DE69004143T2 - 6-Fluorshikiminsäurederivate. - Google Patents

6-Fluorshikiminsäurederivate.

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf Shikiminsäure-Derivate und insbesondere auf 6-Fluoroshikiminsäure-Derivate. Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Zusammensetzungen, welche solche Derivate enthalten, und auf deren Verwendung als antibakterielle, antifungale und herbicide Mittel. Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf neue Verfahren zu deren Herstellung.
  • Der Shikiminsäure-Weg ist wesentlich für die Existenz von Bakterien und Pflanzen, da er für die Synthese der nötigen Metaboliten sorgt. In Bakterien liefert der Weg nicht nur die drei aromatischen α-Aminosäuren (Tyrosin, Trytophan und Phenylalanin), sondern auch p-Aminobenzoesäure, p- Hydroxybenzoesäure, 0-Succinylbenzoesäure, 2,3-Dihydroxybenzoesäure und Salicylsäure, welche Zwischenprodukte für die Synthese der Folat-Coenzyme, der Prenylchinone, von Vitamin K, der Enterocheline bzw. der Mycobactine sind.
  • Der Shikiminsäure-Weg ist im Schema I angegeben. Umfassende Ubersichten wurden beispielsweise von Haslam (The Shikimate pathway, Halstead Press, New York (1974)), Ganem (Tetrahedron, 34, 3353 (1978)) und Weiss und Edwards (The biosynthesis of aromatic compounds, Wiley, New York (1981)) angegeben. Schema I
  • Enzyme: i) DAHP-Synthase; ii) 3-Dehydrochinat-Synthase; iii) 3-Dehydrochinat-Dehydratase; iv) Skikimat-Dehydrogenase; v) Shikimat-Kinase; vi) EPSP-Synthase; vii) Chorismat-Synthase; vii) Chorismat-Mutase.
  • Le Marechal et al. (Biochemie, 68, 1211 (1986)) beschreiben, daß die Inkubation von radiomarkierter 3R- oder 3S-3- Fluoro-DAHP mit 3-Dehydrochinat-Synthetase und 3-Dehydrochinase aus E coli Verbindungen ergab, bei denen es sich vermutlich um die 6R- oder 6S-6-Fluoro-3-dehydroshikimate der Formel
  • handelt, welche Verbindungen nicht weiter gereinigt wurden, und zwar wegen ihrer relativen Neigung, in aromatische Derivate zu dehydratisieren. Le Marechal stellt fest, daß ein spektroskopischer Beweis für die langsame Umwandlung der vermuteten 6R oder 6S-6-Fluoro-3-dehydroshikimate in die entsprechenden 6-Fluoro-shikimate in Gegenwart von NADPH und 3-Dehydroshikimat-Reductase aus E. Coli erlangt wurde. Le Marechal et al. führten ihre Forschungen aus, um die oben erwähnten (und andere) Substrat-Analogen als Werkzeuge bei der Bestimmung des Mechanismus von Enzymen beim aromatischen Biosyntheseweg zu verwenden (Schema I).
  • Pilch et al. (Biochemistry, 15, 5315 (1976)) beschreiben ebenfalls Forschungsarbeiten an fluorhaltigen Analogen von Zwischenprodukten im Shikimat-Weg. Sie beschreiben 3S- Fluoro-DAHP und die enzymatische Umwandlung desselben in 6S-Fluoro-DHQ. Es wird vermutet, daß mögliche fluorierte Zwischenprodukte im Shikimat-Weg 6-Fluoroshikiminsaure umfassen könnten, aber es wird keine Beschreibung dieser Verbindung angegeben. Auch gibt es keinen Vorschlag für irgendeine Herstellung einer solchen Verbindung. Pilch et al. führten ihre Studien aus, um mechanistisch brauchbare Daten zu erhalten und die Aufhellung der Substratspezifität in der aromatischen Biosynthese zu unterstützen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden Shikiminsäure- Derivate untersucht, und es wurde unerwarteterweise gefunden, dar gewisse Fluoro-Derivate eine nützliche antibakterielle, antifungale und/oder herbicide Aktivität aufweisen.
  • Gegenstand der Erfindung sind also Verbindungen der Formel (I),
  • worin R¹ für Hydroxy oder eine auf biologischem Wege in Hydroxy überführbare Gruppe steht und R² für Wasserstoff oder -P(=O)(OH)&sub2; steht,
  • sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
  • R¹steht also für Hydroxy oder eine auf biologischem Wege im menschlichen oder tierischen Körper in Hydroxy über führbare Gruppe. Geeignete auf biologischem Wege überführbare Gruppen sind beispielsweise biologisch abbaubare Ester, wie sie in der Technik üblich sind. Beispielsweise steht R¹ für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxymethoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxymethoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyloxymethoxy- oder Phthalidyloxy-Gruppe. Typische Gruppen R¹ sind beispielsweise Methoxymethoxy, Acetoxymethoxy und Ethoxycarbonyloxymethoxy. Gemäß einer Alternative kann R¹ der Rest einer Aminosäure oder eines Peptids sein. Beispielsweise kann R¹ D- oder L-Ala oder L-Ala-L-Ala sein. Solche Aminosauren oder Peptide unterstützen bekanntermaßen den aktiven Transport in Bakterien via Peptidpermeasen. Das Peptid oder die Aminosäure wird anschließend durch intracellulare Peptidase gespalten.
  • R¹ steht vorzugsweise für Hydroxy.
  • R² steht für Wasser oder -P(O)(OH)&sub2;, wobei 6-Fluoroshikimat- 3-phosphat entsteht. Vorzugsweise ist R² Wasserstoff.
  • Geeignete pharmazeutische Salze sind z.B. solche mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium oder Kalium, oder mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium, Ammoniumsalze und Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Aminen, wie z.B. Triethylamin.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel (I) als 6R-Isomer, als 6S-Isomer und als racemische Gemische davon.
  • Die Verbindung besitzt vorzugsweise eine im wesentlichen reine Form, beispielsweise eine Reinheit von mindestens 75 %, vorzugsweise mindestens 90 % und insbesondere mindestens 95 %.
  • Spezielle Verbindungen der Formel (I) sind 6S-Fluoroshikiminsäure und Derivate davon, vorzugsweise in im wesentlichen reiner Form, sowie 6R-Fluoroshikiminsäure und Derivate davon, vorzugsweise in im wesentlichen reiner Form.
  • Die Verbindungen der Formel (I) greifen in den Shikiminsäure-Weg ein, der in Baktieren und Pflanzen existiert. Sie sind deshalb bei der Behandlung von Erkrankungszuständen brauchbar, bei denen der Shikiininsäure-Weg impliziert ist. Insbesondere sind sie als antibakterielle Mittel brauchbar, wie dies durch die Aktivität in üblichen antiebakteriallen in vitro- und in vivo-Tests gezeigt werden kann.
  • Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch zulässige Salze davon für die Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung, insbesondere bei einem Verfahren zur antibakteriellen Behandlung.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel enthält,
  • Schließlich betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Bakterieninfektion.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können so verabreicht werden, wie es für den Erkrankungszustand üblich ist, der behandelt werden soll, beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Verabreichung. Für diese Zwecke können die Zusammensetzungen durch in der Technik bekannte Maßnahmen in Form von Tabletten, Kapseln, waßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien und sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
  • Zusätzlich zur erfindungsgemäßen pharmazeutisch zulässigen Verbindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auch ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten oder gleichzeitig mit diesen verabreicht werden, die ausgewählt sind aus anderen klinisch brauchbaren antibakteriellen Mitteln (wie z.B. beta-Lactame oder Aminoglycoside), Dihydrofolat-Reductaseinhibitoren (wie z.B. Trimethoprim), Tubularblockierungsmitteln (z.B. Probenicid) und Inhibitoren für metabolisierende Enzyme (wie z.B. Inhibitoren von Peptidasen, z.B. Z-2-Acylamino- 3-substituiert-propenoate). Gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt zeigen die Verbindungen der Formel (I) eine synergistische Aktivität, wenn sie mit Sulfonamiden entweder gleichzeitig, gesondert oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte pharmazeutische erfindungsgemäße Zusammensetzung ist eine solche, die sich für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion eignet, wie z.B. ein steriles Injektionsmittel, das zwischen 1 und 20 % G/G der Verbindung der Formel (I) enthält, oder eine solche, die sich für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsformen eignet, wie z.B. eine Tablette oder Kapsel, die zwischen 50 mg und 3 g der Verbindung der Formel (I) enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden normalerweise an einen Menschen verabreicht, um Infektionen zu bekämpfen, die durch Bakterien verursacht werden, und zwar im allgemeinen in der gleichen Weise, wie dies für Sulfonamide der Fall ist, wobei natürlich hinsichtlich der Dosen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Verhältnis zu den klinisch verwendeten Sulfonamiden zu berücksichtigen ist. So wird jeder Patient eine tägliche intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis von 0,05 bis 30 g und vorzugsweise 0,1 bis 10 g der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten, wobei die Zusammensetzung 1- bis 6mal am Tag, vorzugsweise 1- bis 3mal am Tag, verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis kann mit Hilfe einer Bolusinjektion gegeben werden. Alternativ kann die intravenöse Dosis durch kontinuierliche Infusion während einer bestimmten Zeit gegeben werden. Alternativ wird jeder Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die annähernd der täglichen parenteralen DQsis äquivalent ist. So ist also eine bevorzugte tägliche orale Dosis 0,5 bis 10 g der Verbindung der Formel (I), wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal je Tag verabreicht wird.
  • Zusätzlich spielt der Shikiminsäure-Weg beim Pflanzenwachstum eine Rolle. Es wird in der Tat angenommen, daß das Herbicid Glyphosat wirksam ist, weil es als Phosphonoenolpyruvat- Vortäuscher (PEP) wirkt (siehe Schema I). Von den Verbindungen der Formel (I) wurde gezeigt, daß sie herbicide Eigenschaften besitzen, was durch die Ativität im Standardkarottenzellentest gezeigt werden kann, in welchem das gut bekannte Herbicid Glyphosat ebenfalls aktiv ist.
  • Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Verhinderung des Wachstums von unerwünschten Pflanzen, bei welchem auf die Pflanzen oder auf den Standort der Pflanzen eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition oder ein Salz davon aufgebracht wird.
  • Die erforderliche Aufbringrate, um das Wachstum von unerwünschten Pflanzen zu verhindern, hängt von der ausgewählten Verbindung und von der jeweiligen Pflanzenart ab, die bekämpft werden soll.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung aufgebracht, Die Erfindung betrifft deshalb weiterhin eine herbicide Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in Mischung mit einem Verdünnungsmittel enthält.
  • Geeignete Zusammensetzungen sind solche, die in der Herbicidtechnik üblich sind, wie z,B. feste Zusammensetzungen (z.B. Pulver und Granalien) und flüssige Zusammensetzungen (z.B. Lösungen, Dispersionen und Emulsionen). Üblicherweise werden oberflächenaktive Mittel in diese Zusammensetzungen einverleibt. Die herbiciden Zusammensetzungen der Erfindung werden in üblicher Weise mit üblichen Verdünnungsmitteln formuliert, wie sie der Anwendungsweise entsprechen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Salze davon besitzen audh antifungale Eigenschaften. So können sie in Situationen verwendet werden, wo eine antifungale Aktivität erwünscht ist. Beispielsweise sind sie brauchbar in pharmazeutischen Präparaten, in veterinären Präparaten, als Agrochemikalien und als industrielle Fungicide. Die vorliegende Erfindung umfaßt deshalb auch die oben erwahnten fungiciden Anwendungen der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze.
  • Zweckmäßig werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze für eine fungicide Anwendung in einer Weise in Zusammensetzungen formuliert, wie es der Anwendung entspricht. Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin eine fungicide Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon und ein Verdünnungsmittel hierfür enthält.
  • Für eine pharmazeutische oder veternäre Verabreichung besitzt die erfindüngsgemäße Zusammensetzung zweckmäßig eine Form, die sich für orale Verabreichung (z.B. Tabletten, Kapseln, Emulsionen oder Suspensionen) oder für topische Verabreichung (z.B. Cremen, Salben oder Gele) eignet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei welchem eine Verbindung der Formel (II),
  • worin P¹ für eine Gruppe R¹ oder ein geschütztes Derivat davon steht und P² und P³ für Schutzgruppen stehen, mit einer Fluorquelle umgesetzt wird und anschließend die Schutzgruppen entfernt werden und nötigenfalls
  • i) eine Verbindung, worin R¹ für Hydroxy steht, in eine Verbindung umgewandelt wird, worin R¹ für eine auf biologischem Wege in Hydroxy überführbare Gruppe steht,
  • ii) eine Verbindung, worin R² für Wasserstoff steht, in eine Verbindung umgewandelt wird, worin R² für -P(O)(OH)&sub2; steht,
  • iii) ein pharmazeutisch zulässiges Salz gebildet wird.
  • Eine zweckmäßige Fluorquelle ist eine Mineralsäure, nämlich Fluorwasserstoffsäure. Zweckmäßig wird die Umsetzung des Epoxids der Formel (II) mit der Mineralsäure in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, ausgeführt. Die Reaktion kann in jedem im wesentlichen inerten Lösungsmittel ausgeführt werden, und zwar insbesondere in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Dichloromethan und chloroform. Die Reaktion kann bei jeder nichtextremen Temperatur ausgeführt werden, insbesondere zwischen 0ºC und Raumtemperatur und typischerweise bei ungefähr 0ºC.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und stellen als solche einen Teil der Erfindung dar.
  • Die Unsetzung des Epoxids der Formel (II) mit der Fluorquelle ergibt die Verbindung der Formel (III),
  • worin P¹, P² und P³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Die Verbindung der Formel (III) wird von Schutzgruppen befreit, wobei die Verbindung der Formel (I) entsteht. Demgemäß betrifft die Erfindung weiterhin ein Verfahren, bei welchem eine Verbindung der Formel (III) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) von Schutzgruppen befreit wird.
  • Geeignete Schutzgruppen P¹, P² und P³ können aus den in der Literatur beschriebenen oder einem erfahrenen Chemiker bekannten Gruppen ausgewählt werden, die sich zum Schützen der fraglichen Gruppe eignen. Sie können durch herkömmliche Verfahren eingeführt werden.
  • Die Schutzgruppen können durch jedes zweckmäßige Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben oder einem erfahrenen Chemiker bekannt ist, mit welchem die fraglichen Schutzgruppen entfernt werden können. Solche Verfahren werden so ausgewählt, daß sie eine Entfernung der Schutzgruppe mit einer minimalen Störung von sonstigen Gruppen im Molekül ergeben.
  • Spezielle Beispiele für Schutzgruppen sind weiter unten angegeben. Aus Gründen der Klarheit bezieht sich der Ausdruck "niedrig" auf entsprechende Gruppen, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Es ist darauf hinzuweisen, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wenn spezielle Beispiele für Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben sind, so sind sie in ähnlicher Weise nicht erschöpfend aufgezählt. Die Verwendung von Schutzgruppen und von Verfahren zur Schutzgruppenabspaltung, welche nicht speziell erwähnt sind, liegt natürlich innerhalb des Bereichs der Erfindung.
  • Eine Carboxyl-Schutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols oder Silanols sein (wobei der Alkohol, das Phenol oder das Silanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen).
  • Beispiele für Carboxyl-Schutzgruppen sind gerade oder verzweigte (1-12C)Alkyl-Gruppen (z,B, Isopropyl, t-Butyl); Halogeno-niederalkyl-Gruppen (z ,B. 2-Jodoethyl, 2,2,2- Trichloroethyl); Niederalkoxy-niederalkyl-Gruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); niederaliphatische Acyloxy-niederalkyl-Gruppen (z .B Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxy-carbonyloxy-niederalkyl-Gruppen (z.B. 1-Methoxy-carbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-niederalkyl-Gruppen (z.B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri- (niederalkyl)silyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-niederalkyl- Gruppen (z,B. Trimethylsilylethyl); und (2-6C)Alkenyl- Gruppen (z.B. Allyl und Vinylethyl).
  • Verfahren, die sich besonders zur Entfernung von Carboxyl- Schutzgruppen eignen, sind z.B. mit Saure, Base, Metall oder Enzym katalysierte Hydrolyse.
  • Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen sind Niederalkanoyl- Gruppen (z.B. Acetyl); Niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl); Halogeno-niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. 2-Jodoethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl); Aryl-niederalkoxycarbonyl-Gruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p- Nitrobenzyloxycarbonyl); Triniederalkylsilyl-Gruppen (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl); und Aryl- niederalkyl-Gruppen (z.B. Benzyl). Zusätzlich können zwei Hydroxy-Gruppen, die an benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, wie z.B. P²O- und P³O-, in Form eines cyclischen Acetals geschützt werden, beispielsweise als Methylendioxy-, Benzyliden- oder Cyclohexyliden-Gruppen.
  • Die Schutzgruppe P¹ kann in geeigneter Weise ein biologisch abbaubarer Ester sein. Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) in Form eines biologisch abbaubaren Esters zu bilden, dann ist es klar nicht nötig, die Gruppe P¹ zu entfernen.
  • Die Verbindung der Formel (II) kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV),
  • worin P¹, P² und P³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel, wie z,B, Martins- Reagenz, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid in Pyridin, umsetzt. Zweckmäßig wird die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Dichloromethan. Typischerweise wird die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur von beispielsweise ungefähr -78ºC ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können aus Chininsäure hergestellt werden, und zwar durch Verfahren, die in den "Beschreibungen 1 bis 9" (siehe weiter unten) beschrieben sind, wobei für die Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) mit anderen Schutzgruppen entsprechende Änderungen gemacht werden müssen, wie dies der Fachmann weiß.
  • Die Verbindung der Formel (I), worin R¹ für Hydroxy steht und R² für -P(O)(OH)&sub2; steht, (6-Fluoroshikimat-3-phosphat) kann aus 6-Fluoroshikiminsäure (die Verbindung der Formel (I), worin R² für Wasserstoff steht) durch Behandlung mit einem geeigneten Enzympräparat hergestellt werden. Das Enzympräparat kann beispielsweise ein gebrochenes Zellenpräparat oder ein gereinigtes Enzym sein. Ein Beispiel für ein geeignetes Enzym ist Shikimat-Kinase. Typischerweise wird die 6-Fluoroshikiminsäure mit dem Enzym bei einer Temperatur von ungefähr 37ºC in einem auf pH 8 gepufferten Gemisch inkubiert, das Adenosintriphosphat (ATP) enthält. 6-Fluoroshikimat-3-phosphat kann in üblicher Weise in ein entsprechendes Salz übergeführt werden.
  • Die folgenden biologischen Testverfahren und Daten, Beschreibungen und Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
    • Biologische Testverfahren und Daten
  • 1) Die antimikrobielle Aktivität wurde in vitro unter Verwendung eines Scheibendiffusionsverfahrens und einer Methode bestimmt, bei der die Testverbindung in Agar vorlag. Bei beiden verwendeten Verfahren wurde Davis and Mingioli-Glucoseagar (J. Bact. (1950), 60, 17-28) verwendet.
  • i) Bei dem Scheibendiffusionsverfahren wurde eine Übernachtkultur von E. coli N99 in Davis and Mingioli-Bouillon als Inoculum für den Agar verwendet (z.B. 500 ul/100 ml Agar). Die Testverbindungen wurden in destilliertem Wasser aufgelöst und auf eine Scheibe mit 6 mm Durchmesser aufgebracht, die gerade vorher auf die Agaroberfläche auf gelegt worden war. Die Platten wurden dann 16 h bei 37ºC inkubiert. Unter Verwendung dieses Verfahrens wurden die folgenden Inhibierungs zonen beobachtet. Testverbindung auf die Scheibe aufgebrachte Menge (ug) Durchmesser der Inhibierungszonen in mm gegenüber E. coli N 99 6-β-Fluoroshikimat 6-α-Fluoroshikimat Sehr trübe trübe innen klar
  • ii) Mit dem "Testverbindung-in-Agar"-Verfahren wurde 6-α-Fluoroshikimat bei verschiedenen Endkonzentrationen im Agar (d.h. zwischen 0 und 500 ug/ml) studiert, um MIC- Werte (minimale Inhibierungskonzentration) für neun verschiedene Bakterienkulturen zu erhalten. Die Kulturen wurden in Davis and Mingioli-Bouillon 16 h bei 37ºC gezüchtet und mit frischer Davis and Mingioli-Bouillon verdünnt, so daß 10&sup6; Zellen/ml erhalten wurden. 1 ul Volumina einer jeden Kultur wurden auf die Oberfläche einer jeden Agarplatte, die 6-α-Fluoroshikimat enthielt, aufgebracht, und die Platten wurden 16 h bei 37ºC inkubiert, worauf jeder Inokulationsfleck visuell auf Wachstum untersucht wurde. Unter Verwendung dieser Technik wurden die folgenden Resultate erhalten: Kulturname MIC ug/ml E. coli B E. coli N99 Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae ATCC 25304 Enterobacter cloacae Pseudoinononas aeruginosa 799/Gew. Bacillus subtilis Bacillus licheniformis Serratia marcescens
  • 2) Umkehrstudien wurden dadurch ausgeführt, daß die Mittel zu einer Suspension von E. coli N99 (Davis and Mingioli-Bouillon) mit 10&sup6; Zellen/ml in Gegenwart von 6-α-Fluoroshikimat zugegeben wurden und das Bakterienwachstum durch die Verwendung eines Spektralphotometers (Absorption 540 nm) untersucht wurde.
  • Die Inhibierung des Bakterienwachstums wurde durch para- Aminobenzoesäure (PABA) umgekehrt, aber der Grad der Gegenumwandlung wurde nach der Zugabe von aromatischen Aminosäuren sichtbar. Unter Verwendung dieser Technik wurden die folgenden Resultate beobachtet: zugegebenes Mittel ug/ml Endkonzentration Wirkung auf das inhibierte Wachstum von E. coli N99 (+,++,+++,++++ zeigen das Ausmaß des Wachstums) L-Phenylalanin L-Tyrosin L-Tryptophan volle Umkehr der Inhibierung keine Umkehr der Inhibierung etwas Umkehr der Inhibierung
  • 3) Die Wechselwirkung von 6-Fluoroshikimat (racemisches Gemisch) mit einem repräsentativen Sulfonamid (Sulfamethoxyazol) wurde unter Verwendung sowohl eines Scheibenannäherungsverfahrens als auch einer Schachbretttritation getestet. Das erstere Verfahren ergab ein Anzeichen einer synergistischen Wechselwirkung gegen einen Stamm von jeweils Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae und E. coli K12. Die synergistische Wechselwirkung wurde für E. Coli K12 durch die Schachbretttritation bestätigt.
  • 4) Die in vivo-Wirkung des Fluoroshikimats wurde durch die Verwendung eines Mausschutztests bestimmt. Männliche Mäuse (18-20 g) wurden intraperitoneal mit dem 10fachen der vorher bestimmten LD&sup5;&sup0; für E. coli N99 in 0,4 ml Schweinemagensaftmucin (12 %) inokuliert. Unmittelbar nach der Infizierung erhielten die Mäuse 0,2 ml der Testverbindung, entweder subkutan, per os oder intraperitoneal. Basierend auf der Anzahl der Überlebenden am vierten Tag nach der Infizierung wurden PD&sub5;&sub0;-Werte durch LOGIT-Analyse berechnet. 6-α-Fluoroshikimat PD&sub5;&sub0; (vierter Tag) per os subkutan intraperitoneal E. coli N99 E. coli 341094 S. aureus 601055 S. dublin 369001
  • Alle Vergleichstiere starben 24 bis 40 h nach der Infektion.
  • 5) In einem Standardtest auf herbicide Aktivität wurden Karottenzellen in Schüttelflaschen bei 25ºC in einer flüssigen Kultur (Murashige and Skoog-Medium mit 0,2 mg/l Kinetin und 0,1 mg/l 2,4-Dichlorophenoxyessigsäure) gezüchtet. Das Wachstum der Zellen wurde gemessen, und IC&sub5;&sub0;-Wert wurde für Verbindungen erhalten, die in Wasser zugegeben wurden. Der IC&sub5;&sub0;-Wert für 6-Fluoroshikimat (racemisches Gemisch) war 1,5 ug/ml, was ein Anzeichen für eine herbicide Aktivität bedeutet.
    • Beschreibungen und Beispiele
  • Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert.
    • Reaktionslösungsmittel
  • Diethylether und Tetrahydrofuran wurden getrocknet, indem sie über Kaliumhydroxid stehen gelassen und dann mit Natrium/Benzophenon auf Rückfluß gehalten wurden.
  • Das absolute Methanol wurde dadurch getrocknet, daß es mit Magnesiummethoxid auf Rückfluß gehalten und von diesem abdestilliert wurde.
  • Das Pyridin wurde über KOH getrocknet.
  • Das Dimethylformamid und das Benzol wurden getrocknet und von Calciumhydrid überdestilliert.
  • Dichloromethan und Chloroform wurden von CaH&sub2; abdestilliert oder (für kleine Mengen) eine Kolonne von Al&sub2;O&sub3; (Aktivität 1) entlang abwärts geführt.
    • Abkürzungen
  • Ether = Diethylether
  • EtOAc = Ethylacetat
  • DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
  • hplc = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
  • THF = Tetrahydrofuran
  • TFA = Trifluoroessigsäure
  • Petrol = 40-60 petrolether (vor der Verwendung destilliert)
  • Der Ausdruck "übliche Aufarbeitung" bezieht sich auf Extraktion mit Dichloromethan, Waschen der vereinigten organischen Lösungen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum.
    • Beschreibung 1 (1S,3R,4R,5R)-3,4-O-Cyclohexyliden-7-oxo-6-oxabicyclo- [3.2.1.]octan-1,3,4-triol
  • Ein Gemisch aus Chininsäure (25,0 g, 0,13 mol), Cyclohexanon (88 ml, 0,85 mol), DMF (105 ml) und Benzol (100 ml) wurde in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Apparat auf Rückfluß erhitzt. Nach 150 min wurde kein weiteres Wasser mehr abgetrennt. Das Gemisch wurde kurz abgekühlt, und getrocknetes Amberlite-Harz IR 120 (H) (21,5 g) wurde zugegeben, Die Suspension wurde 7 h auf Rückfluß erhitzt. Nach einer Abkühlung über Nacht wurde das Uarz durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde auf 0ºC abgekühlt und mit eiskalter Natriumbicarbonat-Lösung (5 % aq., 2 x 25 ml) und Kochsalzlösung (1 x 25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in Hochvakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der mit Hexan trituriert wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. Die Mutterflüssigkeiten wurden konzentriert und erneut trituriert. Die Gesamtausbeute an Produkt war 24,98 g (75,6 %). Umkristallisation aus Ether ergab farblose Nadeln, Fp 140-141ºC. [α]D20 = -29,4º (c0,435, CHCl&sub3;). Verbrennungsanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub5; erfordert C 61,4 %, H 7,1 %; gefunden C 61,5 %, H 7,3 %, Rf 0,20 (30 % EtOAc/C&sub6;H&sub1;&sub2;). NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,25-1,80 (10H, m); 2,18 (1H, dd, J = 15, 3Hz); 2,23-2,45 (2H, m); 2,67 (1H, d, J = 12,5 Hz); 3,0 (1H, br s, exch. D&sub2;O); 4,05 (1H, m); 4,49 (1H, m, J = 3,2, 6,4, 6,6 Hz); 4,74 (1H, dd, J = 3, 6,4 Hz). IR(CHCl&sub3;): γmax 3040 (br, m), 2980 (m), 1780 (s), 1450 (m), 1370 (m), 1340 (w), 1305 (w), 1280 (m) cm&supmin;¹. MS(EI): 254 (M&spplus;), 225 (M&spplus;-CHO), 211 (100 %; M&spplus;-CO&sub2;+1).
    • Beischreibung 2 (1S,3R,4R,5R)-1-O-Benzyloxycarbonyl-3,4-O-cyclohexyliden- 7-oxo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-1,3,-4-triol
  • Das Lacton von Beschreibung 1 (3,0 g, 11,8 mmol) wurde in Dichloromethan (110 ml) aufgelöst und unter Rühren auf 0ºC abgekühlt. Natriumhydrid (520 mg, 6Q %ige Suspension in Paraffin, 13 mmol) wurde als Suspension in Dichloromethan (10 ml) zugegeben, wobei eine flockige Suspension erhalten wurden Benzylchloroformiat (2,53 ml, 17,7 mmol) wurde tropfenweise während 5 min zugegeben, währenddessen das Gemisch seine Farbe von orange nach gelb änderte. Tetrabutylammoniumjodid (50 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 54 h gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt, und es wurde die übliche Aufarbeitung angewendet. Das erhaltene Öl konnte in heißem Ethylacetat aufgelöst werden, und die Titelverbindung wurde aus der abgekühlten Lösung in Form farbloser Nadeln erhalten. Das in der Mutterflüssigkeit zurückbleibende Produkt wurde durch Trockenkolonnenchromatographie (15 % EtOAc/Petrolether), Rf 0,35 (20 % EtOAc/Petrolether), gewonnen. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 4,32 g (94 %). Es wurde durch Umkristallisation aus Ether analytisch reines Material erhalten, Fp 97-98ºC. [α]D20 = +5,67º (cl,34, CH&sub2;Cl&sub2;). Verbrennungsanalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;O&sub7; erfordert C 64,94 %, H 6,23 %; gefunden C 65,15 %, H 6,5 %. NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,3-1,8 (10H, m), 2,3-2,5 (3H, m), 2,8 (1H, d, J = Hz), 4,3-4,55 (2H, m), 4,75 (1H, m), 5,10 (2H, ms), 7,25 (5H), s). IR(TF) : γmax 3035 (w), 2937 (s), 2861 (m), 1807 (s), 1756 (s), 1599 (w), 1499 (m), 1455 (m), 1381 (m), 1336 (m), 1266 (s), 1164 (s), 1114 (m), 1088 (s), 1044 (m), 1007 (m) cm&supmin;¹. MS(EI): 388 (M&spplus;), 345 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;), 325, 91 (C&sub6;H&sub5;CH&sub2;), 57 (100 %: C&sub4;H&sub9;).
    • Beschreibung 3 Methyl-1-benzyloxycarbonyl-3,4-O-cyclohexylidenchinat
  • Durch Behandlung mit Natriummethoxid-Lösung wurde das Lacton von Beschreibung 2 (10,71 g, 27,6 mmol) in das Produkt überführt. Die Titelverbindung (10,77 g, 93 %) wurde als weißer kristalliner Feststoff isoliert. Umkristallisation aus Ether ergab farblose Nadeln, Fp 139-140ºC. [α]D20 = -13,6º (c1,91, CH&sub2;Cl&sub2;). NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,3-1,8 (10H, m), 1,87 (1H, dd, J = 14,0, 10,5 Hz), 2,19 (1H, dm, J = 14,0 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 16,0, 5,0 Hz), 2,43 (1H, br s), 2,70 (1H, dm, J = 16,0 Hz), 3,66 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J = 6,0, 5,0 Hz), 4,04 (1H, m), 4,35 (1H, m), 5,13 (2H, abq., J = 12 Hz), 7,33 (5H, s). IR(TF) : γmax 3443 (br, m), 2936 (s), 2850 (m) , 1747 (s) 1499 (w), 1450 (m), 1383 (m), 1284 (s), 1230 (s), 1166 (m), 1122 (m), 1095 (m), 1048 (m) cm&supmin;¹. MS(EI): 420 (M&spplus;), 388 (M&spplus;-OMe), 377 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;), 359 (M&spplus;-OMe-C&sub2;H&sub5;), 345 (M&spplus;- OMe-C&sub3;H&sub7;), 91 (100 %; C&sub6;H&sub5;CH&sub2;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub8; erfordert M&spplus; 420,1784; gefunden 420,1786.
    • Beschreibung 4 (1R,4S,5R)-1-O-Benzyloxycarbonyl-4,5-O-cyclohexyliden-1- methoxycarbonylcyclohex-2-en-1,4,5-triol
  • Der Alkohol von Beschreibung 3 (10,60 g, 25,4 mmol) wurde in Pyridin (5,2 ml, 63 mmol) und Dichloroinethan (350 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde unter einer Atmosphäre von trockenem N&sub2; auf -15ºC (Eis/MeOH-Bad) abgekühlt. Trifluoromethansulfonsaureanhydrid (6,66 ml, 40 mmol) wurde tropfenweise während 5 min zugegeben. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und nach 1 h wurde gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (75 ml) zugegeben. Die übliche Aufarbeitung ergab ein dickes Öl, aus dem das Pyridin durch Abdampfen einer Toluol-Lösung entfernt wurde. Das erhaltene Öl wurde in Chloroform (150 ml) aufgelöst, und DBU (6,56 ml, 42 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Trockenkolonnenchromatographie (Gradientenelution, 10 % EtOAc/Petrolether bis 30 % Et0Ac/Petrolether) gereinigt, wobei die Titelverbindung als klares Öl (8,82 g, 86 %) erhalten wurde. NMR (60 MHz, CDCl&sub3;): δ1,3-1,8 (1OH, m), 2,12 (1H, dd, J = 13,0, 7,0 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 13,5 Hz), 3,70 (3H, s), 4,50 (2H, m), 5,10 (2H, s), 6,03 (2H, s), 7,30 (5H, s). IR(TF) : γmax 2936 (m), 2860 (m) 1747 (s), 1499 (w), 1450 (m), 1381 (m), 1289 (s), 1164 (m), 1115 (m), 1087 (s), 1045 (m), 1013 (m) cm&supmin;¹. MS(EI): 402 (M&spplus;), 359 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;), 345 (M&spplus;-C&sub4;H&sub9;), 251 (M&spplus;-BuOCO), 91 (100 %; PhCH&sub2;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;O&sub7; erfordert M&spplus; 402,1999; gefunden 402,2000.
    • Beschreibung 5 (1R,4S,5R)-1-Hydroxy-1-carbonsäure-4,5-O-cyclohexyliden cyclohex-2-en-1,4 5-triol
  • Der Ester der Beschreibung 4 (24,4 g, 0,06 mol), aq.KOH (34 g in 50 ml H&sub2;O, 0,6 mol) und 1,4-Dioxan (120 ml) wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol azeotropisiert. Der erhaltene wachsartige Feststoff wurde mit Hexan trituriert, wobei die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (51,7 g roh) erhalten wurde; Einfleck-tlc (30 % MeOH, 70 % CH&sub2;Cl&sub2;), MS(EI); 254 (M&spplus;), 225 (M&spplus;-C&sub2;H&sub5;), 211 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;).
    • Beschreibung 6 (1S,4S,5R) (1-O-Acetyl)-1-carbonsäure-4,5-O-cyclohexylidencyclohex-2-en-1,4,5-triol
  • Die rohe Hydroxysäure von Beschreibung 5 (51,7 g), welche in Dichloromethan (100 ml) suspendiert war, wurde auf 0ºC abgekühlt, und Essigsäureanhydrid (33 ml) und anschließend Pyridin (33 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, mit EtOAc (200 ml) und Eis (200 ml) verdünnt, mit EtOAc extrahiert und dann mit Kochsalzlösung verdünnt und mit n-Butanol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als Öl (24,6 g roh) erhalten wurde, tlc (9 % MeOH, 90 % CH&sub2;Cl&sub2;, 1 % HOAc). MS(EI): 296 (M&spplus;), 267 (M&spplus; -C&sub2;H&sub5;), 253 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;).
    • Beschreibung 7 (1S,3R,4R,5R,6R)-1-(O-Acetyl)-5-bromo-3,4-cyclohexyliden- 8-oxo-7-oxabicyclo[4.2.01,6]octan-1,3,4-triol
  • Das rohe Alken von Beschreibung 6 (24,5 g, 0,082 mol) wurde in THF (89 ml) und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (360 ml) aufgelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Pyridiniumbromid-perbromid (29,4 g, 0,09 mol) in THF (90 ml) behandelt, Dichloromethan (300 ml) wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h gerührt, worauf es mit gesättigter Kochsalzlösung (400 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert wurde. Der nach Abdampfung des EtOAc erhaltene Rückstand wurde mit Toluol azeotropisiert, wobei ein Öl erhalten wurde, das sich allmählich verfestigte. Triturierung mit Hexan ergab die Titelverbindung als blaß braunen Feststoff (17,1 g, 55 %). Eine kleine Probe wurde aus Ethanol umkristallisiert, Fp 135-136,5ºC, Verbrennungsanalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;O&sub6;Br erfordert C 48,0 %, H 5,1 %; gefunden C 47,4 %, H 5,0 %. NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): δ1,3-1,8 (10H, m), 2,2 (3H, m), 2,22 (1H, dd, J = 14,5 Hz, 4,8 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 14,5 Hz, 5,3 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5,86 Hz, 3,42 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 7,81 Hz, 3,42 Hz), 5,88 (1H, d, J = 5,86 Hz); ¹³C NMR = 20,32, 23,09, 23,35, 24,94, 29,55, 32,81, 35,92, 45,3, 70,87, 73,08, 77,42, 84,24, 110,16, 166,65, 169,43; MS(EI); 376 (M&spplus;), 347 (M&spplus; -C&sub2;H&sub5;), 331 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;).
    • Beschreibung 8 (1R,2R,3S,5R,6R)-1-Bromo-5,6-cyclohexyliden-3-methoxycarbonylcyclohexan-2,3,5,6-tetraol
  • Das β-Lacton von Beschreibung 7 (36,5 g, 0,097 mol) wurde in Methanol der hplc-Sorte (370 ml) aufgelöst, und mit Dichloromethan (370 ml) unter einer Argonatinosphäre getrocknet und auf 0ºC abgekühlt. Natriummethoxid wurde durch Zugabe von Natrium (2,5 g, 0,11 mol) zu Methanol (185 ml) hergestellt, und die erhaltene Lösung wurde zur Substratlösung zugegeben, wobei die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Nach 15 min wurden gesättigte NH&sub4;Cl (350 ml) und H&sub2;O (600 ml) zugegeben. Die übliche Aufarbeitung ergab einen cremefarbenen Schaum, der in CH&sub2;Cl&sub2;:EtOAc (50:50) aufgelöst wurde. Nach Chromatographie auf Silicagel wurden die entsprechenden Fraktionen eingedampft, wobei ein dickes Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei die Titelverbindung (31,5 g) erhalten wurde. Die Mutterflüssigkeiten wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Et&sub2;O/Petrolether kristallisiert, wobei die Titelverbindung (0,88 g, 91 %), Fp 130-131ºC, erhalten wurde. Verbrennungsanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;BrO&sub6; erfordert C 46,0 %, H 5,7 %; gefunden C 45,7 %, H 5,7 %. NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): δ1,3-1,8 (10H, m), 2,02 (1H, dd, J = 14,4 Hz, 7 Hz), 2,1 (3H, s), 2,95 (1H, dd, J = 14,4 Hz, 5,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,22 (1H, dd, J = 11,05 Hz, 4 Hz), 4,34 (1H, d, J - 11,05 Hz), 4,5 (1H, dd, J = 5 H, 4 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 7 Hz, 5,5 Hz, 4 Hz). MS(EI): 364 (M&spplus;), 334 (M&spplus;C&sub2;H&sub5;), 321 (M&spplus; -C&sub3;H&sub7;).
    • Beschreibung 9 (1S,2S,4R,5R,6S)-4,5-O-Cyclohexyliden-2-methoxycarbonyl- 7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-2,4,5-triol
  • Das Bromohydrin von Beschreibung 8 (64,09 g, 0,176 mol) wurde in DMF (900 ml) aufgelöst, und Tetra-nbutylammoniumacetat (52,86 g, 0,176 mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h auf 110ºC erhitzt. Die übliche Aufarbeitung ergab ein braunes Öl. Reinigung durch Kolonnenchromatographie auf Silica (30 % EtOAc/Petrolether) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff. Umkristallisation aus Petrolether/EtOAc ergab farblose Nadeln (31,57 g, 63 %), Verbrennungsanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;O&sub6; erfordert C 59,2 %, H 7,0 %; gefunden C 59,4 %, H 7,0 %. NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,3- 1,8 (10H, m), 2,1 (1H, dd, J = 14,3 Hz), 2,25 (1H, dd, J = 14,3 Hz, 3 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 4 Hz), 3,4 (1H, dd, J = 4 Hz), 3,7 (3H, s), 4,4 (2H, m), MS (BELT CI): 285 (M+H)&spplus;).
    • Beschreibung 10 (1R,2R,3R,6R)-2,3-O-Cyclohexyliden-4-methoxycarbonyl-7- oxabicyclo[4.1.0]hept-4-en-2,3-diol
  • Der Alkohol von Beschreibung 9 (7,88 g, 0,028 mol) wurde in Dichloromethan (50 ml) aufgelöst und tropfenweise zu einer Lösung von Martins-Reagenz* (20,73 g, 0,031 mol) in Dichloromethan (190 ml) bei -70ºC unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 3,5 h wurde das Lösungsmittel abgedampt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Kolonnenchromatographie (10 % EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (4,34 g, 59 %). NMR (200 MHz, CDCl&sub3;): δ1,3-1,8 (10H, m), 3,6 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 1,6 Hz), 3,85 (3H, s), 4,0 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 1 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 1,5 Hz), 4,8 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 1,3 Hz), 6,82 (1H, dd). MS(EI): 266 (M&spplus;), 237 (M&spplus;-C&sub2;H&sub5;), 223 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;), 152 (M&spplus;-C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub2;).
  • * bis[α,α-Bis(trifluoromethyl)benzolmethanolato]-diphenylschwefel ([C&sub6;H&sub5;C(CF&sub3;)&sub2;O]&sub2;S(C&sub6;H&sub5;)&sub2;).
    • Beschreibung 11 (3R,4R,5S,6S-Methyl-(5-hydroxy)-3,4-O-cyclohexyliden- 6-α-fluoroshikimat
  • Das Epoxid von der Beschreibung 10 (6,35 g, 0,024 mol), welches in Dichloromethan (25 ml) aufgelöst war, wurde tropfenweise zu einem rasch gerührten Gemisch aus Dichloroethan (55 ml) und 70 % HF/Pyridin (1,6 ml) unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 min wurde das Rühren unterbrochen, worauf das Gemisch trennen gelassen wurde und die abgetrennte Dichloromethan-Schicht direkt auf eine Silicagelkolonne aufgegeben wurde (Gradientenelution 50 % Et&sub2;O/Petrolether 100 % Et&sub2;O 5 % MeOH/Et&sub2;O). Auf diese Weise wurde die Titelverbindung als farbloses Öl (2,25 g, 35 %) gewonnen. Aus der Kolonne wurd auch ein Gemisch von Methyl-(5-hydroxy)-3,4-O-cyclohexyliden- 6-fluoroshikimat und ein weiteres Material erhalten. Dieses wurde auf eine C&sub1;&sub8; Dynamax-hplc-Präparationskolonne (eluiert mit 50 % CH&sub3;CN/H&sub2;O) aufgegeben, wobei das 6-β- Fluoroshikimat als farbloses Öl (0,33 g, 5 %) erhalten wurde. Dieses war die Titelverbindung. NMR (250 MHz, C&sub6;D&sub6;) = δ1,1-1,8 (10H, m), 3,3 (3H, s), 4,16 (1H, dd, J = 5,49 Hz, 5,28 Hz), 4,25 (1H, dm, J = 12 Hz), 4,43 (1H, dt, J = 5,49 Hz, 2,96 Hz, 3,42 Hz), 5,3 (1H, dd, J = 43,7 Hz, 3,97 Hz), 6,9 (1H, dd, J = 3,08 Hz, 2,96 Hz).
  • 6-β-Fluoroshikimat NMR (250 MHz, C&sub6;Dc, TCAI) = δ1,3-1,8 (10H, m), 3,3 (3H, s), 4,3 (1H, m), 4,5 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 6,6 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 25,5 Hz, 9,3 Hz, 2,5 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 50,2 Hz, 2,5 Hz), 7,0 (1H, dd, J = 3,83 Hz, 3,82 Hz).
    • Beispiel 1 (3R,4R,5S,6S)-6-α-Fluoroshikiminsäure
  • Das Fluorsshikimat von Beschreibung 11 (2,15 g, 7,5 mmol), Trifluoroessigsäure (15 ml), Dichloromethan (30 ml) und 1120 (0,5 ml) wurden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 min wurde das Gemisch zwischen H&sub2;O (50 ml) und CCl&sub4; (50 ml) verteilt, und die wäßrige Schicht wurde zu einem Gummi eingedampt. Dieser wurde in H&sub2;O (40 ml) und HCl (40 ml) aufgelöst und 7 h bei 60ºC gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei ein cremefarbener Schaum erhalten wurde. Chromatographie auf einer C&sub1;&sub8;-Dynamax-Reversphasen-hplc- Präparationskolonne (eluiert mit 99,9 % H&sub2;O/0,1 % TFA) und anschließende Triturierung mit EtOAc ergaben die Titelverbindung (0,956 g). Uinkristallisation aus Eisessig (3 ml) bei 90ºC ergab weiße Kristalle (0,85 g, 59 %), Fp 165-6ºC. Verbrennungsanalyse: C&sub7;H&sub9;F&sub1;O&sub5; erfordert C 43,8 %, H 4,7 %; gefunden C 43,6 %, 11 4,7 %. NMR (250 MHz, D&sub2;O): δ3,85 (1H, dd, JH = 9,2 Hz, 4 Hz), 4,2 (1H, m), 4,54 (1H, m), 5,3 (1H, dd, J = 48,1 Hz, 5,64 Hz), 7,1 (1H, dd, J = 4,7 Hz). ¹³C NMR (62,9 MHz, D&sub2;O): 64,37 (J = 1,5 Hz), 67,62 (J = 7,67 Hz), 69,06 (J = 20,82 Hz), 88,75 (J = 169,65 Hz), 128,834 (J = 18,1 Hz), 139,742 (J = 6,16 Hz), 167,259. MS (CI) : 210 ( (M+NH&sub4;)&spplus;), 192 ((M+NH&sub4;)&spplus;-H&sub2;O), 190 ((M+NH&sub4;)&spplus;-HF).
    • Beispiel 2 (3R,4R,5S,6R)-6-β-Fluoroshikiminsäure
  • Lithiumhydroxy (26 mg, 1,08 mmol) in H&sub2;O (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des 6-β-Fluoroshikimats von Beschreibung 11 (178 mg, 0,62 mmol) in H&sub2;O (3 ml) und 1,4- Dioxan (3 ml) unter einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt, und die wäßrige Schicht wurde gefriergetrocknet. Der gefriergetrocknete Gummi wurde bei Raumtemperatur in Dichloromethan (1,25 ml) mit H&sub2;O (1 Tropfen) und Trifluoroessigsäure (0,6 ml) gerührt. Nach 1 h wurde die Dichloromethan- Schicht extrahiert und eingedampft. Durch Chromatographie auf einer C&sub1;&sub8;-Dynamax-Reversphasen-hplc-Präparationskolonne (eluiert (a) 20 % CH&sub3;CN/79,9 % H&sub2;O/0,1 % TFA und (b) 99,9 % H&sub2;O/0,1 % TFA) wurde die Titelverbindung (48 mg, 40 %) erhalten, NMR (250, D&sub2;O): 64,05 (1H, m, J = 3,87 Hz), 4,1 (1H, m, J = 2,93 Hz), 4,6 (1H, m, J = 4,39 Hz, 3,87 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 2,93 Hz, 50,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 4,39 Hz, 4 Hz). ¹³C NMR (62,9 MHz, D&sub2;O) : 65,34, 67,43, 67,29 (J = 22,52 Hz), 86,28 (J = 168,57 Hz), 128,36 (J = 15,16 Hz), 143,37 (J = 6,92 Hz), 168,172, MS (CI): 210 ((M+NH&sub4;)&spplus;), 192 ((M+NH&sub4;)&spplus;-H&sub2;O), 190 ((M+NH&sub4;)&spplus;-HF).
  • Der Zweckmäßigkeit halber sind die Beschreibungen und die Beispiele in Schema II in schematischer Form angegeben. Schema II Herstellung von 6-Fluoroshikiminsäure
    • Anmerkungen
  • i) Cyclohexanon, Benzol (Töluol), DMF; Amberlite-Harz IR 12 OH; 83 %;
  • ii) NaH; CH&sub2;Cl&sub2;, PhCH&sub2;OCOCl, Bu&sub4;NT; 92 %;
  • iii) NaOMe; 81 %;
  • iv) (CF&sub3;SO&sub3;)&sub2;O, Pyridin, CH&sub2;Cl&sub2;; 96 %;
  • v) CHCl&sub3;, DBU;
  • vi) aq.KOH, Dioxan;
  • vii) Ac&sub2;O, Pyridin, CH&sub2;Cl&sub2;;
  • viii) THF, NaHCO&sub3;, Pyridiniumbromid-perbromid, H&sub2;O, CH&sub2;Cl&sub2;; (68 % über 3 Stufen);
  • ix) MeOH, CH&sub2;Cl&sub2;, NaOMe; 75 %;
  • x) (BU)&sub4;NOAc, DMF; 82 %;
  • xi) [PhC(CF&sub3;)&sub2;O]SPh&sub2; Martins-Reagenz; 87 %;
  • xii) HF/Pyridin;
  • xiii) TFA, CH&sub2;Cl&sub2;, H&sub2;O;
  • xiv) 6N HCl, 65 C, 5 h. Produkt gereinigt auf einer Dynamax-C&sub1;&sub8;-Kolonne, 99,9 % H&sub2;O, 0,1 % TFA;
  • xv) LiOH, H&sub2;O, Dioxan, RT 1 h. Gemisch verteilt zwischen EtOAc/H&sub2;H.
  • Wäßrige Schicht gefriergetrocknet;
  • xvi) TFA, CH&sub2;Cl&sub2;, RT 1 h. Produkt gereinigt durch
  • a) C&sub1;&sub8;-Dynamax-Kolonne 20 % CH&sub3;CN 80 % H&sub2;O;
  • b) C&sub1;&sub8;-Dynamax-Kolonne 99,9 % H&sub2;O 0,1 % TFA.
    • Beispiel 3 (3R,4R,5S,6S)-6-α-Fluoroshikimat-3-phosphat
  • Trispuffer (10 mM) (pH 8), Adenosin-triphosphat (4 mM), Magnesiumchlorid (10 mM), 6-α-Fluoroshikimat (5 mM) und Shikimat-Kinase (0,75 Einheiten) wurden in einem Reaktionsvolumen von 1 ml 2 h bei 37ºC inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter Inkubation durch (Zentrifugation) ein Centricon 10 000 Dalton-Molekulargewicht-Schnittfilter filtriert. Auf diese Weise wurden das höhermolekulare Enzym und die Proteinverunreinigung entfernt. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet und erneut in D&sub2;O aufgelöst, und zwar für die Analyse durch magnetische Kernresonanzspektroskopie. Diese zeigte eine 55 %ige Umwandlung in die Titelverbindung. NMR (D&sub2;O): 4,18 (1H, m, H&sub5;), 4,82 (1H, m, H&sub3;), 5,21 (1H, dd, H&sub6;), 6,58 (1H, d, H&sub2;) (Signal für H&sub4; durch D&sub2;O überlagert).

Claims (16)

1. Verbindungen der Formel (I),
worin R¹ für Hydroxy oder eine auf biologischem Wege in Hydroxy überführbare Gruppe steht und R² für Wasserstoff oder -P(=O)(OH)&sub2; steht,
sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ für Hydroxy steht.
3. 6S-Fluoroshikiminsäure.
4. 6R-Fluoroshikiminsäure.
5. 6S-Fluoroshikiminsäure in im wesentlichen reiner Form.
6. 6R-Fluoroshikiininsäure in im wesentlichen reiner Form.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Bakterieninfektion.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Pilzinfektion.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, welche ein antibakterielles Sulfonamid enthält.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Fungicid.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Herbicid.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, bei welchem eine Verbindung der Formel (II).
worin P¹ für eine Gruppe R¹ oder ein geschütztes Derivat davon steht und P² und P³ für Schutzgruppen stehen, mit einer Fluorquelle umgesetzt wird und anschließend die Schutzgruppen entfernt werden und nötigenfalls
i) eine Verbindung, worin R¹ für Hydroxy steht, in eine Verbindung umgewandelt wird, worin R¹ für eine auf biologischem Wege in Hydroxy überführbare Gruppe steht,
ii) eine Verbindung, worin R² für Wasserstoff steht, in eine Verbindung umgewandelt wird, worin R² für -P(O)(OH)&sub2; steht,
iii) ein pharmazeutisch zulässiges Salz gebildet wird.
15. Verbindungen der Formel (II),
worin P¹, P² und P³ die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen besitzen.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) von Anspruch 1, bei welchem von einer Verbindung der Formel (III),
worin P¹, P² und P³ die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen besitzen, die Schutzgruppen abgespalten werden und nötigenfalls
i) eine Verbindung, worin R¹ für Hydroxy steht, in eine Verbindung umgewandelt wird, worin R¹ für eine auf biologischein Wege in Hydroxy überführbare Gruppe steht,
ii) eine Verbindung, worin R² für Wasserstoff steht, in eine Verbindung umgewandelt wird, worin R² für -P(O)(OH)&sub2; steht,
iii) ein pharmazeutisch zulässiges Salz gebildet wird.
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