarnă, apoi, într-o coloană cromatografică cu 3 % metanol/cloroform și se 4 o eluează cu aceeași soluție , apoi cu 5 %

Analiza(%) :

Calculat: C₂₁H₂₇N0₄HCI : C=64,03 Determinat: 63,99

Exemplul 4.6-0-demetil-[3-0,6- 45 O-bis-(etilcarbonil)]-galantamină clorhidrat

La o soluție rece de 1,5 g 6-0-demetil-galantamină în 100 ml de diclormetan, se adăugă 3,5 g 4-dimetilaminopiridina, apoi se adăugă încet o soluție de 50

2,4 ml anhidridă propionică anhidră în ml de diclormetan . După omogenizare la temperatura camerei, timp de o metanol/cloroform . Produsul conținând fracțiunile se colectează și se concentrează pentru a se obține un solid de culoare albă (randament). Materialul se recristealizează din ciclohexan, se filtrează, se usucă, se dizolvă în eter și se precipită sarea de clorhidrat ,prin adaosul de acid clorhidric eteric. Sarea se izolează prin filtrare și se usucă obținânu-se 0,421 g de 6-0-demetil-6-0-(t-butilcarbonil)galantamină clorhidrat, punct de topire,de 250-251 °C .

H=7,16 N=3,56

7,21 3,44 oră, amestecul se evaporă până la consistența unui ulei de culoare galbenă, care se dizolvă în etilacetat. Soluția se spală cu apă, cu soluție de carbonat de sodiu, cu soluție saturată de clorură de sodiu și apoi, se usucă pe sulfat de magneziu. După filtrare, solventul se evaporă până la consistența unui ului de culoare galbenă, 2,0 g , care se eluează pe o

RO 114134 Bl și se ajustează pH-ul .pentru valoarea pH = 1, cu acid clorhidric eterat. Precipitatul alb rezultat se colectează și se usucă pentru a se obține 1,8 g de produs , punct de topire.de 170-172 °C.

coloană cromatografică, pe coloană de gel de silice, cu 5% metanol/ diclormetan, cromatografie cu flacără. Fracțiunile dorite se colectează și se evaporă, pentru a se obține un ulei de culoare gal- 5 benă, 1,8 g . Acest ulei se dizolvă în eter

Analiza(%) :

Calculat: C₂₂H₂₇N0₅.HCI : C=62,62 Determinat: 62,19

Exemplul 5. 6-O-demetil-6-O- io (acetil)galantamină clorhidrat

La o suspensie de 1,02 g de 6-0demetil-galantamină în 6,0 ml de cloroform se adaugă 0,35 ml de anhidridă acetică, apoi 45,5 mg de 4-dimetilami- 15 nopiridina în 0,5 ml cloroform. Dispersia se omogenizează, timp de 3,5 h, la temperatura camerei, după care se filtrează pe o coloană cromatografică de gel de silice, în 5 % metanol/ cloroform și se 20 eluează cu aceleași solvent . Fracțiunile ce conțin produsul se colectează și se

Analiza(%] :

Calculat: C₁₈H₂₁ND₄.HCI : C=61,45 Determinat: 60,97

Exemplul 6. B-O-demetil-3-0,6-0- 25 bis-[acetil[galantamină clorhidrat

La o soluție rece de 2,0 g 6-0-demetil-galantamină în 75 ml de diclormetan, se adaugă 4,6 g de 4-dimetilaminopiridina, apoi o soluție de 2,3 ml de an- 30 hidridă acetică . După agitare, la temperatura camerei, timp de 5 h, soluția se eluează într-o coloană cu silicagel, cu 3 % metanol/diclormetan pe HPLC. FracAnaliza[%] :

Calculat: C_2aH₂₃N0₅.HCI : C=60,99 Determinat: 60,78

Exemplul 7. 6-0-demetil-3-0-(ace- 4 tiljgalantamină clorhidrat

La o soluție de 1,5g 6-0-demetil3-0,6-0-bis-(acetil)galantamină (exemplul

6), în 30 ml metanol, se adaugă 5 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu. 5

După omogenizare, la temperatura

H=6,69 N=3,32

6,65 3,16 concentrează, până la consistență unui ulei de culoare galbenă, care se cristalizează din etil eter, pentru a se obține 0,44 g de produs solid de culoare albă. Acest produs solid se dizolvă în cloroform, se diluează cu etil eter și sarea de clorhidrat se precipită prin adăugare de acid clorhidric eterat pentru a se obține 0,47 g de 6-0-demetil-6-0-(acetil] galantamină clorhidrat, care se recristalizează din acetonitril, cu punct de topire,de 244-246 °C , cu descompunere.

H=6,30 N=3,98

6,34 3,89 țiunile dorite se colectează și apoi, se evaporă până la obținerea unui ulei fin, de culoare galbenă, 2,1 g . O probă de 0,5 g, din ulei se dizolvă în metanol, apoi se acidulează pentru un pH=1, cu acid clorhidric eterat, urmată de diluție cu eter. Precipitatul alb obținut se colectează și se usucă, rezultând 0,4 g, cu punct de topire, de 142 °C , cu descompunere.

H=6,14 N=3,56

6,08 3,48 camerei, timp de 20 h, amestecul se toarnă în 100 ml de apă, se omogenizează, timp de 5 min, apoi se extrage cu diclorometan. Stratul de diclorometan se spălă cu apă, cu o soluție saturată clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După filtrare solventul

RO 114134 Bl dric eterat, după care se diluează cu eter. Precipitatul alb rezultat se colectează și se usucă pentru a se obține ,□ g. cu punct de topire,de 162 °C, cu descompunere.

se evaporă până la obținerea unui produs solid, 1,35 g, cu punct de topire,de 215 °C , cu descompunere. Acest material se dizolvă în metanol, apoi se acidulează pentru un pH=1, cu acid clorhi

Analiza(%) :

Calculat: C₁₈H₂₁NQ₄.HCI : C=61,44 Determinat: 61,53

Exemplul 8. 6-O-demetil-[3-O,6-0- io bis-[t-butilcarbonil)]-galantamină clorhidrat

La o soluție rece de 1,5 g 6-O-demetil-galantamină, în 100 ml de diclorometan, se adaugă 3,5 g de 4-dimetilami- 15 nopiridina, apoi o soluție de 3,8 ml de anhidridă trimetilacetică anhidră, în 10ml de diclorometan. După agitare, la temperatura camerei, timp de o oră, soluția se evaporă până la consistența unui ulei 20 de culoare galbenă. O soluție din acest ulei de acetat de etil se spală cu apă, soluție de carbonat de sodiu și cu soluția saturată de clorură de sodiu, apoi se

Analiza(%):

Calculat: C₂₆H₃₅N0₅.HCI : C=65,33 Determinat: 64,85

Exemplul 9 . 6-0-demetil-6-0- 30 [prop-2-il-oxicarbonil]galantamină clorhidrat

La o soluție rece 1,5 de 6-Q-demetil-galantamină în 60 ml de diclorometan, se adaugă 0,8 ml de trietilamină, 35 apoi o soluția de izopropil-cloroformiat , 1 ,□ M , soluție în 5,5 ml toluen. După agitare, la O °C, timp de o oră, amestecul se omogenizează în continuare, la temperatura camerei, timp de 20 h. 40 Apoi, amestecul se trece printr-o coAnaliza(%) :

Calculat: C₂₀H₂₅ND₄.HCI : C=60,67 Determinat: 61,15

Exemplul 10. 6-0-demetil-3-0- 45 (prop-2-il-carbonil)-6-0-(t-butilcarbonil)galantamină clorhidrat hidrat

La o soluție de 2,6 g 6-0-demetil6-0-( t-butil-carbonil)galantamină (exemplul

H=6,3D N=3,98

6,56 4,21 usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După filtrare, se evaporă solventul obținându-se un produs solid, care se eluează în coloană cromatografică cu silicagel, cu 2 % metanol/diclorometan, în cromatografia cu flacără. Extracțiile dorite se colectează și se evaporă, până la obținerea unui produs solid, de culoare albă, 1,6 g cu punct de topire,de 117119 °C . O soluție formată din produsul solid în eter se ajustează la un pH=1, cu acid clorhidric eterat și precipitatul alb rezultat se colectează și se usucă pentru a se obține 1,4 g de produs, cu punct de topire,de 265 °C, descompunere.

H=7,59 N=2,93

7,67 2,68

Ioană cromatografică cu silicagel și se eluează cu 10 % metanol/diclorometan. Fracțiunile dorite se colectează și se evaporă până la obținerea unui ulei de culoare galbenă, 0,5 g . Uleiul se dizolvă în metanol/eter , 1:10 și apoi se acidulează cu acid clorhidric eterat, pentru un pH=1 . Precipitatul alb rezultat se colectează și se usucă, obținându-se 0,4 g. de produs ,cu punct de topire,de 218 °C cu descompunere.

H=6,62 N=3,54

6,56 3,44

9), în 100 ml de diclorometan se adaugă

0,9 g 4-dimetilaminopiridina, apoi o soluția de 1,2 ml anhidridă izobutirică, în ml de diclorometan. După agitare, la temperatura camerei, timp de 20 h,

RO 114134 Bl uleiul obținut, se ajustează pentru un pH=1, cu acid clorhidric eterat. Precipitatul obținut se colectează, se usucă și rezultă 1,8 g produs cu punct de to5 pire,de 248 °C , cu descompunere.

amestecul se trece prin coloană cromatografică, cu silicagel și se eluează cu 3 % metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină și, apoi, se evaporă până la obținerea unui ulei fin, limpede 2,0 g . O soluție, formată din

Analiza(%):

Calculat :C₂₅H₃₅N0₅.HCI : C=62,29

Determinat: 62,42

H=7,53 1X1=2,91

7,32 2,76

Exemplul 11. 6-0-demetil-6-0- io (benziljgalantamină

La o suspensie de 0,8 g de 6-0demetil-galantamină , se adaugă 8 ml cloroform și 0,72 g de anhidridă benzoică și 0,44 ml de 1,8-diazabiciclo- 15 [5,4,0]-undec-7-enă . Amestecul se omogenizează, la temperatura camerei, timp de 4 h și, apoi, se toarnă într-o coloana cromatografică cu silicagel, în 3 % metanol/cloroform . Coloana se eluează cu același solvent, apoi cu 5 % metanol/cloroform. Fracțiunile conținând produsul, se combină și se concentrează, obținându-se un produs uleios, care se cristalizează din eter, rezultând □,45 g de 6-0-demetil-6-0-benzoilgalantamină , cu punct de topire.de 144-145 °C

Analiza(%) :

Calculat: C₂₃H₂₃N0₄: C=73,19 H=6,14 1X1=3,71

Determinat: 73,29 6,11 3,79

Exemplul 12. 6-0-demetil-6-0-(t- 2 5 butilcarbonil]-3-(J-(n-heptilcarbonil)galantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluție rece 2,6 g de 6-0-demetil-6-O-(t-butilcarbonil)galantamină (exemplul 11), în 100 ml diclormetan, se 3o adaugă 1,0 g 4-dimetilaminopiridina, apoi o soluție de 2,4 ml de anhidridă noctanoică, în 10 ml diclorometan. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 20 h, amestecul se eluează pe 35 o coloană cu silicagel, cu 3 % metanol/diclorometan prin HPLC . Fracțiunile dorite se colectează, apoi se evaporă până la obținerea unui ulei limpede, care se solidifică într-un produs solid alb, în cantitate de 3,0 g, cu punct de topire,de 27 °C. Acest solid se dizolvă în metanol și soluția se acidulează pentru un pH=1, cu acid clorhidric eterat, apoi se diluează cu eter. Precipitatul alb rezultat se colectează și se usucă pentru a se obține 2,0 g, cu punct de topire.de 185-187 °C

Analiza(%] :

Calculat: C₂₉H₄₁N0₅.HCI.0,5H₂0 : C=65,83

Determinat: 65,98

H=8,19

8,13

N=2,65

2,65 loană cu silicagel, cu 3 % metanol/diclorometan prin HLPC . Extracțiile dorite se colectează, apoi se evaporă pentru a se obține 2,3 g de ulei de culoare galbenă. Acest ulei se dizolvă în metanol și se corectează, la un pH=1, cu acid clorhidric eterat, apoi se diluează cu eter. Precipitatul rezultat se colectează, obținându-se 2,0 g, cu punct de topire,de 215 °C, cu descompunere.

Exemplul 13. 6-0-demetil-3-0,6- 4o bis-[n-heptilcarbonilJgalantaminâ clorhidrat hemihidrat

La o soluție 1,5 g de 6-Q-demetilgalantamină în 75 de diclormetan, se adugă 3,5 g de 4-dimetilaminopiridina, 45 apoi o soluție de 5,6 anhidridă octanică, în 25 ml diclormetan. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de h, amestecul se eluează într-o coRO 114134 Bl

Analiza (%):

Calculat: C₃₂H₄₇N0₅.HCI.0,5 H₂0 : C=

Determinat:

Exemplul 14. 6-0-demetil-3-O,6- io O-bis-(t-butoxicarbonil)-galantamină clorhidrat

La o soluție rece 1 ,□ g 6-0-demetil - galantamină în 50 ml diclorometan, se adaugă 2,3 g de 4-dimetilami- 15 nopiridina, apoi o soluție de 2,9 ml de dit-butil dicarbonat în 20 ml de diclorometan. După omogenizare, la temperatura camerei timp de 4 h, amestecul se trece prin coloană cromatografică cu 20

Analiza(%] :

Calculat: C₂₆H₃₅N0₇. HCI : C=61,23 Determinat: 60,83

Exemplul 15. 7-bromo-6-O-deme- 25 til-galantamină

La o soluția omogenizată de

1,38 ml (0,996 g) de t-butilamină în 36 ml de toluen uscat azeotropic, la -20 până la -30 °C , se adăugă sub formă de 3 0 picături 0,34 ml (1,05 g) de bromură, astfel, încât, temperatura să rămână, între -20 și -30 °C . Soluția se răcește, la -70 până la -75 °C și se adăugă un amestec format din 3,0 g de 6-0-deme- 35 til-galantamină în 15 ml de dimetilformamidă , adăugarea se face treptat, pentru ca temperatura să nu crească, peste 70 °C . Soluția se omogenizează, timp de h, la -70 până la -78 °C și, apoi, se 40 aduce la temperatura camerei, timp de 6 h. Soluția se răcește din nou, la O °C , se toarnă într-o baie cu gheață/

Analiza(%) :

Calculat: C₁₆H_iaBrN0₃ : C=54,56 Determinat: 54,62

ExempluM6. 7-bromo-6-O-deme- 50 ti1-6-0-(t-butilcarbonil)galantamină clorhidrat

La o suspensie omogenizată a unui amestec cu 0,528 g de 7-bromo-6O-demetil-galantamină și 93,2 mg de 6- 55

O-demetil-galantamină în 4 ml de cloroform se adaugă 0,37 ml (0,34 g) de anhidridă pivalică, apoi 23 mg de 467,28 H=8,65 N=2,45

67,01 8,91 2,25 silicagel, se eluează cu 3 % metanol/diclorometan pe HPLC. Fracțiunile dorite se combină, se evaporă până se obține 1,3 g dintr-un ulei subțire de culoare galbenă . Acest ulei se dizolvă în metanol și se corectează, pentru un pH=1, cu acid clorhidric eterat, apoi se diluează cu eter. Precipitatul rezultat de culoare albă, se colectează și se usucă obținându-se 1,2 g, cu punct de topire,de 154 °C, cu descompunere.

H=7,12 N=2,75

7,10 2,72 bicarbonat de sodiu/apă și se extrage cu cloroform. Fracțiunea apoasă se saturează cu clorură de sodiu și se extrage de 3 ori cu cloroform. Extractul cu cloroform se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează, până la obținerea unui ulei fin, care se purifică prin HPLC, folosind Instrument Water prep. 5DD și se face eluția, cu 3 % metanol/cloroform , apoi cu 5 % metanol/ cloroform. Fracțiunile conținând produsul pur se combină și se concentrează pentru obținerea unei cantități, de 1,83 g [47,3 % bazat pe 6-0-demetil-galantamină ; 78,9 % bazat pe bromură reactant limitator) . Cristalizarea din acetonă conduce la produsul pur analitic 7-bromo-6-O-demetil-galantamină ,cu punct de topire,de 138-141 °C .

H=5,15 N=3,98

5,50 3,61 dimetilamino-piridina. Amestecul se omogenizează, la temperatura camerei, timp de 5 h. Apoi, soluția se toarnă în coloană cromatografică, cu 3 % metanol/cloroform și se face eluția cu același solvent, apoi cu 5 % metanol/cloroform . Fracțiunile conținând produsul se combină, se colectează, și se concentrează până la obținerea unui produs solid alb. MateriaRO 114134 Bl sub vacuum obținându-se 0,315 g de 7bromo-6-0-demetil-6-0-(t-butilcarbonil)galantamină , cu punct de topire,de 275278 °C .

Iul se dizolvă în eter, se decantează și sarea clorhidrat se precipită prin adaos de acid clorhidric eterat. Precipitatul se izolează prin filtrare, se usucă, la 80 °C,

Analiza(%):

Calculat: C₂iH_2BBrN0₄ : C=53,35 Determinat: 53,37

Exemplul 17. 6-0-demetil-6-0- 10 (etilcarbonilj-galantamină clorhidrat hemihidrat

La o suspensie omogenizată de 1 ,□ g de 6-0-demetil - galantamină în

6,5 ml de cloroform se adaugă 0,47 ml 15 anhidridă propionică, apoi 45,2 mg de 4dimetilaminopiridina , dizolvat în 0,5 ml de cloroform. Suspensia se omogenizează în continuare la temperatura camerei, peste noapte, se filtrează prin 20 cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % alcool metilic/cloroform și eluția

Analiza(%) :

Calculat: C₁₃H₂₃N0₄HCI : C=62,38 Determinat: 62,32

Exemplul 18. 6-O-acetil-7-bromo- 3 0 6-0-demetil-galantamină clorhidrat

La o soluție omogenizată de 0,851 g de 7-bromo-6-0-demetil-galantamină în 2 ml de cloroform se adaugă 0,227 ml (0,245 g) de anhidridă ace- 35 tică, apoi 29,6 mg de 4-dimetilaminopiridina. Soluția se omogenizează, la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție ,apoi, este trecut prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 4 o 3 % metanol/cloroform. Eluția în coloană se realizează cu același solvent,

Analiza(%) :

Calculat: C₁₈H₂₀BrN0₄ : C=50,19 Determinat: 49,83

Exemplul 19 . 6-O-demetil-6-O- 45 (metoxicarbonil)galantamină clorhidrat

La o soluție rece de 1,5 g 6-O-demetil-galantamină în 60 ml diclorometan se adaugă 0,7 g 4 - dimetilaminopiridina , apoi o soluția de 0,6 ml dimetil pi- 50 rocarbonat în 10 ml de diclorometan.

H=5,76 N=2,96

5,41 2,79 se face cu același solvent , apoi cu 5 % alcool metilic/ cloroform. Extracțiile conținând produsul se colectează , obținânuse un solid de culoare galbenă. Recristalizarea din ciclohexan a condus la obținerea 0,7 g. Precipitarea sării de clorhidrat, folosind acid clorhidric, dă o cantitate de 0,74 g de 6-0-demetil-6-C(etilcarbonil)galantamină clorhidrat hemihidrat, care se recristalizează din acetonitril, cu punct de topire,de 221223 °C .

H=6,61 N=3,83

6,67 3,89 apoi, cu 5 % metanol/cloroform . Fracțiunile conținând produsul pur se colectează , se concentrează, până la consistența unui ulei și se cristalizează din eter obținându-se 0,455 g de cristale incolore. Materialul se dizolvă în, cloroform/eter și sarea de clorhidrat a precipitat la adăugarea de acid clorhidric eterat, se izolează prin filtrare și se usucă , rezultând 355 mg de 6-0-acetil-7bromo-6-O-demetilgalantaminăclorhidrat, cu punct de topire,de 236-238 °C

H=4,91 N=3,25

4,65 3,09

După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 4 h, soluția se toarnă într-o coloană cromatografică cu gel de silice și eluția se realizează, cu 3 % metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină, apoi se evaporă până la obținerea unui ulei subțire,

RO 114134 Bl tează și se usucă obținându-se 1,0 g, cu punct de topire.de 195 °C , cu descompunere .

limpede, 1,0 g . Acest ulei se dizolvă în metanol, apoi se acidulează cu acid clorhidric eterat, pentru pH=1 și se diluiază cu eter. Precipitatul rezultat se colecAnaliza(%) :

Calculat: C₁₀H₂₁NO₅.HCI : 0=58,77 Determinat: 58,54

Exemplul 20. 6-D-demetil-6-0- io (etoxilcarbonil]-galantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluția rece de 1,5 g 6-0-demetil-galantamină în 6D ml diclorometan se adaugă 0,7 g 4-dimetilaminopiridina , 15 apoi de 0,8 ml dietil pirocarbonat, în 10 ml de diclorometan. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 4 h, soluția se eluează în cromatografie pe coloană de gel de silice , cu 3 % 20

Analiza(%) :

Calculat: C₁₉H₂₃N0₅HCI : C=59,76

Determinat: 59,74

Exemplul 21. 6-0-demetil-6-0-(t- 25 butoxicarboniljgalantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluție rece 1,5 g de 6-0-demetil-galantamină în 60 ml de diclormetan se adaugă 0,7 g de 4-dimetila- 3 0 minopiridina, apoi o soluție de 1,3 ml de di-t-butil dicarbonatîn 10 ml diclorometan. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 4 h , soluția se trece prin cromatografie pe coloană de gel de 3 5

Analiza(%) :

Calculat: C₂₁H₂₇N0₅.HCI : 0=61,53 Determinat: 61,62

Exemplul 22. 6-0-demetil-6-0-(n- 40 heptilcarboniljgalantamină clorhidrat hemihidrat

La un amestec de 0,8 g (2,93 mmol) de 6-0-demetil-galantamină și 0,82 g (5,92 mmol) de carbonat de po- 45 tasiu se adaugă 13,5 de tetrahidrofuran uscat. Suspensia se răcește la O °C , după care se adaugă 1,1 ml (3,7 mmol) de anhidridă octanoică. Amestecul de reacție se omogenizează, la O °C, timp de 50

H=6,03 N=3,81

6,20 3,74 metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină, se evaporă până la obținerea unui solid, de culoare albă, 1,8 g, cu punct de topire,de 139141 °C . Acest material se dizolvă în metanol, apoi se colectează pentru pH=1, cu acid clorhidric eterat și se diluează cu eter. Precipitatul alb rezultat este colectat și uscat, în cantitate de 1,3 g, cu punct de topire.de 208 °C , cu descompunere.

H=6,33 N=3,67

6,32 3,44 silice, eluția făcându-se, cu 3 % metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină, se evaporă, rezultând

1,9 g produs solid alb, cu punct de topire.de 147-149 °C . Acest solid se dizolvă în metanol, se colectează, pentru pH=1 ,cu acid clorhidric și apoi se diluează cu eter. Precipitatul se colectează și se usucă , obținâdu-se 1,3 g produs solid alb, cu punct de topire 237 °C , cu descompunere.

H=6,88 N=3,42

6,49 3,36 min, apoi la temperatura camerei timp de 3 h, după care suspensia se filtrează prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/ cloroform și se realizează eluția cu același solvent apoi cu 5 % metanol/cloroform. Fracțiunile conținând produsul pur se combină, se concentrează , rezultând 0,88 g (2,2 mmol; 75,3 %] de bază liberă, sub formă de ulei. Uleiul se dizolvă în eter și sarea de clorhidrat a precipitat prin

RO 114134 Bl adăugarea de acid clorhidric eterat, rezultând 0,51 g de 6-0-demetil-6-0-(n-he ptilcarboniljgalantamină clorhidrat hemihidrat.cu punct de topire,de 158-161 °C

Analiza(%):

Calculat: C₂₄H₃₃N0₄. HCI : C=6B,12 Determinat: 66,01

Exemplul 23. 6-0-demetil-6-0-(n- io butilcarboniljgalantamină clorhidrat hemihidrat

La o suspensie omogenizată de 1,0 g (3,6 mmol) de 6-0-demetil-galantamină, dizolvată în 10,0 ml de cloro- 15 form se adaugă cu seringa o soluție de 0,45 g (3,66 mmol] de 4-dimetilaminopiridina, dizolvată în 6,0 ml de cloroform, apoi 0,69 ml (3,49 mmol) de anhidridă valerică dizolvată în 4,0 ml de cloroform, 20 cu seringa. Amestecul de reacție se omogenizează, la temperatura camerei, timp de 30 min, după care se toarnă

Analiza(%):

Calculat: C₂₁H₂₈N0₄.HCI : C=64,03 Determinat: 63,91

Exemplul 24. 6-0-demetil-B-0-(n- 3 0 pentilcarboniljgalantamină clorhidrat

La o soluție omogenizată de 1,0g (3,66 mmol) de 6-0-demetil-galantamină în 10,0 ml de cloroform , se adaugă 0,45 g (3,67 mmol) de 4-dimetilaminopi- 3 5 ridină dizolvată în 4,0 ml cloroform, cu seringa, apoi 0,8 ml (0,74 mmol) de anhidridă hexanoică în 6,0 ml de cloroform, cu seringa. Amestecul se omogenizează, la temperatura camerei, timp de 40

3,5 h, apoi se toarnă într-o coloană de cromatografie pe coloană de gel de silice

Analiza(%] :

Calculat: C₂₂H_2gN0₄.HCI : C=64,78 Determinat: 64,66

Exemplul 25. 6-0-demetil-6-0-(n- 50 heptilcarboniljgalantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluția omogenizată de 1,0g (3,66 mmol] de 6-0-demetil-galantamină în 10,0 ml de cloroform , se adăugă o 55 soluția 0,45 g (3,69 mmol) de 4-dimeH=7,86 N=3,21

7,75 3,07 într-o cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/cloroform , eluția făcându-se cu același solvent, apoi cu 5 % metanol/cloroform. Fracțiunile apropiate se combină și se concentreză până la obținerea unui ulei limpede, de culoare galbenă. Uleiul se dizolvă în dietileter și sarea de clorhidrat, se precipită prin adăugarea de acid clorhidric eterat, rezultând 0,73 g (1,85 mmol; 51 %] de 6-O-demetil-6-O-(n-butilcarbonil]galantamină clorhidrat hemihidrat, cu punct de topire.de 208-210 °C.

H=7,16 N=3,56

7,25 3,48 și 3 % metanol/cloroform și eluția se realizează cu aceeași solvent , apoi cu 5 % metanol/ cloroform . Fracțiunile apropiate se combină și se concentreză până la obținerea unui ulei de culoare galbenă în cantitate de 1,26 g (3,39 mmol, 92 %). Uleiul se dizolvă în dietileter și sarea de clorhidrat se precipită prin adăugare de acid clorhidric eterat, obținându-se 0,77 g (1,87 mmol; 51 %’) de 6-0demeti 1-6-0-( n-pentilcarbonil]galantamină clorhidrat hemihidrat , cu punct de topire,de 212-215 °C.

H=7,41 N=3,43

7,25 3,37 tilaminopiridină în 4,0 ml de cloro-form , prin injectare și se omogenizează, la temperatura camerei, timp de 20min, după care se adăugă 0,91 ml (3,47mmol) de anhidridă π-heptanoică , dizolvată în 6,0 ml cloroform , prin injectare cu seringa. Amestecul de reacție se

RO 114134 Bl galben, în cantitate de 1,14 g (2,95 mmol, 81 %). Uleiul se dizolvă în dietileter și sarea de clorhidrat se precipită, prin adăugare de acid clorhidric eterat realizându-se 0,74 g (1,75 mmol; 48 %) de 6-O-demetil-6-O-(n-hexilcarbonil)galantamină clorhidrat, cu punct de topire,de 178-180 °C.

omogenizează ,1a temperatura camerei, timp de 30 min, se toarnă într-o coloană de cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/cloroform și se realizează eluția cu același solvent, apoi cu 5 % metanol/cloroform . Fracțiunile conținând produsul pur se combină, se concentreză până la obținerea unui ulei

Analiza(%] :
Calculat: C₂₃H₃₁N0₄.HCI :	C=65,47	H=7,64	N=3,32
Determinat:	65,18	7,88	3,18

Exemplul 26. 6-0-demetil-3-D-[2- 15 (rnetil)butan-2-il-oxicarbonil]-6-O-[acetil)glantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluție rece 2,8 g (9 mmol] de 6-0-demetil-6-0-(metilcarbonil)galantamină (exemplul 5) , și 1,1 g (9 mmol) 2 o de 4-dimetilaminopiridina în 80 ml de diclorometan, se adăugă, cu picătura, o soluție 2,2 ml (9 mmol) t-amil dicarbonat în 10 ml de diclorometan. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 25 20 h, amestecul de reacție se trece prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină și se evaporă până la obținerea unui ulei fin, limpede, în cantitate de 2,7 g (69 %) . O probă de 0,4 g din acest ulei se dizolvă în metanol, se ajustează pH-ul, pentru valoarea pH=1, cu acid clorhidric eterat și apoi se diluează cu eter. Precipitatul obținut de culoare albă se colectează și se usucă , rezultat 0,3 g (70 %) de produs solid incolor, cu punct de topire,de 178180°C, cu descompunere.

Analiza(%) :

Calculat: C₂₄H₃₁N0₆.HCI.H₂0 : C=59,56 H=7,08 N=2,89

Determinat: 59,84 7,01 3,02

Exemplul 27. 6-0-demetil-3-0-[2- 3 5 [metil]butan-2-il-oxicarbonil]galantamină

La o soluție de 2,0 g (4,7 mmol) d e 6-0-demetiΙ-3Ό-[2-( m eti I) b uta η-2-i l-oxicarbonil]-6-Q-(acetil)galantamină (exemplul 26), în 25 ml de metanol se 4o adăugă 5 ml de soluție saturată de bicarbonat de sodiu în apă. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 4 h, amestecul de reacție se toarnă în 100 ml apă, se omogenizează încă 5min 45 și ,apoi, se extrage, cu 3 x 100 ml, diclormetan. Soluția cu diclorometan se spală cu apă, cu soluție saturată cu clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru. După filtrare, filtratul se introduce în cromatografie pe coloană de gel de silice și se realizează eluția cu 5 % metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină și se evaporă rezultând un solid de culoare albă, care se titrează cu eter, obținânduse în final un produs solid alb, 0,4 g (22%) , cu punct de topire.de 175 °C , cu descompunere.

Analiza(%) :

Calculat: C₂₂H_P9N0₅ : 0=68,19 H=7,54 N=3,62

Determinat: 67,99 7,50 3,52

Exemplul 28. 3-0-[2-metil[butan) La o soluție rece 3,0 g (0,01 mol)

-2-il-oxicarbonil]galantamină clorhidrat hi- de galantamină și 1,2 g (0,01 mmol) de drat

RO 114134 Bl

4-dimetilaminopiridina în 80 ml de diclorometan, se adaugă cu picătura o soluție de 2,4 ml (0,01 mmol) di-t-butil dicarbonat în 15 ml de diclorometan . După agitare, la temperatura camerei, timp de

4-8 h, amestecul de reacție se trece prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metan/diclorometan pe HPLC. Fracțiunile dorite se combină și se evaporă până la obținerea unui ulei fin, limpede, 1,1 g (28 %) . Acest ulei se dizolvă în metanol, se acidulează pentru pH=1 ,cu acid clorhidric eterat și apoi se diluează cu eter. Precipitatul se 5 colectează și se usucă pentru a se obține Q,7 g (15 %) de produs solid, incolor, cu punct de topire.de 1 67 °C , cu descompunere.

io

Analiza(%) :

Calculat: C₂₃H₃₁ND₅.H₂0.HCI : C=6D,58 H=7,52 N=3,O7

Determinat: 60,68 7,28 3,48

Exemplul 29. 6-0-demetil-6-0[(etoxicarbonil]metilJgalantamină

La o suspensie de 0,7 g (17,45mmol) de hidrură de sodiu, în 60% ulei mineral , în 12,5 de tetrahidrofuran ,la temperatura camerei, se a- 20 dăugă în 5-10 min o soluție de 5,0 g (18,29 mmol) de 6-0-demetil-galantamină în 17,5 ml de N,N-dimetilformamidă . Amestecul se răcește într-o baie cu gheață și se omogenizează la O °C, 2 5 timp de 20 min, după care se adăugă o soluție de 2,03 ml (18,29 mmol) de etil bromoacetat în 5 ml tetrahidrofuran; adăugarea se face cu grijă, în cantități mici, la soluția care se omogenizează, la 3 0

15.

temperatura camerei, timp de o oră. Amestecul rezultat se toarnă într-o baie cu gheață-apă și se extrage de 2 ori cu cloroform . Stratul organic se combină, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentreză până la obținerea unui ulei de culoare brun-închis. Uleiul se dizolvă în cloroform și se trece prin cromatografie pe coloană tip Waters Prep. 500 HPLC, eluția făcându-se, cu 2 % metanol/cloroform, apoi cu 5 % metanol/cloroform. Fracțiunile, care conțin produsul pur, se combină și se concentreză până la obținerea unui ulei de culoare roșie, 2,60 g 6-0-demetil-6-0(etoxicarbonil)metil galantamină

Analiza(%) :

Calculat: C_2OH₂₅N0₅ : 0=66,84 H=7,01

Determinat: 66,56 6,86

N=3,90

3,85

Exemplul 30. 6-0-demetil-6-0-2- 3 5 (metil)butan-2-il-oxicarbonil galantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluție rece de 2,0 g (7mmol) 6-0-demetil-galantamină și 0,85 g (7 mmol) de 4-dimetilaminopiri- 4 o dina în 70 ml de diclorometan se adăugă în picături o soluție de 7,0 ml (7mmol) terț-amil dicarbonatîn 10 ml de diclormetan. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 8 h, ameste- 4 5 cui se toarnă într-o coloană cromatografică cu gel de silice, eluția făcându-se, cu 3 % metanol/cloroform pe HPLC. Fracțiunile dorite se evaporă în vacuum până la obținerea unui produs alb solid, 2,2 g (85 %) , cu punct de topire.de 129130°C. Acest material se dizolvă în eter și se acidulează pentru un pH=1, cu acid clorhidric eterat pentru a se obține un produs solid alb , 1,9 g (63 %), cu descompunere.

Analiza(%) :

Calculat: C₂₂H_2gNO₅.HCI : C=62,33

Determinat: 62,49

H=7,13 N=3,34

7,16 3,35

RO 114134 Bl

Exemplul 31. 6-0-demetil-6-0{2,6-demetilfenilcarbonil]galantamină clorhidrat

La o soluție rece de 2,0 g (7 mmol) 6-0-demetil - galantamină , 5 ,Oml (7 mmol) trietilamină și 0,01 g de 4-dimetilaminopiridina în 70 ml de diclorometan, se adăugă în picături o soluție 1,2 g (7 mmol) de 2,6-dimetilbenzoil clorură în 10 ml diclorometan. După io omogenizare, la temperatura camerei, timp de 20 h, amestecul de reacție se cromatografiază pe coloană de gel de siAnaliza(%) :

Calculat: C₂₅H₂₇N0₄.HCI : 0=67,945 Determinat: 67,58

Exemplul 32. 6-0-demetil-6-0-[2- 2 o metilfenilcarboniljgalantamină clorhidrat

La o soluția rece de 2,0 g (7mmol) 6-0-demetil-galantamină , 1,0 ml [7 mmol) de trietilmină și 0,01 g 4-dimetilaminopiridina în 70 ml de diclorome- 25 tan, se adaugă picătură cu picătură o soluție 0,9 ml (7 mmol) de o-toluoil clorură în 10 ml de diclorometan. După omogenizare, la temperatura camerei, timp de 3 h, amestecul de reacție se 3o toarnă într-o coloană cu silicagel și se reAnaliza(%) :

Calculat: C₂₄H₂₅N0₄.HCI : C=67,36 Determinat: 67,62

Exemplul 33. 6-0-demetil-6-0- 35 [2,2-dimetilpropilcarbonil)galantamină clorhidrat

La o suspensie omogenizată de 1,0 g (3,66 mmol) de 6-0-demetilgalantamină în 10 ml de cloroform , se 4 o adăugă 0,55 ml (3,67 mmol) de 1,8-diazabiciclo-[5,4,O]-undec-7-onă, cu seringa. După ce adiția este completă, suspensia se aduce la temperatura camerei , se omogenizează încă 30 min la această 45 temperatură, apoi se toarnă o soluție saturată de 50 ml bicarbonat de sodiu, rece și se extrage cu cloroform . Stratului apos i se adaugă clorură de sodiu și se extrage de 2 ori cu cloroform . Stra- 5 0 turile organice se usucă pe sulfat de lice și se realizează eluția, cu 3 % metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină, se evaporă în vacuum, până la obținerea unui produs solid de culoare albă, 2,7 g (95 %), cu punct de topire.de 159-161 °C . O probă de 1,5 g din acest material se dizolvă în etil acetat și se ajustează aciditatea pentru pH=1, cu acid clorhidric eterat, rezultând un produs alb, solid, 1,1 g (81%), cu punct de topire.de 207 °C , cu descompunere.

H=6,39 N=3,17

6,63 3,11 alizează eluția, cu 3 % metanol/diclorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se combină și se evaporă pentru obținerea unui produs solid, de culoare albă , 1,7g (63 %), cu punct de topire,de 148150°C . O soluție de produs solid în etilacetat se acidulează, pentru pH=1, cu acid clorhidric eterat și precipitatul alb rezultat se colectează și se usucă obținându-se 1,2 g (40 %) de produs finit, cu punct de topire,de 255 °C , cu descompunere.

H=6,12 N=3,27

6,49 3,09 sodiu, se filtrează și se concentreză până la obținerea unui ulei de culoare galbenă. Uleiul se dizolvă în cloroform , se filtrează prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/ cloroform și se realizează eluția cu același solvent , apoi cu 5 % metanol/ cloroform . Fracțiunile apropiate se combină și se concentreză obținându-se 0,61 g (1,64 mmol; 45 %) produs solid de culoare albă. Produsul solid se dizolvă în dietil eter și sarea clorhidrat precipită prin adăugare de acid clorhidric eterat, rezultând 6-0-demetil-6-0-(2,2-dimetilpropilcarboniljgalantamină clorhidrat, cu punct de topire,de 234-236 °C , cu descompunere.

RO 114134 Bl

Analiza(%] :

Calculat: C₂₂H₂₃N0₄.HCI : C=64,78

Determinat: 64,68

Exemplul 34. 6-0-demetil-6-0[[(2-metil]pentan-2-il]carbonil]galantamină clorhidrat

La o suspensie omogenizată de 0,48 g (3,67 mmol) de acid 2,2 dimetil- 5 valeric, în 2,5 ml de cloroform , se adăugă 0,75 g (3,66 mmol) de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimidă dizolvată în 0,7ml de cloroform , apoi 1,0 g (3,66 mmol) de 6-0-demetil-galantamină în 2,0 ml de io cloroform , și 0,45 g (3,67 mmol) de 4dimetilaminopiridina în 0,2 ml de cloroform . Suspensia se omogenizează la temperatura camerei, timp de 6 h, după

Analiza(%) :

Calculat: C₂₃H₃₁N0₄.HCI : C=65,47 Determinat: 65,60

Exemplul 35. B-0-demetil-6-0-[2- 2 0 (metil)propilcarboniljgalantamină clorhidrat

La o suspensie omogenizată de 0,8 g (2,91 mmol) de 6-0-demetil-galantamină în 8 ml de cloroform se adăugă 25 0,44 ml (2,94 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-enă prin injectare. Suspensia se răcește în baie de gheață, timp de 10 min, după care se adăugă 0,38 ml [3,12 mmol) de clororură de 30 izovaleril, prin injectare cu seringa. Amestecul de reacție se aduce la temperatura camerei , se agită la această temperatură, timp de 2 h și, apoi, se toarnă într-o soluția saturată rece de bi- 35 carbonat de sodiu și se extrage cu clorură de sodiu și se extrage de 2 ori cu

Analiza(%) :

Calculat: C₂₁H₂₇N0₄.HCI : C=64,03 Determinat: 63,79

Exemplul 36. 6-D-demetil-6-0-[n- 4 nonilcarbonil]galantamină clorhidrat

La un amestec omogenizat de

1,99 g (7,29 mmol) de 6-0-demetil-galantamină în 5,0 ml de diclorometan se

H=7,41 N=3,43

7,65 3,29 care se filtrează prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/cloroform și se realizează eluția cu același solvent , apoi cu 5 % metanol/cloroform . Fracțiunile apropiate se combină și se concentreză obținându-se 0,68 g (1,78 mmol; 49 %) produs uleios de culoare galbenă. Uleiul se dizolvă în dietileter și sarea de clorhidrat se precipită prin adăugarea de acid clorhidric eterat, pentru obținerea în final, de 6-0demetil-6-O-[[(2-metil)-pentan-2-il]-carbonil]galantamină clorhidrat , cu punct de topire.de 254-256 °C , cu descompunere.

H=7,64 N=3,32

7,61 3,32 cloroform . Extractel organice cumulate se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentreză până la obținerea unui ulei de culoare galbenă. Acest ulei se dizolvă în cloroform, apoi se pipetează prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/cloroform și se realizează eluția cu același solvent, apoi cu 5 % metanol/cloroform . Fracțiunile apropiate se combină și se concentreză rezultând 0,76 g [2,13 mmol; 73 %] produs uleios. Uleiul se dizolvă în dietil eter și cloroform și sarea de clorhidrat a precipitat la adăugarea de acid clorhidric eterat, rezultând 6-0-demetil-6-0-[2-(metil)propilcarbonil]galantamină clorhidrat, cu punct de topire.de 209-211 °C , cu descompunere.

H=7,16 N=3,56

7,04 3,45 adăugă 1,62 g (13,23 mmol) de 4dimetilaminopiridina dizolvată în 1,0 ml de diclorometan. Amestecul de reacție se răcește, după care se adăugă 3,13 g (9,50 mmol) de anhidridă decanoică,

RO 114134 Bl dizolvată în 0,5 ml de diclorometan. Amestecul de reacție rezultat se omogenizează la temperatura camerei, timp de 1,5 h, după care se răcește într-o baie de gheață, timp de 1,5 h, se încăl- 5 zește până la temperatura camerei și se filtrează prin cromatografie pe coloană de gel de silice și 3 % metanol/cloroform și se realizează eluția cu aceleași solvent și apoi cu 5 % metanol/cloro- io form . Fracțiunile apropiate se colectează și se concentreză, rezultând un amestec cu impurități de la eluție mai mari cu aspect de ulei. Uleiul este trecut prin cromatografie pe coloană de gel de 15 silice , eluția făcându-se cu 3% metaAnaliza(%):

Calculat: C₂₆H₃₇N0₄.HCI : C=67,30 Determinat: 67,28

Exemplul 37. 6-0-demetil-6-0-[n- 20 octiloxicarbonilJgalantamină clorhidrat La o suspensie omogenizată de 1,0 g (3,66 mmol] de 6-0-demetil-galantamină în 10 ml de cloroform, în baie de gheață, se adăugă 0,49 ml (0,55 g, 25 3,65 mmol) de 1,8-diazabiciclo-[5,4,O]undec-7-enă . în soluția astfel pregătită se adăugă prin injectare, 0,72 ml de noctilcloroformat. Soluția se omogenizează într-o baie cu gheață, timp de 3o 4,5h, apoi se toarnă în soluție saturată rece, de bicarbonat de sodiu, se extrage cu eter și stratul apos se tratează cu clorură de sodiu și se extrage de 2 ori cu eter. Extractele eterice combi- 3 5 nate se usucă pe sulfat de sodiu, se

Analiza(%) :

Calculat: C₂₅H₃₅N0₅.HCI : C=64,43 Determinat: 64,12

Exemplul 38. 6-0-demetil-3-0-[t- 40 butoxicarbonil]-6-O-(t-butilcarbonil)-galantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluție rece de 2,2 g (6,2 mmol) 6-O-demetil-6-O-(t-butilcarbonil)galantamină în 75 ml de diclorometan, 45 se adăugă 0,85 g (7 mmol) 4-dimetilaminopiridina , apoi o soluția de 1,5 ml (6,2 mmol) dizolvă t-butilcarbonat în

10ml de diclorometan. După omogeni32 nol/cloroform Fracțiunile conținând produsul dorit se combină și se concentreză obținându-se un ulei ușor impurificat, care se purifică folosind Warers Prep. 500 HPLC instrument, eluția făcându-se, cu 2 % metanol/ cloroform. Fracțiunile conținând produsul pur se combină și se concentreză rezultândl ,78g (4,16mmol; 57%) ulei. Precipitarea clorhidratului se realizează prin adăugare de acid clorhidric eterat, sub forma de 6-0-demetil-60-(n-nonilcarbonil)galantamină clorhidrat, cu punct de topire,de 162-164°C.

H=8,25 N=3,02

8,18 2,84 filtrează și se concentrază până la obținerea unui ulei, care se purifică prin cromatografie pe coloană de gel de silice, eluție cu cloroform , apoi cu 3 % metanol/cloroform . Fracțiunile conținând produsul pur se combină și se concentreză până la obținerea a 0,44 g [O,1O2mmol; 27,9 %) de ulei care este dizolvat în eter și sarea clorhidrat, se obține prin precipitare la adăugare de acid clorhidric eterat. Produsul solid de culoare albă se usucă sub vacuum, la 80°C , obținându-se 0,27 g de 6-0demetil-6-0-(n-octiloxicarbonil Jgalantamină clorhidrat , cu punct de topire,de 171-174 °C .

H=7,79 N=3,01

7,86 3,03 zare, la temperatura camerei, timp de 40 h, amestecul se purifică prin cromatografie pe coloană de gel de silice și se realizează eluarea, cu 3 % metanol/diclorometan prin HPLC . Fracțiunile dorite se evaporă până se obține un ulei fin, de culoare galbenă, 1,7 g (60 %), care se dizolvă în metanol, se acidulează cu acid clorhidric eterat, pentru pH=1 și ,apoi, se diluează cu eter. Precipitatul

RO 114134 Bl alb rezultat se colectează și se usucă , obținându-se 1,1 g produs finit, cu punct

Analiza(%) :

Calculat: C_2BH₃₅N0_B.HCI : 0=63,21 Determinat: 63,47

Exemplul 39. 6-0-demetil-6-0-[4- io trifluorometilfenilcarboniljgalantamină

La o soluție rece de 1,7 g (6,2 mmol] 6-O-demetil-galantamină în 60 ml de diclorometan, se adăugă 0,9 ml (6,2 mmol) trietilamină și 0,1 g (1 mmol) de 15

4-dimetilaminopiridina , apoi o soluție de 0,9 ml (6,2 mmol] 4-trifluorometilbenzoil clorură, în 10 ml de diclorometan. După

Analiza(%) :

Calculat: C₂₄H₂₂F₃N0₄ : C=64,71 Determinat: 64,45

Exemplul 40. 6-0-demetil-6-0-(2- 2 5 metilbutan-2-il-carbonil)galantamină clorhidrat

La o soluție omogenă de 0,45 ml (3,68 mmol) de acid 2,2-dimetilbutiric, în 3,7 ml cloroform se adăugă 1,01 g 3o (3,7 mmol) de 6-0-demetil-galantamină apoi 0,76 g (3,67 mmol] de 1,3-diciclohexilcarbodiimidă și 0,45 g (3,68 mmol) de dimetilaminopiridină. Amestecul de reacție se omogenizează, la 3 5 temperatura camerei, timp de 23 h, apoi se filtrează prin cromatografie pe

Analiza(%) :

Calculat: C₂₂H_2gN0₄.HCI : C=64,78 Determinat: 64,63

Exemplul 41. 6-0-demetil-6-0-(2- 4 5 hidroxietiljgalantamină clorhidrat hemihidrat

La o soluția de 4,6 ml (4,6 mmol] dehidrură de Li-AI (1M), în tetrahidrofuran, se adăugă o soluția de 1,1 g 50 (3,07 mmol) de 6-0-demeti 1-6-0-(etoxicarbonilmetiljgalantamină în 10 ml de tetrahidrofuran, prin injectare. Soluția se omogenizează, la temperatura camerei, timp de o oră. Se răcește, din nou, la 55 0°C timp de 10 min, se spală de 2 ori de topire.de 194 °C, cu descompunere.

H=7,35 N=2,84

7,42 2,83 omogenizare, la temperatura camerei, timp de 20 h, amestecul de reacție se purifică prin cromatografie pe coloană de gel de silice și se realizează eluția, cu 3 % metanol/di-clorometan prin HPLC. Fracțiunile dorite se colecteză și se evaporă, obținându-se produsul finit solid, de culoare albă, 2,6 g (90 %) , cu punct de topire,de 148-1 50 °C.

H=4,98 N=3,15

4,99 3,02 coloană de gel de silice și 3 % metanol/cloroform și se realizeză eluția cu același solvent , apoi cu 5 % metanol/ cloroform. Fracțiunile dorite se combină și se concentreză obținându-se 1,07 g de produs solid, de culoare galbenă. Acest produs solid se dizolvă în eter și sarea de clorhidrat se precipită prin adăugare de acid clorhidric eterat și după uscare, materialului obținut are un punct de topire,de 235-238 °C, cu descompunere.

H=7,41 N=3,43

7,70 3,54 cu 1,0 ml apă distilată, apoi cu 1,0 ml hidroxid de sodiu 15 %. Amestecul de reacție se extrage de 3 ori cu cloroform Straturile organice se combină, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentreză , rezultând un produs solid alb. Acest solid se dizolvă în cloroform, se filtrează prin cromatografie pe coloană de gel de silice în 5 % metanol/cloroform și se realizează eluția cu același amestec de solvenți. Fracțiunile apropiate se combină și se concentreză penRO 114134 Bl eterat, colectându-se 0,44 g de produs finit, cu punct de topire,de 210-212 °C, cu descompunere.

tru a obține un produs solid, de culoare albă , 0,67 g . Produsul solid se dizolvă în dietil eter și sarea clorhidrat se precipită, prin adăugare de acid clorhidric

Analiza(%) :

Calculat: C_iaH₂₃N0₄.HCI : C=59,58 Determinat: 59,13

Este de înțeles că exemplele pre- io zentate ilustrează și limitează într-un fel, iar orice modificări și variații pot fi făcute fără a se îndepărta de ideea și scopul, prezentei invenții, așa cum este ea definită prin revendicările, care urmează. 15

Compușii care au formula (I), conform acestei invenții, pot fi utilizați pentru tratamentul unor disfuncțiuni ale memoriei caracterizate prin descreșterea funcției colinergice, cum este boala Alz- 2o heimer. Compușii, conform prezentei invenții, prezintă avantaje pentru că, ei sunt mai puțin toxici și sunt cu mult mai specifici asupra acetilcolinesterazei din creier, decât compușii cunoscuți până 2 5 acum, în domeniu. în plus, esterul 6-0H=6,94 N=3,86

6,81 3,81 demetil și derivații carbonați, conform acestei invenții, pot conduce la separarea 6-0-demetil-galantaminei, un inhibitor cunoscut al acetilacolinestirazei. Această proprietate este manifestată, în cazul abilității acestor compuși, de a inhiba enzima acetilacolinesterazei și, prin aceasta de a mării nivelul de acetilcolină în creier. Abilitatea de a inhiba acetilacolinesteraza se determină prin metoda fotometrică dată de Ellman și colab., Biochem Pharmacol 7,88 (1981). Rezultatele inhibării acetilacolinestirazei date de unii compuși conform cu această invenție, sunt prezentate în tabelul (I), față de compușii de referință:

Tabelul I

Testarea inhibării acetilacolinestirazei

Compus	IC_5npM CHE I
6-0-d e meti I—6-□-(tr i m eti I a ceti I )galantamină hidroclorură	2688
6-0-demetil-6-0-(2-proposicarbonilJgalantamină	1612
Tacrine	0,32

Această proprietate poate fi, de 4o asemenea, demonstrată prin determinarea abilității acestor compuși de a restaura deficiență colinergică a memoriei în testul Dark Avoidence. în această încercare sunt testați șoarecii pentru 45 posibilitatea lor de a memora un stimul neplăcut, pentru o perioadă de timp, de 24 h. Un șoarece este plasat într-o cameră, care conține un compartiment întunecat; o lumină puternică incandes- 50 centă este dirijată în compartimentul întunecat, unde un șoc electric este administrat prin plăci metalice pe podea. Animalul este apoi scos de sub aparatura de testare și testat apoi, 24 h mai târziu, pentru a demonstra abilitatea de rememorare la șocul electric.

Dacă scopolamina, un anticolinergic cunoscut de a cauza distrugerea memoriei, este administrată înaintea expunerii inițiale a animalului la camera de testare, atunci animalul reintră în camera întunecată la scurt timp după ce

RO 114134 Bl este plasat în camera de testare, 24 h mai târziu. Acest efect al scopolaminei este blocat prin compuși activi, rezultând o mărire a intervalului înaintea intrării în compartimentul întunecat. 5

Rezultatele testului sunt exprimate prin procedee ale unei grupe de animale în care efectul scopolaminei este blocat, aceasta manifestându-se prin creștera intervalului între plasarea în camera de testare și reintrarea în compartimentul întunecat. Rezultatele testului Dark Avoidence, a se feri de întuneric, pentru unii compuși, conform cu prezenta invenție, sunt prezente în tabelul (II), față de rezultatele obținute pentru compuși de refer iță.

Tabelul II

“Compus	5DD7Ț--- Doza (mg/kg) (S.C.)	Anularea deficitului memorie indusă cu scopolamina, % de animale
6-0-d e m eti l-6-0-(tr i m etil-	0,10	53
acetilj-galantamină
6-C-d e meti 1-6-0-( 2-p ro-	0,10	33

poxicarboniljgalantamină hidroclorură

6-0-demetil-3-0-(2-pro- 0,10 poxicarbonil)-6-0-(t-butilcarbonil)galantamină hidroclorură hidrată

Tacrin

0,31

Cantități efective de compuși, con- 2 5 form cu prezenta invenție, pot fi administrate pacientului prin oricare din metodele cunoscute, cum ar fi de exemplu, oral în cazul capsulelor sau tabletelor, parenteral, sub formă de soluții sterile 3o sau suspensii și în unele cazuri intravenos sub formă de soluții sterile. Produsele de bază finale, efective, pot fi formulate și administrate în formă de săruri adiționale acizilor, acceptate din 35 punct de vedere farmaceutic, pentru stabilitate în utilizarea, cristalzarea la nevoie, creșterea solubilității și altele .

Utilizarea acizilor pentru prepararea sărurilor acide acceptate farmaceu- 40 tic, conform invenției, se referă la acizii anorganici, cum ar fi, acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, nitric, fosforic și percloric, ca și acizii organici, cum ar fi, acizii tartric, citric, acetic, succinic, maleic, fumărie și oxalic.

Compușii activi, ai prezentei invenții, pot fi administrați oral, de exemplu, cu un diluant inert sau cu un agent vehicular adecvat, sau pot fi incluși în capsule de gelatină sau pot fi presați în tablete. Pentru administrarea terapeutică orală compușii activi, conform invenției, pot fi încorporați cu excipiente și utilizate sub formă de tablete, capsule, siropuri, suspensii, vafe, gumă de mestecat și altele.

Aceste preparate pot conține, minimum 0,5 % de compus activ, dar pot varia în funcție de forma produsului și pot fi convențional, între 5 până la 70 % greutate per unitate. Cantitatea de produs activ, în astfel de compoziții este aceea cerută de dozajul ce se dorește

RO 114134 Bl să se obțină. Compozițiile preferate și preparatele, conform cu prezenta invenție, sunt realizate, astfel, încât, o doză orală conține 1,0-200 mg de compus activ. 5

Tabletele, pilulele, capsulele și altele pot să conțină, de asemenea, următoarele ingrediente : întăritor, cum ar fi celuloza microcristalină, guma tragacant sau gelatina; un excipient, cum ar io fi, amidon sau lactoza, un agent de dezintegrare, cum ar fi, acidul alginic, Primogel, amidon de porumb și altele; un lubrefiant, cum ar fi, stearat de magneziu sau Sterotex; un coloid, cum ar fi, 15 dioxid silicon-coloidal, agent de îndulcire, cum ar fi, sucroza sau zaharina, care pot fi adăugate alături de agenți aromatici ca, menta, metil salicilat sau aromă de portocale. Când forma de do- 20 zaj este o capsulă, aceasta poate conține alături de materialele de mai sus și un agent vehicular lichid, cum ar fi, un ulei gras. Alte forme de dozare pot conține alte materiale, care modifică forma fizică 25 a unității de dozare, de exemplu, cum ar fi, substanțele de acoperire. Astfel, tabletele sau pilulele pot fi acoperite cu zahăr, shellac sau alte straturi. Un produs sub formă de sirop poate con- 3 o ține, alături de compușii activi, sucroza, ca un agent de îndulcire și alți conservând, coloranți și aromatizanți. Materialele folosite în prepararea acestor compoziții diferite , pot fi pure, din 35 punct de vedere farmaceutic și netoxice, în cantitățile necesare.

Pentru administrarea terapeutică parenterală, compușii activi, conform prezentei invenții, pot fi încorporați într-o soluție sau suspensie. Aceste preparate pot conține, minimum 0,1 % compus activ, dar pot fi de concentrații diferite , între 0,5 și 30 % greutate. Cantitatea de produs activ, în astfel de compoziții, este aceea care este corespunzătoare dozajului ce trebuie obținut. Compozițiile și preparatele, preferate, conform prezentei invenții, sunt realizate, astfel, ca dozajul parenteral să conțină, între 0,5 și 100 mg de materie activă .

Soluțiile sau suspensiile pot include următoarele componente; diluant steril, ca, apa pentru injecții, soluție salină, uleiuri, polietilenglicoli, glicerină, propilenglicol sau alți solvenți sintetici; agenți antibacterieni, cum ar fi, alcool benzilic sau metilparabens; antioxidanți, ca, acidul ascorbic sau bisulfit de sodiu; agenți lianți, ca, acid etilen-diamin-tetraacetic; tampon, ca, acetații sau fosfații și agenți de ajustare a toxicității, cum ar fi, clorură de sodiu sau dextroza. Vasul dozator poate fi din sticlă sau plastic.

In următorul tabel III, sunt prezentați compușii tipici ai acestei invenții. Punctele de topire, se referă la sărurile clorhidrat, fără alte indicații. Tabelul III, ilustreză astfel, preparatele cu compușii, conform invenției, de față:

Tabelul III

Ex. nr.	R¹	R²	R³	Punct topire °C
0	1	2	3	4
1	H	OH	H	225-229³
2	C(=0)CH(CH₃)₂	0C(=0)CH(CH₃)₂	H	200

RO 114134 Bl

42 _____________________________________________________Tabelul III [continuare]

0	1	2	3	4
3	H	0C(=0)C(CH₃)₃	H	250-251
4	C(=0)CH₂CH₃	□C(=0)CH₂CH₃	H	170-171
5	H	0C(=0)CH₃	H	244-246
6	C(=0)CH₃	0C(=0)CH₃	H	142
7	C(=0)CH₃	□H	H	162d
8	C(=O)C(CH₃)₃	0C(=0]C[CH₃]₃	H	265
9	H	OC(=O)OCH(CH₃)₂	H	218
10	C(=0)CH(CH₃]₂	0C(=0]C(CH₃)₃	H	248
11	H	□C(=O)C₆H₅	H	144-145³
12	C(=0)(CH₂)_BCH₃	OC(=O]C(CH₃)₃	H	185-187
13	C(=0)(CH₂]₆CH₃	0C(=0)(CH₂)₆CH₃	H	21 5d
14	C(=0]0C(CH₃]₃	□C(=C)0C(CH₃)₃	H	1 54d
15	H	□H	Br	138-141
16	H	□C(=0)C(CH₃)₃	Br	275-278
17	H	0C(=0)CH₂CH₃	H	221-223
18	H	□C(=0)CH₃	Br	236-288
19	H	□C(=0)0CH₃	H	195d
20	H	□C(=0)0CH₂CH₃	H	208d
21	H	0C(=0)0C(CH₃)₃	H	237d
22	H	OC(=O)(CH₂)₆ ch₃	H	158-161
23	H	0C(=0](CH₂)₃ ch₃	H	208-210
24	H	0C(=0](CH₂]₄ ch₃	H	212-215
25	H	0C(=0](CH₂)₅ ch₃	H	178-180
26	C(=0]0C(CH₃)₂CH₂CH₃	0C(=0)CH₃	H	1 78-1 80d
27	C(=0]0C(CH₃)₂CH₂CH₃	H	H	1 75d
28	C(=0)0C(CH₃]₂CH₂CH₃	□ch₃	H	167d
29	H	□CH₂C(=0)CICH₂CH₃	H	ulei
30	H	□C(=0)0C(CH₃)₂CH₂CH₃	H	129-130
31	H	0C(=0)C₆H₃-2,6(CH₃]₂	H	207d

RO 114134 Bl

44

Tabelul III [continuare)

□	1	2	3	4
32	H	□C(=0]CH₂C(CH₃]₃	H	255
33	H	□C(=O)CH₂C(CH₃]₃	H	234-236d
34	H	0C(=0)0C(CH₃)₂CH₂CH₃	H	254-256
35	H	□C(=O)CH₂CH(CH₃)₂	H	209-211
36	H	OC(=O)(CH₂)₈CH₃	H	162-164
37	H	OC(=D)(CH₂]₇ ch₃	H	171-174
38	C(=0]0C(CH₃)₃	0C(=0)C(CH₃)₃	H	194d
39	H	0C(=D]C₆H₄ -4CF₃	H	148-150*
40	H	□C(=0]C(CH₃]₂CH₂CH₃	H	235-238
41	H	□ch₂ch₂oh	H	210-212d

* = izolată ca bază liberă

Claims

1. Derivați de galantamină cu formula generală (I) :

caracterizați prin aceea că FL este un atom de hidrogen sau radical alchil-carbonil cu 1-12 atomi de carbon, în radical alchil , alcoxicarbonil cu 1-12 atomi de carbon, în radicalul alcoxi, arilalchilaminocarbonil cu 1-12 atomi de carbon,în radicalul alchil; monoalchilaminocarbonil cu 1-18 atomi de carbon, în radicalul alchil, sau dialchilaminocarbonil cu 1-8 atomi de carbon, în radicalul alchil ; R₂este un radical alchilcarboniloxi cu 1-12 atomi de carbon, în radicalul alchil , arilalchilcarboniloxi cu 1-4 atomi de carbon, în radicalul alchil , alcoxicarboniloxi cu 1-12 atomi de carbon în radicalul alchil, arilcarboniloxi, hidroxi, alcoxicarbonilalcoxi cu 1-6 atomi de carbon, în radicalul alcoxi sau hidroxialcoxi cu 1-10 atomi de carbon ; R₃ este un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil cu 1-4 atomi de carbon sau o sare acidă de adiție a acestuia, farmaceutic acceptabilă cu condiția ca, atunci când R₂ este hidroxi , R₅ și R₃ nu sunt ambii hidrogen .

2. Derivați de galantamină , con-

70 form revendicării 1 , caracterizați prin aceea că în formula generală (I), R₃ este un atom de hidrogen sau de halogen sau o sare acidă a acestora, farmaceutic acceptabilă .

3. Derivați de galantamină, conform revendicării 1 , caracterizați prin aceea că în formula generală (I), R.j este un atom de hidrogen sau un radical alchilcarbonil cu 1-12 atomi de carbon, în radicalul alchil sau alcoxicarbonil cu 112 atomi de carbon, în radicalul alcoxi ; R₂ este alchilcarboniloxi cu 1-12 atomi de carbon, în radicalul alchil sau fenilcarboniloxi , alcoxicarboniloxi cu 1-12

35 atomi de carbon, în radicalul alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilalcoxi cu 1-6 atomi de carbon, în radicalul alcoxi sau hidroxialcoxi cu 1-6 atomi de carbon, în radicalul alcoxi, cu condiția ca, atunci când R₂4 Q este hidroxi R₁ și R₃ nu sunt ambii hidroxi.

4. Derivați de galantamină , conform revendicării 1 , caracterizați prin aceea că în formula generală (I), R-j este

46 un atom de hidrogen , alchilcarbonil cu

1-8 atomi de carbon, în radicalul alchil,

RO 114134 Bl alcoxicarbonil cu 1-8 atomi de carbon, în radicalul alcoxi ; R₂ este un radical alchilcarboniloxi cu 1-10 atomi de carbon, în radicalul alchil sau fenilcarboniloxi și R₃ este un atom de hidrogen sau brom. 5

5. Derivați de galantamină , conform revendicării 1 , caracterizați prin aceea că în formula generală (I), R₁ este un atom de hidrogen sau un radical metilcarbonil , etilcarbonil , izopropilcar- io bonil, n-heptilcarbonil sau t-butilcarbonil

R₂ este metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, izopropilcarboniloxi, t-butilcarboniloxi, nheptilcarboniloxi, fenilcarboniloxi, trifluormetilfenilcarboniloxi, metilfenilcarboniloxi, 15 dimetilfenilcarboniloxi sau hidroxi și R₃este un atom de hidrogen sau brom .

6. Derivați de galantamină, cu formula generală (I) , conform revendicării

1, caracterizați prin aceea că sunt 60-demetil-6-D-(trimetilacetil)galantamină sau 6-0-demetil-6-0-(2-propoxicarbonil)galantamină sau 6-D-demetil-6-O-(2-propoxicarbonil]-6-0-(t-butilcarbonil)-galantamină și sărurile lor, farmaceutic acceptabile .

7. Derivați de galantamină, cu formula generală (I) , conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează, sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu un agent purtător, acceptabil din punct de vedere farmaceutic , în vederea obținerii unui medicament .pentru tratamentul disfuncției memoriei provocată prin descreșterea funcției colinergice .