KR940005337B1 - 포스페이트 에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 고리형 에테르계를 포함하는 일련의 신규 포스페이트 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규 포스페이트 에스테르 유도체는 특히 혈소판 활성화 인자(이후에는 "PAF"로 약칭한다)에 대한 길항물질로서 유용하다.
포유동물로부터 분리한 천연 PAF는 2∼5인지질의 혼합물이며, 인지질의 수는 원(原) 조직의 특성에 따라 다르다. PAF의 주성분은 하기 일반식(A)로 나타낼 수 있다.
[식중 R은 치환 또는 비치환될 수 있는 장쇄 지방족 탄화수소기를 나타낸다.]
천연 PAF는 좌선성이며 천연 PAF의 각종 성분을 확인할 수 있다. 예를들면 1-C16 : 0은 식중 R이 헥사데실기를 나타내는 일반식 (A)이고 ; 1-C18 : 0은 식중 R이 옥타데실기를 나타내는 (A)이고 ; 1-C18 : 1은 식중 R이 9(Z)-옥타데케닐기를 나타내는 일반식(A)이다.
PAF는 강력한 열소판 활성화 및 응집 작용을 나타낸다. PAF는 또한 혈압강하 작용을 가지며 혈관 투과성을 증가시킨다 ; 이것은 쇼크상태(예, 내독소에 의해 유발된 쇼크)를 유발하는 활성제이며 또한 염증성 질병의 매개체로서 작용하는 것으로 믿어진다.
따라서 새로운 형태의 항쇼크제 및 소염제를 개발 하려는 측면에서 PAF결합물질이 연구되어 왔다. 따라서, 이러한 PAF 길항물질을 찾기위한 시도에서 천연 PAF의 유사체가 연구되었다. 최근에 두 화합물이 PAF 길항물질로 알려졌다 : 하기 일반식(B)의 화합물(cv-3988로 알려져 있음)은 미합중국 특허 4,408,052호에 개재되어 있으며, 하기 일반식(C)의 화합물(ONO-6240으로 알려져 있음)은 유럽특허 공보 146258호에 개재되어 있다.
그러나 이들 화합물은 하나 또는 그 이상의 다음 이유때문에 만족스럽지 못하다 : PAF에 대한 충분한 길항 강도가 결어되어 있으며, 효과 지속시간이 불충분하고, 생물학적 이용이 적절하지 못하다.
이제 본 발명자들은 이미 알려져 있는 글리세린 사슬유도체, 예를들어 상술한 일반식(B) 및 (C)의 화합물과는 다른, 고리 구조를 갖는 연지질 유도체인 일련의 PAF 결합물질을 발견하였다. 구조적으로 본 발명의 화합물과 유사한 종래 기술의 화합물은 미합중국 특허 출원번호 818,876호(1986. 1.14 출원)에 개재되어 있는 화합물이다. 이들 종래의 화합물은 하기 일반식(D)로 나타낼 수 있다 :
[상기 식중, A, B 및 m은 본 발명의 화합물과 관련하여 하기에서 정의한 바와 동일하고, Ra및 Rb는 본 발명의 화합물과 관련하여 하기에서 정의한 바와 같이, 둘중 하는 C10∼C22알킬기를 나타내고 다른 하나는 일반식(II)의 연산 에스테르기를 나타낸다. 그러나, 이들 종래의 화합물은 항종량제로서 유용하며, PAF- 유사 작용성 및 PAF 길항 작용과는 실질적으로 먼것이 밝혀졌다. 반면에 본 발명의 화합물은 뛰어난 PAF 길항 작용성을 가짐으로써 뛰어난 지속시간, 생물학적 이용 및 작용도를 갖는 천식억제, 소염 및 항쇼크작용을 나타내는 것을 발견하게 되었다.
본 발명의 목적은 뛰어난 PAF 길항 작용을 갖는 일련의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 천식, 염증 및 쇼크상태의 치료 및 예방에 상기 화합물을 사용하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 포스페이트 에스테르 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다 :
[상기 식중, m은 2∼4의 정수이고 ; A 및 B는 각각 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택되고 R1및 R2중의 하나는 일반식 -CONH-R3(식중 R3는 C10∼C22알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고 다른 하나는 하기 일반식(II)의 기를 나타낸다 :
(식중, n은 2∼10의 정수를 나타내고 ; R4, R5및 R6은 각각 수소원자 및 C1∼C6알킬기로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R4및 R5또는 R4, R5및 R6이 그에 결합된 질소원자와 함께 방향족 헤테로고리 또는 부분 또는 전체가 불포화된 헤테로고기를 형성한다.)]
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석체와 배합된, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 PAF 길항 물질을 함유하는 염증 또는 쇼크 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 나아가 일반식(I)의 화합물과 그의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군으로부터 선택된 PAF길항물질을 염증 또는 쇼크를 치료 또는 예방하는데 충분한 양만큼 동물(포유동물, 예를들어 사람일 수 있다)에게 투여함을 특징으로 하는 천식, 염증 또는 쇼크의 치료 또는 예방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 아민 화합물과 반응 시킴으로써 제조할 수 있다.
R4NR5R6(VI)
[상기 식중, m, A 및 B는 상기 정의와 동일하고 ; R1'및 R2'중의 하나는 상기 일반식 -CONH-R3의 기를 나타내고 다른 하나는 하기 일반식(IV)의 기 또는 하기 일반식(V)의 기를 나타내고 ;
(식중, n은 상기 정의와 같고, Y는 할로겐원자를 나타낸다.)
R4, R5및 R6은 상기 정의와 동일하다.]
본 발명의 화합물은 내부염, 즉 R1및 R2중의 하나가 하기 일반식(II)의 기를 나타내는 상술한 형태로 존재하거나 또는 R1및 R2중의 하나가 하기 일반식(IIa)를 나타내는 염의 형태로 존재한다 :
[상기 식중, n, R4, R5및 R6은 상기 정의와 동일하고 : Z는 약학적으로 허용되는 음이온, 바람직하게는 히드록시기, 할로겐원자, C1∼C6알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기를 나타낸다.]
R1과 R2중 하나가 상술한 일반식(IIa)의 기를 나타내는 염도 양이온, 특히 금속(예. 소듐 또는 포태슘 같은 알칼리 금속 또는 칼슘 또는 마그네슘 같은 알칼리토금속)과 함께 염을 형성할 수 있는데, 이때 양이온은 일반식(IIa)의 기의 인 원자에 결합된 히드록시기의 수소원자를 대치한다.
일반식(IIa)의 Z가 할로겐원자를 나타내는 경우, 이는 염소, 브롬 또는 요오드원자이다. Z가 알킬설포닐옥시기를 나타내는 경우, 알킬 부위는 C1∼C6이고 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다 : 예를들면 메탄설포닐옥시 및 에탄설포닐옥시기가 포함된다.
본 발명의 화합물에서, R1및 R2중의 하나는 상술한 일반식(II) [또는 (IIa)]의 기를 나타내고, 다른 하나는 식중 R3이 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 C10∼C22알칼기를 나타내는 일반식 -CONH-R3의 알킬카르바모일기를 나타낸다. 이러한 알킬기로는 데실, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-아세틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 이코실, 헤니코실 및 도코실기를 예시할 수 있다. 16∼18탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄알킬기, 예를들면 헥사데실, 펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실 및 1-메틸헵타데실기가 바람직하다.
R4, R5또는 R6가 알킬기를 나타내면, 이는 1∼6탄소원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄기일 수 있는 지급 알킬기이다. 보다 바람직한 기는 1∼5탄소원자를 가지며, 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸 및 펜틸기가 포함되며, 이중 메틸 및 에틸기가 바람직하다.
R4, R5및 R6중의 하나 (예를들어 R6)가 수소원자를 나타내는 경우, R1및 R2중의 하나로 나타내지는 일반식(II)의 기는 하기 일반식(IIc)의 기와 토오토머 관계에 있는 하기 일반식(IIb)로 나타낼 수 있다.
(상기 식중, R4, R5및 n은 상기 정의와 동일하다.)
R4및 R5또는 R4, R5및 R6이 헤테로사이클기를 나타내는 경우, 이는 일반적으로 3∼10 고리원자를 포함하며, 일반적으로 이중 최소한 하나, 바람직하게는 1∼4, 그리고 보다 바람직하게는 1 또는 2원자(R4, R5및 R6이 결합된 질소원자를 포함)가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이다. 이러한 기의 특별한 예를 하기에 나타내었다. 이러한 기는 비치환될 수 있거나 또한 하나의 치환체를 가질 수 있는데, 치환체의 최대수는 치환가능한 위치의 수 및 공간 제약등의 기타 요인에 의해 결합된다. 그러나 치환된 경우에, 일반적으로는 1∼3치환체가 바람직하다. 이러한 치환체로는 C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C5알킬기(R4, R5및 R6과 관련하여 예시한 바 있는 기를 포함), C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C5알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기), C1∼C5히드록시알킬기(예, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 및 5-히드록시펜틸기), 카르바모일기, 각각의 알킬 부위가 C1∼C5인 모노- 및 디-알킬카르바모일기(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, s-부틸카르바모일, t-부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, t-펜틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 메틸에틸카르바모일 및 메틸프로카르바모일기) 및 할로겐 원자(예, 불소 또는 브롬원자)가 포함된다.
R4및 R5가 그에 결합된 질소원자와 함께 헤테로고리계를 형성하는 경우에, 이는 비방향족 고리계 이어야만 하고 또 3∼10, 바람직하게는 3∼7, 보다 바람직하게는 5∼7고리원자 (상술한 고리원자 포함)를 포함해야하고 최소한 하나의 헤테로원자(상술한 질소원자)를 가져야만 한다. 또한 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 0∼3헤테로원자를 부가적으로 가질 수 있다. 이러한 비방향족 헤테로사이클기의 예로는 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-아제피닐, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노(=피히드로-1,4-티아진-4-일)기가 포함된다.
이들 중에서 1-피롤리디닐기 및 피페리디노기가 바람직하다. 비방향족 헤테로사이클기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환된 경우에는 치환체를 상기 헤테로사이클기와 관련하여 정의한 기들 중에서 선택할 수 있다.
R4, R5및 R6가 그에 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클 고리를 형성하는 경우, 이는 상술한 질소원자가 이중 결합된 방향족 헤테로사이클기 또는 비방향족 헤테로사이클기일 수 있지만, 바람직하게는 5∼10고리원자, 이중 최소한 상술한 질소원자가 헤테로원자인 방향족 헤테로사이크클기가 바람직하다 ; 질소, 산소 및 황원자로 구성된 군으로부터 선택된 0∼3개의 부가적인 헤테로원자를 함유할 수 있다. 이러한 방향족 헤테로사이클 고리의 예로는 1-피리딜, 3-티아졸릴, 3-옥사졸릴, 1-피리다지닐, 1-퀴놀릴, 2-이소퀴놀릴, 1-이미다졸릴 및 N-트리아졸릴기가 포함된다.
이러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환 되었다면 상기에서 언급한 치환체로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나(바람직하게는 1∼3개)의 치환체를 가질 수 있다. 이중에서, 비치환된 1-피리딜 및 3-티아졸릴기와 같은 5-원 및 6-원 방향족 헤테로사이클기가 바람직하다.
n은 2∼10의 정수이며, 바람직하게는 2∼6의 정수, 예를들어 2 또는 3이다.
에테르 고리의(에테르 산소원자에 대한) α- 및 β-위치의 탄소원자가 비대칭이기 때문에, 각 비대칭 탄소가 R-배위 또는 S-배위에 있는 각 화합물의 총 4개의 공간이성질체, 즉 R.R, R.S, S.S 및 S.R 이성질체가 가능하다. 본 발명의 화합물의 비대칭 합성이 가능하다. 본 발명은 분리된 개개의 이성질체 및 이들 이성질체의 혼합물도 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 이성질체의 혼합물 형태의 화합물을 생산하게 되는 경우, 이들은 필요에 따라 혼합물 형태로 사용하거나 또는 공지의 분리 방법에 따라 개개의 이성질체로 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물중에서 식중 : (1) m은 2 또는 3이고, (2) n은 2∼6의 정수이고, (3a) R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1∼C6알킬기로 구성된 군으로부터 선택되고, (3b) R4및 R5가 그들에 결합된 질소원자와 함께 5∼7고리원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클기를 나타내고, R6가 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고, (3c) R4, R5및 R6가 그들에 결합된 질소원자와 함께 5∼10고리원자를 갖는 방향족 헤테로사이클기를 나타내되, 헤테로사이클기가 비치환되거나 또는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, C1∼C5히드록시 알킬기, 카르바모일기 및 할로겐원자로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖고, (4) R1이 일반식 -CONHR3의 기를 나타내며 R2가 상술한 일반식(II)의 기를 나타내고, (5) R3이 16∼18탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내는 화합물이 바람직하다.
특히, 식중 : R1이 상술한 일반식 -CONHR3의 기를 나타내고 : R2가 상술한 일반식(II)의 기를 나타내고 ; R4, R5및 R6가 각각 수소원자 및 C1∼C6알킬기로 구성된 군으로부터 선택되거나 ; 또는 R4및 R5가 그들에 결합된 질소원자와 함께 5∼7고리원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클기를 나타내며 R6가 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내거나 ; 또는 R4, R5및 R6가 그들에 결합된 질소원자와 함께 5∼10고리원자를 갖는 방향족 헤테로사이클기를 나타내되, 이 기가 비치환 되거나 또는 C1∼C5알킬기, C1∼C5알콕시기, C1∼C5히드록시알킬기, 카르바모일기 및 할로겐원자로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖고 ; n은 2∼6의 정수이고 ; m이 2 또는 3인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
보다 바람직한 화합물은 식중 : R1이 일반식 -CONHR3(식중 R은 C16∼C18알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2는 상술한 일반식(II)의 기를 나타내고, R4, R5및 R6는 각각 C1∼C16알킬기로 구성된 군으로부터 선택되거나 ; 또는 R4및 R5는 그들에 결합된 질소원자와 함께 5∼7고리원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클기를 나타내며, R6은 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내거나 ; 또는 R4, R5및 R6가 그들에 결합된 질소원자와 함께 5∼7고리원자를 갖는 방향족 헤테로사이클기를 나타내되, 이 기는 비치환되거나 또는 C1∼C5알킬기 및 C1∼C5히드록시알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖고 ; n은 2∼6의 정수이고 ; m은 2 또는 3인 일반식(I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물을 식중 : R1이 일반식-CONHR3(식중 R3은 C16∼C18알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R2가 상술한 일반식(II)의 기를 나타내고 ; R4, R5및 R6가 각각 C1∼C6알킬기로 구성된 군으로부터 선택되거나 ; 또는 R5및 R5가 그들에 결합된 질소원자와 함께 피페리디노 또는 1-피롤리디닐기를 나타내며 R6가 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내거나 ; 또는 R4, R5및 R6가 그들에 결합된 질소원자와 함께, 비치환되거나 또는 C1∼C5알킬기 및 C1∼C5히드록시알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 1-피리딜 또는 1-티아졸릴기를 나타내고 ; n은 2∼6의 정수이고 ; m이 2 또는 3인 일반식(I)의 화합물이다.
바람직한 본 발명의 화합물중 바람직한 특정 화합물을 표 1∼12에 나타내었다. 표에 나타낸 화합물중, 일반식(I-1)의 화합물은 표 1에 정의한 것과 동일 하고, 일반식(I-2)의 화합물은 표 2 등에 정의한 것과 동일하다.
하기 표에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
Me 메틸
Pip+피페리디늄
Pyr+피리디늄
Thi+1,3-티아졸륨
모든 알킬기는 다른 언급이 없는한 "노르말", 직쇄이다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
상기에 열거한 화합물 중에서 바람직한 것은 화합물 번호 1,2,3,4,9,19,26,36, 76,77,78,80,83,85,86,87,87,97,98,99,100,101,102,103,105,165,166,167 및 17 0이다.
에테르고리의 에테르 산소원자에 대하여 α- 및 β-위치에 비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에, 본 발명의 화합물은 상술한 대로 서로 다른 4 이성질체로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화합물은 하기 일반식(a)-(y)를 갖는 것과 그들의 거울상이다 :
상술한 화합물 중에서, 화합물(b), (c), (d), (g), (j), (k), (p), (u), (v), (w), (x) 및 (y) 및 그들의 거울상 (b'), (c'), (d'), (g'), (j'), (k'), (p'), (u'), (v'), (w'), (x') 및 (y')가 특히 바람직하다 :
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식에 따라 제조할 수 있다 :
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, R1', R2', A, B, Y, m 및 n은 상기 정의와 동일하다.
R1''및 R2''중 하나는 일반식 -CONH-R3(R1또는 R2와 동일)의 기를 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타낸다. 일반식(VIII)의 화합물인 경우에, Y로 나타내진 세개의 할로겐원자는 같거나 다를 수 있다. Y로 나타내진 할로겐원자의 특성은 할로겐원자가 반응 단계 1과 2중에 제거되기 때문에 특별화합물 결정적이지는 않다 ; 적절한 할로겐원자는 염소, 브롬 및 요오드원자가 포함된다.
본 반응 도식의 단계 1 및 2는 양자택일이 가능하다. 단계 1에서, 일반식(IIIa)의 고리형 에테르의 히드록시 또는 메르캅토인 -AH 또는 -BH를 일반식(VII)의 할로알킬 포스포로디할리데이트(바람직하게는 포스포로디클로리데이트)와 반응시키고, 이 반응의 생성물을 물로 처리하여 식중 R1'또는 R2'이 상술한 일반식(IV)의 기를 나타내는 일반식(III)의 화합물을 수득한다. 한편 단계 2에서는, 일반식(IIIa)의 화합물을 고리형 포스포릴 할라이드, 바람직하게는 클로라이드와 반응시킴으로써 식중 R1'또는 R2'이 일반식(V)의 기를 나타내는 일반식(III)의 화합물을 수득한다.
화합물(VII)(단계 1)과의 반응 및 화합물(VIII)(단계 2)과의 반응은 모두 바람직하게는 용매의 존재하에 실시한다. 용매의 특성은 결정적이지 않지만 단, 반응에 역효과를 주지 않고 최소한 어느정도라도 시약을 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 바람직한 용매는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르 ; 및 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소이다.
두 반응 모두 바람직하게는 시약에 역효과를 주지 않는한 그 특성에는 별제한이 없는 염기의 존재하에 실시한다. 적절한 염기에는 아민, 특히 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 피리딘이 포함된다.
두 반응 모두 광범위한 온도 범위에서 실시한다.
일반식(VII)의 할로알킬 포스포로디할리데이트를 포함한 반응의 경우에, 바람직한 온도는 0∼120℃ 범위이다. 일반식(VIII)의 고리형 포스포릴 할라이드를 포함한 반응의 경우, 바람직한 온도는 20∼120℃ 범위이다.
반응에 필요한 시간은 사용된 시약, 용매 및 염기의 특성 및 반응 온도 등의 많은 요인에 의해 결정된다. 그러나, 상술한 온도 범위안에서는 두 반응 모두 통상적으로 2∼24시간내에 완결된다.
단계 1에서의 물-처리는 편리한 온도, 예를들어 실온 또는 할로알킬 포스포로디할리데이트(VII)와의 반응에 이용된 온도 또는 이 사이의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 혼합물에 물을 가함으로써 편리하게 실시할 수 있다.
반응 완결후에, 공지의 방법으로 반응 혼합물로부터 생성된 일반식(III)의 화합물을 분리할 수 있다. 예를들면, 목적 생성물을 함유하는 용액의 용매를 감압하에 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 기술, 특히 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 또는 재결정 등의 공지의 방법으로 정제한다.
반응 도식의 단계 3에서는, 적절한 용매내에서 일반식(III)[R1'또는 R2'는 상술한 일반식(IV)의 기를 나타낸다]의 ω-할로알킬포스페이트 또는 일반식(III)[R1'또는 R2'는 상술한 일반식(V)의 기를 나타낸다]의 고리형 포스페이트를 일반식(VI)의 아민과 반응시킴으로써 내부염의 형태로 존재할 수 있는 일반식(I)의 목적 화합물을 수득한다.
이용되는 용매는, 반응에 역효과를 주지 않고 최소한 어느정도까지 시약을 용해시킬 수 있어야 한다는 것 외에 그 특성에 별제한이 없다. 적절한 용매로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등의 저급 알칸올 ; 디메틸포름아미드 등의 아미드 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 및 물이 포함된다. 이들 용매중 하나만 또는 둘 또는 그 이상, 예를들어 둘 또는 셋의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를들어 적절한 혼합물은 적정한 비율, 예를들어 약 3 : 5 : 5 부피비의 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 이소프로판올의 혼합물일 수 있다.
반응을 20∼80℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하긴 하지만 반응 온도에서는 별제한이 없다. 반응은 바람직하게는 질소대기하에서 실시하고 공지의 반응 용기 또는 바람직하게는 밀봉 용기(예, 밀봉 튜브)내에서 실시할 수 있다. 반응에 필요한 시간은 사용되는 시약 및 용매에 따라 광범위하지만, 보통 1시간∼6일이면 충분하다.
반응 완결후에, 일반식(I)의 화합물 자체(즉, 내부염) 또는 그의 염일 수 있는 반응 생성물을 공지의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 예를들어, 감압하에 용매를 증발시켜 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 각종 크로마토그래피 기술, 특히 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 등의 공지의 기술로 정제함으로써 적절하게 회수할 수 있다.
일반식(III)[R1'또는 R2'는 상술한 일반식(V)의 기를 나타낸다]의 고리형 포스페이트를 포함하는 반응의 경우, 통상적으로 일반식(I)의 내부염이 직접 얻어진다. 비슷하게 일반식(III)[R1'또는 R2'는 상술한 일반식(IV)의 기를 나타낸다]의 ω-할로알킬 포스페이트를 함유하고, 일반식(VI)의 아민이 피리딘인 경우, 통상적으로 내부염이 직접 얻어진다.
그러나 일반식(III)[R1'또는 R2'는 상술한 일반식(IV)의 기를 나타낸다]의 ω-할로알킬 포스페이트를 포함하는 다른 경우에, 단계 3의 생성물은 통상적으로 일반식(I)의 화합물의 염이다. 즉, R1또는 R2가 일반식(IIa)의 기를 나타낸다. 이런 경우에, 내부염 자체를 원한다면 그 염을 이온교환수지(예를들면 수지 MB-3, Rohm and Hass Co제조) 또는 은염(예, 탄산은 또는 은아세테이트)으로 처리하여 생산할 수 있다.
필요하다면 일반식(I)의 화합물 또는 그 염을 공지의 방법에 의해 다른 이온의 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 반응에서 출발물질로 사용되는 일반식(IIIa)의 고리형 에테르 화합물은 계류중인 미합중국 일련번호 818,876호에 이미 설명되어 있으며, 다음 반응 도식에 나타낸 바와같이 일반식(IX)의 화합물로부터 제조할 수 있다(특히, 3,4-디히드로-2H-피란, 디히드로푸란 또는 6,7-디히드로옥세핀) ; 다음에 나타낸 반응도식에 따라(상술한 두 비대칭 탄소원자에 대하여) 입체 선택적으로 제조할 수 있다 :
이들 일반식에서 R3은 상기 정의와 동일하고, m'=(m-1)이다.
R7및 R8은 모두 히드록시-보호기이고, R9는 메르캅토-보호기를 나타낸다. R7및 R8또는 R8및 R9가 한 화합물내에 있을때에는, 보호기를 서로 다른 종류로부터 선택함으로써 다른것을 제거하지 않고 한 보호기만 유리하게 제거할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
히드록시-보호기의 종류로는 디- 및 트리-아릴메틸기[예, 디페닐메틸(=벤즈히드릴), 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸 및 p-(p-브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸기] ; 임의로 치환된 테트라히드로피라닐기[테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피난-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일 및 4-메톡시테트라히드로티오피란-2-일기] ; 각 알킬부위가 바람직하게는 C1∼C4인 트리알킬실릴기[예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기] ; 및 임의로 치환된 벤질기[예, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질(예, p-클로로벤질 또는 p-브로모벤질 및 p-시아노벤질]를 예시할 수 있다.
R9로 나타낼 수 있는 메르캅토-보호기의 바람직한 예에는 상술한 벤질기 및 디- 및 트리-아릴메틸기가 포함되며 바람직한 메르캅토-보호기로는 아세틸기 같은 저급(예, C2∼C5) 지방족 아실기가 포함된다.
R7이 상술한 임의로 치환된 벤질기 중의 하나이고, R8이 상술한 임의로 치환된 테트라히드로피라닐기 중의 하나이고 R9가 저급 지방족 아실기 중의 하나인 것이 특히 바람직하다. 보다 바람직하게는, R7은 벤질기이고, R8은 테트라히드로피란-2-일기이고 R9는 아세틸기이다.
상술한 반응 도식에서 많은 반응이 반복되기 때문에 다음과 같이 요약할 수 있다 :
[반응 1]
본 반응에서는 일반식(IX)의 화합물을 히드록시메틸화 반응시킴으로써 에이. 레부크 등[A. Lebouc et al., Synthesis, 610(1979)]의 방법에 따라 일반식(X)의 화합물을 수득한다.
[반응 2]
본 반응에서는 일반식(X)의 화합물의 히드록시기를 상술한 적절한 보호기중의 하나로 보호시킴으로써 일반식(XI)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 보호기를 도입하기 위한 공지의 방법에 따라 실시할 수 있으며, 바람직하게는 벤질 할라이드를 이용한 벤질화 반응을 실시한다.
[반응 3]
본 반응에서는 출발물질, 예를들어 일반식(XI)의 화합물을 수소화붕소 반응시켜 이중결합에 트랜스-히드록시기를 도입시킴으로써 예를들어 일반식(XII)의 화합물을 수득한다. 이 수소화붕소 반응에서 이소피노캄페닐보란 같은 광학적으로 활성인 붕소를 이용함으로써 광학적으로 활성인 트랜스-히드록시 유도체를 제조할 수 있다. 한편 붕소 자체, 바람직하게는 유기 용매와의 착체(예, 붕소-테트라히드로푸란)로서 편리하게 이용할 수 있다.
[반응 4]
본 반응에서는 예를들어 일반식(XII) 또는 (XV)의 히드록시기 또는 예를들어 일반식(XVII), 또는 탈보호시킨(XX)의 화합물의 메르캅토기를 알킬이소시아네이트(알킬기는 도입시키고자 하는 기 R3에 해당한다), 예를 들면 헵타데실 이소시아네이트를 이용하여 카르바모일화한다. 이용되는 이소시아네이트는 카르복실산을 디페닐포스포릴 아지드와 반응시킨후 반응 혼합물을 가열함으로써 제조할 수 있다. 그후에 생성된 이소시아네이트를 분리 또는 분리하지 않은 채로 적절한 히드록시 또는 메르캅토 화합물과 반응시킬 수 있다.
[반응 5]
본 반응에서는 히드록시-보호기를 제거한다.
예를들어 카르바모일화 후에 일반식(XII)의 화합물로부터 히드록시-보호기를 제거한다. 제거반응의 특성은 포함된 히드록시-보호기의 종류에 따라 결정되며 이 분야의 숙달된 사람에게는 잘 알려져 있다. 예를들어, 히드록시-보호기가 상술한 디- 또는 트리-아릴메틸기 중의 하나이면 트리플루오로아세트산, 아세트산 또는 염산 등의 산-처리에 의해 제거할 수 있다. 히드록시-보호기가 상술한 임의로 치환된 벤질기 중의 하나이면, 환원반응, 바람직하게는 촉매로서 팔라듐-탄소를 이용한 촉매환원 반응에 의해 제거할 수 있다. 히드록시-보호기가 트리알킬실릴기이면, 플루오라이드 음이 온을 생산하는 화합물, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 처리에 의해 제거할 수 있다. 히드록시-보호기가 상술한 임의로 치환된 테트라히드로피라닐기 중의 하나이면, 산, 예를들어 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산 처리에 의해 제거할 수 있다.
잘 알려진대로 히드록시기를 보호하는 임의로 치환된 벤질기는 통상적으로 상술한 바와 같이 환원반응에 의해 제거된다. 그러나 동일 분자내에 메르캅토 또는 보호된 메르캅토기가 존재하면, 이들 보호된 히드록시기를 보호하는데 이용되는 환원제가 불활성화되어 메르캅토 또는 보호된 메르캅토에 의해 역작용을 받게 된다.
따라서 메르캅토-보호기(바람직하게는 아세틸기 같은 아실기) 및 히드록시-보호기를 모두 포함하는 화합물의 경우에는 히드록시-보호기를 제거한 후에, 히드록시-보호기가 임의로 치환된 벤질기이면 염화알루미늄 및 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨과 반응시키고, 히드록시-보호기가 디- 또는 트리-아릴메틸기 중의 하나이면 상술한 산-처리를 실시하는 것이 요구된다.
[반응 6]
본 반응에서는 크롬산 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 이용한 존스시약을 사용하여 일반식(XII)의 화합물의 히드록시기를 카르보닐기로 전환시킴으로써 일반식(XIV)의 화합물을 제조한다.
[반응 7]
본 반응에서는 L-셀렉트 라이드를 이용하여 일반식(XIV)의 화합물의 카르보닐기를 입체 선택적으로 환원시킴으로써 시스-히드록시기를 형성하고 일반식(XV)의 화합물을 수득한다.
[반응 8]
본 반응에서는 히드록시기 예를들어 일반식(XII)의 화합물의 히드록시기를 아실화하여 아실시, 예를들어 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 트리플루오로아세틸기를 도입하여 에스테르를 형성시킨 후, 생성된 아실옥시기를 예를들어 티오아세트산을 이용하여 원래 히드록시기와 비교할 때 그 배위가 역전된 보호된 메르캅토기로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 상기 반응 도식의 많은 단계에서 적용될 수 있다.
[반응 9]
본 반응에서는 이미 보호된 한 히드록시기를 포함하는 화합물의 유리 히드록시기, 예를들어 일반식(XII)의 화합물의 유리 히드록시기를 일반식(XXII)의 화합물을 제조하기 위하여 다른 히드록시-보호기로 보호할 수 있다. 이런 경우에, 바람직한 보호기는 임의로 치환된 테트라히드로피라닐기로부터 선택된 것이다.
[반응 10]
본 반응에서는 메르캅토-보호기 R9, 예를들어 일반식(XVII)의 화합물의 메르캅토 보호기를 제거하여 예를 들면 일반식(XVIII)의 화합물에서 처럼 유리 메르캅토기로 전환시킬 수 있다. 메르캅토-보호기, 바람직하게는 아세틸기는 메탄올성 메톡시화 나트륨, 수성암모니아, 수성수산화나트륨 또는 수성수산화칼륨 등의 염기, 바람직하게는 메톡시화나트륨의 10∼30% w/w 메탄올 용액으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
하기 표 13은 상기 반응 도식의 각 단계에서 이용될 수 있는 반응을 나타낸다.
[표 7]
일반식(IIIa)의 출발물질로서 광학적으로 활성인 화합물을 사용하고자 할때, 이것은 예를들어 m이 3인 경우에 다음 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.
상기 일반식에서, R20, R21, R24, R26및 R27은 같거나 서로 다르며, 각각 R7, R8및 R9와 관련하여 상기에서 예시한바 있는 히드록시-보호기 또는 메르캅토-보호기를 나타낸다. 어떤 분자가 둘 또는 그 이상의 기 R20, R21, R24, R26및 R27을 포함하는 경우에, 둘 또는 그 이상의 기를 서로 다른 보호기로부터 선택함으로써 다른 기를 제거하지 않은채 각각의 보호기만을 제거할 수 있도록 하는 것이 바람직하다. R23은 저급알킬기, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실기 등의 C1∼C6, 바람직하게는 C1∼C4알킬기를 나타낸다. R25는 C1∼C6알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시기, 예를들어 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 나프탈렌설포닐옥시 또는 캄포르설포닐옥시기를 나타낸다.
R20으로 나타내어진 보호기는 벤질 또는 치환된 벤질기이고 R21은 치환된 실릴기이고, R24는 디- 또는 트리-아릴메틸기이고, R26은 저급알킬기이고 R27은 테트라히드로피라닐 또는 치환된 테트라히드로피라닐기인 것이 특히 바람직하다.
이들 반응의 출발물질은 일반식(XLV) 또는 (LXX)의 ι-타르타르산(2s, 3s) 또는 d-타르타르산(2R, 3R)일 수 있다.
반응도식의 단계 39에서는 일반식(XLVI)의 화합물은 오노 등[Ohno et at., Tetrahedron Letters, 23, 3507(1982)]의 방법에 따라 ι-타르타르산으로부터 제조할 수 있다.
단계 40에서는 일반식(XLVI)의 화합물의 잔류 일차 히드록실기를(예를들어 반응 8의 첫부분과 관련해서 설명한 방법에 따라)아실화하고, 아실옥시기를 요오드원자로 바꾸고 최종적으로 생성된 요오다이드를 염기(예, 수소화 나트륨 및 용매(예, 디메틸포름아미드)의 존재하에 디알킬말로네이트와 반응시킴으로써 일반식(XLVII)의 화합물을 수득한다.
단계 41에서는 일반식(XLVII)의 화합물을 소량의 물의 존재하에 예를들어 염화나트륨의 디메틸설폭시드내에서 가열하여 탈카르복실화함으로써 원래 타르타르산보다 2탄소원자를 더 갖는 일반식(XLVIII)의 화합물로 전환시킨다.
단계 42에서는 용매, 예를들어 에테르내에서 수소화 리튬알루미늄 등의 적절한 환원제로 일반식(XLVIII)의 화합물의 카르복시기를 환원시킴으로써 히드록시메틸기로 전환시킨다.
단계 43에서는 생성된 일반식(XLIX)의 화합물의 유리 일차 히드록시기를 보호기 R21(디메틸-t-부틸설포닐기가 바람직하다)로 보호하고, 이소프로필리딘기를 제거하고, 이렇게하여 생성된 일차 히드록시기를 또다른 히드록시기-보호기 R24(트리페닐메틸기가 바람직하다)로 보호함으로써 일반식(L)의 화합물로 전환시킨다. 단계 44에서는 반응 8과 동일한 방법으로 유리 이차 히드록시기를 아실화함으로써 설포닐옥시기 R25를 도입시킨다.
단계 45에서는, 히드록시기-보호기(LII)을 제거하여 일반식 R21의 화합물을 수득한다. R21이 치환된 실릴기인 경우에는 플루오라이드 음이온을 생성하는 화합물을 이용하여 제거하는 것이 바람직하다. 단계 46에서는, 일반식(LII)의 화합물을 t-부탄올내에서 t-부톡시화칼륨 등의 염기로 처리하여 2-위치가 역전됨과 동시에 고리화되도록 함으로써 광학적으로 활성인 고리형 화합물(LIII)을 수득한다.
필요하다면, 반응 8에서 설명한 방법에 따라 2-위치의 배위를 보존하면서 일반식(LIV)의 대응 메르캅토 화합물(LIV)을 제조할 수 있다.
일반식(LV)의 화합물은 일반식(XLIX)의 화합물의 일차 히드록시기를 예를들어 R27로 보호하고, 이차 히드록시기로부터 보호기 R20을 제거하고, 이렇게 하여 생성된 이차 히드록시기를 반응 8의 첫단계와 동일한 방법으로 아실화하고 최종적으로 일차 히드록시기로부터 보호기 R27을 제거함으로써(단계 48) 일반식(XLIX)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반식(LVI)의 보호된 티올 화합물은 생성된 화합물(LV)을 반응 8의 둘째 단계와 동일한 방법으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 광학적으로 활성인 일반식(LVII)의 화합물 또는 그의 메르캅토 유사체(LVIII)는 단계 43, 44, 45 및 46(단계 50과 함께 실시), 그리고, 필요하다면 단계 47(단계 51)을 실시함으로써 제조할 수 있다. 일반식(LVII)의 화합물은 단계 49 및 50에 설명된 방법에 따라 일차 히드록시기가 보호된 일반식(LV)의 화합물(단계 48의 세번째 반응에 의해 제조)로부터 제조할 수 있다.
한편 단계 52에서는 일반식(L)의 화합물의 이차 히드록시기를 보호기 R27로 보호하여 화합물(LIX)를 수득한 후, 보호기 R21을 선택적으로 제거하고, 생성된 히드록시기를 반응 8(단계 53)에 따라 아실화할 수 있다. 생성된 일반식(LX)의 화합물을 단계 54, 55 및 56에 따라 처리하고, 단계 45, 46 및 47에서 설명한 방법을 실시함으로써 일반식(LXII) 또는 (LXIII)의 화합물을 수득할 수 있다.
화합물(LXVII) 및 (LXIX)는 각각 단계 43, 52, 53, 54, 55 및 57과 동일한 방법을 포함하는 단계 57, 58, 59, 60, 61 및 62를 통하여 화합물(LVI)로 부터 제조할 수 있다.
ι-타르타르산을 출발물질로 사용하는 대신에 단계 63 및 64에 나타낸 바와 같이 d-타르타르산(LXX), (2R, 3R) 화합물을 출발 물질로 사용하여 상술한 단계 39에 해당하는 단계 63의 대응 화합물(2S, 3S) 화합물(LXXI)을 수득할 수 있으며, 단계 64에서는 이를 단계 40∼62중 적절한 것을 실시함으로써 화합물(LXXII)∼(LXXIX)중 하나로 전환시킬 수 있다.
단계 65에 나타낸대로 일반식(XLVI) 또는 (LXXI)의 화합물을 알칼리금속 시안화물과 반응시키고, 생성된 화합물을 가알코올 분해 반응시켜 에스테르를 수득하고, 이 에스테르를 대응 히드록시 화합물(LXXX)로 환원시킴으로써 제조할 일반식(LXXX) 및 그의 거울상 이성질체로부터 식중 m이 2인 대응 화합물, 즉 광학적으로 활성인 5-원고리 화합물을 제조할 수 있다.
이 일반식(LXXX)의 화합물 및 그의 거울상 이성질체를 단계 43∼62 및 63을 적절하게 배합하여 처리함으로써 대응하는 광학적으로 활성인 5-원 고리 화합물을 수득할 수 있다.
m이 4인 7-원 고리 화합물은 일반식(LXXX)의 화합물 및 그의 거울상 이성질체를 단계 40∼62 및 63의 적절한 배합에 따라 처리함으로써 제조할 수 있다.
상술한 반응의 완결 후, 생성된 화합물을 공지의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 필요하다면 공지의 각종 기술, 예를들어 재결정 및/또는 컬럼 크로마토그래피, 얇은 막 크로마토그래피 및 액체 크로마토그래피를 포함하는 각종 크로마토그래피 기술에 의하여 더 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 효과의 지속시간 및/또는 생물학적 이용의 관점에서 볼때 뛰어난 PAF 길항 작용 및 소염 작용을 나타낸다. 따라서 이들은 새로운 형태의 항쇼크제, 항혈전제, 천식약, 항알레르기제 및 소염제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 필요에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 필요하다면 투여 경로에 따라 적절한 약학 제조로 조제할 수 있다. 예를들어 경구 투여를 위해 정체, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로 조제할 수 있다. 비경구 투여를 위하여 주사액 또는 좌약으로 조제할 수 있다. 바람직한 복량은 질병의 특성, 환자의 증세, 나이, 상태 및 체중 그리고 투여 경로에 따라 다르지만 성인 환자에 대한 바람직한 복량은 1일당 0.1∼200mg/kg 체중이며 단일 조제 또는 분할 조제로서 투여할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 보다 상세히 설명된다. 실시예에서 이용된 출발물질의 제조는 그 다음의 제법에서 설명하였다. 본 발명의 특정 화합물의 생물학적 작용성은 그 다음의 실험예에서 상세히 설명하였다.
[실시예 1]
dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 2-티아졸리오에틸 포스페이트(내부염)
2.630g의 dl-(트랜스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)N-헵타데실카르바메이트(제법 4에서 제조)와 1.51ml의 트리에틸아민을 용해시킨 40ml의 메틸렌클로라이드에 20ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 2.307g의 2-브로모에틸프로포로디클로리데이트의 용액을 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 5ml의 피리딘 및 2.5ml의 물을 가한다. 혼합물에서 실온에서 14시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 잔류물을 수득한다. 잔류물에 에틸 아세테이트와 물을 가하고, 10% 염산수 용액을 가하여 수성층을 산성화한다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층과 추출액을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(80g의 실리카겔)한다. 메틸렌클로라이드로 용출시킨 분획을 불순물로 버린다. 메틸렌클로라이드 및 메탄올의 혼합물(50 : 1∼2 : 1부피)로 용출시킨 분획을 처리하여 오일인 dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 2-브로모에틸 프스페이트 2.998g을 수득한다.
IR 스펙트럼(CHCl3)νmax㎝-1: 3450(>NH), 3350(-OH), 1710(-O-CO-).
1.586g의 상기 화합물과 1.87ml의 티아졸을 2ml의 톨루엔에 용해시키고 70℃의 오일 중탕기에서 교반하여 6일간 가열한다. 용액을 냉각시키고 용매를 증류제거한다. 잔류물을 15ml의 테트라히드로푸란-물(95 : 5 부피)의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 앰버라이트 MB-3 수지의 컬럼에 통과시키고, 생성된 용액을 동일 컬럼에 다시 한번 통과시킨다. 이 조작을 총 6회 반복하고, 마지막으로 컬럼을 동일 용매로 세척한다. 용액과 세척액을 합하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 실리카겔(20g) 컬럼크로마토그래피하여 메틸렌클로라이드, 메탄올 및 물(32 : 7 : 1 부피)의 혼합물로 용출시킨 분획으로부터 흰 분말인 표제 화합물 0.422g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.8∼2.4(37H, m), 3.05(2H, m), 3.2∼4.9(10H, m), 8.27(1H, m), 8.53(1H, d, J=3Hz), 10.17(1H, m).
IR 스펙트럼 (KBr)νmax㎝-1: 1700(-O-CO-).
원소분석(C29H53N2O7PS·1/2H2O)
계산치(%) : C ; 56.75, H ; 8.87, N ; 4.56.
실측치(%) : C ; 56.91, H ; 8.80, N ; 4.51.
[실시예 2]
dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로푸란-2-일]메틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트(내부염)
1.402g의 dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 2-브로모에틸 포스페이트(실시예 1에서 제조)를 클로로포름, 이소프로판올 및 디메틸포름아미드(3 : 5 : 5 부피)의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 7.0g의 기체 트리메틸아민을 도입시킨다. 혼합물을 50℃의 오일 중탕기상에서 질소대기하에 교반하며 6시간동안 가열한 후, 냉각하고 0.483g의 탄산은을 가한다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하고 용매를 증류제거한다. 메탄올을 잔류물에 가하고 불용성 물질을 여거한다. 생성된 용액을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 액체크로마토그래피[30g의 실리카겔 및 로바르 컬럼(크기 B)사용]하여 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 물(32 : 7 : 1 부피)의 혼합물로 용출시킨 분획으로부터 흰 분말인 표제 화합물 0.930g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.8∼2.4(37H, m), 3.23(9H, s), 2.9∼4.8(13H, m).
IR 스펙트럼 (KBr)νmax㎝-1: 1700(-O-CO-).
원소분석(C29H59N2O7P·H2O)
계산치(%) : C ; 58.37, H ; 10.30, N ; 4.69, P ; 5.19.
실측치(%) : C ; 58.23, H ; 10.23, N ; 4.72, P ; 5.19.
[실시예 3]
dl-[트랜스-3-(N-옥타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 2-티아졸리오에틸 포스페이트(내부염)
0.594g의 dl-(트랜스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일) N-옥타데실카르바메이트(제법 5에서 제조)를 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 흰 분말인 표제 화합물 0.284g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.8∼2.5(39H, m), 2.9∼5.1(13H, m), 8.30(1H, m), 8.53(1H, d, J=3Hz), 10.20(1H, m).
IR 스펙트럼 (KBr)νmax㎝-1: 1700(-O-CO-).
원소분석(C30H55N2PS·H2O)
계산치(%) : C ; 56.58, H ; 9.02, N ; 4.40, P ; 4.86.
실측치(%) : C ; 56.71, H ; 8.65, N ; 4.38, P ; 4.41.
[실시예 4]
dl-[시스-3-(N-옥타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 2-티아졸리오에틸 포스페이트(내부염)
0.690g의 dl-(시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일) N-옥타데실카르바메이트(제법 7에서 제조)를 실시예 1과 동일하게 처리하되, 단 반응 혼합물을 오일 중탕기, 70℃에서 6일간 가열하는 대신 80℃의 오일 중탕기에서 64시간 동안 가열함으로써 흰 분말인 표제 화합물 0.180g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.7∼2.2(39H, m), 2.9∼4.9(11H, m), 8.28(1H, d, J=3Hz), 8.51(1H, d, J=3Hz), 10.18(1H, m).
IR 스펙트럼 (KBr)νmax㎝-1: 1695(-O-CO-).
원소분석(C30H55N2O7PS·3/2H2O)
계산치(%) : C ; 55.79, H ; 9.05, N ; 4.34, P ; 4.80.
실측치(%) : C ; 55.90, H ; 8.65, N ; 4.38, P ; 4.78.
[실시예 5]
dl-[트랜스-2-(N-옥타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-3-일]2-티아졸리오에틸 포스페이트(내부염)
1.711g의 dl-(트랜스-3-히드록시테트라히드로피란-2-일)메틸 N-옥타데실카르바메이트(제법 10에서 제조)를 실시예 7과 비슷한 방법으로 2-브로모에틸 포스포로디클로리데이트와 반응시킴으로써 1.381g의 dl-[트랜스-2-(N-옥타데실카르바모일옥시메틸)테트라히드로피란-3-일]2-브로모에틸 포스페이트를 수득한다. 이 화합물 0.888g을 3ml의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 1.02ml의 티아졸과 혼합한다. 혼합물을 80℃의 오일 중탕에서 60시간동안 교반하며 가열한다. 생성된 반응 혼합물을 실시예 1에서 처럼 처리하여 분말인 표제 화합물 0.178g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.7∼2.4(39H, m), 2.9∼5.0(13H, m), 8.27(1H, d, J=4Hz), 8.52(1H, d, J=4Hz), 10.20(1H, m).
원소분석(C30H55N2O7PS·3/2H2O)
계산치(%) : C ; 55.79, H ; 9.05, N ; 4.34, P ; 4.79.
실측치(%) : C ; 55.60, H ; 9.95, N ; 4.21, P ; 4.31.
[실시예 6]
dl-[시스-3-(N-옥타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 2-티아졸리오에틸 포스페이트(내부염)
1.300g의 d1-S(시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(옥타데실)티오카르바메이트(제법 4에서 제조)를 실시예 1과 동일한 방법으로 2-브로모에틸 포스포로디클로리데이트와 반응시켜 1.673g의 dl-[시스-3-(N-옥타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 2-브로모에틸 포스페이트를 수득한다. 1.000g의 이 화합물을 1.0ml의 톨루엔에 용해시키고 생성된 용액을 1.12ml의 티아졸과 혼합한다. 혼합물을 80℃의 오일 중탕에서 교반하며 109시간동안 가열한다. 실시예 1과 동일한 방법으로 조작함으로써 분말된 표제화합물 0.500g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.7∼2.2(39H, m), 3.0∼4.9(13H, m), 8.30(1H, m), 8.53(1H, d, J=3Hz), 10.20(1H, m).
원소분석(C30H55N2PS2·1/2H2O)
계산치(%) : C ; 55.96, H ; 8.77, N ; 4.35, P ; 4.81.
실측치(%) : C ; 55.96, H ; 8.34, N ; 4.33, P ; 4.77.
[실시예 7]
dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시테트라하이드로푸란-2-일]메틸 2-티아졸리오에틸 포스페이트(내부염)
실시예 1과 비슷한 방법으로 1.527g의 dl-트랜스-2-하이드록시메틸테트라히드로푸란-3-일 N-헵타데실카르바메이트(제법 9에서 제조)를 처리함으로써 점성 오일인 표제 화합물 0.421g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(270MHz, CD3OD)δppm : 0.89(3H, t, J=7.0Hz), 1.2∼1.6(30H, m), 1.96(1H, m), 2.20(1H, m), 3.07(2H, t, J=7.0Hz), 3.75∼4.10(4H, m), 4.20∼4.40(2H, m), 5.05(1H, dm, J=6.2Hz), 8.26(1H, dd, J=3.5 & 2.2Hz), 8.50(1H, dd, J=3.7 & 1.1Hz), 10.14(1H, m).
[실시예 8]
dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-3-일]메틸 6-티아졸리오헥실 포스페이트(내부염)
1.000g의 dl-트랜스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일 N-헵타데실카르바메이트(제법 4에서 제조)를 실시예 1과 비슷한 방법으로 1.441g의 6-브로모헥실 포스포로디클로리데이트와 반응시킴으로써 1.76g의 dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 6-브로모헥실 포스페이트를 수득한다. 0.88g의 이 화합물을 2.0ml의 톨루엔에 용해시키고 1.72ml의 티아졸을 거기에 가한다. 생성된 혼합물을 80℃의 오일 중탕에서 86시간 동안 가열한다. 실시예 1과 동일한 방법으로 처리함으로써 옅은 황색 분말인 표제 화합물 0.344g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.7∼2.4(45H, m), 2.8∼4.9(13H, m), 4.63(2H, t, J=7.5Hz), 8.30(1H, d, J=4Hz), 8.54(1H, d, J=4Hz).
원소분석(C33H61N2O7PS·H2O)
계산치(%) : C ; 58.38, H ; 9.35, N ; 4.13, P ; 4.56, S ; 4.72.
실측치(%) : C ; 58.09, H ; 9.31, N ; 4.15, P ; 4.66, S ; 4.94.
[실시예 9]
dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 6-[5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸리오]헥실 포스페이트(내부염)
0.88g의 dl-[트랜스-3-(N-헵타데실카르바모일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 6-브로모헥실 포스페이트(실시예 8의 첫 단계에서 제조)를 2.0ml의 톨루엔에 용해시킨다. 생성된 용액을 2.88ml의 5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸과 혼합한다. 혼합물을 80℃의 오일 중탕에서 90시간 동안 교반하며 가열한다. 실시예 1과 동일하게 조작함으로써 분말인 표제 화합물 0.460g을 수득한다.
[실시예 10]
dl-[시스-3-(N-헵타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 4-티아졸리오부틸 포스페이트(내부염)
0.500g의 d1-S-(시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(헵타데실)티오카르바메이트(제법 21에서 제조)를 실시예 1과 비슷한 방법으로 0.942g의 4-브로모부틸 포스포로 디클로리데이트와 반응시킴으로써 0.75g의 dl-[시스-3-(N-헵타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 4-브로모부틸 포스페이트를 수득한다. 이 화합물 전부를 2.0ml의 톨루엔에 용해시키고, 생성된 용액을 1.65ml의 티아졸과 혼합한다. 혼합물을 80℃의 오일 중탕에서 67시간 동안 교반하며 가열하고, 실시예 1과 동일하게 조작함으로써 옅은 황색 분말인 표제 화합물 0.309g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.7∼2.4(4H, m), 2.9∼4.2(11H, m), 4.71(2H, t, J=7.5Hz), 8.29(1H, d, J=4Hz), 8.55(1H, d, J=4Hz).
[실시예 11]
dl-[시스-3-(N-헵타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 5-티아졸리오펜틸 포스페이트(내부염)
0.500g의 d1-S-(시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(헵타데실)티오카르바메이트(제법 21에서 제조)를 실시예 1과 동일한 방법으로 1.322g의 5-브로모펜틸 포스포로디클로리데이트와 반응시킴으로써 0.85g의 dl-[시스-3-(N-헵타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 5-브로모펜틸 포스페이트를 수득한다. 이 화합물 전부를 2.0ml의 톨루엔에 용해시키고, 생성된 용액을 1.65ml의 티아졸과 혼합한다. 혼합물을 80℃의 오일 중탕에서 88시간 동안 교반하며 가열한다. 실시예 1과 동일한 방법으로 조작하여 분말인 표제 화합물 0.340g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.7∼2.3(43H, m), 3.0∼4.2(11H, m), 4.63(2H, t, J=7.5Hz), 8.29(1H, d, J=4Hz), 8.54(1H, d, J=4Hz).
원소분석(C32H59N2O6PS2·H2O)
계산치(%) : C ; 56.44, H ; 9.03, N ; 4.11, P ; 4.55, S ; 9.42.
실측치(%) : C ; 56.48, H ; 9.07, N ; 4.14, P ; 4.75, S ; 9.64.
[실시예 12]
dl-[시스-3-(N-헵타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 6-티아졸리오헥실 포스페이트(내부염)
0.500g의 d1-S-(시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(헵타데실)티오카르바메이트(제법 21에서 제조)를 실시예 1과 비슷하게 1.040g의 6-브로모헥실 포스포로디클로리데이트와 반응시켜 0.86g의 dl-[시스-3-(N-헵타데실카르바모일티오)테트라히드로피란-2-일]메틸 6-브로모헥실 포스페이트를 수득한다. 이 화합물 전부를 2.0ml의 톨루엔에 용해시키고, 생성된 용액을 1.65ml의 티아졸과 혼합한다. 혼합물을 80℃의 오일 중탕에서 87시간 동안 교반하며 가열한다. 실시예 1과 같게 조작함으로써 분말인 표제 화합물 0.305g을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CD3OD)δppm : 0.7∼2.4(45H, m), 3.0∼4.2(11H, m), 4.61(2H, t, J=7.5Hz), 8.28(1H, d, J=4Hz), 8.52(1H, d, J=4Hz).
원소분석(C33H61N2O6PS2·H2O)
계산치(%) : C ; 57.03, H ; 9.14, N ; 4.03, P ; 4.46, S ; 9.23.
실측치(%) : C ; 57.06, H ; 9.18, N ; 3.97, P ; 4.30, S ; 9.59.
[제법 1]
6-벤질옥시메틸-3,4-디히드로-2H-피란
100ml의 디메틸포르메이트에 용해시킨 5.71g의 6-히드록시메틸-3.4-디히드로-2H-피란의 용액을 100ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 2.18g의 수소화나트륨(광물성 기름에 분산시킨 55%w/w 분산액)의 현탁액에 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 6.33g의 벤질 클로라이드를 가한다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고 1ι의 물을 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 13g의 유성 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 실리카 겔(200g) 컬럼 크로마토그래피한다. 디에틸에테르 및 헥산(4 : 100∼5 : 100 부피)의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 유성 물질인 표제 화합물 9.40g을 수득한다. 비등점 : 125∼130℃(중탕 온도)/1mmHg(133파)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.65∼2.2(4H, m), 3.87(2H, s), 4.03(2H, m), 4.57(2H, s), 4.80(1H, t, J=3.5Hz), 7.2∼7.6(5H, m).
원소분석(C13H16O2)
계산치(%) : C ; 76.44, H ; 7.90
실측치(%) : C ; 75.36, H ; 7.90
[제법 2]
dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올
붕소의 1M 테트라히드로푸란 용액 29.3ml를 30ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 9.00g의 6-벤질옥시메틸-3.4-디히드로-2H-피란(제법 1에서 제조)의 용액에 -5∼0℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 10%w/v 수산화나트륨 수용액을 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 32∼40℃로 유지하면서 10.8ml의 30%v/v 과산화수소 수용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 그 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 10.5g의 유성 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔(250g) 컬럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드(1 : 20 부피)의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 8.82g의 표제 화합물을 수득한다. 비등점 : 130∼135℃)(중탕 온도)/1mmHg(133파)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.15∼2.25(4H, m), 2.83(1H, d, J=3Hz), 3.1∼3.6(3H, m), 3.68(2H, d, J=5Hz), 3.75∼4.05(1H, m), 4.58(2H, s), 7.2∼7.5(5H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 222(M+).
원소분석(C13H18O2)
계산치(%) : C ; 70.24, H ; 8.16
실측치(%) : C ; 70.07, H ; 8.04
[제법 3]
dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일 N-헵타데실카르바메이트
200ml의 벤젠에 용해시킨 6.082g의 스테아르산, 3.84ml의 디페닐포스포릴 아지드 및 2.48ml의 트리에틸아민의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 그 후에 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액을 이용하여 차례로 세척한다. 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 생성된 잔류물을 160ml의 벤젠에 용해시킨다. 1.980g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올(제법 2에서 제조)을 생성된 용액에 가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 38시간 동안 환류 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 수용액 및 물을 이용하여 차례로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(60g) 컬럼 크로마토그래피한다. 헥산, 메틸렌클로라이드 및 디에틸 에테르(6 : 3 : 1 부피)의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 흰 고체인 표제화합물 3.904g을 수득한다. 융점 : 61∼63℃
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3460(-NH-), 1720(-O-CO-).
질량 스펙트럼(m/e) : 503(M+), 412(M+-C7H7).
원소분석(C31H53NO4)
계산치(%) : C ; 73.91, H ; 10.60, N ; 2.78
실측치(%) : C ; 74.27, H ; 10.70, N ; 2.71
[제법 4]
dl-트랜스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일 N-헵타데실카르바메이트
3.800g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일 N-헵타데실카르바메이트(제법 3에서 제조)를 120ml의 에탄올에 용해시키고 파아르 기기 내에서 1.90g의 10%w/w 팔라듐-탄소 축매하에 4기압(약 4바아)의 최초압 및 실온에서 8시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여거하고 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물을 수득하고 이를 디에틸 에테르로 재결정함으로써 흰 고체인 표제 화합물 2.729g을 수득한다. 융점 : 84∼86℃.
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3570(-OH), 3450(-NH), 1710(-O-CO-).
질량 스펙트럼(m/e) : 413(M+), 382(M+-CH2OH).
원소분석(C24H47NO4)
계산치(%) : C ; 69.69, H ; 11.45, N ; 3.39
실측치(%) : C ; 69.38, H ; 11.35, N ; 3.52
[제법 5]
dl-트랜스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일 N-옥타데실카르바메이트
제법 3과 비슷한 방법으로 5.405g의 노나데칸산을 1.118g을 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올(제법 2에서 제조)과 반응시키고, 반응 생성물을 크로마토그래피하여 정제함으로써 고체인 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일 N-옥타데실카르바메이트 1.417g을 수득한다.
더 정제하지 않고 1.395g의 고체를 30ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 4기압(약 4바아)의 최초압의 수소 및 700mg의 10%w/w/ 팔라듐-탄소 촉매의 존재하에 실온에서 7시간 동안 수소화한다. 촉매를 여거하고 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 수득한다. 이를 디에틸 에테르로 재결정함으로써 흰 고체인 표제화합물 1.128g을 수득한다. 융점 : 84∼86℃.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.7∼2.4(39H, m), 2.80(1H, m), 3.0∼4.2(7H, m), 4.5∼4.9(2H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3600(-OH), 3460(-NH), 1710(-O-CO-).
질량 스펙트럼(m/e) : 427(M+), 369(M+-CH2OH).
원소분석(C25H49NO4)
계산치(%) : C ; 70.21, H ; 11.55, N ; 3.28
실측치(%) : C ; 69.91, H ; 11.55, N ; 3.19
[제법 6]
dl-시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올
22g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올(제법 2에서 제조)을 20ml의 아세톤에 용해시키고(1.60g의 크롬산 무수물을 함유하는), 존스 시약 6ml를 이용하여 빙냉하에 산화시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 이를 물에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 유성인 조 케톤 화합물 2.08g을 수득한다. 이 케톤 화합물 전부를 정제하지 않은 채 10ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0∼5℃에서 1M L-셀렉트라이드의 테트라히드로푸란 용액 12ml를 이용하여 환원시킨다. 용액을 빙냉하에 30분간 그리고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 5∼15℃에서 6ml의 10%w/v 수산화나트륨 수용액을 적가하고, 혼합물에 15∼30℃에서 6ml의 35%v/v 수성 과산화수소를 적가한다. 유기층을 분리하여 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킴으로써 유성 잔류물을 수득한다. 이를 실리카 겔(60g) 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 헥산 및 에틸 아세테이트(100 : 15∼2 : 1 부피)의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 무색 액체인 표제 화합물 1.135g을 수득한다. 융점 : 130∼140℃(중탕 온도)/1mmHg(약 133파).
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.25∼2.30(4H, m), 2.68(1H, d, J=6Hz), 3.3∼3.7(4H, m), 3.80(1H, m), 4.03(1H, m), 4.59(2H, s), 7.2∼7.5(5H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 222(M+)
[제법 7]
dl-시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일 N-옥타데실카르바메이트
2.627g의 노나데칸산을 제법 3과 유사한 방법으로 0.815g의 dl-시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올(제조예 6과 동일한 방법으로 제조)과 반응시킨다. 생성된 조 생성물을 70g의 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 5 부피비)의 혼합물로 용출시킨 분획에서 1.05g의 dl-시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일 N-옥타데실카르바메이트를 수득한다.
상기 생성물 모두를 30ml의 테트라히드로푸란 및 메탄올(2 : 1 부피비)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 8시간 동안 0.50g의 10%w/w Pd-C 촉매 및 파아르 기기 내에서의 초기 압력이 4 대기압(약 4바아)인 수소의 존재하에서 수소화시킨다. 촉매를 여거한 후, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(20g) 컬럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트 및 헥산(1 : 5∼1 : 2 부피비)의 혼합물로 용출시킨 분획을 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 결정인 표제 화합물 0.732g을 수득한다. 융점 : 85∼86℃.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.7∼2.2(39H, m), 2.9∼3.8(7H, m), 3.9∼4.2(1H, m), 4.65∼5.1(2H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3600(-OH), 3450(-NH), 1700(-O-CO-).
질량 스펙트럼(m/e) : 427(M+), 396(M+-CH2OH).
원소분석(C25H49NO4)
계산치(%) : C ; 70.21, H ; 11.55, N ; 3.28
실측치(%) : C ; 70.27, H ; 11.73, N ; 3.28
[제법 8]
dl-트랜스-2-벤질옥시메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)테트라히드로피란
2.22g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올(제법 2와 동일한 방법으로 제조), 2.65ml의 디히드로피란 및 0.05g의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 40ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔(80g) 컬럼 크로마토그래피한다. 헥산 및 디에틸 에테르(6 : 1∼5 : 1 부피비)의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 무색 오일 형태의 표제 화합물을 2.93g 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.1∼2.4(10H, m), 3.15∼4.15(8H, m), 4.57(2H, AB-q, J=12Hz), 4.78(1H, m), 7.35(5H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 306(M+)
원소분석(C18H26O4)
계산치(%) : C ; 70.56, H ; 8.55
실측치(%) : C ; 70.65, H ; 8.45
[제법 9]
dl-트랜스-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)테트라히드로피란-2-일 메탄올
2.93g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)테트라히드로피란(제법 8에서 제조)을 130ml의 테트라히드로푸란 내에 용해시키고 실온에서 8시간 동안 1.30g의 10%w/w Pd-C 촉매 및 초기 압력이 4 대기압(약 4바아)인 수소의 존재하에서 수소화 시킨다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류한다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(50g) 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 2 : 1∼1 : 1 부피비의 헥산 및 디에틸 에테르 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 무색 오일 형태의 표제 화합물 1.87g 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 2.2∼2.4(10H, m), 2.77(1H, t, J=7Hz), 3.1∼4.1(8H, m), 4.70(1H, m).
IR 스펙트럼 (CDCl3)νmax㎝-1: 3600, 3480(-OH).
원소분석(C11H20O4)
계산치(%) : C ; 61.12, H ; 9.33
실측치(%) : C ; 60.75, H ; 9.29
[제법 10]
dl-(트랜스-3-히드록시테트라히드로피란-2-일)메틸 N-옥타데실카르바메이트
6.247g의 노나데칸산을 85℃의 오일 중탕에서 24시간 동안 제법 3과 유사한 방법으로 1.809g의 dl-트랜스-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)테트라히드로피란-2-일메탄올(제법 9와 동일한 방법으로 제조)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과한 후, 용매를 감압하에 증발 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(100g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 1 : 5 : 5 부피비의 디에틸 에테르, 헥산 및 메틸렌 클로라이드로 용출시킨 분획을 처리하여 dl-[트랜스-3-(테트라히드로피란-2-일옥시)테트라히드로피란-2-일]메틸 N-옥타데실카르바메이트 4.20g을 고체로 수득한다.
상기 화합물 모두를 30ml의 테트라히드로푸란 및 메탄올 1 : 2 부피비 혼합물에 용해시키고 0.20g의 캄포르설폰산을 가한다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고 포화탄산 수소 나트륨 수용액을 가한다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 잔류물에 디에틸 에테르를 가한다. 에테르 층을 분리하여 물로 세척하고 건조시킨 후, 에테르를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔(70g) 컬럼 크로마토그래피한다. 디에틸 에테르, 헥산 및 메틸렌클로라이드의 1 : 5 : 5 부피비 혼합물로 용출시킨 분획을 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 흰색 결정인 표제 화합물을 3.289g 수득한다. 융점 : 55∼56℃.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.75∼2.30(39H, m), 3.00∼3.60(5H, m), 3.69(1H, d, J=4Hz), 3.85∼4.20(2H, m), 4.76(1H, dd, J1=13Hz, J2=3Hz), 4.95(1H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3450(-NH-, -OH), 1700(-O-CO-).
질량 스펙트럼(m/e) : 427(M+), 409(M+-H2O).
원소분석(C25H49NO4)
계산치(%) : C ; 70.21, H ; 11.55, N ; 3.28
실측치(%) : C ; 70.31, H ; 11.42, N ; 3.27
[제법 11]
dl-S-(시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일)티오아세테이트
1.04ml의 메탄설포닐 클로라이드를 40ml의 벤젠에 용해시킨 2.00g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-올(제법 2에서 제조) 및 2.51ml의 트리에틸아민의 용액에 빙냉하에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 물로 세척하고 건조시킨다. 그후, 용매를 감압하에 증발시켜 오일 형태의 조메탄설포네이트를 수득하고 이를 더 이상 정제하지 않고 10ml의 디메틸포름아미드내에 용해시킨다.
한편, 5ml의 디메틸포름아미드내에 용해시킨 0.77ml의 티오아세트산 용액을 빙냉하에 5ml의 디메틸포름아미드 내에 현탁시킨 0.47g의 수소화나트륨(광물유에 55%w/w로 분산) 현탁액에 적가한다 ; 그후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 상기에서 제조된 조 메탄설포네이트의 용액을 가하고 혼합물을 교반하에 80℃에서 16시간 동안 가열한 후, 100℃에서 10시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 유성 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 실리카겔(50g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸에테르 및 헥산의 3 : 97∼10 : 90 부피비의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 오일 형태의 표제 화합물을 1.448g 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.10∼2.20(4H, m), 2.30(3H, s), 3.20∼4.20(6H, m), 4.52(2H, AB-q, J=12Hz), 7.20∼7.50(5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 1685(-S-CO2-).
질량 스펙트럼(m/e) : 280(M+)
원소분석(C15H20O3S)
계산치(%) : C ; 64.26, H ; 7.19, S ; 11.44
실측치(%) : C ; 64.19, H ; 6.96, S ; 11.67
[제법 12]
dl-시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-티올
약 28%w/v의 메톡시화 나트륨 메탄올 용액 1.04ml를 30ml의 메탄올에 용해시킨 1.422g의 dl-S-(시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피라닐-3-일)티오아세테이트(실시예 11에서 제조)에 -10℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 -10∼0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 0.33ml의 메탄설폰산을 가한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 감압하에 증발 농축하여 오일 형태의 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔(30g) 컬럼 크로마토그래피한다. 디에틸 에테르 및 헥산의 3 : 97∼95 : 5 부피비의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 오일 형태의 표제 화합물을 1.146g 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.10∼2.40(4H, m), 1.66(1H, d, J=10Hz), 2.95∼3.25(1H, m), 3.25∼3.85(4H, m), 3.85∼4.20(1H, m), 4.55(2H, AB-q, J=12Hz), 7.10∼7.50(45H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 2580(-SH).
질량 스펙트럼(m/e) : 238(M+)
원소분석(C13H18O2S)
계산치(%) : C ; 65.51, H ; 7.61, S ; 13.45
실측치(%) : C ; 65.62, H ; 7.83, S ; 13.19
[제법 13]
dl-S-(시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(옥타데실)티오카르바메이트
3.38g의 노나데칸산을 제법 3과 유사한 방법으로 1.124g의 dl-시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-티올(제법 12에서 제조)과 반응시켜 조 생성물을 수득한다. 이 생성물을 실리카겔(80g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸에테르 및 헥산 1 : 5∼1 : 2의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 흰색 결정의 표제 화합물을 2.283g을 수득한다. 융점 85∼86℃
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.8∼2.2(39H, m), 3.1∼4.2(8H, m), 4.57(2H, AB-q, JAB=12Hz), 5.33(1H, m), 7.35(5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3450(-NH-), 1675(-S-CO-).
원소분석(C32H55NO3S)
계산치(%) : C ; 71.99, H ; 10.38, N ; 2.62, S ; 6.01
실측치(%) : C ; 71.87, H ; 10.30, N ; 2.62, S ; 6.17
[제법 14]
dl-S-(시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(옥타데실)티오카르바메이트
2.32g의 알루미늄 클로라이드 및 2.61g의 요오드화 나트륨을 70ml의 아세토니트릴 및 35ml의 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 빙냉하에 가한다. 그후, 1.859g의 d1-S-(시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일)-N-(옥타데실)티오카르바메이트(실시예 13에서 제조)를 함유한 메틸렌 클로라이드 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 그후, 물로 희석하여 셀라이트(Celite)(상품명)여과기로 여과 정제한다. 여과액을 메틸렌 클로라이드와 혼합한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 물 층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출액 및 메틸렌 클로라이드 층을 소듐 티오설페이트 수용액으로 계속 세척한 후, 물로 세척하고 건조시켜 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(45g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 1 : 5∼1 : 2 부피비의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출시킨 분획을 처리하여 흰색 결정의 표제 화합물을 1.200g 수득한다. 융점 93∼94℃
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.7∼2.3(40H, m), 3.15∼4.15(8H, m), 5.53(1H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3450(-NH-, -OH), 1650(-S-CO-).
원소분석(C25H49NO3S)
계산치(%) : C ; 67.67, H ; 11.13, N ; 3.16, S ; 7.23
실측치(%) : C ; 67.65, H ; 11.24, N ; 2.96, S ; 7.51
[제법 15]
4,5-디히드로푸르푸릴 알코올
358g의 헥산에 용해시킨 15.08%w/w 부틸리튬 용액을 350ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 58.7g의 디히드로푸란에 빙냉하에 5∼10℃에서 30분간 적가한다. 그후 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하며 가열한다. 그후, 혼합물을 얼음 중탕내에서 0℃로 냉각한다. 25.0g의 파라포름알데히드를 즉시 가하고 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 500ml의 빙수로 세척한다 ; 그후, 수층을 메틸렌 클로라이드로 5회 세척한다. 유기층 및 추출물을 혼합, 건조시키고 감압하에 증발 농축하여 14g의 잔류물을 수득한다. 그후, 잔류물을 감압하에 증발시켜 비등점이 66∼67℃/7mmHg(약 933파)인 무색 오일 형태의 표제 화합물을 8.97g 수득한다. 표제 화합물은 쉽게 이량체화 되므로 증류후에 즉시 다음 단계의 시료로 사용되는 것이 바람직하다.
NMR 스펙트럼(C6D6)δppm : 2.21(2H, br t, J=9Hz), 2.98(1H, br t, J=6Hz), 3.98(2H, d, J=6Hz), 4.00(2H, t, J=9Hz), 4.68(1H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 200(M+×2), 101(M++1), 100(M+).
[제법 16]
2-벤질옥시메틸-4.5-디히드로푸란
7.69g의 수소화나트륨(광물유내 55%w/w 현탁액)을 150ml의 디메틸포름아미드내에 현탁시키고, 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 17.64g의 4,5-디히드로푸르푸릴 알코올(제법 15에서 제조)을 빙냉하의 5∼10℃에서 30분간 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 20.93ml의 브롬화 벤질을 빙냉하의 10∼15℃에서 30분 이상 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 2ι의 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 시킨 후, 감압하에 증발 건조시켜 17.8g의 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 실리카 겔(400g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산 및 디에틸 에테르의 7 : 100 부피비 혼합물로 용출시킨 분획에서 무색오일 형태의 표제 화합물을 3.71g 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 2.65(2H, m의 t, J1=10Hz), 3.58(2H, s), 4.03(2H, m), 4.39(2H, t, J=10Hz), 4.93(1H, m), 7.35(5H, m).
질량 스펙트럼(m/e) : 190(M+)
[제법 17]
dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로푸란-3-올
3.389g의 2-벤질옥시메틸-4,5-디히드로푸란(제법 16에서 제조)을 제법 2에 기술된 방법과 유사하게 수소화 붕소화시킨다. 3.93g의 조 생성물을 실리카 겔(120g) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 1 : 2 부피비의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시킨 분획을 감압하에 증발 농축하여 무색오일 형태의 표제화합물을 2.012g 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 1.6∼2.4(2H, m), 2.28(1H, m), 3.43(1H, dd, J1=10Hz & J2=6Hz), 3.60(1H, dd, J1=10Hz & J2=4.5Hz),3.75∼4.10(3H, m), 4.27(1H, m), 4.58(2H, s), 7.30(5H, s).
질량 스펙트럼(m/e) : 208(M+)
[제법 18]
dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로푸란-3-일 N-헵타데실카르바메이트
1.967g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로푸란-3-올(제법 17에서 제조)을 제법 3에서 기술된 방법과 유사하게 처리하여 헥산으로 재결정한 후 흰색 결정 형태의 표제 화합물을 3.711g 수득한다. 융점 54∼56℃
NMR 스펙트럼(270MHz, CDCl3)δppm : 0.8∼1.7(33H, m), 1.90∼2.30(2H, m), 3.15(2H, dt, J1=J2=6.6Hz), 3.59(2H, d, J=4.4Hz), 3.88(1H, m), 4.05(2H, m), 4.56(2H, s), 4.67(1H, m), 5.10(1H, m), 7.32(5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3450(-NH-), 1720(-OCONH-).
원소분석(C30H51NO4)
계산치(%) : C ; 73.57, H ; 10.50, N ; 2.86
실측치(%) : C ; 73.09, H ; 10.33, N ; 2.87
[제법 19]
dl-트랜스-2-히드록시메틸테트라히드로푸란-3-일 N-헵타데실카르바메이트
1.142g의 dl-트랜스-2-벤질옥시메틸테트라히드로푸란-3-일 N-헵타데실카르바메이트(제법 18에서 제조)를 제법 4에 기출된 방법과 유사하게 탈벤질화 시키고 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정함으로써 흰색 결정의 표제 화합물을 0.841g 수득한다. 융점 : 77∼78℃
NMR 스펙트럼(270MHz, CDCl3)δppm : 0.8∼1.7(33H, m), 1.95∼2.25(2H, m), 2.41(1H, t, J=6.2Hz), 3.16(2H, dt, J1=J2=6.6Hz), 3.70(2H, m), 3.80∼4.10(3H, m), 4.72(1H, m), 5.01(1H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3600(-OH), 3450(-NH-), 1710(-OCONH-).
원소분석(C23H45NO4)
계산치(%) : C ; 69.13, H ; 11.35, N ; 3.50
실측치(%) : C ; 68.98, H ; 11.22, N ; 3.70
질량 스펙트럼(m/e) : 400(M++1), 399(M+), 368(M+-OCH3)
[제법 20]
dl-S-(시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(헵타데실)티오카르바메이트
노나데칸산 대신 7.75g의 스테아르산을 사용한 것을 제외하고 제법 13에 기술된 것과 유사한 반응 및 처리방법을 반복하여 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정함으로써 흔색 결정의 표제 화합물을 5.29g 수득한다. 융점 80∼81℃
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.8∼2.2(37H, m), 3.1∼4.2(8H, m), 4.57(2H, AB-q, JAB=12Hz), 5.31(1H, m), 7.35(5H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3430(-NH-), 1670(-SCO-).
원소분석(C31H53NO3S)
계산치(%) : C ; 71.63, H ; 10.28, N ; 2.69, S ; 6.17
실측치(%) : C ; 71.73, H ; 10.19, N ; 2.64, S ; 6.43
[제법 21]
dl-S-(시스-2-히드록시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(헵타데실)티오카르바메이트
5.20g의 d1-S-(시스-2-벤질옥시메틸테트라히드로피란-3-일)N-(헵타데실)티오카르바메이트(제법 20에서 제조)를 제법 14에 기술된 것과 유사한 반응 및 처리를 수행하여 헥산으로 재결정함으로써 흰색 결정의 표제 화합물을 4.04g 수득한다. 융점 : 90∼91℃
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.7∼2.3(38H, m), 3.15∼4.15(8H, m), 5.53(1H, m).
IR 스펙트럼 (CHCl3)νmax㎝-1: 3430(-NH-, OH), 1650-(SCO-).
원소분석(C24H47NO3S)
계산치(%) : C ; 67.08, H ; 11.02, N ; 3.26, S ; 7.46
실측치(%) : C ; 67.04, H ; 10.98, N ; 3.31, S ; 7.63
[실험예 1]
PAF-유도 저혈압 억제
사용된 실험 동물은 각각 중량 350∼450g의 위스타-이마미찌(Wistar-Imamichi)계 쥐이다.
인액틱(90mg/kg 복강내 투여)으로 마취시킨 상태에서 시험 동물의 좌측 대퇴 동맥과 정맥에 카뉼레를 삽입하여 각각 동맥 혈압을 계속적으로 모니터하고 약을 투여할 수 있도록 하였다. 확실한 저혈압 반응이 일어날때까지 약 5분의 간격으로 각 동물에게 10mg/kg의 합성 1-C16 : 0PAF를 정맥내 주사하였다. 시험하고자 하는 약을 3의 계수로 누적 증가되는 복량으로 정맥내 주사 투여하였다. 이 주사후 1분 내에 10mg/kg의 1-C16 : 0PAF를 더 투여하였다. PAF에 대한 저혈압 반응은 시험 약제에 의하여 복량과 관련된 방식으로 억제되었다.
PAF를 0.25%w/v 송아지 혈청 알부민(BSA)-함유 생리 식염수에 용해시킨 용액의 형태로 투여하였다. 시험 약제를 0.25%w/v BSA 또는 20%v/v 에탄올을 함유하는 생리식염수에 용해시켰다.
PAF-유도 저혈압의 억제를 나타내기 위하여 그린 복량-반응 곡선으로부터 50% 억제 복량(ID50)을 계산하였다.
미합중국 특허 4,408,052호에 게재되어 있고 상기 일반식(B)로 나타내지는 종래 기술의 화합물 CV-3988뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 이용하여 시험을 실시하였다. 결과를 표 14에 나타내었다.
[실험예 2]
시험관 내에서의 PAF-유도 혈소판 응집의 억제
토끼에서 채혈하고 그 즉시 그 부피의 1/9에 해당하는 양의 3.8%w/v 소듐 시트레이트 수용액과 혼합하였다. 혈액을 실온에서 15분간 150×g로 원심 분리함으로써 혈소판이 풍부한 혈정(PRP)인 상층액을 수득하였다. 침전된 분획을 1000×g로 15분간 더 원심 분리함으로써 혈소판이 적은 혈장(PRP)인 상층액을 얻었다. 적절한 비율의 이 PRP와 PPP를 혼합하여 6×105/μl의 혈소판을 갖는 혈장을 수득하였다.
응집 측정기를 이용하여 빛 투과율의 증가를 측정하는 본 등의 방법[G.V.R. Born et, al., J. Physiol., 62, 67-68(1962)]에 따라 혈소판 응집 반응을 결정하였다.
시험하고자 하는 화합물을 적정한 농도로 함유하는 염용액 25μl를 250μl의 상기 혈장에 가하였다. 1분 후에 합성 C16 : 0PAF(1×10-8∼3×10-8M 농도)의 염용액 25μl를 가하고 5분간 응집 반응을 관찰하였다. 시험용 화합물을 가하지 않고 PAF만을 가하여 생긴 응집을 100%로 간주하였다.
복량-반응 곡선으로부터 계산된 IC50값(즉, 응집을 50% 억제하는 농도) 표 14에 나타내었다.
[표 14]
[실험예 3]
내독소-유도 저혈압의 역전(항-내독소 쇼크)
시험 동물로는 250∼350g의 스프래규-다울리계의 숫컷 쥐를 사용하였다. 60mg/kg의 펜토바르비탈 소듐을 복강내 투여하여 시험 동물을 마취시켰다. 대퇴 동맥 내에 삽입시킨 카뉼레를 통하여 평균 동맥 혈압을 기록하고, 대퇴 정맥내에 삽입시킨 카뉼레를 통하여 내독소와 시험 화합물을 투여하였다.
내독소(5mg/kg)를 각각의 쥐에게 투여하였다. 혈압이 최대로 감소되는 것이 관찰되었을 때(약 4분 후) 시험 화합물을 투여하였다.
각 복량에서의 시험 화합물의 항-내독소 쇼크 활성을 다음 식으로부터 계산하였다 :
[(C-B)/(A-B)]×100%
[식중 ; A=내독소 주사 직후의 혈압, B=내독소 주사 4분후의 혈압, C=시험 화합물 주사 1분후의 혈압.]
몇가지 농도의 각각의 시험 화합물에 대하여 실험을 반복하고, 복량-반응 곡선으로부터 ED50값을 계산하고 결과를 표 15에 나타내었다.
내독소(지방 다당류 W 이.콜리 0127 : B8)와 시험 화합물은 사용하기 직전에 식염수에 용해시켰다.
[표 15]
[실험예 4]
소염 효과
위스타계의 쥐를 이용하고 50mg/kg 복량의 실시예 2의 화합물을 경구투여함으로써 카라게닌 부종법[C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Ness, J. Pharmacol. Exp. Therap., 141, 369(1963)]에 따라 본 시험을 실시하였다. 억제율은 65.9%이었다.
Claims (18)
- 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 아민 화합물과 반응시키고, 임의로 생성물을 염화함을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
R4NR5R6(VI)[상기 식중 : m은 2∼4의 정수이고 ; A와 B는 같거나 다르며, 각각 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ; R1과 R2중의 하나는 일반식 -CONH-R3(R3은 C10∼C22알킬기를 나타낸다)의 기를 나타내며, 다른 하나는 하기 일반식(II)의 기를 나타내고 ;
(상기 식중 n은 2∼10의 정수를 나타내고 ; R4, R5및 R6은 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내거나 또는 R4및 R5또는 R4, R5및 R6이 그들에 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클 고리를 형성한다).R1'과 R2'중의 하나는 상술한 일반식 -CONHR3의 기를 나타내며, 다른 하나는 하기 일반식(IV)의 기 또는 하기 일반식(V)의 기를 나타낸다 ;
(상기 식중 n은 상기 정의와 같고 Y는 할로겐 원자를 나타낸다.)] - 제1항에 있어서, 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 항에 있어서, 일반식(III)의 기의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(IV) 또는 (V) 기의 n이 2∼6의 정수임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(VI)의 화합물의 R4, R5및 R6이 같거나 다르며, 각각 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(VI)의 화합물의 R4및 R5가 그에 결합된 질소원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클기를 나타내고, R6가 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(VI)의 화합물의 R4, R5및 R6가 그들에 결합된 질소원자와 함께, 5∼10 고리원자로 이루어지고 비치환되거나 또는 최소한 하나의 C1∼C5알킬, C1∼C5알콕시, C1∼C5히드록시알킬, 카르바모일 또는 할로겐치환체를 갖는 방향족 헤테로사이클기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 일반식-CONHR3'의 기를 나타내고, R2가 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물의 R3이 16∼18 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 일반식 -CONH3의 기를 나타내고 ; R2'가 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물의 R4, R5및 R6이 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수이고 ; 일반식(III)의 화합물의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 일반식 -CONHR3의 기를 나타내고 ; R2'이 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물의 R4및 R5가 그에 결합된 질소원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클기를 나타내고, R6이 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수이고 ; 일반식(III)의 화합물의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 일반식 -CONHR3의 기를 나타내고 ; R2'이 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물의 R4, R5및 R6가 그에 결합된 질소원자와 함께 5∼10 고리원자로 구성되며, 비치환되거나 또는 최소한 하나의 C1∼C5알킬, C1∼C5알콕시, C1∼C5히드록시알킬, 카르바모일 또는 할로겐 치환체를 갖는 방향족 헤테로사이클기를 나타내고 ; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수를 나타내고 ; 일반식(III)의 화합물의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 식중 R3이 C16∼C18알킬기를 나타내는 일반식 -CONHR3의 기를 나타내고 ; R2'이 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물의 R4, R5및 R6가 같거나 다르며, 각각 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수이고 ; 일반식(III)의 화합물의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 식중 R3이 C16∼C18알킬기를 나타내는 일반식 CONHR3의 기를 나타내고 ; R2'이 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물의 R4및 R5가 그에 결합된 질소원자와 함께 5∼7 고리원자를 갖는 비방향족 헤테로 사이클기를 나타내고, R6이 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수이고 ; 일반식(III)의 화합물의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 식중 R3이 C16∼C18알킬기를 나타내는 일반식 -CONHR3의 기를 나타내고 ; R2'이 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물이 R4, R5및 R6이 그들에 결합된 질소원자와 함께 5∼7 고리로 구성되며, 비치환되거나 최소한 하나의 C1∼C5알킬 또는 C1∼C5히드록시알킬 치환체를 갖는 방향족 헤테로사이클기를 나타내고 ; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수이고 ; 일반식(III)의 화합물의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 식중 R3이 C16∼C18알킬기를 나타내는 일반식 CONHR3의 기를 나타내고 ; R2'이 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물의 R4및 R5가 그에 결합된 질소원자와 함께 피페리디노 또는 1-피롤리디닐기를 나타내고, R6이 수소원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고 ; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수이고 ; 일반식(III)의 화합물의 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R1'이 식중 R3이 C16∼C18알킬기를 나타내는 일반식 -CONHR3의 기를 나타내고 ; R2'이 일반식(IV) 또는 (V)의 기를 나타내고 ; 일반식(VI)의 화합물이 R4, R5및 R6이 그들에 결합된 질소원자와 함께 비치환되거나 최소한 하나의 C1∼C5알킬 또는 C1∼C5히드록시알킬 치환체를 갖는 1-피리딜 또는 1-티아졸릴기를 나타내고 ; 상기 일반식(IV) 또는 (V)의 기의 n이 2∼6의 정수이고 ; 일반식(III)의 화합물이 m이 2 또는 3임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 하기 일반식(b)∼(y)의 화합물 또는 그의 거울상 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 거울상 화합물을 생산할 수 있도록 시약 및 반응 조건을 선택함을 특징으로 하는 방법.
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